CN111655260A

CN111655260A - 作为TGF-β抑制剂的噁二唑和噻二唑

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Publication number: CN111655260A
Application number: CN201880083976.6A
Authority: CN
Inventors: M·J·苏托; V·V·古普塔; B·马修; J·墨菲-乌尔里希
Original assignee: UAB Research Foundation; Southern Research Institute
Current assignee: UAB Research Foundation; Southern Research Institute
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2020-09-11
Also published as: CA3080202C; US11033535B2; CA3080202A1; AU2018355531A1; EP3700522A4; US20190125730A1; EP3700522A1; AU2018355531B2; JP2021501155A; JP7025542B2; WO2019084463A8; US20200222371A1; WO2019084463A1; US10653682B2

Abstract

本公开涉及能够抑制TGF‑β的噁二唑和噻二唑类似物和治疗癌症诸如例如多发性骨髓瘤和血液系统恶性肿瘤的方法，以及使用这些化合物来治疗纤维化疾患的方法。本摘要旨在作为用于在特定领域中进行搜索目的的扫描工具，并且不旨在限制本发明。

Description

作为TGF-β抑制剂的噁二唑和噻二唑

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年10月26日提交的美国临时申请号62/577,608的权益，该临时申请的内容以引用方式全文并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的资助号1R01 CA175012下借助政府支持完成的。政府对本发明拥有某些权利。

背景技术

TGF-β通过诱导纤维发生应答而成为慢性肝病的中枢调节剂(Weiskirchen和Tacke(2016)Dig Dis 34：410-422；Katz等人(2016)Cancer letters 379：166-172；Yoshida等人(2014)Int J Oncol 45：1363-1371；Fabregat等人(2016)The FEBS journal283：2219-2232；Xu等人(2016)J Histochem Cytochem 64：157-167)。尽管浸润性巨噬细胞是TGF-β的来源，但肝星状细胞是肝纤维化中TGF-β的重要来源。TGF-β刺激肝星状细胞的肌成纤维细胞样特性的诱导以产生细胞外基质，从而导致纤维化。尽管TGF-β在基础条件下抑制肝细胞增殖，但它在恶性进展过程中通过刺激上皮至间质转化、细胞存活和迁移以及降低的免疫监视而具有原致癌特性。

TSP1表达在人类肝病中增加，其中THBS1基因被鉴定为人慢性肝病(包括肝硬化)的特征基因印记(gene signature)的一部分(Smalling 等人(2013)Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol 305：G364-374)。体外研究显示，胆汁酸增加肝细胞的TSP1表达，从而导致共培养的肝星状细胞中的TGF-β信号传导增加(Myung等人(2007)BiochemBiophys Res Commun 353：1091-1096)。TSP1和TGF-β在先天性肝纤维化中均增加(El-Youssef(1999)Journal of pediatric gastroenterology and nutrition 28：386-392)。在来自患有酒精性肝硬化、NASH肝硬化和纤维化的患者的人类肝脏样本和四氯化碳或DDC诱导的肝纤维化的小鼠模型中，THBS1信息水平增加(Smalling等人，(2013)Am J PhysiolGastrointet Liver Physiol 305：G364-G374)。TSP1调节的TGF-β活化在Thbs1缺陷小鼠中阻止部分肝切除术后的肝细胞增殖和肝再生(Hayashi等人(2012)Hepatology 55：1562-1573)，并且认为小鼠中由门静脉血流阻塞导致的TSP1诱导引起TGF-β依赖性肝萎缩(Hayashi等人(2016)Hepatol Res 55：1562-1573)。TSP1已显示出在肝纤维化的动物模型和细胞培养模型中调节潜在TGF-β活化(在Li等人(2016)Hepatol Res，doi：10.1111/ hepr.12787中进行了练述)。在二甲基亚硝胺模型中，用TSP1拮抗肽LSKL治疗大鼠阻止了TGF-β活化并减少了肝纤维化(Kondou等人(2003)J He；patol 39：742-748)。TSP1是培养的肝细胞和肝星状细胞中的TGF-β信号传导所需的，它被LSKL肽阻断(Breitkopf等人(2005)Gut 54：673-681；Narmada(2013)J Cell Physiol 228：393-401)。有趣的是，TSP1依赖性潜在TGF-β活化可能在丙型肝炎诱导的纤维化和癌变中起作用，因为丙型肝炎核心蛋白诱导肝细胞的TSP1表达，从而增加活性TGF-β，而LSKL肽阻断TGF-β的丙型肝炎核心蛋白活化(Benzoubir等人(2013)J Hepatol 59：1160-1168)。损伤后早期施用的LSKL肽还通过阻断TGF-β活化和信号传导而加速部分肝切除术后的小鼠的肝再生(Kuroki等人(2015)Br JSurg 102：813-825)。TGF-β1和TGF-β2同种型在小鼠模型以及患有肝纤维化和还有肝细胞癌的人体组织中均有所上调(Dropmann等人(2016)Oncotarget 7：19499-19518)：这很有意思，因为TSP1可以活化潜在TGF-β的β1和β2同种型，而β2不可通过整联蛋白依赖性机制活化。

TGF-β、其受体或其信号传导中介物的基因消融导致发育缺陷、炎症和癌增加。因此，仅靶向肝病中的不良TGF-β活性并且不破坏内稳态活性在治疗上是有利的。当前的抗TGF-β治疗剂靶向分子本身或下游信号传导通路，并且不提供用于在内稳态与疾病相关的TGF-β活性之间作出区分的机制，从而增加了不利影响的可能性。实际上，已经鉴定出使用TGF-β受体激酶抑制剂治疗了20周的小鼠的Smad 2抗性和增加的乳头瘤发病率(Connolly等人(2011)Cancer Res 71：2339-2349)，并且1D11泛特异性抗TGF-β中和抗体在一些模型中显示出上皮增生并进展为癌(Prud′homme(2007)Lab Invest 87：1077-1091)。

TGF-β作为无生物活性的生长因子分泌，并且潜在TGF-β至生物活性生长因子的转化的控制是主要调节节点。N-末端潜在相关肽(LAP)的结合阻止TGF-β与其受体结合，并且必须破坏这种相互作用才能发生TGF-β信号传导。潜在TGF-β可以通过多种机制转化为活性形式，所述机制包括蛋白水解、与整联蛋白的结合、机械力、通过病毒酶或活性氧物质或通过结合至分泌性和ECM蛋白TSP1实现的潜在复合物的修饰(Sweetwyne和Murphy-Ullrich(2012)Matrix Biol 31：178-186；Murphy-Ullrich和Poczatek(2000)Cytokine GrowthFactor Rev 11：59-69)。调节潜在TGF-β活化的机制可以随组织、细胞类型和具体的疾病环境而变化。特定疾病中的主要活化机制的阻断通常减轻TGF-p的不利影响。因此，重要的是鉴定多发性骨髓瘤中的TGF-β活化的主要机制。

血小板反应蛋白1(TSP1)是一种复杂的多功能蛋白质，该蛋白质从血小板α颗粒中释放，掺入到纤维蛋白凝块中，并以时间调节方式由参与创伤愈合响应的细胞类型表达(Agah等人(2002)Am J Pathol 161：831-839；Murphy-Ullrich和Mosher(1985)Blood 66：1098-1104；DiPietro等人(1996)Am J Pathol 148：1851-1860；Reed等人(1993)JHistochem Cytochem 41：1467-1477；Raugi等人(1987)J Invest Dermatol 89：551-554)。TSP1调节涉及组织修复的多个细胞事件，包括止血、细胞粘附、迁移、增殖、ECM表达和组织，以及生长因子活性的调节(Adams和Lawler(2004)Iht J Biochem Cell Biol 36：961-968；Adams和Lawler(2011)Cold Spring Harb Perspect Biol 3：a009712)。除了生理修复之外，TSP1还在许多经历纤维增生性重塑的组织中以升高的水平表达，并且TSP1的特异作用的阻断或TSP1表达的丧失可减轻病理性组织重塑(Hugo(2003)Nephrol Dial Transplant18：1241-1245；Poczatek等人(2000)Am J Pathol 157：1353-1363；Daniel等人(2007)Diabetes 56：2982-2989)。TSP1是潜在TGF-β活化的主要调节剂(Murphy-Ullrich和Poczatek(2000)Cytokine Growth Factor Rev 11：59-69)。TSP1还在止血、细胞粘附、迁移和生长因子调节(例如，表皮生长因子(EGF)、VEGF和成纤维细胞生长因子(FGF)的调节)中具有TGF-β非依赖性功能(Adams和Lawler(2011)Cold Spring Harb Perspect Biol 3：a009712)。TSP1通过抑制VEGF和FGF信号传导而成为内源性血管生成抑制剂。TSP1与分化簇47(CD47)和分化簇36(CD36)的结合阻断一氧化氮信号传导。

TSP1是通过结合和活化潜在TGF-β来控制TGF-β活性的分泌性ECM蛋白(Sweetwyne和Murphy-Ullrich(2012)Matrix Biol 31：178-186；Murphy-Ullrich和Poczatek(2000)Cytokine Growth Factor Rev 11：59-69)。TSP1与潜在TGF-β结合以活化细胞表面处或细胞外环境中的TGF-β(Sweetwyne和Murphy-Ullrich(2012)Matrix Biol 31：178-186)。活化通过TSP1 1型重复序列(TSR)中的KRFK(-赖氨酸-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-)序列与潜在复合物的LAP中的LSKL(-亮氨酸-丝氨酸-赖氨酸-亮氨酸-)的结合发生，这破坏LAP-成熟结构域相互作用，以暴露成熟结构域上的受体结合序列，从而使TGF-β能够进行信号传导(Young和Murphy-Ullrich(2004)J Biol Chem 279：38032-38039)。涉及TSP1-TGF-β结合的序列的肽模拟物竞争性地抑制TSP1-TGF-β活化，并且用这些肽进行的研究已将TSP1确立为不同疾病中TGF-β生物活性的主要调节剂(Sweetwyne和Murphy-Ullrich(2012)MatrixBiol 31：178-186)。竞争性地阻断TSP-LAP结合的四肽LSKL已在啮齿动物模型中用于抑制TSP1-TGF-β活化并减轻疾病。LSKL的剂量依赖性腹膜内注射(i.p.)通过阻断靶组织中的TGF-β信号传导来改善鼠糖尿病性肾病和大鼠心肌病中的末梢器官功能(Belmadani等人(2007)Am J Pathol 171：777-789；Lu等人(2011)Am J Pathol 178：2573-2586)。用30mg/kg i.p.LSKL每周3次治疗15周后进行尸体剖检的动物显示出无炎症、在所有主要器官中无肿瘤，并且无创伤愈合障碍(Lu等人(2011)Am J Pathol 178：2573-2586)。

体外研究已表明，TSP1活化由多种细胞类型分泌的潜在TGF-β，这些细胞类型包括内皮细胞、系膜细胞、肝星状细胞以及皮肤、肺和心脏成纤维细胞、T细胞和巨噬细胞(Breitkopf等人(2005)Gut 54：673-681；Murphy-Ullrich和Poczatek(2000)CytokineGrowth Factor Rev 11：59-69；等人(2000)Am JPathol 157：1353-1363；Mimura等人(2005)Am J Pathol 166：1451-1463；Yehualaeshet等人(1999)Am J Pathol 155：841-851；Zhou等人(2006)Biochem Biophys Res Commun 339：633-641；Schultz-Cherry和Murphy-Ullrich(1993)J Cell Biol 122：923-932；Yevdokimova等人(2001)J Am SocNephrol 12：703-712；Yang等人(2009)J Autoimmun 32：94-103；Zhou等人(2004)Am JPathol 165：659-669)。阻断TSP1与潜在复合物的结合的肽(诸如LSKL或WxxW)或阻断TSP1依赖性TGF-β活化的抗体(诸如单克隆抗体133(Mab 133))已用于确立内源性TSP1在多种疾病状况和生理过程中参与TGF-β活化(Belmadani等人(2007)Am J Pathol 171：777-789；Lu等人(2011)Am J Pathol 178：2573-2586；Crawford等人(1998)Cell 93：1159-1170；Daniel等人(2004)Kidney Iht 65：459-468；Kondou等人(2003)J Hepatol 39：742-748)。

TSP1在潜在TGF-β活化中具有体内作用的初步证据通过在围产期施用的KRFK肽部分拯救异常TSP-1无效表型(null phenotype)，特别是气道上皮增生和胰岛增生/腺泡发育不全的能力显示出来(Crawford等人(1998)Cell 93：1159-1170)。此外，在围产期用LSKL阻断肽治疗野生型小鼠在气道和胰腺中复制了TSP1敲除表型的特征。β₆整联蛋白和TSP1的双重敲除产生的表型不同于特征在于严重炎症、心脏退化和上皮增生的单一敲除，这表明在调节潜在TGF-β活化中的单独和协同作用(Ludlow等人(2005)J Cell Mol Med 9：421-437)。然而，TSP1在控制TGF-β活化中的主要作用可能是在受伤期间、在应激下和在病理状况下，而不是在发育过程中。TSP1的表达是由与涉及纤维化末梢器官的全身性疾病相关的因素引起的，所述因素包括高葡萄糖、活性氧物质和血管紧张素II(Zhou等人(2006)Biochem Biophys Res Commun 339：633-641；Yevdokimova等人(2001)J Am Soc Nephrol12：703-712；Wang等人(2002)J Biol Chem 277：9880-9888；Wang等人(2004)J Biol Chem279：34311-34322)。实际上，利用TSP1拮抗肽和糖尿病性TSP1敲除小鼠的研究的证据表明，TSP1是糖尿病中的纤维化末梢器官并发症发展的主要因素(Daniel等人(2007)Diabetes56：2982-2989；Belmadani等人(2007)Am J Pathol 171：777-789；Lu等人(2011)AmJPathol 178：2573-2586)。腹膜内注射LSKL而不是LSAL(亮氨酸-丝氨酸-丙氨酸-亮氨酸)对照肽的治疗减少了心脏纤维化、Smad磷酸化，并改善了左心室功能(Belmadani等人(2007)Am J Pathol 171：777-789)。类似地，用腹膜内LSKL治疗1型糖尿病模型秋田(Akita)小鼠降低了尿液TGF-β活性和肾磷酸化Smad 2/3水平，并改善了肾小管间质损伤和足细胞功能的标志物(Lu等人(2011)Am J Pathol 178：2573-2586)。TSP1和TGF-β在由于慢性低氧、血吸虫病导致的肺动脉高压中，并且在硬皮病中均有上调：近期研究表明，TSP1敲除或用封闭肽LSKL治疗防止了由低氧或血吸虫感染引起的肺动脉高压的发展，并且还减少了活性TGF-β(Kumar R等人，(2017)Nature Commun.8：15494)。大疱性表皮松解是由胶原蛋白和将表皮与真皮连接的胶原蛋白锚定原纤维中的遗传缺陷造成的毁容性、起泡性皮肤病。它具有与增加的TGF-β活性相关的纤维化表型，并且因此已经提出将TGF-β拮抗剂作为治疗剂(Nystroem A等人，(2015)EMBO Mol Medicine 7：1211-1228)。氯沙坦(Losartan)在大疱性表皮松解的胶原蛋白VII亚等位基因模型中降低了TGF-β活性、炎症和增加的TSP-1表达(Nystroem A等人)。有趣的是，若干研究已经表明TSP1参与博来霉素诱导的肺纤维化的小鼠和大鼠模型中的肺泡巨噬细胞依赖性TGF-β活化，并且用TSP1或CD36拮抗肽治疗可以缓解肺纤维化并减少活性TGF-β(Chen等人(2009)Exp.Toxicol.Pathol.61：59-65；Yehualaeshet等人(2000)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.23：204-12)。

TSP1在皮肤创伤愈合中的作用之一似乎是调节潜在TGF-β的活化。TSP1无效小鼠中的切口创伤愈合的表型与局部TGF-β活化的减少是一致的(Agah等人(2002)Am J Pathol161：831-839)，并且该表型的特征在于巨噬细胞募集和毛细血管新生的延迟以及持续存在肉芽组织、新血管形成和炎症(Nor等人(2005)Oral Biosci Med 2：153-161)。用KRFK活化肽对TSP1无效创伤进行局部治疗在很大程度上拯救了TSP1无效创伤表型(Nor等人(2005)Oral Biosci Med 2：153-161)。在KRFK治疗后，这些创伤中的TGF-β水平升高，并且泛特异性抗TGF-β抗体阻断KRFK肽的作用。虽然这些数据表明TSP1在创伤过程中TGF-β的局部活化中起作用，但Agah等人的研究得出的结论是，TSP1或TSP1/TSP2无效小鼠的创伤中的活性和总TGF-β的降低是间接的并且主要是由于巨噬细胞募集至创伤(创伤中TGF-β的主要来源)缺陷所致，从而导致TGF-β的总体降低而不是活化的缺陷(Agah等人(2002)Am J Pathol161：831-839)。尽管存在这一争议，但很明显，TSP1具有改变创伤愈合过程的潜力。TSP1浸泡海绵的皮下植入增加了活性TGF-β的水平、凝胶收缩和成纤维细胞迁移(Sakai等人(2003)J Dermatol Sci 31：99-109)。TSP1在瘢痕瘤和硬皮病中的过表达与TGF-β活性增加相关(Mimura等人(2005)Am J Pathol 166：1451-1463；等人(2000)Cell Death Differ 7：166-176；Chen等人(2011)Fibrogenesis Tissue Repair 4：9)。其他人使用KRFK序列的衍生物(即与脂肪酰部分偶联的KFK(赖氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸))来局部活化TGF-β并增加TIMP-1，这在施加至皮肤成纤维细胞培养物时减少MMP诱导的弹性蛋白和胶原蛋白降解(Cauchard等人(2004)Biochem Pharmacol 67：2013-2022)。LSKL阻断肽的全身性施用在糖尿病小鼠中不减少Smad信号传导或减少皮肤创伤愈合，但是这些研究并未解决将LSKL直接施用于创伤的作用，并且尚不清楚全身性腹膜内施用肽后LSKL的局部皮肤水平是否足以改变局部TGF-β活化(Lu等人(2011)Am J Pathol 178：2573-2586)。

尽管包含能够刺激TGF-β活性的氨基酸序列LSKL的肽是已知的，但是这些肽通常是昂贵的并且难以合成。此外，诸如LSKL的小分子具有仅2.1分钟的极短血浆稳定性半衰期。因此，仍然需要较不昂贵、易于合成并且具有延长的血浆稳定性半衰期的能够改变TGF-β活性的小分子，以及其制备和使用方法。

发明内容

根据如本文所体现和广泛描述的本发明的一个或多个目的，在一个方面，本发明涉及可用于治疗与TGF-β失调相关的病症的噁二唑和噻二唑化合物，所述病症包括但不限于癌症，尤其是多发性骨髓瘤和血液系统恶性肿瘤，免疫功能障碍，以及纤维化病症，尤其是肝纤维化、糖尿病性肾病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化症、PAH、NASH、大疱性表皮松解和青光眼。

公开了具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；其中q选自0和1；其中X选自O和S；其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；其中Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹、NHPG¹和Ar¹；其中PG¹为胺保护基；其中R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基；其中Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)、-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]、-(CH₂)_mNH(C＝O)(C1-C4烷基)、-(CH₂)_mN(C1-C4烷基)(C＝O)(C1-C4烷基)和Cy⁵的非氢基团取代；其中m选自0和1；其中Cy⁵在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；或其中R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；其中Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和Cy⁶的非氢基团取代，其中Cy⁶在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；或其药学上可接受的盐。

还公开了具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；其中q选自0和1；其中X选自O和S；其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；其中Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；其中R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基；其中Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代；其中m选自0和1；其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；或其中R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；其中Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；或其药学上可接受的盐。

还公开了包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

还公开了用于抑制受试者中的TGF-β活性的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；其中q选自0和1；其中X选自O和S；其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；其中Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；其中R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基；其中Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代；其中m选自0和1；其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；或其中R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；其中Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；或其药学上可接受的盐，从而抑制受试者中的TGF-β活性。

还公开了用于抑制至少一个细胞中的TGF-β活性的方法，所述方法包括以下步骤：使细胞接触有效量的至少一种具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；其中q选自0和1；其中X选自O和S；其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；其中Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；其中R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基；其中Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代；其中m选自0和1；其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；或其中R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；其中Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；或其药学上可接受的盐，从而抑制细胞中的TGF-β活性。

还公开了试剂盒，所述试剂盒包含至少一种如权利要求1所述的化合物和以下各项中的一种或多种：(a)已知增加TGF-β活性的至少一种药剂；(b)已知治疗癌症的至少一种药剂；(c)已知治疗纤维化病症的至少一种药剂；(d)已知治疗免疫功能障碍的至少一种药剂；(e)用于治疗与TGF-β功能障碍相关的病症的说明书；(f)用于治疗癌症的说明书；(g)用于治疗纤维化病症的说明书；以及(h)用于治疗免疫功能障碍的说明书。

由以下详细描述，本领域技术人员将容易明白本公开的其他目标和优点，其中简单通过最佳模式的例示，仅示出和描述了优选实施方案。应当认识到的是，本公开能够具有其他以及不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种不同方面做出修改而不脱离公开内容。因此，描述应被视为在本质上是说明性的而不是限制性的。

附图说明

并入本说明书且构成其一部分的附图例示了若干方面，并连同描述一起用于解释本发明的原理。

图1A和图1B示出例示了在成骨条件下，TSP1、LSKL和TGF-β对MSC的成骨细胞分化的影响的代表性数据。

图2A和图2B示出例示了在SCID-胫骨MM模型中，LSKL治疗对肿瘤负荷的影响的代表性数据。

图3A-C示出例示了LSKL治疗对骨髓骨髓瘤细胞中的Smad 2磷酸化的影响的代表性数据。

图4A和图4B示出例示了TSP1和LSKL对CAG MM细胞中的TGF-β活性的影响的代表性数据。

图5示出例示了在骨髓瘤的全身性异种移植模型中，如通过血清人Igκ所测量的，SRI-40000降低骨髓瘤肿瘤负荷的代表性数据。

图6A-C示出42140号化合物在IV(图6A)、p.o.(图6B)，以及IV和p.o.(图6C)施用之后的代表性药代动力学数据。

图7A-C示出42320号化合物在IV(图7A)、p.o.(图7B)，以及IV和p.o.(图7C)施用之后的代表性药代动力学数据。

图8示出例示了细支气管和肺部小动脉损伤和炎症的组织学特征的判断标准的代表性图像。

图9示出例示了肺纤维化筛选的组织学特征的判断标准的代表性图像(A：正常；B：1分；C：2分；D：3分；E：4分；F：5分；G：6分；H：7分；I：8分)。

图10示出例示了实验期间的动物体重变化的代表性数据。

图11示出例示了实验期间动物体重的生长速率的代表性数据。

图12A-D示出例示了模型组(图12A和图12C)和CPD-X组(图12B和图12D)中的BLM引起的左肺损伤的代表性图像。

图13A-D示出例示了模型组(图13A和图13C)和CPD-X组(图13B和图13D)中的纤维化核心中的支气管、小动脉和肺泡损伤的代表性图像。具体地讲，图13A和图13B示出纤维化核心中的支气管(“b”)和小动脉(“a”)损伤。图13C和图13D示出具有炎性细胞浸润的肺泡壁损伤(图13C，底部箭头和图13D，箭头)，以及几个消失的肺泡结构(图13C，顶部箭头)和纤维化核心中的损伤。H&E染色，放大倍数x200。

图14示出例示了纤维化核心中左肺支气管和小动脉损伤的变化的代表性数据。T检验：***p＜0.001，相对于模型组。

图15示出例示了纤维化核心的边界中左肺支气管和小动脉损伤的变化的代表性数据。T检验：**p＜0.01，相对于模型组。

图16A-D示出例示了模型组(图16A和图16C)和CPD-X组(图16B和图16D)中肺纤维化的组织学变化的代表性图像。具体地讲，示出纤维化核心中具有纤维化的肺泡壁损伤(图16C，顶部箭头和图16D，两个箭头)以及具有纤维化斑块的几个肺泡结构损伤(图16C，底部两个箭头)。马森三色染色(Masson Trichrome staining)，放大倍数x200。

