CN101106994A - 用于治疗阿尔茨海默氏病的氨基甲基β-分泌酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗阿尔茨海默氏病的氨基甲基β-分泌酶抑制剂 Download PDF

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CN101106994A CNA2006800026471A CN200680002647A CN101106994A CN 101106994 A CN101106994 A CN 101106994A CN A2006800026471 A CNA2006800026471 A CN A2006800026471A CN 200680002647 A CN200680002647 A CN 200680002647A CN 101106994 A CN101106994 A CN 101106994A
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P·G·南特梅特
H·A·拉亚帕克斯
H·G·塞尔尼克
S·R·斯陶菲尔
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Abstract

本发明涉及为β－分泌酶抑制剂并用于治疗其中涉及β－分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的氨基甲基化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药用组合物和这些化合物与组合物在治疗其中涉及β－分泌酶的这样疾病中的用途。

Description

用于治疗阿尔茨海默氏病的氨基甲基β-分泌酶抑制剂
相关申请的相互参照
本申请依据35 U.S.C.§119(e)，要求在2005年1月19日提交的U.S.临时申请系列号60/644925的优先权。
发明领域
本发明涉及一类用作β-分泌酶抑制剂的氨基甲基化合物，并且涉及其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的治疗。
发明背景
阿尔茨海默氏病的特征在于大脑中以胞外斑和胞内神经原纤维缠结形式存在的淀粉样蛋白异常沉积。淀粉样蛋白蓄积的速度是自大脑中形成、聚集和溢出速率的组合。一般可接受的是淀粉样蛋白斑块的主要成分为4kD淀粉样蛋白(βA4，也称之为Aβ，β-蛋白和βAP)，后者为更大体积的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，该结构具有大的胞外域、跨膜区和短胞质尾(short cytoplasmic tail)。Aβ结构域包含APP的胞外和跨膜结构域两个部分，因此它的释放意味着存在两个不同的蛋白水解活动，以生成其NH2-和COOH-末端。至少存在两个分泌机制，其自膜释放APP并且生成可溶性的COOH-截短形式的APP(APPs)。自膜释放APP及其片段的蛋白酶称之为“分泌酶”。大多数APPs通过公认的α-分泌酶释放，其在Aβ蛋白内裂解以释放α-APPs，并且阻止释放完整的Aβ。小部分的APPs通过β-分泌酶(“β-分泌酶”)释放，其在邻近APP的NH2末端裂解并且产生含整个Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。
因此，β-分泌酶或者β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致大脑中的异常的APP裂解、Aβ产生和β淀粉样蛋白斑块聚集，其为阿尔茨海默氏病的特征(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368页；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1381-1389页；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日出版，第16278-16284页；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708页，2002)。因此，可抑制β-分泌酶或者BACE的治疗药物可以用于治疗阿尔茨海默氏病。
本发明的化合物通过抑制β-分泌酶或者BACE的活性，因而预防不溶性Aβ形成和阻止Aβ的产生，可用于治疗阿尔茨海默氏病。
发明概述
本发明涉及用作β-分泌酶抑制剂，因而用于治疗其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的氨基甲基化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药用组合物和这些化合物与组合物在治疗其中涉及β-分泌酶的此类疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体：
Figure A20068000264700141
其中：
A为具有5或6个环原子的杂芳基；
Q1为-C0-3亚烷基，其中所述亚烷基为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(1)卤代，
(2)-C3-12环烷基，
(3)-OH，
(4)-CN，
(5)-O-C1-10烷基，和
(6)-C1-10烷基；
R1选自
(1)-C6-10芳基，
(2)杂芳基，
(3)-C1-10烷基，和
(4)-C3-8环烷基，所述环烷基任选地稠合于C6-10芳基，
其中所述R1烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(a)卤代，
(b)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被卤素取代，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C3-12环烷基，和
(g)-NR10R11，其中R10和R11选自
(i)氢，
(ii)C1-10烷基，和
(iii)C0-6亚烷基-C6-10芳基，
或者R10和R11与N原子结合在一起形成具有4或5个环碳原子的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)或-SO2-基团替代；
R2选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，和
(3)-C2-10链烯基，
其中所述R2烷基或链烯基为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(a)卤代，
(b)-C3-12环烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C6-10芳基，或
(g)杂芳基，
并且以上所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(i)卤代，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C1-10烷基，或
(vi)-C3-12环烷基；
R3和R4独立选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C3-12环烷基，
(4)-C2-10链烯基，
(5)-C2-10链炔基，
(6)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(7)-C0-3亚烷基-杂芳基，
(8)-C0-3亚烷基-Q2-C1-10烷基，和
(9)-C0-3亚烷基-Q2-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
其中所述R3和R4烷基、亚烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基和杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(a)卤代，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C3-12环烷基，
(g)-C6-10芳基，
(h)杂芳基，
(i)-SO2R21，
(j)-SR21，
其中R21选自
(i)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(ii)-C6-10芳基，和
(iii)杂芳基，
并且以上所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(i)卤代，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C3-12环烷基，和
(vi)-C6-10芳基，
并且Q2选自
(a)-S-，
(b)-SO2-，和
(c)-O-；
或者R3和R4与它们连接的碳结合在一起形成具有3-12个环碳原子和任选地具有1个环双键的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团替代；
X和Y独立地选自
(1)氢，
(2)-(Q3)-C1-10烷基，
(3)-(Q3)-C3-12环烷基，
(4)-(Q3)-C2-10链烯基，
(5)-(Q3)-C2-10链炔基，
(6)-(Q3)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，和
(7)-(Q3)-C0-3亚烷基-杂芳基，
其中所述X和Y中的烷基、亚烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(a)卤代，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-O-C1-10烷基，
(e)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤代取代，
(f)-C3-12环烷基，
(g)-C6-10芳基，和
(h)杂芳基，
Q3独立地选自
(a)键，
(b)-S(＝O)n-，
(c)-S-，
(d)-O-，
(e)-NR12-，
(f)-NR12-S(＝O)n-，
(g)-NR12-C(＝O)-(O)m-，
(h)-C(＝O)-(O)m-，
(i)-O-C(＝O)-，和
(j)-NR12-CR13R14-NR15-，
其中R12、R13、R14和R15独立地选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，
(iii)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，或
(iv)杂芳基，
或者X和Y与它们连接的氮结