图17示出例示了BLM引起的左肺损伤面积(％)的代表性数据。

图18示出例示了左肺Ashcroft纤维化核心的变化的代表性数据。T检验：**p＜0.01，相对于模型。

图19示出例示了左肺纤维化评分的比率的代表性数据。双因素ANOVA：*p＜0.05，相对于模型。

图20A和图20B示出例示了模型组(图20A)和CPD-X组(图20B)中的心脏的总体图像的代表性图像。

图21示出例示了心脏重量和心脏指数(％)的变化的代表性数据。

本发明的其他优点将部分地在下面的描述中阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可通过实践本发明得知。本发明的优点将借助所附权利要求书中具体指出的要素和组合来实现并达成。应当理解，以上一般描述和以下详细描述都仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本发明。

具体实施方式

通过参考本发明的以下详细描述和其中包括的实施例，可以更容易地理解本发明。

在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应当理解，除非另外指明，否则它们不限于特定合成方法，或者除非另外指明，否则它们不限于特定试剂，因此当然可变化。还应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，且并不意图加以限制。尽管类似于或等同于本文所述那些的任何方法和材料都可用于本发明的实践或测试，但现在描述示例性方法和材料。

虽然本发明的方面可以特定法定类别(诸如系统法定类别)加以描述和要求保护，但这仅仅是为了方便起见，并且本领域技术人员将了解本发明的各方面可以任何法定类别加以描述和要求保护。除非另外明确陈述，否则决不旨在将本文阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，当方法权利要求在权利要求或描述中未明确陈述步骤将限于特定顺序时，在任何方面都决不意图推断某一顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包括相对于步骤安排或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点符号得到的清晰含义或者在说明书中描述的方面的数量或类型。

在本申请通篇，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容全文据此以引用方式并入本申请，以便更充分地描述本申请所属领域的状况。所公开的参考文献中包含的在其依托的句子中讨论的材料也单独并具体地通过引用并入本文。本文中的任何内容均不应解释为承认由于先前发明而使本发明无权先于这些出版物。此外，本文提供的出版日期可能与实际出版日期不同，这可能需要单独确认。

A.定义

下文列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书中所用的术语，除非在特定情况下另有限制，无论是单独还是作为较大群组的一部分。

如说明书和所附权利要求中所使用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数个/种指代物。因此，例如，提及“一个官能团”、“一个烷基”或“一个残基”包括两个或更多个此类官能团、烷基或残基的混合物等。

在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表示这样一个范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解，特定值形成另一方面。还应理解，每个范围的端值相对于另一个端值以及独立于另一个端值都是有意义的。还应当理解，本文公开了多个值，并且本文中每个值除所述值本身之外还公开为“约”所述特定值。例如，如果公开了值“10”，那么“约10”也被公开。还应当理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，那么还公开了11、12、13和14。

在说明书和结论性权利要求中提及特定元素或组分在组合物中的重量份表示所述组合物或制品中其重量份被表示的元素或组分与任何其他元素或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2∶5的重量比存在，并且无论另外组分是否包含在化合物中都以这一比率存在。

除非有相反的明确陈述，否则组分的重量百分比(重量％)基于其中包含所述组分的制剂或组合物的总重量计。

如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。

如本文所用，术语“受试者”可以是脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不指示特定的年龄或性别。因此，成年和新生受试者以及胎儿无论雄性或雌性都意图被涵盖。在一个方面，受试者是哺乳动物。患者是指遭受病毒感染的受试者。术语“患者”包括人和兽医学受试者。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要治疗一种或多种病毒感染。在各个方面，一种或多种病症选自基孔肯雅病、委内瑞拉马脑炎、登革热、流行性感冒和寨卡病毒。

如本文所用，术语“治疗”是指以治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症的目的对患者进行医学管理。该术语包括积极治疗，即具体针对改善疾病、病理状况或病症的治疗，并且还包括病因治疗，即针对去除相关疾病、病理状况或病症的病因的治疗。此外，该术语包括姑息治疗，即被设计用于缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或病症的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症的发展的治疗；以及支持性治疗，即用于补充另一针对改善相关疾病、病理状况或病症的具体疗法的治疗。在各个方面，该术语涵盖对包括哺乳动物(例如，人)在内的受试者的任何治疗，并且包括：(i)预防疾病在可易患疾病，但尚未被诊断为患有它的受试者中发生；(ii)抑制疾病，即遏止其发展；或(iii)缓解疾病，即引起疾病消退。在一个方面，受试者是哺乳动物，诸如灵长类动物，并且在另一方面，受试者是人。术语“受试者”还包括驯养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。

如本文所用，术语“预防(prevent或preventing)”是指尤其通过提前行动来阻碍、避免、免除、防止、阻止或妨碍某事发生。应当理解，当在本文中使用减轻、抑制或预防时，除非另外明确指明，否则也明确公开使用另外两个词语。

如本文所用，术语“诊断”意指已经受由例如医师的技术人员进行的身体检查，并且发现患有可以通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的疾患。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要治疗病毒感染。如本文所用，短语“鉴定为需要治疗病症”等是指基于对治疗病症的需要选择受试者。可以设想，在一个方面，鉴定可以由与进行诊断的人员不同的人员进行。还可以设想，在另一方面，施用可以由随后进行施用的人员进行。

如本文所用，术语“施用(administering和administration)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法为本领域技术人员所熟知，并且包括但不限于口服施用、经皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼科施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用和肠胃外施用，包括可注射施用，诸如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，制剂可以治疗性地施用；即，施用来治疗现有疾病或疾患。在另外的各个方面，制剂可以预防性地施用；即，施用来预防疾病或疾患。

术语“治疗”是指缓解疾病、病症或疾患，即引起疾病、病症和/或疾患的消退。术语“预防”是指预防疾病、病症或疾患在可能易患所述疾病、病症和/或疾患，但尚未被诊断为患有它的人或动物中发生；和/或抑制疾病、病症或疾患，即遏止其发展。

如本文所用，术语“接触”是指将所公开的化合物和细胞、靶标受体或其他生物学实体以使得化合物可以影响靶标(例如，受体、细胞等)的活性的方式放在一起，直接地；即，通过与靶标本身相互作用，或间接地；即，通过与靶标的活性所依赖的另一分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用。

如本文所用，术语“有效量”和“有效地...的量”是指足以实现期望的结果或对不期望的疾患产生影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗结果或对不期望的症状产生影响但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或重合使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如，在水平低于实现期望治疗效果所需的水平下开始化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直到实现期望效果完全在本领域的技术范畴内。如果期望，有效日剂量可以出于施用的目的分成多次剂量。因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约量以构成日剂量。在存在任何禁忌症的情况下，剂量可由个别医师加以调整。剂量可以变化，并且可以每日一次或多次剂量施用，持续一天或数天来施用。关于给定类别的药物产品的适当剂量的指导原则可见于文献中。在另外的各个方面，制剂可以“预防有效量”施用；即，有效预防疾病或疾患的量。

如本文所用，“IC₅₀”旨在指生物学过程或过程的组分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一个方面，IC₅₀可指体内50％抑制所需的物质的浓度，如本文别处进一步定义。

如本文所用，术语“包括”(及其语法变型)以“具有”或“包含”的包括式含义使用，而不是以“由...组成”的排除式含义使用。

根据本公开的化合物可使用烷氧基、氨基酸等基团作为前药形成部分在羟基或氨基官能团处形成前药。例如，羟甲基位置可形成单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，并且这些磷酸酯又可以形成前药。在各种文献来源中都讨论了此类前药衍生物的制备(实例为：Alexander等人，J.Med.Chem.1988，31，318；Aligas-Martin等人，PCT WO 2000/041531，第30页)。在这些衍生物的制备中转化的氮官能是本公开的化合物的氮原子中的一个(或多个)。

本文公开的化合物的“衍生物”是药学上可接受的盐、前药、氘代形式、放射性标记形式、异构体、溶剂化物以及它们的组合。在此上下文中提及的“组合”是指属于至少两个以下群组的衍生物：药学上可接受的盐、前药、氘代形式、放射性标记形式、异构体和溶剂化物。放射性标记形式的实例包括用氚、磷32、碘129、碳11、氟18等标记的化合物。

“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐改性。本公开的化合物与广泛多种有机和无机酸形成酸加成盐，并且包括通常在药物化学中使用的生理上可接受的盐。此类盐也是本公开的一部分。用于形成此类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。还可使用衍生自有机酸的盐，诸如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。因此，此类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐(teraphthalate)、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。

应当理解，除非另外指明，否则本公开的化合物涉及分子的各可能原子上的所有光学异构体和立体异构体。可通过结晶、色谱或合成将化合物分离或制备为其纯对映异构体或非对映异构体。

术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或一组原子)，其可作为稳定物质与键合电子一起被置换。合适的离去基团的实例包括磺酸酯，包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯和卤化物。

如本文所用，术语“取代的”被设想成包括有机化合物的所有容许取代基。在广义方面，容许取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的，以及芳族和非芳族的取代基。例示性取代基包括例如以下所述的那些。对于适当的有机化合物，容许取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文所述有机化合物的任何容许取代基。本公开不旨在以任何方式受有机化合物的容许取代基的限制。另外，术语“取代”或“被...取代”包括隐含条件，即所述取代符合被取代原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物，例如不自发地诸如通过重排、环化、消除等进行转化的化合物。还设想，在某些方面，除非相反地明确指明，否则各个取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步取代或未取代)。

在定义各种术语时，“A¹”、“A²”、“A³”和“A⁴”在本文中用作表示各种具体取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文所公开的那些，并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，它们也可以在另一种情况下被定义为一些其他取代基。

如本文所用，术语“烷基”是支链或非支链的1至24个碳原子的饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基团也可以是取代或未取代的。烷基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇，如本文所述。“低级烷基”基团是含有一至六个(例如，一至四个)碳原子的烷基基团。

在整个说明书中，“烷基”通常用于指未取代的烷基基团和取代的烷基基团；然而，取代的烷基基团在本文中还通过标识烷基基团上的一个或多个具体取代基而具体表示。例如，术语“卤代烷基”具体地指被一个或多个卤化物，例如氟、氯、溴或碘取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基”具体地指被一个或多个烷氧基基团取代的烷基基团，如下所述。术语“烷基氨基”具体地指被一个或多个氨基基团取代的烷基基团，如下所述，等等。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用诸如“烷基醇”的特定术语时，并不意味着暗示术语“烷基”不同时指诸如“烷基醇”等的特定术语。

该实践也用于本文所述的其他基团。也就是说，虽然诸如“环烷基”的术语是指未取代的和取代的环烷基部分，但是取代的部分可以另外在本文中具体标识；例如，特定的取代的环烷基可以称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体地称为例如“卤代烷氧基”，特定的取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。同样，使用诸如“环烷基”的通用术语和诸如“烷基环烷基”的特定术语的实践并不意味着暗示通用术语不同时包括特定术语。

如本文所用，术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如上定义的一类环烷基基团，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子替代。环烷基基团和杂环烷基基团可以是取代或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于如本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇。

如本文所用，术语“聚亚烷基基团”是具有彼此连接的两个或更多个CH₂基团的基团。聚亚烷基基团可以由式-(CH₂)_a-表示，其中a为2至500的整数。

如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy和alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基基团；也就是说，“烷氧基”基团可以定义为-OA¹，其中A¹为如上文定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如上所述的烷氧基基团的聚合物；也就是说，烷氧基可以是聚醚，诸如-OA¹-OA²或-OA¹-(OA²)_a-OA³，其中“a”为1至200的整数，并且A¹、A²和A³为烷基和/或环烷基基团。

如本文所用，术语“烯基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳双键。非对称结构诸如(A¹A²)C＝C(A³A⁴)旨在包括E和Z异构体。这可以在本文的其中存在非对称烯烃的结构式中推测，或者可以通过键符号C＝C明确指明。烯基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇，如本文所述。

如本文所用，术语“环烯基”是非芳族碳基环，其由至少三个碳原子组成并含有至少一个碳-碳双键，即C＝C。环烯基基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如上定义的一类环烯基基团，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子替代。环烯基基团和杂环烯基基团可以是取代或未取代的。环烯基基团和杂环烯基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇，如本文所述。

如本文所用，术语“炔基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基基团可以是未取代的或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇，如本文所述。

如本文所用，术语“环炔基”是由至少七个碳原子组成并含有至少一个碳-碳三键的非芳族碳基环。环炔基基团的实例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上定义的一类环烯基基团，并且包括在术语“环炔基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子替代。环炔基基团和杂环炔基基团可以是取代或未取代的。环炔基基团和杂环炔基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇，如本文所述。

如本文所用，术语“芳基”是含有任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，所述杂芳基被定义为含有具有结合在芳族基团的环内的至少一个杂原子的芳族基团的基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。同样，也包括在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义含有不含杂原子的芳族基团的基团。芳基基团可以是取代或未取代的。芳基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇，如本文所述。术语“联芳基”是特定类型的芳基基团并且包括在“芳基”的定义中。联芳基是指经由稠合环结构键合在一起(如在萘中)或经由一个或多个碳-碳键连接(如在联苯基中)的两个芳基基团。

如本文所用，术语“醛”由式-C(O)H表示。在整个说明书中，“C(O)”是羰基基团的简写符号，即C＝O。

如本文所用，术语“胺”或“氨基”由式-NA¹A²表示，其中A¹和A²可以独立地为氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，如本文所述。

如本文所用，术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包括但不限于甲基氨基基团、乙基氨基基团、丙基氨基基团、异丙基氨基基团、丁基氨基基团、异丁基氨基基团、(仲丁基)氨基基团、(叔丁基)氨基基团、戊基氨基基团、异戊基氨基基团、(叔戊基)氨基基团、己基氨基基团等。

如本文所用，术语“二烷基氨基”由式-N(-烷基)₂表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包括但不限于二甲基氨基基团、二乙基氨基基团、二丙基氨基基团、二异丙基氨基基团、二丁基氨基基团、二异丁基氨基基团、二(仲丁基)氨基基团、二(叔丁基)氨基基团、二戊基氨基基团、二异戊基氨基基团、二(叔戊基)氨基基团、二己基氨基基团、N-乙基-N-甲基氨基基团、N-甲基-N-丙基氨基基团、N-乙基-N-丙基氨基基团等。

如本文所用，术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。

如本文所用，术语“酯”由式-OC(O)A¹或-C(O)OA¹表示，其中A¹可以是任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，如本文所述。如本文所用，术语“聚酯”由式-(A¹O(O)C-A²-C(O)O)_a-或-(A¹O(O)C-A²-OC(O))_a-表示，其中A¹和A²可以独立地为本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且“a”为1至500的整数。“聚酯”是用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基基团的化合物之间的反应产生的基团的术语。

如本文所用，术语“醚”由式A¹OA²表示，其中A¹和A²可以独立地为本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所用，术语“聚醚”由式-(A¹O-A²O)_a-表示，其中A¹和A²可以独立地为本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且“a”为1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。

如本文所用，术语“卤化物”是指卤素氟、氯、溴和碘。

如本文所用，术语“杂环”是指单环和多环芳族或非芳族环系，其中环成员中的至少一个不是碳。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑)、噻二唑(包括1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑)、三唑(包括1，2，3-三唑、1，3，4-三唑)、四唑(包括1，2，3，4-四唑和1，2，4，5-四唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪)、四嗪(包括1，2，4，5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧杂环己烷等。

如本文所用，术语“羟基”由式-OH表示。

如本文所用，术语“酮”由式A¹C(O)A²表示，其中A¹和A²可以独立地为任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，如本文所述。

如本文所用，术语“叠氮化物”由式-N₃表示。

如本文所用，术语“硝基”由式-NO₂表示。

如本文所用，术语“腈”由式-CN表示。

如本文所用，术语“甲硅烷基”由式-SiA¹A²A³表示，其中A¹、A²和A³可以独立地为氢或如本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。

如本文所用，术语“磺基-氧代基”由式-S(O)A¹、-S(O)₂A¹、-OS(O)₂A¹或-OS(O)₂OA¹表示，其中A¹可以是氢或如本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。在整个说明书中，“S(O)”是S＝O的简写符号。术语“磺酰基”在本文中用于指由式-S(O)₂A¹表示的磺基-氧代基团，其中A¹可以是氢或如本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所用，术语“砜”由式A¹S(O)₂A²表示，其中A¹和A²可以独立地为如本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所用，术语“亚砜”由式A¹S(O)A²表示，其中A¹和A²可以独立地为如本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。

如本文所用，术语“硫醇”由式-SH表示。

如本文所用，“R¹”、“R²”、“R³”、“Rⁿ”可以独立地具有上面列出的基团中的一个或多个，其中n为整数。例如，如果R¹为直链烷基基团，则烷基基团的其中一个氢原子可以任选地被羟基基团、烷氧基基团、烷基基团、卤化物等取代。根据所选基团，第一基团可以结合到第二基团内，或者，另选地，第一基团可以是第二基团的侧基(即，连接到第二基团上)。例如，对于短语“包含氨基基团的烷基基团”，氨基基团可以结合到烷基基团的主链内。另选地，氨基基团可以连接到烷基基团的主链上。所选的一个或多个基团的性质将决定第一基团是嵌入还是连接于第二基团。

如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另外指明，否则“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被选自指定基团的多于一个取代基取代时，该取代基在每个位置处可以是相同或不同的。本发明设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。还设想，在某些方面，除非相反地明确指明，否则各个取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步取代或未取代)。

如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许达成它们的产生、检测，以及在某些方面，它们的回收、纯化和出于本文公开的一个或多个目的使用的条件时不实质上改变。

“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立地为卤素；-(CH₂)_0-4R^o；-(CH₂)_0-4OR^o；-O(CH₂)_0-4R^o、-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0-4SR^o；可被R^o取代的-(CH₂)_0-4Ph；可被R^o取代的-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph；可被R^o取代的-CH＝CHPh；可被R^o取代的-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0- ₄C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)SR^o；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-4SR-、SC(S)SR^o；-(CH₂)_0-4SC(O)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂；-C(S)NR^o ₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o、-(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-4SSR^o；-(CH₂)_0- ₄S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o ₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o ₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-OP(O)R^o ₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每个R^o可如下定义被取代并且独立地为氢、C_1-6脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个单独出现的R^o与一个或多个其间插原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下定义被取代。

R^o(或通过两个单独出现的R^o与其间插原子形成的环)上合适的一价取代基独立地为卤素、-(CH₂)_0-2R^·、-(卤代R^·)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^·、-(CH₂)_0-2CH(OR^·)₂；-O(卤代R^·)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^·、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^·、-(CH₂)_0-2SR^·、-(CH₂)_0- ₂SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^·、-(CH₂)_0-2NR^· ₂、-NO₂、-SiR^· ₃、-OSiR^· ₃、-C(O)SR^·、-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^·或-SSR^·，其中每个R^·是未取代的或在其前面带有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R^o的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。

“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，其中每个单独出现的R^*选自氢、可如下定义被取代的C_1-6脂族，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代碳键合的合适的二价取代基包括：-O(CR^* ₂)_2-3O-，其中每个单独出现的R^*选自氢、可如下定义被取代的C_1-6脂族，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

R^*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未取代的或在其前面带有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括

其中每个

独立地为氢、可如下定义被取代的C_1-6脂族、未取代的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个单独出现的

与一个或多个其间插原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未取代的或在其前面带有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C₁-₄脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

术语“有机残基”定义含碳残基，即包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于上文定义的含碳基团、残基或自由基。有机残基可以含有各种杂原子，或通过包括氧、氮、硫、磷等的杂原子与另一分子键合。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单取代或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可以优选地包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在另一方面，有机残基可以包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。

术语“残基”的非常接近的同义词是术语“自由基”，其在说明书和结论性权利要求中使用，是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，而无论分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2，4-噻唑烷二酮自由基具有以下结构：

而无论是否使用噻唑烷二酮制备该化合物。在一些实施方案中，自由基(例如烷基)可以通过与一个或多个“取代基自由基”键合而进一步改性(即，取代的烷基)。除非在本文别处相反地指明，否则给定自由基中的原子数对于本发明并不重要。

如本文定义和使用的术语“有机自由基”含有一个或多个碳原子。有机自由基可以具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另一方面，有机自由基可以具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机自由基通常具有与有机自由基的碳原子中的至少一些键合的氢。不含无机原子的有机自由基的一个实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基自由基。在一些实施方案中，有机自由基可以含有键合到其上或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机自由基的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、羰基烷氧基(carboalkoxy)、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环或取代的杂环自由基，其中术语如本文别处所定义。包括杂原子的有机自由基的一些非限制性实例包括烷氧基自由基、三氟甲氧基自由基、乙酰氧基自由基、二甲基氨基自由基等。

如本文定义和使用的术语“无机自由基”不含碳原子，因此仅包含除碳以外的原子。无机自由基包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素诸如氟、氯、溴和碘的原子的键合组合，它们可以单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机自由基具有10个或更少，或优选地一至六个或一至四个如上所列的键合在一起的无机原子。无机自由基的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸根、磷酸根和类似的通常已知的无机自由基。无机自由基中未键合元素周期表中的金属元素(诸如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，但所述金属离子有时可以用作阴离子无机自由基诸如硫酸根、磷酸根或类似阴离子无机自由基的药学上可接受的阳离子。除非本文别处另外明确指明，否则无机自由基不包含诸如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲的类金属元素，或惰性气体元素。

本文所述的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此可能产生顺式/反式(E/Z)异构体，以及其他构象异构体。除非有相反陈述，否则本发明包括所有此类可能的异构体，以及此类异构体的混合物。

除非有相反陈述，否则化学键仅以实线而不是以楔形或虚线示出的式设想了每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，诸如外消旋或非外消旋混合物。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非有相反陈述，否则本发明包括所有此类可能的非对映异构体以及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体，以及其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物，以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成程序的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序的过程中，此类程序的产物可以是立体异构体的混合物。

许多有机化合物以能够使平面偏振光的平面旋转的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于一个或多个其手性中心的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)用于指定化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些被称为立体异构体的化合物是相同的，不同的是它们是彼此不可重叠的镜像。特定的立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50：50混合物被称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以不同的对映异构体形式存在。如果需要，可以用星号(*)表示手性碳。当手性碳的键被绘制为所公开的式中的直线时，应当理解，手性碳的(R)和(S)构型以及因此两种对映异构体及其混合物都包含在该式内。如本领域所用，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，手性碳的键之一可以绘制为楔形(与平面上方的原子键合)，而另一个可以绘制为一系列或楔形的短平行线(与平面下方的原子键合)。Cahn-Inglod-Prelog系统可以用于将(R)或(S)构型分配给手性碳。

当所公开的化合物含有一个手性中心时，化合物以两种对映异构体形式存在。除非有相反的具体陈述，否则所公开的化合物既包括对映异构体又包括对映异构体的混合物，诸如被称为外消旋混合物的特定的50∶50混合物。对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，诸如形成可例如通过结晶进行分离的非对映异构体盐(参见，通过非对映异构体盐形成进行光学拆分的CRC手册(CRC Handbook of Optical Resolutions viaDiastereomeric Salt Formation)，David Kozma(CRC Press，2001))；形成可例如通过结晶、气相-液相或液相色谱分离的非对映异构体衍生物或复合物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中(例如，在例如结合有手性配体的二氧化硅等手性支撑物上，或在手性溶剂的存在下)进行的气相-液相或液相色谱。应当理解，在通过上述分离程序中的一种将期望对映异构体转变成另一化学实体的情况下，另一步骤可以释放出期望的对映异构体形式。另选地，可以通过不对称合成，使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂，或通过不对称转化将一种对映异构体转变成另一对映异构体来合成特定对映异构体。

所公开化合物中手性碳的特定绝对构型的名称应理解为意指可以提供对映异构体过量(e.e.)的化合物的指定对映异构体形式。如本文所用，对映异构体过量是存在大于50％，例如大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于98％或大于99％的特定对映异构体。在一个方面，指定的对映异构体基本上不含另一对映异构体。例如，化合物的“R”形式可以实质上不含化合物的“S”形式，并且因此为“S”形式的对映异构体过量。相反，化合物的“S”形式可以实质上不含化合物的“R”形式，并且因此为“R”形式的对映异构体过量。

当所公开的化合物具有两个或更多个手性碳时，所述化合物可以具有超过两种光学异构体，并且可以非对映异构体形式存在。例如，当存在两个手性碳时，化合物可以具有最多至四种光学异构体和两对对映异构体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。对映异构体对(例如(S，S)/(R，R))互为镜像立体异构体。不为镜像的立体异构体(例如(S，S)和(R，S))是非对映异构体。非对映异构体对可以通过本领域技术人员已知的方法(例如色谱或结晶)分离，并且每一对内的个别对映异构体可如上文所述分离。除非另外明确排除，否则所公开的化合物包括此类化合物的每一非对映异构体及其混合物。

本文所述的化合物包含处于它们的天然同位素丰度和非天然丰度两者的原子。所公开的化合物可以是与所述的那些化合物相同的同位素标记或同位素取代的化合物，但事实是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。化合物还包括其前药，并且含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入诸如³H和¹⁴C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或基质组织分布测定中。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素由于它们易于制备及其可检测性而特别优选。此外，用较重同位素(诸如氘，即²H)取代可以提供某些由较大代谢稳定性所致的治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此在一些情况下可为优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂以进行以下程序来制备。

本发明所述的化合物可以溶剂化物形式存在。“溶剂化物”是指通过溶剂和溶质的相互作用形成的化合物，并且包括水合物。溶剂化物通常是在晶体结构内含有化学计量比或非化学计量比的溶剂分子的结晶固体加合物。在一些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，并且溶剂化物则常常被称为水合物。化合物可以水合物形式存在，所述水合物可以例如通过从溶剂或从水溶液结晶获得。就这一点而言，一种、两种、三种或任何任意数目的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物组合以形成溶剂化物和水合物。除非有相反陈述，否则本发明包括所有此类可能的溶剂化物。

术语“共晶体”意指两个或更多个分子的物理缔合形式，所述分子通过非共价相互作用而被赋予稳定性。此分子复合物的一种或多种组分提供晶格中的稳定框架。在某些情况下，客分子作为无水物或溶剂化物结合到晶格中，参见例如“Crystal Engineering ofthe Composition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystalsRepresent a New Path to Improved Medicines？”Almarasson，O.等人，The RoyalSociety of Chemistry，1889-1896，2004。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。

已知化学物质形成以不同次序状态存在的被称为多晶型形式或变体(modifications)的固体。多晶型物质的不同变体可在它们的物理特性方面存在极大不同。根据本发明的化合物可以不同多晶型形式存在，其中特定变体有可能是亚稳态的。除非有相反陈述，否则本发明包括所有此类可能的多晶型形式。

在一些方面，化合物的结构可以由下式表示：

其被理解为等同于下式：

其中n通常为整数。也就是说，Rⁿ应被理解为表示五个单独的取代基，即R^n(a)、R^n(b)、R^n(c)、R^n(d)、R^n(e)。在每种这样的情况下，五个Rⁿ中的每一个可以是氢或所述的取代基。所谓“独立取代基”意指每个R取代基可以独立地定义。例如，如果在一种情况下，R^n(a)为卤素，那么R^n(b)在那种情况下不一定是卤素。

在一些另外的方面，化合物的结构可以由下式表示：

其中R^y表示例如选自A¹、A²和A³的0-2个独立取代基，其被理解为等同于下式的基团：

同样，所谓“独立取代基”意指每个R取代基可以独立地定义。例如，如果在一种情况下，R^y1为A¹，那么R^y2在那种情况下不一定是A¹。

在一些另外的方面，化合物的结构可以由下式表示：

其中，例如，Q包含三个独立地选自氢和A的取代基，其被理解为等同于下式：

同样，所谓“独立取代基”意指每个Q取代基独立地定义为氢或A，其应被理解为等同于下式的基团：

本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的起始材料和试剂可从商业供应商获得，诸如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.)、Acros Organics(Morris Plains，N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh，Pa.)或Sigma(St.Louis，Mo.)，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所述的程序制备，诸如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和补充卷(Elsevier SciencePublishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；March’sAdvanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第4版)；以及Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。

除非另外明确陈述，否则决不意图将本文阐述的任何方法视为要求以特定顺序执行其步骤。因此，当方法权利要求未实际上叙述待由其步骤遵循的顺序或未在权利要求或描述中另外明确陈述步骤将限于特定顺序时，在任何方面都决不意图推断某一顺序。这适用于任何可能的非明确的解释基础，包括：关于步骤安排或操作流程的逻辑问题；从语法组织或标点符号得出的简单含义；以及说明书中描述的实施方案的数量或类型。

公开了用于制备本发明组合物的组分以及将在本文所公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些材料和其他材料，应当理解，当公开了这些材料的组合、子集、相互作用、群组等，而没有明确地公开对各种个体和集体组合以及这些化合物的排列的具体提及时，每种情况均得到本文的明确涵盖和描述。例如，如果公开并讨论了特定的化合物并且讨论了可对包括所述化合物的多个分子进行的多种修改，那么除非相反地明确指明，否则明确设想了所述化合物的每一个组合和排列以及可能的修改。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F并且公开了组合分子A-D的实例，那么即使没有单独列举每一个，也单独和组合地设想了每一个，这意味着组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被视为得到公开。同样，还公开了这些分子的任何子集或组合。因此，例如，A-E、B-F和C-E的子组将被视为公开。此概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的多个附加步骤，则应当理解，这些附加步骤中的每一个可以与本发明方法的任何特定实施方案或实施方案的组合一起执行。

应当理解，本文所公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开功能的某些结构需求，并且应当理解，存在可以执行与所公开结构相关的同一功能的多种结构，并且这些结构通常将实现相同的结果。

B.化合物

在一个方面，本发明涉及可用于治疗与TGF-β失调相关的病症，尤其是癌症、免疫功能障碍和纤维化病症的化合物。在另一方面，本发明涉及可用于治疗癌症，尤其是多发性骨髓瘤和血液系统恶性肿瘤，免疫功能障碍和纤维化病症，尤其是肝纤维化、糖尿病性肾病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化症、PAH、NASH、大疱性表皮松解和青光眼的化合物。

在一个方面，所公开的化合物表现出TGF-β的抑制。

在一个方面，本发明的化合物可用于抑制哺乳动物中的TGF-β。在另一方面，本发明的化合物可用于抑制至少一个细胞中的TGF-β活性。

在一个方面，本发明的化合物可用于治疗癌症，如本文进一步描述。

在一个方面，本发明的化合物可用于治疗纤维化疾患，包括但不限于肝纤维化、糖尿病性肾病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化症、PAH、NASH、大疱性表皮松解和青光眼，并且如本文进一步描述。

在一个方面，本发明的化合物可用于治疗免疫功能障碍，如本文所述。

可以设想，每种所公开的衍生物可以任选地被进一步取代。还可以设想，任何一种或多种衍生物都可以任选地从本发明省略。应当理解，所公开的化合物可以通过所公开的方法提供。还应当理解，所公开的化合物可以用于所公开的使用方法中。

1.结构

在一个方面，公开了具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物；

在一个方面，公开了具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

在另一方面，R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代；并且其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。

在另一方面、R²、R^5a和R^5b中的每一个为氢。

在另一方面，所述化合物具有由选自以下各项的式表示的结构：

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

其中R³⁰选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)。在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另一方面，所述化合物选自：

在另一方面，所述化合物为：

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另一方面，所述化合物选自：

在另一方面，所述化合物为：

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

其中n选自1和2；并且Y选自N和CH。

在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在一个方面，n选自1、2、3和4。在另一方面，n选自1、2和3。在另一方面，n选自1和2。在另一方面，n为4。在另一方面，n为3。在另一方面，n为2。在另一方面，n为1。

在一个方面，m选自0和1。在另一方面，m为1。在另一方面，m为0。

在一个方面，q选自0和1。在另一方面，q为1。在另一方面，q为0。

a.PG¹基团

在一个方面，PG¹为胺保护基。胺保护基的实例包括但不限于苄氧羰基(carbobenzyloxy)、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲基氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸根、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、甲苯磺酰基和4-硝基苯磺酰基。在另一方面，PG¹为9-芴基甲基氧基羰基。

b.X基团

在一方面，X选自O和S。在另一方面，X为O。在另一方面，X为S。

c.Y基团

在一个方面，Y选自N和CH。在另一方面，X为N。在另一方面，X为CH。

d.R¹基团

在一个方面，R¹选自C1-C8烷基和Cy¹。在另一方面，R¹选自C1-C4烷基和Cy¹。在另一方面，R¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和Cy¹。在另一方面，R¹选自甲基、乙基和Cy¹。在另一方面，R¹选自乙基和Cy¹。在另一方面，R¹选自甲基和Cy¹。

在另一方面，R¹为C1-C8烷基。在另一方面，R¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，R¹选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R¹选自甲基和乙基。在另一方面，R¹为乙基。在另一方面，R¹为甲基。

在另一方面，R¹为Cy¹。

e.R²基团

在一个方面，R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基。在另一方面，R²为氢。

在另一方面，R²选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和胺保护基。在另一方面，R²选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和胺保护基。在另一方面，R²选自氢、甲基、乙基和胺保护基。在另一方面，R²选自氢、乙基和胺保护基。在另一方面，R²选自氢、甲基和胺保护基。

在另一方面，R²选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，R²选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R²选自氢、甲基和乙基。在另一方面，R²选自氢和乙基。在另一方面，R²选自氢和甲基。

在另一方面，R²选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，R²选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R²选自甲基和乙基。在另一方面，R²为乙基。在另一方面，R²为甲基。

在另一方面，R²为胺保护基。胺保护基的实例包括但不限于苄氧羰基(carbobenzyloxy)、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲基氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸根、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、甲苯磺酰基和4-硝基苯磺酰基。在另一方面，R²为叔丁氧羰基。

在另一方面，R²和R⁵中的每一个为氢。

f.R³基团

在一个方面，R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹。在另一方面，R³选自NR^20aR^20b和Ar¹。

在一个方面，R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹、NHPG¹和Ar¹。在另一方面，R³为NHPG¹。

在另一方面，R³为NR^20aR^20b。在另一方面，R³为NHR^20a。在另一方面，R³为-NH₂。在另一方面，R³为NHCOR²¹。

在另一方面，R³选自NR^20aR^20b和NHCOR²¹。在另一方面，R³选自NHCOR²¹和Ar¹。

在另一方面，R³为Ar¹。

g.R^4A和R^4B基团

在一个方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；或R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。

在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和乙基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和甲基。

在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个为氢。

在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地为C1-C4烷基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个独立地选自甲基和乙基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个为乙基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个为甲基。

在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-3个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-2个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-1个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被非氢基团单取代的3至7元环烷基，所述非氢基团选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成未取代的3至7元环烷基。

在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至6元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至5元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至4元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的4至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的5至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另-方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的6至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。

在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的环丙基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-3个非氢基团取代的环丙基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-2个非氢基团取代的环丙基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-1个非氢基团取代的环丙基，所述非氢基团选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被非氢基团单取代的环丙基，所述非氢基团选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成未取代的环丙基。

h.R^5A和R^5B基团

在一个方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³。

在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和Cy³。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和Cy³。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基和Cy³。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、甲基和Cy³。

在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢和乙基。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢和甲基。

在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自甲基和乙基。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个为乙基。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个为甲基。

在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢和Cy³。在另一方面，R^5a和R^5b中的每一个为Cy³。

i.R⁶基团

在一个方面，R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴。在另一方面，R⁶选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和Cy⁴。在另一方面，R⁶选自甲基、乙基和Cy⁴。在另一方面，R⁶选自甲基和Cy⁴。在另一方面，R⁶选自乙基和Cy⁴。

在另一方面，R⁶选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，R⁶选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R⁶选自甲基和乙基。在另一方面，R⁶为甲基。在另一方面，R⁶为乙基。

在另一方面，R⁶为Cy⁴。

j.R^20A和R^20B基团

在一个方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时为氢。

在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、甲基和乙基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢和乙基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢和甲基。

在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自甲基和乙基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时为乙基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时为甲基。

在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢和Cy²。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时为Cy²。

在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢和胺保护基。胺保护基的实例包括但不限于苄氧羰基(carbobenzyloxy)、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲基氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸根、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、甲苯磺酰基和4-硝基苯磺酰基。在另一方面，R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢和叔丁氧羰基。

k.R²¹基团

在一个方面，R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。

在另一方面，R²¹在存在时选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，R²¹在存在时选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R²¹在存在时选自甲基和乙基。在另一方面，R²¹在存在时为乙基。在另一方面，R²¹在存在时为甲基。

在另一方面，R²¹在存在时选自环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，R²¹在存在时选自环烷基和杂环烷基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，R²¹在存在时选自环烷基和杂环烷基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，R²¹在存在时选自环烷基和杂环烷基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，R²¹在存在时选自环烷基和杂环烷基，并且被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代。在另一方面，R²¹在存在时选自环烷基和杂环烷基并且是未取代的。

在另一方面，R²¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为未取代的环烷基。

在另一方面，R²¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的杂环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的杂环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的杂环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的杂环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的杂环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为未取代的杂环烷基。

在另一方面，R²¹在存在时为C3-C8环烷基。在另一方面，R²¹在存在时为C2-C7杂环烷基。

l.R³⁰基团

在一个方面，R³⁰选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)。在另一方面，R³⁰选自-CH₂NH₂、-NH₂、-CH₂(C1-C4烷基氨基)和(C1-C4)烷基氨基。在另一方面，R³⁰选自-CH₂NH₂和-CH₂(C1-C4烷基氨基)。在另一方面，R³⁰选自-NH₂和(C1-C4)烷基氨基。

在另一方面，R³⁰为-(CH₂)_mNH₂。在另一方面，R³⁰为-CH₂NH₂。在另一方面，R³⁰为-NH₂。

在另一方面，R³⁰为-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)。在另一方面，R³⁰为-CH₂(C1-C4烷基氨基)。在另一方面，R³⁰为(C1-C4)烷基氨基。

m.Cy¹基团

在一个方面，Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代。在另一方面，Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且是未取代的。

在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为未取代的C3-C8环烷基。

在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C7环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C6环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C5环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C4环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C4-C8环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C5-C8环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C6-C8环烷基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C7-C8环烷基。

在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy¹在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的环己基。在另一方面，Cy¹在存在时为未取代的环己基。

在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy¹在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的芳基。在另一方面，Cy¹在存在时为未取代的芳基。

在另一方面，Cy¹在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy¹在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy¹在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的苯基。在另一方面，Cy¹在存在时为未取代的苯基。

n.CY²基团

在一个方面，Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代。在另一方面，Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且是未取代的。

在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为未取代的C3-C8环烷基。

在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C7环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C6环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C5环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C4环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C4-C8环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C5-C8环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C6-C8环烷基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C7-C8环烷基。

在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy²在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的环己基。在另一方面，Cy²在存在时为未取代的环己基。

在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy²在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的芳基。在另一方面，Cy²在存在时为未取代的芳基。

在另一方面，Cy²在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy²在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy²在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的苯基。在另一方面，Cy²在存在时为未取代的苯基。

o.CY³基团

在一个方面，Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代。在另一方面，Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且是未取代的。

在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为未取代的C3-C8环烷基。

在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C7环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C6环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C5环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C4环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C4-C8环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C5-C8环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C6-C8环烷基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C7-C8环烷基。

在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy³在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的环己基。在另一方面，Cy³在存在时为未取代的环己基。

在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy³在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的芳基。在另一方面，Cy³在存在时为未取代的芳基。

在另一方面，Cy³在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy³在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy³在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的苯基。在另一方面，Cy³在存在时为未取代的苯基。

p.CY⁴基团

在一个方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且是未取代的。

在一个方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和Cy⁶的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和Cy⁶的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和Cy⁶的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和Cy⁶的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被-CN基团单取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被Cy⁶基团单取代。

在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基和C2-C7杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基和C2-C7杂环烷基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基和C2-C7杂环烷基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基和C2-C7杂环烷基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基和C2-C7杂环烷基，并且是未取代的。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的C3-C8环烷基。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的环己基。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C2-C7杂环烷基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C2-C7杂环烷基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C2-C7杂环烷基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C2-C7杂环烷基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的C2-C7杂环烷基。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的四氢-2H-吡喃基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的四氢-2H-吡喃基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的四氢-2H-吡喃基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的四氢-2H-吡喃基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的四氢-2H-吡喃基。

在另一方面，Cy⁴在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁴在存在时选自芳基和杂芳基并且是未取代的。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的芳基。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的苯基。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的杂芳基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的杂芳基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的杂芳基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的杂芳基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的杂芳基。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的吡啶基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的吡啶基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的吡啶基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的吡啶基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的吡啶基。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的嘧啶基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的嘧啶基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的嘧啶基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的嘧啶基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的嘧啶基。

在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的噻唑基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的噻唑基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的噻唑基。在另一方面，Cy⁴在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的噻唑基。在另一方面，Cy⁴在存在时为未取代的噻唑基。

q.CY⁵基团

在一个方面，Cy⁵在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁵在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁵在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁵在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁵在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代。在另一方面，Cy⁵在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且是未取代的。

在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为未取代的C3-C8环烷基。

在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C7环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C6环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C5环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C4环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C4-C8环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C5-C8环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C6-C8环烷基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C7-C8环烷基。

在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的环己基。在另一方面，Cy⁵在存在时为未取代的环己基。

在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的芳基。在另一方面，Cy⁵在存在时为未取代的芳基。

在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁵在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的苯基。在另一方面，Cy⁵在存在时为未取代的苯基。

r.CY⁶基团

在一个方面，Cy⁶在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁶在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁶在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁶在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。在另一方面，Cy⁶在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代。在另一方面，Cy⁶在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且是未取代的。

在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的C3-C8环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为未取代的C3-C8环烷基。

在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C7环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C6环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C5环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C3-C4环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C4-C8环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C5-C8环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C6-C8环烷基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的C7-C8环烷基。

在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的环己基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的环己基。在另一方面，Cy⁶在存在时为未取代的环己基。

在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的芳基。在另一方面，Cy⁶在存在时为未取代的芳基。

在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-3个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-2个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被0-1个选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Cy⁶在存在时为被选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团单取代的苯基。在另一方面，Cy⁶在存在时为未取代的苯基。

s.AR¹基团

在一个方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代。在另一方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代。在另一方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代。在另一方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团单取代。

在一个方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)、-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]、-(CH₂)_mNH(C＝O)(C1-C4烷基)、-(CH₂)_mN(C1-C4烷基)(C＝O)(C1-C4烷基)和Cy⁵的非氢基团取代。在另一方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-3个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)、-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]、-(CH₂)_mNH(C＝O)(C1-C4烷基)、-(CH₂)_mN(C1-C4烷基)(C＝O)(C1-C4烷基)和Cy⁵的非氢基团取代。在另一方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-2个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)、-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]、-(CH₂)_mNH(C＝O)(C1-C4烷基)、-(CH₂)_mN(C1-C4烷基)(C＝O)(C1-C4烷基)和Cy⁵的非氢基团取代。在另一方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-1个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)、-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]、-(CH₂)_mNH(C＝O)(C1-C4烷基)、-(CH₂)_mN(C1-C4烷基)(C＝O)(C1-C4烷基)和Cy⁵的非氢基团取代。

在另一方面，Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)、-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]、-(CH₂)_mNH(C＝O)(C1-C4烷基)、-(CH₂)_mN(C1-C4烷基)(C＝O)(C1-C4烷基)和Cy⁵的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-CN、-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代。

在另一方面，Ar¹在存在时为被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被1-2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团单取代的芳基。

在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃和-NHCH₃的非氢基团单取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-NH₂和-NHCH₃的非氢基团单取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-NH₂基团单取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-CH₂NH₂基团单取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-CH₂NHCH₃基团单取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-NHCH₃基团单取代的芳基。

在另一方面，Ar¹在存在时为被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Ar¹在存在时为被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Ar¹在存在时为被1-2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的苯基。在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团单取代的苯基。

在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃和-NHCH₃的非氢基团单取代的苯基。在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-NH₂和-NHCH₃的非氢基团单取代的苯基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-NH₂基团单取代的苯基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-CH₂NH₂基团单取代的苯基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-CH₂NHCH₃基团单取代的苯基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-NHCH₃基团单取代的苯基。

在另一方面，Ar¹在存在时为被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的杂芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的杂芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被1-2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的杂芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团单取代的杂芳基。

在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃和-NHCH₃的非氢基团单取代的杂芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-NH₂和-NHCH₃的非氢基团单取代的芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-NH₂基团单取代的杂芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-CH₂NH₂基团单取代的杂芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-CH₂NHCH₃基团单取代的杂芳基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-NHCH₃基团单取代的杂芳基。

在另一方面，Ar¹在存在时为被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的吡啶基。在另一方面，Ar¹在存在时为被1-3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的吡啶基。在另一方面，Ar¹在存在时为被1-2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代的吡啶基。在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团单取代的吡啶基。

在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃和-NHCH₃的非氢基团单取代的吡啶基。在另一方面，Ar¹在存在时为被选自-NH₂和-NHCH₃的非氢基团单取代的吡啶基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-NH₂基团单取代的吡啶基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-CH₂NH₂基团单取代的吡啶基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-CH₂NHCH₃基团单取代的吡啶基。在另一方面，Ar¹在存在时为被-NHCH₃基团单取代的吡啶基。

2.示例性化合物

在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以下列结构存在：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以下列结构存在：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以下列结构存在：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：

或其药学上可接受的盐。

3.假想化合物实例

以下化合物实例是假想的，并且可以使用上文所述的合成方法和本领域技术人员按需将已知的其他一般方法制备。预期假想化合物将作为TGF-β的抑制剂具有活性，并且可以使用本文所述的测定方法确定这种活性。

在一个方面，化合物可以选自：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以选自：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以选自：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以选自：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以选自：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以选自：

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，化合物可以选自：

或其药学上可接受的盐。

C.药物组合物

在一个方面，本发明涉及包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一方面，可以提供包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物的药物组合物。在另一方面，可以提供包含预防有效量的至少一种所公开的化合物的药物组合物。在另一方面，本发明涉及包含药学上可接受的载体和化合物的药物组合物，其中化合物以有效量存在。

化合物的药学上可接受的盐是常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了化合物的生物学有效性和特性，并且由合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成。示例性的酸加成盐包括衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。示例性碱加成盐包括衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化季铵的那些，诸如四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学改性成盐是用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的已知技术。参见，例如，H.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版1995)第196页和第1456-1457页。

药物组合物包含处于药学上可接受的载体中的化合物。药学上可接受的载体是指无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于在即将使用之前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯诸如油酸乙酯。可以根据常规技术，诸如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro编辑，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1995中公开的那些，将化合物与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂配制在一起。

在另一方面，将药物组合物施用于哺乳动物。在另一方面，哺乳动物是人。在另一方面，人是患者。

在另一方面，在鉴定需要治疗癌症的哺乳动物之后施用药物组合物。在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出哺乳动物需要治疗癌症。

在另一方面，在鉴定需要治疗纤维化病症的哺乳动物之后施用药物组合物。在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出哺乳动物需要治疗纤维化病症。在另一方面，纤维化病症选自PAH、NASH、ALS和MD。

在另一方面，在鉴定需要免疫疗法的哺乳动物之后施用药物组合物。在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出哺乳动物需要免疫疗法。

在各个方面，所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选的其他治疗成分或佐剂。本发明组合物包括适于口服、经直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的那些，但在任何给定情况下最合适的途径都将取决于具体宿主以及针对其来施用活性成分的疾患的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现，并且通过制药领域中熟知的任何方法制备。

载体的选择将部分通过用于施用组合物的特定方法确定。因此，存在本发明的药物组合物的广泛多种合适的制剂。用于口服、雾化、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、直肠和阴道施用的以下制剂仅是示例性的且绝不是限制性的。

适用于口服施用的制剂可以由以下各项组成：(a)液体溶液，诸如有效量的溶解于稀释剂诸如水、盐水或橙汁中的化合物；(b)胶囊、药囊、片剂、锭剂和糖锭，其各自含有预定量的固体或颗粒形式的活性成分；(c)粉剂；(d)处于适当液体中的混悬剂；以及(e)合适的乳剂。液体制剂可包括稀释剂，诸如水、环糊精、二甲基亚砜和醇，例如乙醇、苄醇、丙二醇、甘油和包括聚乙二醇在内的聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括以下各项中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂以及药理学上相容的载体。锭剂形式可以包含处于调味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄著胶)中的活性成分，以及包含处于惰性基质(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂(pastilles)、乳剂和含有添加在惰性基质(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的凝胶、乳剂，以及除活性成分外，还含有诸如本领域已知的载体的凝胶。

可以将单独或与其他合适的组分组合的本公开的化合物制成气溶胶制剂，以通过吸入施用。可以将这些气溶胶制剂置于加压的可接受的推进剂诸如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气中。它们也可配制成用于非压力制剂的药物，诸如在喷雾器或雾化器中。

适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性、等张无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与预定接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可以在生理上可接受的稀释剂中在药用载体中施用，诸如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液、醇诸如乙醇、异丙醇或十六烷醇、二醇诸如丙二醇或聚乙二醇诸如聚(乙二醇)400、甘油缩酮诸如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂诸如皂或去污剂、助悬剂诸如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药用佐剂。

可以用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。用于肠胃外制剂的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。用于肠胃外制剂的合适的皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，诸如二甲基二烷基卤化铵和卤化烷基吡啶鎓；(b)阴离子洗涤剂，诸如烷基、芳基和烯烃磺酸酯、烷基烯烃、醚和一甘油硫酸酯，以及磺基琥珀酸酯；(c)非离子洗涤剂，诸如氧化脂肪胺、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性洗涤剂，诸如B-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。

肠胃外制剂通常含有在溶液中的约0.5重量％至约25重量％的活性成分。合适的防腐剂和缓冲剂可用于此类制剂中。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组合物可含有一种或多种亲水-亲油平衡值(HLB)为约12至约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量在约5重量％至约15重量％范围内。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与疏水碱(通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成)的高分子量加合物。

药学上可接受的赋形剂也是本领域技术人员众所周知的。赋形剂的选择将部分由特定化合物以及用于施用组合物的特定方法确定。因此，存在本公开的药物组合物的广泛多种合适的制剂。以下方法和赋形剂仅具有示例性且决不具有限制性。药学上可接受的赋形剂优选不干扰活性成分的作用并且不引起不良副作用。合适的载体和赋形剂包括溶剂诸如水、醇和丙二醇、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、助悬剂、压片粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。

制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，诸如安瓿和小瓶，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即时添加无菌液体赋形剂，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。对于可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员众所周知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers编辑，238-250(1982)和ASHPHandbook on Injectable Drugs，Toissel，第4版，622-630(1986)。

适于局部施用的制剂包括包含处于调味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄著胶)中的活性成分的锭剂；包含处于惰性基质(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；和包含处于合适的液体载体中的活性成分的漱口水；以及除活性成分外还含有诸如本领域已知的载体的膏剂、乳剂和凝胶。

另外，适于直肠施用的制剂可通过与多种基质诸如乳化基质或水溶性基质混合而呈现为栓剂。适于阴道施用的制剂可呈现为子宫托、棉塞、膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其中除了活性成分外还含有诸如已知在本领域内适当的载体。

本领域技术人员应当理解，向动物外源施用本公开化合物的合适方法是适用的，并且尽管可以使用多于一种途径来施用特定的化合物，但是特定的途径可以提供比另一途径更加直接且更加有效的反应。

关于这些应用，本发明的方法包括向动物、具体地讲哺乳动物、且更具体地讲人施用治疗有效量的有效抑制TGF-β的化合物。所述方法还包括施用治疗有效量的化合物，以用于治疗具有罹患与TGF-β活性相关的病症的倾向的患者。在本发明的上下文中，向动物、具体地讲人施用的剂量应足以在合理的时间范围内影响动物的治疗反应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的状况、动物的体重，以及病毒的严重程度和阶段。

根据日剂量，在典型的治疗中施用的本公开化合物的总量对于小鼠优选地在约10mg/kg与约1000mg/kg体重之间，并且对于人在约100mg/kg与约500mg/kg体重之间，且更优选地在200mg/kg与约400mg/kg体重之间。这一总量通常，但不必须在约每天一次至约每天三次的约24个月的时间段内，并且优选地在每天两次的约12个月的时间内，作为一系列较小的剂量施用。

剂量的大小也将通过施用途径、定时和频率，以及可能伴随化合物的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度以及期望的生理作用确定。本领域技术人员将认识到，各种疾患或疾病状态，尤其是慢性疾患或疾病状态，可能需要涉及多次施用的延长治疗。

在另一方面，所述组合物还包含至少一种已知治疗癌症的药剂。在另一方面，癌症选自多发性骨髓瘤和血液系统恶性肿瘤。

在另一方面，所述组合物还包含至少一种已知具有增加癌症风险的副作用的药剂。

在另一方面，所述组合物还包含至少一种已知治疗纤维化病症的药剂。在另一方面，纤维化病症存在于肝、肺、心肌、肾、皮肤、肺动脉或眼睛中。在另一方面，纤维化病症存在于肝中。在另一方面，纤维化病症是青光眼、肌萎缩性侧索硬化症、肺动脉高压(PAH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、大疱性表皮松解或肌营养不良。

在另一方面，所述组合物还包含至少一种已知具有增加纤维化病症风险的副作用的药剂。

在另一方面，所述组合物还包含至少一种已知治疗免疫功能障碍的药剂。

在另一方面，所述组合物还包含至少一种已知具有增加免疫功能障碍风险的副作用的药剂。

应当理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应当理解，所公开的组合物可用于所公开的使用方法中。

D.制备化合物的方法

在各个方面，本发明涉及制备可用于治疗与TGF-β活性相关的病症的化合物的方法，所述病症诸如癌症，尤其是多发性骨髓瘤和血液系统恶性肿瘤，免疫功能障碍和纤维化病症，尤其是肝纤维化、糖尿病性肾病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化症、PAH、NASH、大疱性表皮松解和青光眼。因此，在一个方面，公开了制备所公开的化合物的方法。

根据本公开的化合物可以例如通过以下概述的若干方法制备。本领域技术人员将了解保护基的适当使用[参见：Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis]以及使用标准有机合成方法制备文献中存在的已知化合物。可能不时需要重新排列所推荐的合成步骤的顺序，但是这对于有机合成领域的熟练化学家的判断将是显而易见的。提供以下实例以使得可更全面地理解本发明，这些实例仅仅是例示性的，并且不应理解为限制性的。

在一个方面，所公开的化合物包括本文所述的合成方法的产物。在另一方面，所公开的化合物包括通过本文所述的合成方法产生的化合物。在另一方面，本发明包括药物组合物，其包含治疗有效量的所公开方法的产物和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明包括一种用于制造药物的方法，所述方法包括将任何所公开化合物中的至少一种化合物或所公开方法的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

1.路线I

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑类似物。

方案1A.

化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述并且其中PG为胺保护基。更具体的实例如下所述。

方案1B.

在一个方面，1.4型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案1B进行制备。因此，1.7型化合物可以通过适当的羧酸(例如，如上所示的1.5)和适当的酰肼(例如，如上所示的1.6)的偶联反应来制备。适当的羧酸和适当的酰肼可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在适当的偶联剂(例如，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))和适当的碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，在适当的溶剂(例如，乙腈)中进行适当的时间段(例如，18-24小时)。1.8型化合物可以通过适当的酰肼(例如，如上所示的1.7)的环化来制备。环化在适当的磺酰卤化物(例如，4-甲苯磺酰氯)和适当的活化剂(例如，4-二甲基氨基吡啶)存在下，在适当的溶剂(例如，乙腈)中进行适当的时间段(例如，6小时)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与1.1、1.2和1.3型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式1.4类似的取代的噁二唑类似物。

2.路线II

在一个方面，噻二唑类似物可以如下所示进行制备。

方案2A.

方案2B.

在一个方面，2.1型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案2B进行制备。因此，1.7型化合物可以通过适当的羧酸(例如，如上所示的1.5)和适当的酰肼(例如，如上所示的1.6)的偶联反应来制备。适当的羧酸和适当的酰肼可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在适当的偶联剂(例如，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))和适当的碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，在适当的溶剂(例如，乙腈)中进行适当的时间段(例如，18-24小时)。2.2型化合物可以通过适当的酰肼(例如，如上所示的1.7)的硫化和后续环化来制备。硫化/环化在适当的硫化剂(例如，劳森试剂)存在下，在适当的溶剂(例如，四氢呋喃(THF))中，在适当的温度(例如，回流条件)下进行。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与1.1、1.2和1.3型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式2.1类似的取代的噻二唑类似物。

3.路线III

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案3A.

方案3B.

在一个方面，3.4型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案3B进行制备。因此，3.5型化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的1.8)的去保护来制备。适当的胺可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。去保护在适当的酸(例如，三氟乙酸)存在下，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中进行。3.7型化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的3.5)和适当的羧酸盐(例如，如上所示的3.6)的偶联反应来制备。适当的羧酸盐可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在适当的碱(例如，二异丙基乙胺(DIEA))存在下，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与3.1、3.2和3.3型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式3.4类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

4.路线IV

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案4A.

方案4B.

在一个方面，4.2型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案4B进行制备。因此，4.3型化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的3.7)的去保护来制备。去保护在适当的碱(例如，哌啶)存在下，在适当的溶剂(例如，乙腈)中进行适当的时间段(例如，4-6小时)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与4.1型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式4.2类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

5.路线V

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑类似物。

方案5A.

方案5B.

在一个方面，5.3型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案5B进行制备。因此，5.7型化合物可以通过适当的羧酸(例如，如上所示的5.4)和适当的酰肼(例如，如上所示的5.5)的偶联反应来制备。适当的羧酸和适当的酰肼可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在适当的偶联剂(例如，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))和适当的碱(例如，二异丙基乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如，乙腈)中进行适当的时间段(例如，16小时)。5.7型化合物可以通过适当的酰肼(例如，如上所示的5.6)的环化来制备。环化在适当的磺酰卤化物(例如，4-甲苯磺酰氯)和适当的碱(例如，三乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如，乙腈)中，在适当的温度(例如，120℃)下进行适当的时间段(例如，30分钟)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与1.1、5.1和5.2型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式5.3类似的取代的噁二唑类似物。

6.路线VI

在一个方面，噻二唑类似物可以如下所示进行制备。

方案6A.

方案6B.

在一个方面，6.1型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案6B进行制备。因此，6.3型化合物可以通过适当的酰肼(例如，如上所示的6.2)的硫化和后续环化来制备。硫化/环化在适当的硫化剂(例如，劳森试剂)存在下，在适当的溶剂(例如，四氢呋喃(THF))中，在适当的温度(例如，回流条件)下进行适当的时间段(例如，3小时)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与5.2型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式6.3类似的取代的噻二唑类似物。

7.路线VII

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案7A.

方案7B.

在一个方面，7.2型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案7B进行制备。因此，7.4型化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的7.3)的去保护来制备。适当的胺可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。去保护在适当的酸(例如，三氟乙酸)存在下，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中进行。7.5型化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的7.4)和适当的羧酸盐(例如，如上所示的3.6)的偶联反应来制备。适当的羧酸盐可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在适当的碱(例如，二异丙基乙胺(DIEA))存在下，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行适当的时间段16h。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与3.3、6.1和7.1型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式7.2类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

8.路线VIII

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案8A.

化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述并且其中Ra为具有受保护的胺基团的R³。更具体的实例如下所述。

方案8B.

在一个方面，8.2型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案8B进行制备。因此，8.3型化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的7.5)的去保护来制备。去保护在适当的碱(例如，哌啶)存在下，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中进行适当的时间段(例如，2小时)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与8.1型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式8.2类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

9.路线IX

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案9A.

化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述并且其中R^b为具有氰基取代基的R³并且R^c为具有受保护的胺基团的R³。更具体的实例如下所述。

方案9B.

在一个方面，9.3型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案9B进行制备。因此，9.5型化合物可以通过适当的氰化物(例如，如上所示的9.4)的还原来制备。还原在适当的催化剂(例如，六水合氯化镍(II))、适当的还原剂(例如，硼氢化钠)和适当的胺保护剂(例如，二碳酸二叔丁酯)存在下，在适当的溶剂(例如，甲醇和二氯甲烷)中进行适当的时间段(例如，3小时)。9.6型化合物可以通过适当的受保护的胺(例如，如上所示的9.5)的去保护来制备。去保护在适当的去保护剂(例如，三甲基氯硅烷)存在下，在适当的溶剂(例如，2，2，2-三氟乙醇)中进行适当的时间段(例如，16小时)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与9.1和9.2型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式9.6类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

10.路线X

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案10A.

方案10B.

在一个方面，10.2型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案10B进行制备。因此，10.4型化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的10.3)的烷化来制备。烷化在适当的卤代烷(例如，碘乙烷)和适当的碱(例如，60％氢化钠)存在下，在适当的溶剂(例如，N，N′-二甲基乙酰胺)中进行适当的时间段(例如，16小时)。随后可以通过本领域已知的方法实现胺的去保护。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与10.1型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式10.2类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

11.路线XI

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案11A.

化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述并且其中X为卤素并且R为芳基或乙烯式取代基，如本文别处所定义。更具体的实例如下所述。

方案11B.

在一个方面，11.3型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案11B进行制备。因此，11.6型化合物可以通过适当的芳基卤化物(例如，如上所示的11.4)和适当的硼烷(例如，如上所示的11.5)的偶联反应来制备。偶联反应在适当的催化剂(例如，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和适当的碱(例如，碳酸钾)存在下，在适当的溶剂体系(例如，1，4-噁烷和水)中，在适当的温度(例如，90℃)下进行适当的时间段(例如，4小时)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与11.1和11.2型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式11.3类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

12.路线XII

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案12A.

化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述并且其中R^a为具有伯胺基团的R³并且R^b为具有叔胺基团的R³。更具体的实例如下所述。

方案12B.

在一个方面，12.1型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案12B进行制备。因此，12.3型化合物可以通过适当的胺(例如，如上所示的12.2)的烷化来制备。烷化在适当的酸(例如，86％甲酸)和适当的醛(例如，37％甲醛)存在下，在适当的温度(例如，80℃)下进行适当的时间段(例如，5小时)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与8.1型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式12.1类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

13.路线XIII

在一个方面，可以如下所示制备噁二唑和噻二唑类似物。

方案13A.

方案13B.

在一个方面，13.2型化合物和类似化合物可以根据上述反应方案13B进行制备。因此，13.3型化合物可以通过适当的受保护的胺(例如，如上所示的10.5)的去保护来制备。去保护在适当的去保护剂(例如，三氟乙酸)存在下，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行适当的时间段(例如，16小时)。13.4型化合物可通过适当的胺(例如，如上所示的13.3)的酰化来制备。酰化在适当的酰化剂(例如，乙酸酐)和适当的碱(例如，二异丙基乙胺)存在下进行适当的时间段(例如，16小时)。如本领域技术人员可以认识到的那样，以上反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与以上特定反应物类似的化合物(与10.2和13.1型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式13.2类似的取代的噁二唑和噻二唑类似物。

E.化合物的使用方法

本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或控制与TGF-β活性相关的病症，尤其是癌症，诸如多发性骨髓瘤和血液系统恶性肿瘤，免疫疗法和纤维化病症，诸如肝纤维化、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病性肾病、肌营养不良、PAH、NASH、大疱性表皮松解和青光眼。

化合物和组合物可用于治疗的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体的实例包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、腹膜癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、膀胱癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌和甲状腺癌。

在各个方面，癌症的另外实例是基底细胞癌、胆管癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；绒毛膜癌；结缔组织癌症；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌；上皮内赘生物；喉癌；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(例如，嘴唇、舌头、口腔和咽部)；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；肉瘤；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；子宫癌；泌尿系统癌症，以及其他癌和肉瘤。

化合物和组合物可用于治疗的纤维化病症的实例包括但不限于肺纤维化、肾小球性肾炎、肝硬化、糖尿病性肾病、增生性玻璃体视网膜病变、全身性硬化症、硬皮病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化症、PAH、NASH、大疱性表皮松解和青光眼。

为了治疗或控制所述病症，将化合物和包含化合物的药物组合物施用给有需要的受试者，诸如脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不指示特定的年龄或性别。因此，成年和新生受试者以及胎儿无论雄性或雌性都意图被涵盖。受试者优选是哺乳动物，诸如人。在施用化合物或组合物之前，可以诊断出受试者需要治疗癌症或纤维化病症。

可以根据任何方法将化合物或组合物施用给受试者。此类方法为本领域技术人员所熟知，并且包括但不限于口服施用、经皮施用、通过吸入来施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼科施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、颊面施用和肠胃外施用，包括可注射施用，诸如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。制剂可以治疗性施用；即，施用来治疗现有疾病或疾患。制剂也可以预防性施用；即，施用以预防癌症、免疫功能障碍或纤维化病症。

化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化。在每种特定情况下，将这样的剂量调整至个体需求，包括所施用的一种或多种具体化合物、施用途径、所治疗的疾患，以及所治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用给重约70Kg或更多的成年人的情况下，约10mg至约10,000mg，优选地约200mg至约1,000mg的日剂量应为适当的，但是可能超出上限。日剂量可以单剂量或分剂量施用，或者对于肠胃外施用，可以连续输注的形式施用。单剂量组合物可以含有此类量或其约量的化学物或组合物，以构成日剂量。在存在任何禁忌症的情况下，剂量可由个别医师加以调整。剂量可以变化，并且可以每日一次或多次剂量施用，持续一天或数天来施用。

1.治疗方法

本文公开的化合物可用于治疗或控制与TGF-β活性相关的病症，尤其是癌症、免疫功能障碍和纤维化病症。因此，提供了一种方法，所述方法包括将治疗有效量的包含所公开的化合物的组合物施用给受试者。在另一方面，所述方法可以是一种用于治疗癌症的方法。在另一方面，所述方法可以是一种用于治疗纤维化病症的方法。在另一方面，所述方法可以是一种用于治疗免疫功能障碍的方法。

a.治疗癌症

在一个方面，公开了治疗哺乳动物的与TGF-β活性相关的癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

在一个方面，公开了用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；其中q选自0和1；其中X选自O和S；其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；其中Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；其中R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基；其中Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代；其中m选自0和1；其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；或其中R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；其中Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的癌症。

癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体的实例包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、腹膜癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、膀胱癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌和甲状腺癌。

在各个方面，癌症的另外实例是基底细胞癌、胆管癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；绒毛膜癌；结缔组织癌症；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌；上皮内赘生物；喉癌；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(例如，嘴唇、舌头、口腔和咽部)；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；肉瘤；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；子宫癌；泌尿系统癌症，以及其他癌和肉瘤

在另一方面，癌症是血液系统癌症。在另一方面，血液系统癌症选自急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、单发性骨髓瘤、局限性骨髓瘤和髓外骨髓瘤。在另一方面，癌症选自慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤。

在另一方面，癌症是脑癌。在另一方面，脑癌选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始神经外胚层肿瘤、颅咽管瘤、脊索瘤、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤和转移性脑肿瘤。在另一方面，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤。在另一方面，神经胶质瘤选自青少年毛细胞星形细胞瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、室管膜下瘤、多形性黄色瘤形星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合型胶质瘤、视神经胶质瘤、大脑胶质瘤病、多灶性神经胶质肿瘤(multifocal gliomatous tumor)、多中心多形性成胶质细胞瘤(multicentric glioblastoma multiforme tumor)、副神经节瘤和神经节神经胶质瘤。

在一个方面，癌症可以是选自血癌、脑癌、泌尿生殖道癌、胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肾癌、淋巴系统癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和皮肤癌的癌症。在另一方面，癌症选自前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌。在另一方面，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头癌、颈癌和肾癌。在另一方面，癌症选自血癌、脑癌、泌尿生殖道癌、胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、淋巴系统癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和皮肤癌。在另一方面，癌症选自肺癌和肝癌。在另一方面，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和前列腺癌。在另一方面，癌症是乳腺癌。在另一方面，癌症是卵巢癌。在另一方面，癌症是前列腺癌。在另一方面，癌症是睾丸癌。

在另一方面，癌症选自乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道癌、结肠直肠道癌、脑癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌和子宫内膜癌。在另一方面，癌症是乳腺癌。在另一方面，乳腺癌是激素抗性癌症。在另一方面，乳腺癌是激素抗性癌症。在另一方面，癌症是子宫颈癌。在另一方面，癌症是卵巢癌。在另一方面，癌症是子宫内膜癌。在另一方面，癌症是泌尿生殖道癌。在另一方面，癌症是结肠直肠道癌。在另一方面，结肠直肠道癌是结肠直肠癌。在另一方面，癌症是胃肠道癌。在另一方面，胃肠道癌是胃肠道间质瘤。在另一方面，癌症是皮肤癌。在另一方面，皮肤癌是黑素瘤。在另一方面，癌症是脑癌。在另一方面，脑癌是神经胶质瘤。在另一方面，神经胶质瘤是多形性成胶质细胞瘤。在另一方面，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤。在另一方面，脑癌选自听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始神经外胚层肿瘤、颅咽管瘤、脊索瘤、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤和血管外皮细胞瘤。在另一方面，血液系统癌症选自白血病、淋巴瘤、慢性骨髓增生性病症、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤和浆细胞瘤(骨髓瘤)。在另一方面，血液系统癌症是白血病。在另一方面，白血病选自急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、成髓细胞性白血病、前髓细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病和慢性淋巴细胞性白血病。在另一方面，白血病是急性淋巴细胞性白血病。在另一方面，血液系统癌症是淋巴瘤。在另一方面，血液系统癌症是骨髓瘤。在另一方面，骨髓瘤是多发性骨髓瘤。

在另一方面，癌选自结肠癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌和上皮癌。

在另一方面，癌症选自乳腺癌、宫颈癌、胃肠癌、结肠直肠癌、脑癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、睾丸癌、胰腺癌、子宫内膜癌、黑素瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、慢性骨髓增生性病症、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤和浆细胞瘤(骨髓瘤)。

在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要治疗癌症。

在另一方面，受试者是哺乳动物。在另一方面，哺乳动物是人。

在另一方面，所述方法还包括鉴定需要治疗癌症的受试者的步骤。

在另一方面，所述方法还包括施用治疗有效量的至少一种化学治疗剂的步骤。化学治疗剂的实例包括但不限于烷化剂，诸如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝分裂剂，诸如秋水仙碱、长春花碱、紫杉醇(例如，

)和多西他赛；拓扑异构酶I抑制剂，诸如喜树碱和拓扑替康；拓扑异构酶II抑制剂，诸如阿霉素和依托泊苷；RNA/DNA抗代谢物，诸如5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物，诸如5-氟-2′-脱氧-尿苷、阿糖胞苷(ara-C)、羟基脲、吉西他滨、卡培他滨和硫代鸟嘌呤；抗体，诸如

和

以及其他已知的化学治疗剂，诸如光敏素、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利替铵(elliptinium)、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、它莫西芬和阿拉诺新(alanosine)。

在另一方面，至少一种化合物和至少一种药剂是顺序施用的。在另一方面，至少一种化合物和至少一种药剂是同时施用的。

在另一方面，至少一种化合物和至少一种药剂是共同配制的。在另一方面，至少一种化合物和至少一种药剂是共同包装的。

b.治疗纤维化病症

在一个方面，公开了治疗哺乳动物的与TGF-β活性相关的纤维化病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

在一个方面，公开了用于治疗受试者的纤维化病症的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；其中q选自0和1；其中X选自O和S；其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；其中Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；其中R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基；其中Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代；其中m选自0和1；其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；或其中R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；其中Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的纤维化病症。

化合物和组合物可用于治疗的纤维化病症的实例包括但不限于肺纤维化、糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肝硬化、肌营养不良、增生性玻璃体视网膜病变、全身性硬化症、硬皮病、肌萎缩性侧索硬化症、PAH、NASH、大疱性表皮松解和青光眼。

在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要针对所述病症的治疗。

在另一方面，所述方法还包括鉴定需要治疗纤维化病症的受试者的步骤。

在另一方面，所述方法还包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗纤维化病症的药剂的步骤。在另一方面，至少一种药剂选自吡非尼酮(pirfenidone)、尼达尼布(nintedanib)、前列腺素诸如拉坦前列素和比马前列素、β阻断剂诸如噻吗洛尔(timolol)和倍他洛尔(betaxolol)、α-肾上腺素能激动剂诸如阿可乐定(apraclonidine)和溴莫尼定(brimonidine)、碳酸酐酶抑制剂诸如多佐胺和布林佐胺(brinzolamide)、缩瞳剂(moiticagent)或胆碱能剂诸如匹鲁卡品(pilocarpine)、利尿剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、抗炎剂和抗纤维化剂。

c.治疗免疫功能障碍

在一个方面，公开了治疗哺乳动物的与TGF-β活性相关的免疫功能障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

在一个方面，公开了用于治疗受试者的免疫功能障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；其中q选自0和1；其中X选自O和S；其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；其中Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；其中R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基；其中Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代；其中m选自0和1；其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；或其中R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；其中Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的免疫功能障碍。

在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要免疫疗法。免疫疗法的实例包括但不限于注射免疫疗法、局部免疫疗法、BCG免疫疗法、基于树突状细胞的灌泵(dendritic cell-based pump-priming)、T细胞过继转移、免疫调节剂的施用、免疫增强疗法、基因工程化T细胞的使用、抗微生物免疫疗法和免疫抑制。

在另一方面，所述方法还包括鉴定需要免疫疗法的受试者的步骤。

在另一方面，所述方法还包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗免疫功能障碍的药剂的步骤。已知治疗免疫功能障碍的药剂的实例包括但不限于白介素(即，IL-2、IL-7和IL-12)、细胞因子(即，干扰素、G-CSF、咪喹莫特)、趋化因子(即，CCL3、CCL26和CXCL7)、免疫调节酰亚胺药物(即，沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特(apremilast))、胞嘧啶磷酸-鸟苷、寡脱氧核苷酸、葡聚糖、细胞抑制药物、糖皮质激素和免疫抑制抗体。

2.抑制受试者中的TGF-β活性的方法

在一个方面，公开了抑制哺乳动物中的TGF-β活性的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

在一个方面，还公开了用于抑制受试者中的TGF-β活性的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

在另一方面，抑制TGF-β是抑制癌症。在另一方面，癌症选自多发性骨髓瘤或血液系统恶性肿瘤。

在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要治疗癌症。在另一方面，所述方法还包括鉴定需要治疗癌症的受试者的步骤。

在另一方面，抑制TGF-β是抑制纤维化病症。在另一方面，纤维化病症存在于肝、肺、心肌、肾、皮肤或眼睛中。在另一方面，纤维化病症是青光眼、肌萎缩性侧索硬化症、肺动脉高压、NASH、大疱性表皮松解或肌营养不良。

在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要针对所述病症的治疗。在另一方面，所述方法还包括鉴定需要针对所述病症的治疗的受试者的步骤。

在另一方面，抑制TGF-β与免疫疗法相关。

在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要免疫疗法。在另一方面，所述方法还包括鉴定需要免疫疗法的受试者的步骤。

在另一方面，化合物表现出对TGF-β活性的抑制。在另一方面，化合物表现出TGF-β活性的降低。

在另一方面，受试者是哺乳动物。在另一方面，受试者是人。

在另一方面，有效量是治疗有效量。在另一方面，有效量是预防有效量。

3.抑制至少一个细胞中的TGF-β的方法

在一个方面，公开了用于抑制至少一个细胞中的TGF-β活性的方法，所述方法包括使至少一个细胞与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。

在一个方面，公开了用于抑制至少一个细胞中的TGF-β活性的方法，所述方法包括以下步骤：使细胞接触有效量的至少一种具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

在另一方面，抑制TGF-β与治疗癌症相关。在另一方面，抑制TGF-β与免疫疗法相关。在另一方面，抑制TGF-β与治疗纤维化病症相关。

在另一方面，细胞是哺乳动物细胞。在另一方面，细胞是人细胞。在另一方面，在接触步骤之前已经从哺乳动物中分离了细胞。

在另一方面，接触是通过施用给哺乳动物实现的。在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出哺乳动物需要抑制TGF-β。在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出哺乳动物需要治疗与TGF-β的功能障碍有关的病症。

4.化合物的用途

在一个方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开方法的产物的用途。在另一方面，用途涉及用于治疗哺乳动物的癌症的药物的制造。在另一方面，用途涉及用于治疗哺乳动物的纤维化病症的药物的制造。在另一方面，用途涉及用于治疗免疫功能障碍的药物的制造。

还提供了所公开的化合物和产物的用途。在一个方面，本发明涉及至少一种所公开的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的用途。在另一方面，所使用的化合物是所公开的制备方法的产物。

在另一方面，所述用途涉及用于制备药物组合物以用作药物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的所公开的化合物或所公开的制备方法的产物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。

在另一方面，所述用途涉及用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的所公开的化合物或所公开的制备方法的产物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中药学上可接受的载体与治疗有效量的化合物或所公开的制备方法的产物紧密混合。

在各个方面，所述用途涉及哺乳动物的病症的治疗。还公开了化合物用于拮抗TGF-β活性的用途。在一个方面，所述用途的特征在于哺乳动物是人。在一个方面，所述用途的特征在于病症是癌症或纤维化病症。在一个方面，所述用途的特征在于病症与免疫功能障碍有关。

在另一方面，所述用途涉及用于治疗哺乳动物的癌症的药物的制造。在另一方面，所述用途涉及用于治疗哺乳动物的纤维化病症的药物的制造。在另一方面，所述用途涉及用于治疗免疫功能障碍的药物的制造。

在另一方面，所述用途涉及哺乳动物中TGF-β活性的拮抗。在另一方面，所述用途涉及调节哺乳动物中的TGF-β活性。在另一方面，所述用途涉及调节细胞中的TGF-β活性。在另一方面，哺乳动物是人。

应当理解，所公开的用途可以与所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、方法、组合物和试剂盒结合使用。在另一方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开的产物在制造用于治疗哺乳动物的癌症的药物中的用途。在另一方面，癌症选自多发性骨髓瘤和血液系统恶性肿瘤。在另一方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开的产物在制造用于治疗哺乳动物的纤维化病症的药物中的用途。在另一方面，纤维化病症是肝纤维化、糖尿病性肾病、肌营养不良、PAH、NASH、大疱性表皮松解或青光眼。在另一方面，所述用途涉及用于治疗免疫功能障碍的药物的制造。

5.药物的制造

在一个方面，本发明涉及一种用于制造用于治疗哺乳动物中与TGF-β相关的病症的药物的方法，所述方法包括将治疗有效量的所公开的化合物或所公开方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

关于这些应用，本发明的方法包括向动物、具体地讲哺乳动物、且更具体地讲人施用治疗有效量的有效抑制TGF-β活性的化合物。在本发明的上下文中，向动物、具体地讲人施用的剂量应足以在合理的时间范围内影响动物的治疗反应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的状况和动物的体重。

因此，在一个方面，本发明涉及药物的制造，包括将所公开化合物或所公开制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

6.试剂盒

在一个方面，还公开了试剂盒，所述试剂盒包含至少一种如权利要求1所述的化合物和以下各项中的一种或多种：(a)已知增加TGF-β活性的至少一种药剂；(b)已知治疗癌症的至少一种药剂；(c)已知治疗纤维化病症的至少一种药剂；(d)已知治疗免疫功能障碍的至少一种药剂；(e)用于治疗与TGF-β功能障碍相关的病症的说明书；(f)用于治疗癌症的说明书；(g)用于治疗纤维化病症的说明书；以及(h)用于治疗免疫功能障碍的说明书。

化合物和组合物可用于治疗的纤维化病症的实例包括但不限于肺纤维化、糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肝硬化、增生性玻璃体视网膜病变、全身性硬化症、硬皮病、肌营养不良、PAH、NASH、大疱性表皮松解和青光眼。

已知治疗癌症的药剂的实例包括但不限于烷化剂，诸如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝分裂剂，诸如秋水仙碱、长春花碱、紫杉醇(例如，

和

以及其他已知的化学治疗剂，诸如光敏素、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利替铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、它莫西芬和阿拉诺新。

已知治疗纤维化病症的药剂的实例包括但不限于吡非尼酮、尼达尼布、前列腺素诸如拉坦前列素和比马前列素、β阻断剂诸如噻吗洛尔和倍他洛尔、α-肾上腺素能激动剂诸如阿可乐定和溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂诸如多佐胺和布林佐胺、缩瞳剂或胆碱能剂诸如匹鲁卡品、利尿剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、抗炎剂和抗纤维化剂。

已知治疗免疫功能障碍的药剂的实例包括但不限于白介素(即，IL-2、IL-7和IL-12)、细胞因子(即，干扰素、G-CSF、咪喹莫特)、趋化因子(即，CCL3、CCL26和CXCL7)、免疫调节酰亚胺药物(即，沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特)、胞嘧啶磷酸-鸟苷、寡脱氧核苷酸、葡聚糖、细胞抑制药物、糖皮质激素和免疫抑制抗体。

试剂盒还可以包含与其他组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产物。例如，药物制造商、药物经销商、医师、配药店(compounding shop)或药剂师可以提供包含所公开的化合物和/或产物以及用于递送给患者的另一组分的试剂盒。

应当理解，所公开的试剂盒可以由所公开的化合物、产物和药物组合物制备。还应当理解，所公开的试剂盒可以与所公开的使用方法结合使用。

前述描述例示并描述了本公开。另外，本公开仅示出和描述了优选实施方案，但是，如上所述，应当理解，其能够在各种其他组合、修改和环境中使用，并且能够在如本文所述的本发明概念的范围内进行改变或修改，与上述教导和/或相关领域的技能或知识相称。以上本文描述的实施方案还旨在解释申请人已知的最佳模式，并使本领域的其他技术人员能够在这样的或其他的实施方案中并且使用特定应用或其使用所需要的各种修改利用本公开。因此，所述描述不旨在将本发明限制为本文公开的形式。而且，旨在将所附权利要求书解释为包括另选的实施方案。

在本说明书中引用的所有公布和专利申请均以引用的方式并入本文，并且用于任何和所有目的，其引用程度就如同每个单独的公布或专利申请被具体和单独地指明以引用的方式并入一般。在本公开与以引用方式并入本文的任何公布或专利申请之间存在不一致的情况下，以本公开为准。

F.实施例

给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅是例示性和代表性的。

1.通用实验方法

反应在干燥的氩气气氛下进行，并且反应温度从外部测量。分子筛上的无水溶剂购自Aldrich，并原样用于反应中。在具有四个通道的Isco Teledyne Combiflash Rf200上进行化合物的纯化，以进行顺序纯化。使用通用RediSep固体样品上样预填充筒(5.0 gSilica)吸收粗产物，并使用适当的溶剂梯度在12g硅胶RediSep Rf Gold Silica(20-40μm球形硅胶)柱上纯化。在分析之前，将纯样品在高真空、78℃下经P₂O₅干燥过夜。在来自E.Merck的预涂布的硅胶(60F₂₅₄)铝板(0.25mm)上通过薄层色谱(TLC)监测反应，并使用UV光(254nm)可视化。在分析之前，将纯样品在高真空、78℃下经P₂O₅干燥过夜。HR-质谱数据是通过电喷雾离子化(ESI)在Agilent LC-MSTOF上获得的。¹H NMR谱在作为溶剂的CDCl₃或DMSO-d₆中，在Agilent/Varian MR-400上于400MHz下记录。标准四甲基硅烷(TMS)的低场的化学位移(δ)以ppm计。耦合常数(J)以赫兹(Hz)报道。在15min内，使用乙腈-H₂O(两者均含有0.1％甲酸)10-90％，使用Sunfire C18柱(5μm，4.6x150mm)，用配备有3100 MassDetector的Waters HPLC，通过HPLC检查最终化合物的纯度。

2.噁二唑的通用合成(路线I)

a.用于制备二酰基酰肼类似物的通用程序

向配备有搅拌棒的干燥的圆底烧瓶中添加羧酸(0.85mmol)和乙腈(22mL)。添加3-肼基-3-氧代丙酰胺(0.85mmol)，然后添加DIPEA(1.3mmol)。在氩气、室温下搅拌十分钟后，添加HATU(1.0mmol)，并将反应物搅拌18-24小时，直到通过TLC确认反应完全。将混合物减压浓缩，然后通过用DCM研磨固体残余物并过滤所得的非均质混合物来获得二酰基酰肼类似物。

i.(S)-(6-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(1)

按照上文概述的用于制备二酰基酰肼类似物的通用程序，获得为黄色固体的(S)-(6-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(1)，总收率75％(361mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.05-9.96(brs，2H)，7.89(d，J＝1.08Hz，2H)，7.68(d，J＝1.34Hz，2H)，7.45-7.37(m，3H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.11-7.07(brs，1H)，6.88(d，J＝2.20Hz，1H)，4.32-4.25(m，2H)，4.23-4.17(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.04(s，2H)，3.00-2.91(m，2H)，1.68-1.43(m，3H)，1.43-1.27(m，12H)。MS(APCI)：m/z＝590.3[M+Na]。

ii.(S)-(5-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-5-氧代戊烷-1，4-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(2)

按照上文概述的用于制备二酰基酰肼类似物的通用程序，获得为黄色固体的(S)-(5-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-5-氧代戊烷-1，4-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(2)，总收率82％(390mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.08-9.99(brs，1H)，8.53-8.41(brs，1H)，8.32-8.24(brs，1H)，7.89(d，J＝10.66Hz，2H)，7.68(d，J＝14.7Hz，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.37-7.23(m，4H)，4.32-4.25(m，2H)，4.25-4.16(m，1H)，4.02-3.90(m，1H)，3.04(s，2H)，3.00-2.94(m，2H)，1.51-1.42(m，4H)，1.37(s，9H)。MS(APCI)：m/z＝576.3[M+Na]

iii.(S)-(3-(4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)-1-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3)

按照上文概述的用于制备二酰基酰肼类似物的通用程序，获得为黄色固体的(S)-(3-(4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)-1-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3)，总收率48％(246mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.21-10.05(brs，1H)，9.69-9.56(brs，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75(d，J＝7.32Hz，2H，7.46-7.39(m，3H)，7.38-7.31(m，3H)，7.23-7.16(m，2H)，7.12-7.08(brs，1H)，6.96-6.90(brs，1H)，4.49-4.43(m，2H)，4.33-4.27(m，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，3.08-3.05(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.69(s，1H)，1.30(s，9H)。MS(APCI)：m/z＝624.3[M+Na]。

iv.(S)-(3-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4)

按照上文概述的用于制备二酰基酰肼类似物的通用程序，获得为黄色固体的(S)-(3-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4)，总收率73％(382mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.24-10.16(brs，1H)，10.13-10.04(brs，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.83-7.77(m，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.28-7.20(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，6.99-6.92(m，1H)，4.37-4.30(m，2H)，4.27-4.17(m，2H)，4.17-4.08(m，2H)，3.07(s，2H)，2.63-2.52(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)，1.29(s，9H)。MS(APCI)：m/z＝638.2[M+Na]。

v.(S)-(3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5)

按照上文概述的用于制备二酰基酰肼类似物的通用程序，获得为黄色固体的(S)-(3-(3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-(2-(3-氨基-3-氧代丙酰基)肼基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5)，总收率78％(408mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.24-10.16(brs，1H)，10.11-10.03(brs，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，2H)，7.85-7.80(m，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，2H)，7.45-7.38(m，3H)，7.35-7.29(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，7.13-7.04(m，2H)，7.03-6.96(m，1H)，4.33(d，J＝7Hz，2H)，4.26-4.19(m，2H)，4.19-4.13(m，2H)，3.06(s，2H)，3.00-2.93(m，1H)，2.79-2.70(m，1H)，1.30(s，9H)。MS(APCI)：m/z＝638.3[M+Na]。

b.用于制备噁二唑类似物的通用程序

向二酰基酰肼(0.388mmol)在乙腈(16.0mL)中的溶液添加DMAP(118mg，0.969mmol)，然后添加TsCl(185mg，0.969mmol)。将反应物加热至回流并在氩气下搅拌6h，直到通过TLC确认反应完全。将粗混合物减压浓缩，然后使用MeOH/DCM 5∶95，通过硅胶色谱纯化，得到纯噁二唑。

i.(S)-(1-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(6)

按照上文概述的用于制备噁二唑类似物的通用程序，获得为橙色固体的(S)-(1-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(6)，总收率36％(77.1mg)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.78-7.72(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.08-7.01(brs，1H)，6.30-6.18(brs，1H)，5.70-5.57(m，1H)，5.27-5.16(brs，1H)，5.03-4.88(m，1H)，4.38-4.31(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.85(s，2H)，3.20-3.00(m，2H)，1.98-1.78(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.46-1.37(m，12H)。MS(APCI)：m/z＝572.2[M+Na]。

ii.(S)-(1-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丁烷-1，4-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(7)

按照上文概述的用于制备噁二唑类似物的通用程序，获得为橙色固体的(S)-(1-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丁烷-1，4-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(7)，总收率29％(60.3mg)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.74(d，J＝7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.31-7.25(m，2H)，6.97-6.90(brs，1H)，5.57-5.44(brs，1H)，5.28-5.16(brs，1H)，5.04-4.87(brs，1H)，4.46-4.28(m，2H)，4.234.11(m，1H)，3.83(s，2H)，3.25-3.12(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.65-1.50(m，2H)，1.42(s，9H)。MS(APCI)：m/z＝558.2[M+Na]。

c.用于制备N-酰基噁二唑类似物的通用程序

在室温下向噁二唑(0.175mmol)于二氯甲烷(4.30mL)溶液中逐滴添加2，2，2-三氟乙酸(0.870mL，11.27mmol)，并在室温下搅拌4h。减压除去溶剂，直到除去所有过量的TFA。将所得的油状残余物溶解于二氯甲烷(5.00mL)中，并在氩气气氛下冷却至0℃。添加酰氯(0.205mmol)，然后逐滴添加DIEA(0.392mmol，60.0μL)。将混合物温热至室温，并在氩气下搅拌6-24小时，直到通过TLC确认反应完全。将粗混合物减压浓缩，然后通过用DCM研磨固体残余物并过滤所得的非均质混合物来获得N-酰化产物。

i.(S)-(5-乙酰氨基-5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(8)

按照上文概述的用于制备N-酰基噁二唑类似物的通用程序，获得为无色固体的(S)-(5-乙酰氨基-5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(8)，总收率63％(24.0mg)；ESI-MS m/z：492.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.50(d，1H，J＝8.2Hz，NH)，7.87(d，2H，J＝7.3Hz，ArH)，7.70(bs，1H，CONH₂)，7.66(d，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.41-7.18(m，6H，ArH，NHFmoc，CONH₂)，5.02-4.99(m，1H，NHCH)，4.27(d，J＝6.9Hz，2H，FmocCH₂)，4.18(t，J＝6.8Hz，1H，FmocCH)，3.77(s，2H，CH₂CONH₂)，2.94(q，J＝6.4Hz，2H，CH₂NHFmoc)，1.84(s，3H，Ac)，1.82-1.67(m，2H，CH₂)，1.43-1.19(m，4H，CH₂)。

ii.(S)-(5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-苯甲酰氨基戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(9)

按照上文概述的用于制备N-酰基噁二唑类似物的通用程序，获得为淡黄色固体的(S)-(5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-苯甲酰氨基戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(9)，总收率69％(65.5mg)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.83-7.77(m，2H)，7.77-7.70(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.43-7.35(m，4H)，7.34-7.27(m，3H)，6.95-6.84(brs，1H)，5.94-5.84(brs，1H)，5.56-5.42(m，1H)，5.10(t，J＝6.0Hz，1H)，4.44-4.29(m，1H)，4.27-4.18(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，3.81(s，2H)，3.27-3.05(m，2H)，2.10-1.93(m，3H)，1.55-1.44(m，3H)。MS(APCI)：m/z＝554.2[M+H]。

iii.(S)-(5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-丁酰氨基戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(10)

按照上文概述的用于制备N-酰基噁二唑类似物的通用程序，获得为白色固体的(S)-(5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-丁酰氨基戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(10)，总收率39％(34.7mg)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.30(t，J＝7.4Hz，2H)，6.94-6.82(m，2H)，6.64-6.56(m，1H)，6.94-6.82(m，2H)，5.12-5.01(m，1H)，4.46-4.29(m，2H)，4.27-4.15(m，1H)，3.84(s，2H)，3.23-3.11(m，2H)_，2.25-2.14(m，3H)，2.06-1.81(m，4H)，1.68-1.60(m，3H)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(APCI)：m/z＝520.3[M+H]。

iv.(S)-(5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-(环己烷甲酰氨基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(11)

按照上文概述的用于制备N-酰基噁二唑类似物的通用程序，获得为乳状固体的(S)-(5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-(环己烷甲酰氨基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(11)，总收率70％(67.0mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，2H)，7.68(d，J＝7.4Hz，2H)，7.71-7.64(brs，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.32(ddd，J＝1.2，7.5，8.7Hz，2H)，7.29-7.21(m，2H)，5.07-4.95(m，1H)，4.31-4.23(m，2H)，4.23-4.15(m，1H)，3.77(s，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.22-2.09(m，1H)，1.72-1.62(m，4H)，1.46-1.08(m，12H)。MS(APCI)：m/z＝560.3[M+H]。

v.(S)-(5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-丙酰氨基戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(12)

按照上文概述的用于制备N-酰基噁二唑类似物的通用程序，获得为白色固体的(S)-(5-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-丙酰氨基戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(12)，总收率46％(39.8mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.62(brs，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.33(ddd，J＝1.2，7.5，8.6Hz，2H)，7.29-7.21(m，2H)，5.08-5.00(m，1H)，4.32-4.24(m，2H)，4.23-4.16(m，1H)，3.79(s，2H)，2.96(q，J＝6.3Hz，2H)，2.19-2.05(m，2H)，1.88-1.69(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)，0.99(t，J＝7.6Hz)。MS(APCI)：m/z＝506.2[M+H]。

vi.(S)-(4-乙酰氨基-4-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丁基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(13)

按照上文概述的用于制备N-酰基噁二唑类似物的通用程序，获得为白色固体的(S)-(4-乙酰氨基-4-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丁基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(13)，总收率56％(45.7mg)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72-7.60(brs，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.36-7.28(m，3H)，5.10-5.02(m，1H)，4.394.15(m，4H)，3.79(s，1H)，3.06-2.90(m，3H)，1.89-1.79(m，3H)，1.77-1.22(m，4H)。MS(APCI)：m/z＝478.2[M+H]。

d.用于制备氨基噁二唑类似物的通用程序

用哌啶(6.76μL，0.068mmol)处理Fmoc保护的噁二唑(0.033mmol)在乙腈(2ml)或DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在氩气、室温下搅拌4-6小时，直到通过TLC确认完全。将混合物减压浓缩，然后获得氨基噁二唑衍生物，通过用DCM研磨固体残余物并过滤所得的非均质混合物获得产物。

i.(S)-2-(5-(1-乙酰氨基-5-氨基戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰胺(14)

按照上文概述的用于制备氨基噁二唑类似物的通用程序，获得为无色固体的(S)-2-(5-(1-乙酰氨基-5-氨基戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰胺(14)，总收率64％(7.0mg)；ESI-MS m/z：270.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.53(d，1H，J＝8.2Hz，NH)，7.70(bs，1H，CONH₂)，7.22(bs，1H，CONH₂)，5.04-4.97(m，1H，NHCH)，3.77(s，2H，CH₂CONH₂)，1.84(s，3H，Ac)，1.82-1.66(m，2H，CH₂)，1.39-1.22(m，4H，CH₂)。HRMS[C₁₁H₁₉N₅O₃+H]⁺的计算值：269.1488，实测值：269.1488。

ii.(S)-N-(5-氨基-1-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)戊基)苯甲酰胺(15)

按照上文概述的用于制备氨基噁二唑类似物的通用程序，获得为黄色固体的(S)-N-(5-氨基-1-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)戊基)苯甲酰胺(15)，总收率80％(8.6mg)；MS(APCI)：m/z＝332.2[M+H]。

3.二取代的噁二唑的通用合成

a.(S)-2-(6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙酰氨基己酰基)肼羧酸叔丁酯(17)的制备

向(S)-6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙酰氨基己酸(16)(200mg，0.487mmol)在DMF(12.2mL)中的快速搅拌混合物中添加肼羧酸叔丁酯(64.4mg，0.487mmol)，然后添加DIPEA(128μL，0.731mmol)。搅拌十分钟后，添加HATU(222mg，0.585mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物减压浓缩，然后通过硅胶色谱(DCM-MeOH95∶5)纯化残余物，得到为白色固体的(S)-2-(6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙酰氨基己酰基)肼羧酸叔丁酯(17)(96.3mg，0.184mmol，38％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝8.68-8.62(brs，1H)，7.74(d J＝7.4Hz，2H)，7.60-7.51(m，2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.26(m，2H)，6.90-6.83(brs，1H)，6.80(d J＝7.6Hz，1H)，4.45-4.29(m，3H)，4.22-4.14(m，1H)，3.19-3.06(m，3H)，2.99-2.90(brs，1H)，2.80-2.73(brs，1H)，2.17(s，3H)，2.01-1.95(m，3H)，1.89-1.76(m，1H)，1.76-1.63(m，1H)，1.55-1.45(m，2H)，1.41(s，9H)。MS(APCI)：m/z＝547.3[M+Na]⁺。

b.3-(2-(N6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N2-乙酰基-L-赖氨酰基)肼基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸乙酯(18)的制备

在室温下，向(S)-2-(6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙酰氨基己酰基)肼羧酸叔丁酯(17)(96mg，0.183mmol)的DCM(4.46mL)溶液中逐滴添加2，2，2-三氟乙酸(282μL，3.66mmol)，并在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，直到除去所有过量的TFA。将所得的油状残余物溶解于DMf(4.59mL)中，然后添加3-乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸(29.4mg，0.184mmol)，然后添加DIPEA(99μL，0.570mmol)。搅拌十分钟后，添加HATU(84.0mg，0.220mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物减压浓缩，然后通过硅胶色谱(DCM-MeOH 95∶5)纯化残余物，得到为无色油状物的3-(2-(N6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N2-乙酰基-L-赖氨酰基)肼基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸乙酯(18)(66.0mg，0.116mmol，63％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝9.00-8.93(brs，1H)，8.89-8.79(brs，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.60-7.54(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，6.46-6.34(brs，1H)，5.16-5.03(brs，1H)，4.53-4.30(m，3H)，4.20(q，J＝7.15Hz，2H)，3.25-3.12(m，2H)，1.99(s，3H)，1.93-1.83(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.57-1.39(m，10H)，1.27(t，J＝7.14Hz，3H)。MS(APCI)：m/z＝567.3[M+H]。

c.(S)-2-(5-(5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-乙酰氨基戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(19)的制备

向(S)-3-(2-(6-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-乙酰氨基己酰基)肼基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸乙酯(18)(66mg，0.116mmol)的乙腈(4.85mL)溶液中添加DMAP(28.5mg，0.233mmol)，然后添加甲苯磺酰氯(44.4mg，0.233mmol)。将反应管密封并在微波条件下加热至120℃，持续20分钟。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱(DCM-MeOH 95∶5)纯化油状残余物，得到为无色油状物的(S)-2-(5-(5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-乙酰氨基戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(19)(17.0mg，0.031mmol，27％)。分析正在进行中，MS(APCI)：m/z＝549.3[M+H]。

4.噻二唑的通用合成(路线I)

a.用于制备二酰基酰肼类似物的通用程序

i.(S)-(6-(2-乙酰基肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(20)

向(S)-6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸(0.5g，1.067mmol)在乙腈(15ml)中的经搅拌溶液中添加乙酰肼(0.079g，1.067mmol)，然后添加HATU(0.406g，1.067mmol)和DIPEA(0.373ml，2.134mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。固体沉淀出来、过滤，将滤液用DCM洗涤，干燥，得到(S)-(6-(2-乙酰基肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(20)(0.460g，0.877mmol，82％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83-9.75(m，2H)，7.87(dt，J＝7.5，0.9Hz，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.31(td，J＝7.5，1.1Hz，2H)，7.25(t，J＝5.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，4.27(d，J＝7.0Hz，2H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，3.90(q，J＝8.3Hz，1H)，2.94(d，J＝6.9Hz，2H)，1.81(d，J＝1.5Hz，3H)，1.53(dd，J＝18.9，10.5Hz，2H)，1.48(s，2H)，1.34(s，10H)，1.18-1.29(m，1H)。MS m/z 547[M+Na]⁺

ii.(S)-(6-(2-苯甲酰基肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(21)

按照通用程序，使用2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.243g，0.640mmol)和苯并酰肼(0.073g，0.534mmol)，得到为白色固体的(S)-(6-(2-苯甲酰基肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(21)(0.201g，0.343mmol，64.2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.90(s，1H)，7.88-7.80(m，4H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，7.52(t，J＝7.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.0，7.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，2H)，7.24(t，J＝5.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，4.25(d，J＝6.9Hz，2H)，4.17(t，J＝6.9Hz，1H)，3.91-4.01(m，1H)，2.95(d，J＝6.6Hz，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.54(s，2H)，1.34(s，9H)，1.20(s，2H)。MS m/z487[M-Boc+H]⁺，609[M+Na]⁺。

iii.(S)-(6-(2-(环丙烷羰基)肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(22)

按照通用程序，使用(S)-6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸(0.25g，0.534mmol)和环丙烷碳酰肼(0.053g，0.534mmol)，得到(S)-(6-(2-(环丙烷羰基)肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(0.211g，0.383mmol，71.8％收率)，得到为白色固体的(S)-(6-(2-(环丙烷羰基)肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(22)(0.211g，0.383mmol，71.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.73(s，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，2H)，7.64(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，2H)，7.21(d，J＝5.7Hz，1H)，6.8(d，J＝8.1Hz，1H)，4.24(d，J＝7.0Hz，2H)，4.15(d，J＝7.1Hz，1H)，3.87(d，J＝5.9Hz，1H)，2.91(d，J＝6.6Hz，2H)，1.51(d，J＝27.7Hz，3H)，1.32(s，12H)，0.71-0.62(m，4H)。MSm/z 451[(M-Boc)+H]⁺。

b.用于制备噻二唑的通用程序

i.(S)-(1-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(23)

在惰性气氛下，向(S)-(6-(2-苯甲酰基肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(0.20g，0.341mmol)在THF(7ml)中的经搅拌混合物中添加劳森试剂(0.145g，0.358mmol)，并将反应混合物加热至70℃。加热后，混合物变成澄清溶液。在70℃下2.5h后，TLC显示仍存在起始材料，再添加0.5当量的劳森试剂(0.145g，0.358mmol)，并将反应混合物加热1h。真空除去溶剂，并将获得的残余物通过MPLC纯化，得到为白色固体的(S)-(1-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(23)(0.142g，0.243mmol，71.2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝6.3Hz，2H)，7.84(dd，J＝14.9，7.6Hz，3H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56-7.49(m，3H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.33-7.22(m，3H)，4.87(s，1H)，4.27(d，J＝6.9Hz，2H)，4-16-4.19(m，1H)，2.96(d，J＝6.6Hz，2H)，1.91(s，1H)，1.83(s，1H)，1.4-1.47(m，2H)，1.38(s，9H)，1.24-1.34(s，2H)。MS m/z 585[M+H]⁺。

ii.(S)-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(24)

在惰性气氛下，向(S)-(6-(2-乙酰基肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(0.25g，0.477mmol)在THF(7ml)中的经搅拌混合物中添加劳森试剂(0.202g，0.500mmol)，并将反应混合物加热至70℃。加热后，混合物变成澄清溶液。真空除去溶剂，并将获得的残余物通过MPLC纯化，得到(S)-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(24)(0.147g，0.281mmol，59.0％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.5Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(tt，J＝7.5，0.9Hz，2H)，7.22(t，J＝5.8Hz，1H)，6.92-6.94(m，1H)，4.76(d，J＝7.7Hz，1H)，4.25(d，J＝6.9Hz，2H)，4.16(t，J＝6.9Hz，1H)，2.92(q，J＝6.4Hz，2H)，2.67-2.52(m，3H)，1.78(s，2H)，1.34(s，10H)，1.28(s，3H)。MS m/z 523[M+H]⁺。

iii.(S)-(1-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(25)

在惰性气氛下，向(S)-(6-(2-(环丙烷羰基)肼基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(0.211g，0.383mmol)在THF(7ml)中的经搅拌混合物中添加劳森试剂(0.155g，0.383mmol)，并将反应混合物加热至70℃。加热后，混合物变成澄清溶液。在70℃下2.5h后，TLC显示仍存在起始材料，再添加0.5当量的劳森试剂(0.145g，0.358mmol)，并将反应混合物在70℃下加热1h。真空除去溶剂，并将获得的残余物在MPLC上纯化，得到(S)-(1-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(25)(0.175g，0.319mmol，83％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.73-7.58(m，3H)，7.43-7.37(m，2H)，7.31(ddd，J＝8.4，7.0，1.1Hz，2H)，7.25(t，J＝5.7Hz，1H)，4.76(d，J＝6.7Hz，1H)，4.27(d，J＝7.0Hz，2H)，4.18(t，J＝6.8Hz，1H)，3.15(s，1H)，2.94(q，J＝6.5Hz，2H)，2.42(dt，J＝8.6，4.7Hz，1H)，1.36(s，9H)，1.32-1.25(m，2H)，0.99-0.90(m，2H)。MS m/z 449[[(M-Boc)+H]⁺。

c.用于制备N-酰基噻二唑类似物的通用程序

i.(S)-(5-氨基-5-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(26)

在惰性气氛下，向(S)-(1-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(0.140g，0.239mmol)在DCM(4ml)中的经搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.369mL，4.79mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂，并且所获得的粘性固体不经进一步纯化即用于下一步骤。真空除去溶剂，并与DCM共蒸发两次。获得粘性固体，并且其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，3H)，8.02-7.93(m，2H)，7.85(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64-7.51(m，4H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.25(m，2H)，7.23(t，J＝5.8Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.25(d，J＝6.9Hz，2H)，4.15(t，J＝6.9Hz，1H)，2.95(d，J＝6.4Hz，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.39(d，J＝16.0Hz，2H)，1.25(d，J＝31.9Hz，2H)。MS m/z 485[M+H]⁺。

按照通用程序，得到为白色固体的(S)-(5-乙酰氨基-5-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(26)(0.092g，0.175mmol，60.5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.86(d，J＝7.5Hz，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.30(tdd，J＝7.4，1.2，0.6Hz，2H)，7.26(d，J＝5.8Hz，1H)，5.18(td，J＝8.6，5.8Hz，1H)，4.27(d，J＝7.2Hz，2H)，4.18(t，J＝6.8Hz，1H)，2.97(q，J＝6.3Hz，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.88(s，4H)，1.41(s，2H)，1.35(s，2H)。MS m/z 527[M+H]⁺。

ii.(S)-(5-乙酰氨基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(27)

在惰性气氛下，向(S)-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(0.147g，0.281mmol)在DCM(5ml)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.433ml，5.63mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂，并将获得的残余物溶解于二氯甲烷中，并再次蒸发，得到残余物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。将此残余物溶解于DCM(2ml)中，并向此溶液中添加乙酸酐(0.027ml，0.284mmol)，然后添加DIPEA(0.087ml，0.497mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示出起始材料的消耗。真空除去溶剂，并将获得的固体纯化，获得为白色固体的(S)-(5-乙酰氨基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(27)(0.047g，0.101mmol)(两步收率36％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.76(dt，J＝7.6，1.0Hz，2H)，7.58(dt，J＝7.5，1.0Hz，2H)，7.35(dtdd，J＝36.7，7.5，1.2，0.7Hz，4H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.43-5.32(m，1H)，4.93(s，1H)，4.46-4.35(m，2H)，4.20(t，J＝6.9Hz，1H)，3.48(s，1H)，3.20(dq，J＝13.8，6.9Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.09(dq，J＝14.0，7.4Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.56(dp，J＝14.1，6.9Hz，2H)，1.43(q，J＝7.9Hz，2H)。MS m/z 465[M+H]⁺。

iii.S)-(5-乙酰氨基-5-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(28)

在惰性气氛下，向(S)-(1-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯(0.17g，0.310mmol)在DCM(5ml)中的经搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.597ml，7.75mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂，并且将获得的残余物溶解于DCM中，并共蒸发两次，真空干燥，并且不经进一步纯化即用于下一步骤。MSm/z 449[[(M-Boc)+H]⁺。按照通用程序，得到为白色蓬松固体的(S)-(5-乙酰氨基-5-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(28)(0.099g，0.202mmol，53.2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.66(d，J＝7.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.31(td，J＝7.5，1.2Hz，2H)，7.25(t，J＝5.7Hz，1H)，5.06(td，J＝8.6，5.8Hz，1H)，4.27(d，J＝6.9Hz，2H)，4.18(t，J＝6.9Hz，1H)，2.94(q，J＝6.5Hz，2H)，2.46-2.35(m，1H)，1.87(d，J＝13.2Hz，1H)，1.83(s，3H)，1.74-1.77(m，1H)，1.39(q，J＝6.7，6.1Hz，2H)，1.30(s，1H)，1.20-1.10(m，3H)，0.98-0.91(m，2H)。MSm/z 491[M+H]⁺。

d.用于制备氨基噻二唑类似物的通用程序

i.(S)-N-(5-氨基-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)乙酰胺(29)

向(S)-(5-乙酰氨基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.047g，0.101mmol)在DMF(1.775ml)中的经搅拌溶液中添加哌啶(0.030ml，0.304mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂，并将获得的白色固体用二乙醚洗涤，获得为白色固体的(S)-N-(5-氨基-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)乙酰胺(29)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ5.25(ddd，J＝19.1，9.0，5.8Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.70(d，J＝7.1Hz，2H)，2.07(ddt，J＝13.7，9.3，6.1Hz，1H)，1.98(d，J＝7.8Hz，3H)，1.96-1.81(m，1H)，1.64-1.31(m，4H)。

ii.(S)-N-(5-氨基-1-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)乙酰胺(35)

在惰性气氛下，向(S)-(5-乙酰氨基-5-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(26)(0.05g，0.095mmol)在DMF(1.666ml)中的经搅拌溶液中添加哌啶(0.028ml，0.285mmol)，并将反应混合物搅拌2h。真空除去溶剂，并将获得的固体用二乙醚洗涤两次，并且使用乙腈/水和0.05％TFA作为添加剂，通过制备型HPLC纯化，得到为白色固体的(S)-N-(5-氨基-1-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)乙酰胺(35)(0.013g，0.043mmol，45.0％收率)。HRMS：C15H20N4OS[M+H]⁺计算值：304.1358，实测值304.1359 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98-7.88(m，2H)，7.61-7.48(m，5H)，5.21(td，J＝8.6，5.8Hz，1H)，2.82-2.73(m，2H)，2.02(ddd，J＝14.7，8.8，4.5Hz，1H)，1.89(s，4H)，1.56(p，J＝7.5Hz，2H)，1.42(dp，J＝15.8，7.7Hz，2H)。HPLC：99.3％(R_T)-7.12min。

5.噻二唑的通用合成(路线II)

a.起始材料

酰肼是可商购获得或合成的，如以下方案14A和方案14B所示。

方案14A.

方案14B.

氨基酸可商购获得。如果购买为受Fmoc保护的胺，则在上文所示的最后一步之后进行去保护，以得到最终化合物。在其他情况下，最终化合物通过步骤4产生。起始材料的实例包括N6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N2-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸、(S)-5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸、(S)-3-(4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸、(S)-3-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸和(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸。

b.用于制备肼(3)的通用程序

向对应的氨基酸(1)在乙腈中的混合物中添加对应的酰肼(2，1.1当量)，然后添加DIPEA(3当量)和HATU(1.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在一些情况下，固体沉淀出来，并且将其过滤并干燥以得到产物。在其他情况下，除去溶剂，并通过MPLC纯化获得的残余物以得到产物(3)。

c.用于制备噻二唑(4)的通用程序

向密封管中的中间体-3在THF或甲苯中的经搅拌混合物中添加劳森试剂(1.2当量)，并将反应混合物加热3-4h。除去溶剂，并通过MPLC纯化获得的残余物，得到期望化合物(4)。

d.用于制备胺(5)的通用程序

在惰性气氛下，向化合物(4)在二氯甲烷中的经搅拌溶液或混合物中添加三氟乙酸(20当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂，并将获得的残余物溶解于二氯甲烷中，并在真空下再次蒸发，并在高真空下干燥。获得的残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。

e.用于制备酰胺(6)的通用程序

向化合物5在二氯甲烷中的经搅拌溶液中添加DIPEA(3当量)，然后添加乙酸酐(1.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在一些情况下，产物沉淀出来，并将其过滤并干燥以得到化合物(6)。在其他情况下，将溶剂蒸发并通过MPLC纯化获得的残余物以得到化合物(6)。

f.用于制备去保护的类似物的通用程序

向化合物(6)在DMF中的溶液中添加哌啶(3当量)，并将反应混合物在室温、惰性气氛下搅拌2h。在高真空下除去溶剂，并且在一些情况下，将获得的残余物用二乙醚洗涤以得到化合物。在其他情况下，使用0.1％的在乙腈中的TFA和0.1％的在水中的TFA作为溶剂体系，对残余物进行制备型HPLC。

i.N-(2-(4-氨基苯基)-1-(5-环己基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39137)

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.91-6.84(m，2H)，6.60-6.56(m，2H)，6.41(s，1H)，5.57(td，J＝7.9，6.3Hz，1H)，3.25(dd，J＝13.8，6.3Hz，1H)，3.13-3.05(m，2H)，2.09(d，J＝12.2Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.86-1.79(m，3H)，1.78-1.69(m，1H)，1.53-1.27(m，6H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₈H₂₅N₄O_-S计算值：345.17436；实测值：345.17383。

ii.N-(4-氨基-1-(5-环己基-1，3，4-噻二唑-2-基)丁基)乙酰胺(39138)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ5.29(dd，J＝9.1，5.7Hz，1H)，3.13(tt，J＝11.3，3.6Hz，1H)，2.74(dd，J＝7.7，6.9Hz，2H)，2.18-2.03(m，3H)，2.00(s，3H)，1.98-1.90(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.76(dtt，J＝12.8，3.3，1.5Hz，1H)，1.71-1.58(m，2H)，1.58-1.41(m，4H)，1.41-1.26(m，1H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₄H₂₅N₄O_-S计算值：297.1749；实测值：297.1744。

iii.N-(5-氨基-1-(5-环己基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)乙酰胺(39139)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ5.28(dd，J＝9.1，5.7Hz，1H)，3.13(tt，J＝11.3，3.5Hz，1H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.07-2.01(m，1H)，1.99(s，3H)，1.97-1.90(m，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.76(dtt，J＝12.7，3.3，1.4Hz，1H)，1.61-1.56(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.47-1.41(m，2H)，1.40-1.25(m，1H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₅H₂₇N₄O_-S计算值：311.1906；实测值：311.1900。

iv.N-(5-氨基-1-(5-(2，4-二氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)乙酰胺(39425)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.31(ddd，J＝9.0，8.2，6.3Hz，1H)，7.30-7.15(m，2H)，5.42(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，2.95(t，J＝7.9Hz，2H)，2.22(ddt，J＝13.7，9.2，6.4Hz，1H)，2.10-2.03(m，1H)，2.03(s，3H)，1.81-1.68(m，2H)，1.67-1.45(m，2H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₅H₁₉F₂N₄O_-S计算值：341.1248；实测值：341.1243。

v.N-(5-氨基-1-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)乙酰胺(39261)

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.91-7.85(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，5.42(td，J＝8.1，5.8Hz，1H)，3.25(s，5H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.22-2.11(m，1H)，2.05(s，3H)，1.62(dtd，J＝29.6，14.8，8.4Hz，4H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₅H₂₀FN₄O_-S计算值：323.13364；实测值：323.13413。

vi.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-环己基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39263)

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，2H)，7.07(d，J＝7.7Hz，2H)，5.54(q，J＝7.8Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.27(d，J＝13.0Hz，1H)，3.19-2.98(m，2H)，2.06(d，J＝11.4Hz，2H)，1.81(s，5H)，1.72(d，J＝12.9Hz，1H)，1.52-1.30(m，4H)，1.24(q，J＝9.7，7.4Hz，1H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₂₇N₄O_-S计算值：359.19001；实测值：359.18994。

vii.N，N′-(1-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二乙酰胺(39264)

由39261：(S)-N-(5-氨基-1-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)戊基)乙酰胺合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97-7.86(m，2H)，7.21-7.10(m，2H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.39(td，J＝8.2，5.2Hz，1H)，3.38(dq，J＝13.8，6.8Hz，1H)，3.25-3.12(m，1H)，2.18(td，J＝14.1，6.1Hz，1H)，2.07(s，4H)，1.99(s，3H)，1.62-1.52(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₇H₂₂FN₄O_2-S计算值：365.1442；实测值：365.14511。

viii.N-(2-(4-氨基苯基)-1-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39647)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.64(ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz，1H)，8.27(dt，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.98(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52(ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，5.66(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)，3.52(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，3.30-3.26(m，1H)，1.93(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₇H₁₈N₅O_-S计算值：340.12266；实测值：340.12307。

ix.N-(2-(4-氨基苯基)-1-(5-(噻唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39648)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ9.17(d，J＝0.7Hz，1H)，8.45(d，J＝0.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，5.62(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.54-3.47(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，1.92(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₅H₁₆N₅O_-S₂计算值：346.07908；实测值：346.07923。

x.N-(2-(4-氨基苯基)-1-(5-(噻唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39577)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.28(d，J＝1.9Hz，1H)，8.75(d，J＝8.1Hz，1H)，8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.46(d，J＝8.3Hz，2H)，5.33(td，J＝8.7，6.3Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.12(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.9，9.0Hz，1H)，1.82(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₅H₁₆N₅OS₂计算值：346.07908；实测值：346.07960。

xi.N-(2-(4-氨基苯基)-1-(5-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39649)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.45-7.35(m，4H)，6.95-6.89(m，2H)，6.65-6.60(m，2H)，5.35(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.17(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.9，9.1Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.77-1.73(m，2H)，1.54-1.50(m，2H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₁H₂₂ClN₄OS计算值：413.11974；实测值：413.12002

xii.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39650)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.64(ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz，1H)，8.26(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.01-7.95(m，1H)，7.52(ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz，1H)，7.39(s，4H)，5.70-5.61(m，1H)，4.08(s，2H)，3.52(dd，J＝13.8，6.5Hz，1H)，3.30-3.26(m，1H)，1.93(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₈H₂₀N₅OS计算值：354.13831；实测值：354.13852。

xiii.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39651)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.71(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，8.39(ddd，J＝8.0，2.3，1.6Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.0，4.9，0.9Hz，1H)，7.40(s，4H)，5.67(dd，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.56(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)，3.15-3.11(m，1H)，1.91(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₈H₂₀N₅OS计算值：354.13831；实测值：354.13830。

xiv.N-(4-(2-乙酰氨基-2-(5.(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)苄基)乙酰胺(39998)

由39245：(S)-N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.73-8.71(m，2H)，7.97-7.94(m，2H)，7.25(q，J＝8.1Hz，4H)，5.64(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.49(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，3.29-3.21(m，1H)，1.97(s，3H)，1.92(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₂N₅O₂S计算值：396.14887；实测值：396.14819。

xv.N，N′-(1-(5-环己基-1，3，4-噻二唑-2-基)戊烷-1，5-二基)二乙酰胺(40004)

由39263；(S)-N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.37(q，J＝7.9Hz，1H)，3.34(dd，J＝13.5，6.8Hz，1H)，3.23-3.06(m，2H)，2.13(d，J＝12.8Hz，3H)，2.05(d，J＝1.4Hz，3H)，1.99(d，J＝1.3Hz，3H)，1.75(d，J＝13.9Hz，2H)，1.54(dd，J＝15.2，9.3Hz，4H)，1.44(dd，J＝16.4，9.6Hz，6H)，1.31(d，J＝13.2Hz，1H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₇H₂₉N₄O₂S计算值：353.20057；实测值：353.19989。

xvi.N-(2-(4-氨基苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39999)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(ddd，J＝7.7，1.7，1.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.69(ddd，J＝8.2，7.7，0.5Hz，1H)，7.59(ddt，J＝8.3，2.3，1.1Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.49-6.43(m，2H)，5.33(ddd，J＝9.2，8.1，6.1Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.16(dd，J＝13.9，6.0Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.9，9.2Hz，1H)，1.82(s，3H)。

HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₁₈F₃N₄O₂S计算值：423.10971；实测值：423.10903。

xvii.N-(2-(4-氟苯基)-1-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40050)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.79-8.72(m，2H)，7.96-7.88(m，2H)，7.35(dd，J＝8.5，5.7Hz，2H)，7.12(t，J＝8.9Hz，2H)，5.49(ddd，J＝9.9，8.2，5.6Hz，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.19(dd，J＝13.9，9.8Hz，1H)，1.81(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₇H₁₆FN₄OS计算值：343.10234；实测值：343.10210。

xviii.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40051)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.03-7.96(m，2H)，7.39(s，4H)，7.32-7.25(m，2H)，5.64(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.53(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，3.16-3.12(m，1H)，1.92(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₂₀FN₄OS计算值：371.13364；实测值：371.13347。

xix.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39245)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.74-8.71(m，2H)，8.54(s，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.40(s，4H)，5.68(dd，J＝9.3，6.2Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.56(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，1.92(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₈H₂₀N₅OS计算值：354.13831；实测值：354.13747。

xx.N-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40355)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.38(s，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.58-7.52(m，3H)，7.34(s，1H)，7.27-7.17(m，3H)，5.48(ddd，J＝9.5，8.4，5.8Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.39(d，J＝5.6Hz，1H)，3.22-3.19(m，1H)，1.82(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₂₁N₄OS计算值：353.14306；实测值：353.14292。

xxi.N-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40356)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.78-8.71(m，2H)，8.33(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.36(s，1H)，7.29-7.19(m，3H)，5.55-5.45(m，1H)，3.83(s，2H)，3.36(d，J＝5.7Hz，1H)，3.23-3.19(m，1H)，1.82(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₈H₂₀N₅OS计算值：354.13831；实测值：354.13765。

xxii.N-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(SRI-40357)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.55(s，1H)，8.11-8.02(m，2H)，7.49-7.40(m，3H)，7.40-7.26(m，3H)，5.68(dd，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.54(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)，1.93(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₀F₃N₄O₂S计算值：437.12536；实测值：437.12525。

xxiii.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(SRI-40000)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.98(ddd，J＝7.7，1.7，1.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.2，7.7，0.5Hz，1H)，7.59(ddt，J＝8.2，2.3，1.1Hz，1H)，7.31(d，J＝1.0Hz，4H)，5.48(ddd，J＝9.5，8.1，5.6Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.39(dd，J＝13.9，5.6Hz，1H)，3.20(dd，J＝13.9，9.6Hz，1H)，1.81(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₀F₃N₄O₂S计算值：437.12536；实测值：437.12497。

xxiv.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3，5-二氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40651)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.64(m，2H)，7.50(tt，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝1.9Hz，4H)，5.47(ddd，J＝9.6，8.0，5.6Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.73(d，J＝4.0Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.9，5.6Hz，2H)，3.19(dd，J＝13.8，9.6Hz，1H)，1.81(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₁₉F₂N₄OS计算值：389.12421；实测值：389.12411。

xxv.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40652)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝7.3Hz，1H)，8.06(ddd，J＝8.7，4.4，2.3Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.1，8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝1.5Hz，4H)，5.46(ddd，J＝9.3，8.1，5.8Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.38(dd，J＝13.9，5.7Hz，2H)，3.19(dd，J＝13.8，9.6Hz，2H)，1.81(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₉F₄N₄O₂S计算值：455.11594；实测值：455.11580。

xxvi.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40653)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.58(t，J＝1.1Hz，2H)，8.35(s，1H)，7.34(s，4H)，5.51(ddd，J＝9.2，8.2，5.4Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.43(dd，J＝13.9，5.5Hz，2H)，3.22(dd，J＝13.9，9.7Hz，2H)，1.82(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₁H₁₉F₆N₄OS计算值：489.11783；实测值：489.11754。

xxvii.N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41176)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.99-7.84(m，2H)，7.75-7.59(m，2H)，7.49(dddd，J＝8.3，3.3，2.0，1.0Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，5.74(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，3.66(dd，J＝14.0，5.7Hz，1H)，3.38(dd，J＝14.0，9.7Hz，1H)，1.93(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₅F₄N₄O₂S计算值：451.08464；实测值：451.08474。

xxviii.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(间甲苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41261)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.76(tt，J＝1.6，0.8Hz，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.43-7.35(m，6H)，5.64(dd，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.52(dd，J＝13.8，6.3Hz，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.42(s，3H)，1.92(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₃N₄OS计算值：367.15871；实测值：367.15922。

xxix.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(42551)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.02-7.95(m，1H)，7.84(tt，J＝2.3，1.0Hz，1H)，7.58(tt，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.39(s，4H)，5.66(dd，J＝9.1，6.3Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.55(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)，1.91(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₉ClF₃N₄O₂S计算值：471.0689；实测值：471.0689。HPLC：99.1％(AUC的％)。

xxx.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(42552)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.17(t，J＝1.8Hz，1H)，7.04(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.79-6.64(m，2H)，6.58(s，4H)，4.84(ddd，J＝9.0，6.4，2.9Hz，1H)，3.26(s，2H)，2.73(dd，J＝13.9，6.5Hz，1H)，1.10(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₂₀ClN₄OS计算值：387.1046；实测值：387.1038。HPLC：99.9％(AUC的％)。

xxxi.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40348)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.10-8.01(m，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.37(s，4H)，5.64(dd，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.53(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，3.27-3.20(m，1H)，1.91(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₀F₃N₄O₂S计算值：437.1259；实测值：437.1251。HPLC：95.7％(AUC的％)。

xxxii.N-(2-(4-氰基苯基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40318)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.86(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15-8.03(m，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.58-7.49(m，4H)，5.55(ddd，J＝9.9，8.3，5.3Hz，1H)，3.51(dd，J＝13.8，5.3Hz，2H)，1.78(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₆F₃N₄O₂S计算值：433.0946；实测值：433.0937。HPLC：97.5％(AUC的％)。

xxxiii.N-(2-苯基-1-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41587)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99-7.88(m，2H)，7.61-7.45(m，3H)，7.36-7.27(m，4H)，7.27-7.15(m，2H)，5.46(ddd，J＝9.6，8.2，5.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.8，5.6Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.8，9.6Hz，1H)，1.79(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₈H₁₈N₃OS计算值：324.1171；实测值：324.1161。HPLC：98.3％(AUC的％)。

xxxiv.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(喹啉-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41242)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ9.01(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，8.68(ddd，J＝8.6，1.4，0.7Hz，1H)，8.18(ddd，J＝8.6，1.4，0.7Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，7.76(ddt，J＝8.4，7.3，1.4Hz，1H)，7.48-7.38(m，4H)，5.75(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.62(dd，J＝13.9，6.1Hz，1H)，3.42-3.32(m，1H)，1.93(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₂H₂₂N₅OS计算值：404.1545；实测值：404.1534。HPLC：99％(AUC的％)。

xxxv.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(42330)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，2H)，7.80(td，J＝1.5，0.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.45(ddd，J＝2.3，1.6，0.7Hz，1H)，7.36(d，J＝1.1Hz，4H)，5.49(ddd，J＝9.7，8.1，5.6Hz，1H)，3.99(q，J＝5.8Hz，3H)，3.92(s，4H)，3.42(dd，J＝13.9，5.6Hz，2H)，3.20(dd，J＝13.9，9.7Hz，1H)，1.80(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+：451.14；HPLC：100％(AUC的％)。

xxxvi.N-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40339)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.10-8.01(m，2H)，7.45(ddt，J＝7.8，2.0，1.0Hz，2H)，7.37(s，4H)，5.64(dd，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.53(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)，3.29-3.18(m，1H)，1.91(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₈H₂₀N₅OS计算值：353.1310；实测值：354.1389。HPLC：95.3％(AUC的％)。

xxxvii.N-(2-(4-氨基苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39426)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝8.1Hz，1H)，8.25(ddd，J＝7.8，1.8，0.5Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.4，7.2，1.8Hz，1H)，7.64-7.47(m，2H)，6.96-6.79(m，2H)，6.51-6.36(m，2H)，5.45-5.25(m，1H)，4.87(s，2H)，3.14(dd，J＝13.9，6.1Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.9，9.1Hz，1H)，1.80(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₁₈F₃N₄O₂S计算值：423.1103；实测值：423.1094。HPLC：97.2％(AUC的％)。

xxxviii.N-(2-(4-氰基苯基)-1-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40311)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.87(d，J＝8.3Hz，1H)，8.37-8.19(m，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.54-7.49(m，2H)，5.59(ddd，J＝9.9，8.3，5.4Hz，1H)，3.61-3.38(m，2H)，1.77(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₆F₃N₄O₂S计算值：433.0946；实测值：433.0935。HPLC：95.2％(AUC的％)。

xxxix.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(40340)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.86(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09(s，2H)，7.99-7.85(m，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.36(s，4H)，5.48(ddd，J＝9.5，8.1，5.7Hz，1H)，3.99(q，J＝5.8Hz，2H)，3.21-3.12(m，2H)，1.80(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₂₁N₄OS计算值：353.1436；实测值：353.1442。HPLC：98.8％(AUC的％)。

xl.N-(1-(5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙基)乙酰胺(41670)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.85(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18-8.10(m，2H)，8.04-7.96(m，2H)，7.34-7.24(m，4H)，7.24-7.16(m，1H)，5.48(ddd，J＝9.6，8.1，5.5Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.9，5.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.9，9.7Hz，1H)，1.79(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₁₇N₄OS计算值：349.1123；实测值：349.1117。HPLC：98.8％(AUC的％)。

xli.N-(2-(4-氨基苯基)-1-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(39246)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，8.79-8.69(m，2H)，8.32(ddd，J＝8.0，2.3，1.6Hz，1H)，7.57(ddd，J＝8.0，4.8，0.9Hz，1H)，6.94-6.87(m，2H)，6.49-6.41(m，2H)，5.38-5.21(m，1H)，4.88(s，2H)，3.17-3.08(m，1H)，3.02-2.89(m，1H)，1.81(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₇H₁₈N₅OS计算值：340.11232；实测值：340.1126。HPLC：95.1％(AUC的％)。

xlii.N-(4-(2-乙酰氨基-2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)苄基)乙酰胺(41801)

由40000；(S)-N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.85(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18-8.07(m，2H)，8.07-7.92(m，2H)，7.23(s，4H)，5.46(ddd，J＝9.5，8.0，5.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.16(dd，J＝13.9，9.6Hz，2H)，1.80(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₂H₂₂F₃N₄O₃S计算值：479.1365；实测值：479.1363。HPLC：98.5％(AUC的％)。

xliii.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4-氰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(42321)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.85(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18-8.08(m，2H)，8.04-7.96(m，2H)，7.23(s，4H)，5.46(ddd，J＝9.6，8.0，5.7Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.16(dd，J＝13.9，9.6Hz，2H)，1.80(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₀N₅OS计算值：378.1389；实测值：378.1381。HPLC：90％(AUC的％)。

xliv.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(42612)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.23-8.17(m，1H)，8.02(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.0，1.3，0.6Hz，1H)，7.39(s，4H)，5.65(dd，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.53(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，3.27(d，J＝9.2Hz，1H)，2.55(q，J＝1.8Hz，3H)，1.91(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₁H₂₂F₃N₄OS计算值：435.1466；实测值：435.1464。HPLC：100％(AUC的％)。

xlv.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(42613)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.32-8.20(m，2H)，7.58-7.49(m，1H)，7.39(s，4H)，5.65(dd，J＝9.2，6.3Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.55(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)，3.27(d，J＝9.3Hz，1H)，1.91(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₉F₄N₄OS计算值：439.1216；实测值：439.1219。HPLC：100％(AUC的％)。

6.用于合成噻二唑的通用程序(路线III)

a.N-(5-氨基-1-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)戊基)乙酰胺(40074)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.81(d，J＝5.1Hz，2H)，8.07-8.00(m，2H)，5.33(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.15(ddt，J＝13.6，9.4，6.2Hz，1H)，2.04(s，3H)，2.02-1.93(m，1H)，1.84-1.64(m，2H)，1.64-1.47(m，2H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₄H₂₀N₅O₂计算值：290.1617；实测值：290.1608。

b.N-(2-(4-氰基苯基)-1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41139)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.0，1.3Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.66-7.57(m，3H)，7.53-7.46(m，2H)，5.49-5.35(m，1H)，3.42(dd，J＝13.7，6.0Hz，1H)，3.28-3.22(m，1H)，1.80(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₁₇N₄O₂计算值：333.1352；实测值：333.1338。HPLC：97.7％(AUC的％)。

c.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.05-7.95(m，2H)，7.65-7.52(m，3H)，7.38(s，4H)，5.56(dd，J＝8.7，6.9Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.44(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，3.29-3.23(m，1H)，1.94(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₂₁N₄O₂计算值：337.16590；实测值：337.16556。

d.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41234)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.85(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41(brs，3H)，7.54(s，2H)，7.46(s，1H)，7.41-7.40(m，2H)，7.34-7.33(m，2H)，7.22(s，1H)，5.39-5.37(m，1H)，3.97(s，2H)，3.85(s，3H)，3.33-3.30(m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，1.83(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₃N₄O₃计算值：367.1770；实测值：367.1759；MS(MM)：m/z 367.0[M-HCl]⁺；HPLC：92.3(AUC的％)。

e.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41322)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12-8.06(m，5H)，7.83-7.78(m，1H)，7.36-7.35(m，4H)，5.41-5.35(m，1H)，3.98(s，2H)，3.33-3.30(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，1.82(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₉F₄N₄O₃计算值：439.1393；实测值：439.1384；MS(MM)：m/z＝439.1[M-HCl]⁺；HPLC：97.4(AUC的％)。

f.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41321)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.79(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(brs，3H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.39-7.33(m，4H)，5.42-5.36(m，1H)，3.98(s，2H)，3.33-3.30(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，1.82(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₀F₃N₄O₃计算值：421.1488；实测值：421.1481；MS(MM)：m/z＝421.1[M-HCl]⁺；HPLC：98.8(AUC的％)。

g.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2.基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41235)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(brs，3H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.39-7.33(m，4H)，5.39-5.38(m，1H)，3.97(d，J＝5.6Hz，2H)，3.32-3.30(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，1.83(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₂₀FN₄O₂计算值：355.1570；实测值：355.1559；MS(MM)：m/z＝355.1[M-HCl]⁺；HPLC：96.8(AUC的％)。

h.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41236)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.84(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34-8.28(m，4H)，8.22(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.41-7.33(m，4H)，5.44-5.36(m，1H)，3.98-3.96(m，2H)，3.33-3.30(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，1.83(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₀F₃N₄O₂计算值：405.1538；实测值：405.1540；MS(MM)：m/z＝405.1[M-HCl]⁺；HPLC：98.6(AUC的％)。

i.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3，4-二氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41237)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.83(d，J＝8.1Hz，1H)，8.38(brs，3H)，8.06-8.01(m，1H)，7.83(brs，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.42-7.32(m，4H)，5.41-5.33(m，1H)，3.97(s，2H)，3.31-3.29(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，1.83(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₁₉F₂N₄O₂计算值：373.1476；实测值：373.1465；MS(MM)：m/z＝373.1[M-HCl]⁺；HPLC：97.8(AUC的％)。

j.N-(2-(4-氰基苯基)-1-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41286)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.73(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，2H)，7.52-7.43(m，4H)，5.48-5.43(m，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，1.80(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₁₆FN₄O₂计算值：351.1257；实测值：351.1255；HPLC：97.1(AUC的％)。

k.N-(2-(4-氰基苯基)-1-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41287)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.84(d，J＝6.0Hz，2H)，8.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，5.47-5.46(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，1.81(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₈H₁₆N₅O₂计算值：334.1304；实测值：334.1294；HPLC：93.0(AUC的％)。

l.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41934)

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.58-8.54(m，2H)，8.27(s，1H)，7.40(s，4H)，5.61(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.48(dd，J＝13.8，6.5Hz，1H)，3.29-3.25(m，1H)，1.94(s，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₁H₁₉F₆N₄O₂计算值：473.14067；实测值：473.14081。

m.N-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)环己烷甲酰胺(42461)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.66(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16-7.86(m，2H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(s，3H)，5.42(s，1H)，3.65(s，2H)，3.55-3.37(m，2H)，2.07(s，1H)，1.93-1.26(m，5H)，1.41-0.70(m，5H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₅H₂₈F₃N₄O₂S计算值：505.1807；实测值：505.1883。HPLC：99.69％(AUC的％)。

n.N-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)丁酰胺(42467)

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.87-7.70(m，2H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.28(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝7.9Hz，1H)，5.73(q，J＝7.2Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.39(dt，J＝14.1，6.8Hz，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.63(q，J＝7.4Hz，2H)，0.90(td，J＝7.4，5.2Hz，3H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₂H₂₄F₃N₄O₂S计算值：465.1494；实测值：465.1564。HPLC：94.16％(AUC的％)。

o.N-(2-(3-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)环丙烷甲酰胺(42468)

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82-7.62(m，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝0.8，0.3Hz，2H)，7.14(d，J＝3.9Hz，3H)，5.60(s，1H)，3.74(s，2H)，3.31(p，J＝1.6Hz，2H)，1.41(s，1H)，0.86(dd，J＝4.5，2.9Hz，2H)，0.70(dd，J＝7.8，3.1Hz，2H)。HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₂H₂₂F₃N₄O₂S计算值：463.1337；实测值：463.1410。HPLC：100％(AUC的％)。

7.用于合成噻二唑的通用程序(路线IV)

然后如下对41791进行SFC纯化：柱：Chiral Pak IA(20×250)mm5mm；共溶剂(通道B)-0.4％的在CH₃OH中的DEA；共溶剂的百分比-45％；总流量-70g/min；检测UV-265nm；ABPR-100Bar；柱温箱温度-环境；运行时间-5min；通道A-超临界流体CO₂；溶解度-CH₃OH。收集两种对映异构体，并任意指定立体化学。

a.(S)-N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41891)

分离出为灰白色固体的峰1：41891。¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)：δ8.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99-7.97(m，1H)7.94(s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.24(s，4H)，5.49-5.43(m，1H)，3.69(s，2H)，3.39-3.35(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，1.81(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₀F₃N₄O₂S计算值：437.1259；实测值：437.1259；MS(MM)：m/z＝437.1[M+H]⁺；HPLC：97.9(AUC的％)。

b.(R)-N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(41892)

分离出为灰白色固体的峰2：41892。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99-7.97(m，1H)7.94(s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.24(s，4H)，5.48-5.43(m，1H)，3.69(s，2H)，3.38-3.37(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，1.81(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₀F₃N₄O₂S计算值：437.1259；实测值：436.1255；MS(MM)：m/z＝437.1[M+H]⁺；HPLC：96.0(AUC的％)。

8. 41792号化合物的合成

如上文详述合成中间体1。

a.中间体2的制备

经2min向0℃的(S)-(2-(4-氰基苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1，280mg，0.64mmol)在THF(10mL)中的溶液中分批装入60％NaH(77mg，1.94mmol)，并在相同温度下搅拌30min。在0℃下向其中添加EtI(0.12mL，1.62mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用CH₃OH(1mL)猝灭。然后，减压除去溶剂以得到粗制品，在硅胶柱色谱上对其进行纯化(用15％至20％的EtOAc-己烷洗脱)，得到为固体的(S)-(2-(4-氰基苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯，收率37％。MS(MM)：m/z＝461.o[M-tBu]⁺。

b.2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-乙基-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙-1-胺(941792)

经1min，向0℃的(S)-(2-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(3，45mg，0.07mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中逐滴装入TFA(0.13mL，0.18mmol)并且在室温下搅拌16h。将反应混合物挥发物减压除去，并与CH₂Cl₂(2×10mL)共蒸馏以得到粗制品，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到为半固体的(S)-2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-乙基-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙-1-胺的三氟酸式盐，收率7％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.78-7.76(m，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，5.28-5.24(m，1H)，3.95(s，2H)，3.65-3.61(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.07-3.02(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(MM)：m/z＝423.1[M-TFA]⁺；HPLC：＞99(AUC的％)。

9.用于合成噻二唑的通用程序(路线V)

a.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3，4-二氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41206)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(brs，3H)，8.08-8.05(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.38(s，4H)，5.51-5.45(m，1H)，3.99(d，J＝5.6Hz，2H)，3.44-3.39(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，1.80(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₁₉F₂N₄OS计算值：389.1248；实测值：389.1249；MS(MM)：m/z＝389.1[M-HCl]⁺；HPLC：94.3(AUC的％)。

b.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41149)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(brs，3H)，7.52-7.43(m，3H)，7.38(s，4H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，5.49-5.44(m，1H)，4.08(d，J＝5.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.48-3.33(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，1.81(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₂₃N₄O₂S计算值：383.1542；实测值：383.1538；MS(MM)：m/z＝383.0[M-HCl]⁺；HPLC：91.2(AUC的％)。

c.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41151)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.96(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(brs，3H)，7.79(d，J＝1.6Hz，2H)，7.63-7.58(m，1H)，7.46-7.36(m，5H)，5.52-5.46(m，1H)，3.99(d，J＝5.6Hz，2H)，3.44-3.40(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，1.81(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₁₉H₂₀FN₄OS计算值：371.1342；实测值：371.1339；MS(MM)：m/z＝371.0[M-HCl]⁺；HPLC：91.2(AUC的％)。

d.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(41152)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26-8.21(m，5H)，7.96(d，J＝4.0Hz，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.39-7.36(m，4H)，5.53-5.47(m，1H)，3.99(d，J＝5.6Hz，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，1.81(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₈F₃N₄OS计算值：421.1310；实测值：421.1307；MS(MM)：m/z＝421.0[M-HCl]⁺；HPLC：91.8(AUC的％)。

e.(N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(42182)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(brs，3H)，7.56(s，2H)7.38(s，4H)，7.21-7.19(m，1H)，5.50-5.44(m，1H)，4.01-3.97(m，2H)，3.44-3.40(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.35(s，6H)，1.80(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₁H₂₅N₄OS计算值：381.1749；实测值：381.1745；MS(MM)：m/z＝381[M-HCl]⁺；HPLC：95.2％(AUC的％)。

f.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(42549)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.00(d，J＝8.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.32(brs，3H)，8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，7.42-7.37(m，4H)，5.53-5.47(m，1H)，3.98(s，2H)，3.46-3.37(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，1.82(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₉BrF₃N₄OS计算值：499.0415；实测值：499.0387；MS(MM)：m/z＝501[M-HCl]⁺；HPLC：92.7(AUC的％)。

g.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(42336)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(brs，3H)，8.08(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38(m，4H)，5.53-5.49(m，1H)，4.00-3.99(m，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.24-3.19(m，1H)，2.50(s，3H)1.81(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₁H₂₂F₃N₄OS计算值：435.1466；实测值：435.1463；MS(MM)：m/z＝435[M-HCl]⁺；HPLC：＞99(AUC的％)。

h.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(42412)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(brs，4H)8.11(s，1H)，7.39(s，4H)，5.53-5.47(m，1H)，3.99(s，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，1.81(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₀H₁₉ClF₃N₄OS计算值：455.0920；实测值：455.0915；MS(MM)：m/z＝455.2[M-HCl]⁺；HPLC：＞99(AUC的％)。

10. 42474号化合物的合成

如上文详述合成中间体8。

a.中间体10的制备

将(S)-N-(1-(5-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(4-氰基苯基)乙基)乙酰胺(8，0.60mmol)、K₂CO₃(251mg，1.81mmol)和对应的硼酸(9，0.72mmol)在1，4-二噁烷(9mL)和水(1mL)的混合物中的溶液用氩气脱气20min。向其中加入PdCl₂(dppf)(0.06mmol)，并在氩气气氛、90℃下搅拌2h。减压浓缩反应混合物得到粗制品，将其通过硅胶柱色谱纯化，用75％至80％的EtOAC/己烷洗脱，得到为灰白色固体的中间体10。MS(MM)：m/z＝511.2[M+H]⁺。按照用于合成最终化合物的通用程序，将中间体10和11用于下一步骤。

b.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(4′-氟-5-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(42474)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，4H)，7.96-7.92(m，2H)，7.39-7.35(m，6H)，5.55-5.49(m，1H)，3.99(s，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，1.82(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₆H₂₂F₄N₄OS计算值：515.1529；实测值：515.1513；MS(MM)：m/z＝515[M+H]⁺；HPLC：98.9(AUC的％)。

11. 42550号化合物的合成

a.中间体4的制备

将(S)-N-(2-(4-氰基苯基)-1-(5-(5-(三氟甲基)-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯基]-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(3，250mg，0.50mmol)、雷尼镍(20mg)和Boc-酸酐(0.23mL，1.00mmol)在CH₃OH(30mL)中的溶液在室温下在H₂球囊压力下保持16h。反应混合物通过硅藻土床垫过滤，并用CH₃OH(50mL)洗涤，将滤液减压浓缩，得到为液体的(S)-(4-(2-乙酰氨基-2-(5-(5-(三氟甲基)-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯基]-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(4，99％收率)。MS(MM)：m/z＝601[M+H]⁺。

b.中间体5的制备

将(S)-(4-(2-乙酰氨基-2-(5-(5-(三氟甲基)-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯基]-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(4，250mg，0.50mmol)、10％Pd/C(50％潮湿)(50mg)在CH₃OH(30mL)中的溶液在室温下在H₂球囊压力下保持4h，搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土床垫过滤并用CH₃OH(50mL)洗涤，将滤液减压浓缩，得到为液体的(S)-(4-(2-乙酰氨基-2-(5-(3-环己基-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(5，250mg，81％)。MS(MM)：m/z＝603[M+H]⁺。

c.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-环己基-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(42550)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.02(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(brs，3H)，8.07(d，J＝4.4Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.45-7.37(m，4H)，5.52-5.48(m，1H)，3.98(s，2H)，3.46-3.42(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，2.79-2.73(m，1H)，1.73-1.70(m，7H)，1.56-1.44(m，2H)，1.40-1.23(m，4H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₆H₃₀F₃N₄OS计算值：503.2092；实测值：503.2080；MS(MM)：m/z＝503[M-HCl]⁺；HPLC：91.4(AUC的％)。

12. 42320号化合物的合成

a.N-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(42320)

经1min向(S)-N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(SRI-40000，200mg，0.45mmol)在86％甲酸(2mL，44.8mmol)中的溶液中逐滴装入37％甲醛(1mL，13.43mmol)并在80℃下搅拌6h。将反应混合物用冰冷的水(20mL)稀释，并用2N NaOH溶液碱化至最高14pH，用EtOAc(2×30mL)萃取水层，用水(30mL)洗涤有机层，经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到粗制品，将其通过硅胶柱色谱纯化(用25％至30％CH₃OH/CH₂Cl₂洗脱)，得到为灰白色固体的(S)-N-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺，收率31％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.29-7.23(m，4H)，5.51-5.46(m，1H)，3.52(s，2H)，3.41-3.36(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.22(s，6H)，1.80(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₂H₂₄F₃N₄O₂S计算值：465.1572；实测值：465.1565；MS(MM)：m/z＝465.0[M+H]⁺；HPLC：98.1(AUC的％)。

13. 42140号化合物的合成

如上文详述合成中间体1。

a.N-(2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺(42140)

在室温下，经1min向(S)-(4-(2-乙酰氨基-2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2，100mg，0.18mmol)在CF₃CH₂OH(2mL)中的溶液中逐滴装入TMSCl(0.03mL，2体积)，并在相同温度下搅拌16h。此后，减压除去挥发物，得到粗产物。粗产物通过MS触发的HPLC纯化(HPLC方法：LUNA C18@10μm(21.2×250mm，10μm)；流动相，A＝0.05％的在H₂O中的TFA，并且B＝CH₃CN；流速：20mL/min，注入体积：500μL，运行时间：20min，梯度：90-15％A，10-85％B(0.0-15min)；在220nm处进行UV检测)，将获得的纯级分浓缩并用饱和NaHCO₃溶液(3mL)碱化，用CH₂Cl₂(2×3mL)萃取，分离的有机层经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到为液体的(S)-N-(2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)乙酰胺，收率22％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，4H)，6.23-6.12(m，1H)，3.70(s，2H)，3.57-3.52(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，2.96(s，3H)，1.93(s，3H)；MS(MM)：m/z＝451.0[M+H]⁺；HPLC：＞99(AUC的％)。

14. 42335和42319号化合物的合成

如上文详述合成中间体1、3、4和5。

a.中间体2的制备

经3min向-40℃的中间体1在THF(25mL)中的溶液中分批装入60％氢化钠(6当量)并在相同温度下搅拌30min。在-40℃下，向其中逐滴添加碘甲烷(10当量)并在室温下搅拌4h。将反应混合物用CH₃OH(5mL)猝灭并减压浓缩以得到粗制品，将其通过硅胶柱色谱(用25％至30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到对应的中间体2。

b.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(42335)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆-VT)δ：8.18(brs，3H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.39(m，4H)，6.26-6.24(m，1H)，3.98(s，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.89(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(MM)：m/z＝451[M-HCl]⁺；HPLC：97.3(AUC的％)。

c.N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(42319)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆-VT)δ：8.56(s，2H)，8.27-8.18(m，4H)，7.42(s，4H)，6.32(m，1H)，4.0.3(s，2H)，3.69-3.64(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，2.97(s，3H)，1.99(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z[M+H]+C₂₂H₂₁F₆N₄OS计算值：503.134；实测值：503.1338；MS(MM)：m/z＝503[M-HCl]⁺；HPLC：98.4％(AUC的％)。

15.化合物35的抑制活性的评价

使用纯化的蛋白质组分(潜在TGFβ和TSP1或在TSP1处理的细胞条件培养基中)，在两种基于ELISA的测定中对化合物35抑制TGF-β的能力进行评价。简而言之，化合物35在1pm、50pm和100pm下分别表现出15％、67％和67％抑制。

16.噁二唑和噻二唑类似物作为TGF-β抑制剂的评价

代表性的噻二唑类似物(表i和ii)和噁二唑类似物(表ii)的抑制活性的汇总在下文示出。

表i.

表ii.

17.化合物活性的筛选测定

对于初步筛选，使用了基于ELISA的筛选测定，其中将纯化的人血小板TSP-1与化合物一起孵育，然后与重组的潜在TGF-β1(购自R&D Systems)一起孵育。在仅检测活性TGF-β的可商购获得的ELISA(R&D Systems)中测量活性。将化合物存在下的活性与不含抑制化合物的TSP-1+潜在TGF-β样品中的活性进行比较(Lu等人(2016)Am J Pathol 186：678-690)。

为了具体评估化合物在肝细胞特异性测定中的活性，使用了两种不同的测定。首先，将人肝星状细胞在低血清培养基中孵育过夜，以调节具有分泌性潜在TGF-β的培养基。将与化合物预先孵育或未与化合物预先孵育的纯化TSP1添加到培养物，然后收获条件培养基，以使用如上R&D Systems ELISA评估TGF-β生物活性。肝星状细胞将购自商业来源。尽管肝星状细胞是肝纤维化的主要驱动力，但驱动肝纤维化的条件可以诱导肝细胞TSP-1表达，其则可对肝星状细胞中TGF-β活化的控制具有旁分泌效应。此外，TGF-β可能对损伤后的肝细胞再生产生负面影响。因此，还应按照针对肝星状细胞描述的方案，在培养的原代人肝细胞中评估化合物阻断潜在TGF-β的TSP-1活化的能力。已经成功地使用了类似的方法来筛选抑制由TSP-1造成的人骨髓瘤细胞来源的潜在TGF-β活化的化合物(Lu等人(2016)Am JPathol 186：678-690)。

18.在成骨条件下，TSP1和TGF-β减少成骨细胞分化，并且TSP1抑制肽LSKL增加MSC的成骨细胞分化

参考图1A，使MSC在基础(对照)培养基中生长至汇合。用对照生长培养基、成骨培养基，或具有TGF-β(5ng/mL)或剥离的TSP1(10nM)、TSP1+LSKL(25μM)、TSP1+SLLK(25μM对照肽)，或TSP1+抗TGF-β(5μg/mL)的成骨培养基处理细胞。每天饲喂培养物，持续20天。碱性磷酸酶染色代表一式三份孔。

参考图1B，每2天用MSC生长培养基(对照)或具有TGF-β(5ng/mL)或TSP1(10nM)的成骨培养基处理细胞±每天用25μM LSKL或SLLK肽处理，持续20天。从细胞中分离的RNA用于Runx2表达的RT-PCR分析。样品一式两份运行，并且每个实验处理一式三份。

19.LSKL肽处理降低SCID-胫骨MM模型中的MM肿瘤负荷

参考图2A和图2B，将CAG人骨髓瘤细胞注射到SCID小鼠的胫骨内髓隙中。2周后，通过生物发光对肿瘤成像并测量血清Igκ水平。将小鼠随机化以均衡lgκ水平。皮下植入渗透泵，以递送盐水或LSKL肽(30mg/kg/天)(n＝10/组)。在治疗的第2周和第4周对肿瘤成像并测量血清lgκ水平。数据是平均值±SEM。生物发光；*p＝0.019ANOVA，血清κ；p＝0.037，t检验。

20.LSKL减少骨髓中的磷酸化Smad 2

参考图3A-C，在治疗4周时，将来自注射了CAG MM细胞的小鼠的胫骨固定并用针对磷酸化Smad 2的抗体染色。左图来自2只不同的盐水处理小鼠，并且右图来自LSKL处理的小鼠。每只动物在4个视野中量化棕色染色的像素。每组分析5-6只动物。数据是超过阳性染色阈值的面积百分比(图3A)。图3B表示平均值±SEM，并且图3C示出个体的数据。P＝0.004。

21.TSP1诱导CAG MM细胞中的TGF-B活性，而LSKL降低TGF-B活性

参考4A，将CAG MM细胞与30nM TSP1一起孵育6小时，±LSKL或SLLK。针对磷酸化Smad 2，对细胞裂解物进行免疫印迹。将印迹剥离并重新探测总Smad 2/3和GAPDH。结果针对GAPDH(未处理的对照＝1)归一化。LSKL降低用活性TGF-β处理的细胞中TSP1诱导的处理或荧光素酶活性(未示出)。

参考图4B，用67nM TSP1处理CAG-乙酰肝素酶MM细胞，并使用PAI-1启动子荧光素酶报告基因测定评估条件培养基的TGF-β活性。添加的TSP1存在～1.19pM TGF-β，并且LSKL阻断80％的CAG-乙酰肝素酶MM细胞产生的TGF-β活性。

22.单次口服和静脉内施用给CD1小鼠后42140号化合物的药代动力学评价

a.制剂制备

通过在涡旋和超声处理下将1.136mL的NMP添加到5.68mg的42140号化合物，以获得浓度为5mg/mL的42140：01的溶液来制备NMP储备溶液。接下来，为了制备静脉内制剂，将0.100mL的5mg/mL储备溶液放入新的小瓶中。在涡旋和超声处理下添加0.100mL的NMP和0.400mL的PEG400，然后在涡旋和超声处理下添加0.400mL的盐水。这得到浓度为0.5mg/mL的42140：01号化合物的最终溶液。另选地，为了制备口服制剂，将0.200mL的5mg/mL储备溶液放入新的小瓶中。在涡旋和超声处理下添加0.400mL的PEG400，然后在涡旋和超声处理下添加0.400mL的盐水。这得到浓度为1.0mg/mL的42140：01号化合物的最终溶液。

表1.

表1(续)

b.分析方法

简而言之，通过用100％乙腈稀释化合物的储备溶液来实现工作溶液的期望系列浓度。将3μL工作溶液(5、10、20、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)添加到30μL的空白CD1小鼠血浆，以实现总体积为33μL的0.5～1000ng/mL(0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000ng/mL)的校准标准品。独立于用于校准曲线的那些，制备了血浆的1ng/mL、2ng/mL、5ng/mL、50ng/mL和800ng/mL的五个质量控制样品。这些QC样品在分析当天以与校准标准品相同的方式制备。

接下来，将33μL标准品、33μL QC样品和33μL未知样品(具有3μL空白溶液的30μL血浆)分别添加到200μL的用以沉淀蛋白质的含乙腈的IS混合物中。然后将样品涡旋30s。在4摄氏度、4000rpm下离心15min后，将3μL上清液注入LC/MS/MS系统中进行定量分析。

HPLC分析使用具有0.1％甲酸的100％水(溶液A)和具有0.1％甲酸的100％乙腈(溶液B)，以0.6mL/min的流速进行。梯度在下表2中示出。

表2.

时间(min)	A(％)	B(％)
			0.01	90.0	10.0
0.30	90.0	10.0
			1.80	35.0	65.0
2.10	35.0	65.0
			2.11	90.0	10.0
2.50	90.0	10.0

c.结果

42140号化合物的IV血浆浓度曲线在表3、图6A和图6C中示出。IV药代动力学参数的汇总在表4中示出。

表3.

表4.

IV剂量：1mg/kg

IV剂量：1mg/kg

42140号化合物的p.o.血浆浓度曲线在表5、图6B和图6C中示出。p.o.药代动力学参数的汇总在表6中示出。

表5.

表6.

PO剂量：5mg/kg

PO剂量：5mg/kg

23.单次口服和静脉内施用给CD1小鼠后42320号化合物的药代动力学评价

a.制剂制备

通过在涡旋和超声处理下将2.092mL的NMP添加到10.46mg的42320号化合物，以获得浓度为5mg/mL的42140：01的溶液来制备NMP储备溶液。接下来，为了制备静脉内制剂，将0.100mL的5mg/mL储备溶液放入新的小瓶中。在涡旋和超声处理的同时添加0.100mL的NMP和0.400mL的PEG400，然后在涡旋和超声处理下添加0.400mL的盐水。这得到浓度为0.5mg/mL的42320：01号化合物的最终溶液。另选地，为了制备口服制剂，将0.200mL的5mg/mL储备溶液放入新的小瓶中。在涡旋和超声处理下添加0.400mL的PEG400，然后在涡旋和超声处理下添加0.400mL的盐水。这得到浓度为1.0mg/mL的42320：01号化合物的最终溶液。

表7.

表7(续)

b.分析方法

简而言之，通过用100％乙腈稀释化合物的储备溶液来实现工作溶液的期望系列浓度。将3μL工作溶液(5、10、20、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)添加到30μL的空白CD1小鼠血浆中，以实现总体积为33μL的0.5～1000ng/mL(0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000ng/mL)的校准标准品。独立于用于校准曲线的那些，制备了血浆的1ng/mL、2ng/mL、5ng/mL、50ng/mL和800ng/mL的五个质量控制样品。这些QC样品在分析当天以与校准标准品相同的方式制备。

接下来，将33μL标准品、33μL QC样品和33μL未知样品(具有3μL空白溶液的30μL血浆)分别添加到200μL的用以沉淀蛋白质的含乙腈的IS混合物。然后将样品涡旋30s。在4摄氏度、4000rpm下离心15min后，将3μL上清液注入LC/MS/MS系统中进行定量分析。

HPLC分析使用具有0.1％甲酸的100％水(溶液A)和具有0.1％甲酸的100％乙腈(溶液B)，以0.6mL/min的流速进行。梯度在下表8中示出。

表8.

时间(min)	A(％)	B(％)
			0.01	90.0	10.0
0.30	90.0	10.0
			1.80	40.0	60.0
2.10	40.0	60.0
			2.11	90.0	10.0
2.50	90.0	10.0

c.结果

42320号化合物的IV血浆浓度曲线在表9、图7A和图7C中示出。IV药代动力学参数的汇总在表10中示出。

表9.

表10.

IV剂量：1mg/kg

42140号化合物的p.o.血浆浓度曲线在表11、图7B和图7C中示出。p.o.药代动力学参数的汇总在表12中示出。

表11.

表12.

PO剂量：5mg/kg

PO剂量：5mg/kg

24.SRI-40000在肺纤维化大鼠模型中的活性

a.实验方法

动物：物种和质量水平：SD大鼠，SPF级；性别和数量：雄性，12只；购买体重范围：260-280g；公司证书编号：SCXX(zhe)2018-0001，Zhejiang Vital River LaboratoryAnimal Technology Co.，Ltd。

动物饲养：根据温度、湿度和光照控制系统的国际标准，将大鼠饲养在KCIBiotech Inc.的动物饲养设施中。动物使用方案已获得KCI Biotech Inc.的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的审查和批准。所有实验程序均按照KCI Biotech Inc.的机构指南进行。

模型建立：本研究严格按照实验动物的护理和使用的SOP机构指南进行。通过以50mg/kg的剂量腹膜内注射戊巴比妥钠将大鼠麻醉。然后将大鼠颈部皮肤消毒并分层打开。小心地暴露气管。经由套管将博来霉素(BLM)以3mg/kg体重的剂量、1.0ml/kg的体积直接注射到左主支气管中。将气管和皮肤分层闭合后，将动物移动到37℃的电热垫上，等待其从麻醉中苏醒，然后回到饲养笼中，自由饮水和饮食。

实验分组：将大鼠分配到两组中：模型(组1，n＝6)，CPD-X(组2，10mg/kg/d，n＝6)(表13)。

表13.

药物施用：测试品CPD-X被设计成从建模的第8天起每天一次进行腹膜内注射，持续14天(表13)。作为模型组的媒介物的盐水每天一次经由腹膜内注射，持续14天。

用于病理学分析的左肺收集：在最后一次给药后的第二天，根据KCI的标准SOP对所有动物实施安乐死。确认动物死亡后，根据KCI的标准SOP收集左肺BALF。将BALF在液氮中冷冻并储存于-80℃。然后向左肺灌注等体积的10％甲醛溶液(每个肺3mL)。

在肺固定后进行肺病理学研究。将所有动物心脏同时收集，称重，并固定在10％甲醛溶液中以进行组织学检查。

左肺病理学测定：按照KCI病理学SOP对整个左肺进行脱水和蜡包埋，然后以3μm的厚度切片。HE和马森三色染色按照KCI病理学标准染色SOP进行处理，然后在染色后，通过Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S210载片扫描仪扫描整个载片。用H&E染色的载片对纤维化核心和纤维化边界区域中的细支气管和肺小动脉损伤以及炎性细胞浸润进行评分(表14和表15，图8)，在每个肺载片中选择5个不同的区域。利用马森三色染色的载片评价BLM引起的左肺损伤面积和纤维化的Ashcraft评分(表16和图9)，在每个肺载片中选择10个不同的区域。

表14.

表15.

表16.

按照KCI病理学SOP对动物心脏进行脱水和蜡包埋，然后以3μm的厚度切片。HE染色按照KCI病理学标准染色SOP进行处理，然后在染色后，通过Hamamatsu NanoZoomerDigital Pathology S210载片扫描仪扫描整个载片。左心室壁(LV)、间隔和右心室壁(RV)的厚度在五个不同的点测量，并计算LV、间隔和RV的平均厚度。

统计分析：使用Graphpad prism 6.0软件进行统计分析。描述性结果表示为平均值±sem或平均值±sd。使用t检验、双因素ANOVA分析进行统计比较。p值＜0.05被认为具有统计学显著性。

b.结果

实验过程中的动物临床观察：在实验过程中，所有实验大鼠均没有明显的身体和行为异常变化。

所有实验大鼠的体重变化：在实验期间，在手术后的前六至七天，所有大鼠体重均略有下降。然后所有大鼠体重开始随着实验过程逐渐恢复。在CPD-X治疗组与模型组之间，身体恢复存在显著差异(表17，图10和图11)。

表17.

左肺细支气管和小动脉的病理分析：左肺组织学表现出显著的肺损伤，具有明显的损伤边界(图12A-D)，其显示为不同程度的支气管增生、末梢细支气管和肺泡管上皮细胞增生、支气管腔中粘液量不同。观察到支气管壁上(尤其是外膜区域中)不同程度的炎性细胞浸润；具有肉芽组织的部分支气管壁厚度。纤维化核心中的肺泡损伤表现为肺泡上皮剥脱、再生、肺泡壁炎性细胞浸润和纤维化。还广泛认识到具有纤维化斑块的肺泡腔内的炎性渗出。在具有不同程度的炎性细胞浸润的纤维化核心和纤维化边界中均观察到不同程度的小动脉内皮细胞剥脱和增殖，其大部分位于外膜区域中(图13A-D)。CPD-X治疗对减少纤维化核心和纤维化边界中的支气管和小动脉损伤具有显著的治疗作用(p＜0.001)(表18，图14和图15)。

表18.

T检验：**p＜0.01，相对于模型；***p＜0.001，相对于模型

左肺纤维化核心的病理分析：使用马森三色染色，根据Ashcraft评分方法对左肺纤维化进行评分。认识到具有纤维化的显著肺泡损伤(图16A-D和图17)。Ashcraft评分数据表明CPD-X治疗后纤维化的显著减少(表19，图18)。基于Ashcraft评分标准，将纤维化评分分为两部分，诸如在第I部分中，评分≤3，意味着原始肺泡结构被保留，具有不同的损伤和纤维化，并且在第II部分中，评分≥4，意味着肺泡结构部分或全部损伤，具有不同的损伤和纤维化。数据显示，模型组中超过60％的Ashcraft评分≥4。CPD-X治疗组的纤维化评分为约80％≤3。统计分析表明，在CPD-X治疗组与模型组之间存在显著差异(图19)。

表19.

T检验：*p＜0.05，相对于模型；**p＜0.01，相对于模型

心脏的病理分析：心脏总体病理检查未显示出两组之间的显著差异(图20A、图20B和图21)。

因此，不受理论的束缚，获得了成功的BLM引起的单侧肺纤维化模型。从建模的第8天起，持续14天通过腹膜内注射施用CPD-X表现出显著的治疗效果，显示出支气管和小动脉损伤以及肺泡纤维化的显著改善。CPD-X治疗由于肺纤维化而略微限制了右心室壁的厚度。然而，与模型组动物相比，没有统计学差异。

对于本领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明范围或精神的前提下对本发明作出多种修改和变化。通过考虑本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的。预期本说明书和实施例应被认为仅为示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求书指示。

Claims

1.一种化合物，其具有由选自以下各项的式表示的结构：

其中n选自1、2、3和4；

其中q选自0和1；

其中X选自O和S；

其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；

其中Cy¹在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；

其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；

其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹、NHPG¹和Ar¹；

其中PG¹为胺保护基；

其中R^20a和R^20b中的每一个在存在时独立地选自氢、C1-C4烷基、Cy²和胺保护基；

其中Cy²在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；

其中R²¹在存在时选自C1-C4烷基、环烷基和杂环烷基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；

其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)、-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]、-(CH₂)_mNH(C＝O)(C1-C4烷基)、-(CH₂)_mN(C1-C4烷基)(C＝O)(C1-C4烷基)和Cy⁵的非氢基团取代；

其中m选自0和1；

其中Cy⁵在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；

其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；

或其中R^4a和R^4b中的每一个任选地共价键合在一起，并且与中间原子一起构成被0-4个非氢基团取代的3至7元环烷基，所述非氢基团独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；

其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；

其中Cy³在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；

其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且

其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和Cy⁶的非氢基团取代，

其中Cy⁶在存在时为C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代；

或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；

其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代；并且

其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R¹为甲基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R³选自NR^20aR^20b和Ar¹。

5.如权利要求1所述的化合物，其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)、-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]、-(CH₂)_mNH(C＝O)(C1-C4烷基)、-(CH₂)_mN(C1-C4烷基)(C＝O)(C1-C4烷基)和Cy⁵的非氢基团取代。

6.如权利要求1所述的化合物，其具有由选自以下各项的式表示的结构：

7.如权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：

8.如权利要求7所述的化合物，其具有由下式表示的结构：

9.如权利要求7所述的化合物，其具有由下式表示的结构：

10.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：

12.如权利要求0所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。

14.一种用于治疗受试者的与TGF-β活性相关的病症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下各项的式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；

其中q选自0和1；

其中X选自O和S；

其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；

其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；

其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹、NHPG¹和Ar¹；

其中PG¹为胺保护基；

其中m选自0和1；

其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；

其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；

其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且

其中Cy⁶在存在时选自C3-C8环烷基和芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代，

或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求14所述的方法，其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；

16.如权利要求14所述的方法，其中所述病症是癌症、纤维化病症或免疫功能障碍。

17.如权利要求14所述的方法，其中在所述施用步骤之前，已经诊断出所述受试者需要针对所述病症的治疗。

18.如权利要求14所述的方法，其还包括鉴定需要针对所述病症的治疗的受试者的步骤。

19.一种用于抑制受试者中的TGF-β活性的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物：

其中n选自1、2、3和4；

其中q选自0和1；

其中X选自O和S；

其中R¹选自C1-C8烷基和Cy¹；

其中R²选自氢、C1-C4烷基和胺保护基；

其中R³选自NR^20aR^20b、NHCOR²¹和Ar¹；

其中Ar¹在存在时选自芳基和杂芳基，并且被1-4个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)和-(CH₂)_m[(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基]的非氢基团取代，前提条件是Ar¹在存在时被至少一个选自-(CH₂)_mNH₂和-(CH₂)_m(C1-C4烷基氨基)的非氢基团取代；

其中m选自0和1；

其中R^4a和R^4b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；

其中R^5a和R^5b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基和Cy³；

其中R⁶选自C1-C4烷基和Cy⁴；并且

其中Cy⁴在存在时选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0-4个独立地选自卤素、-NH₂、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的非氢基团取代，

或其药学上可接受的盐，从而抑制所述受试者中的TGF-β活性。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述病症是癌症、纤维化病症或免疫功能障碍。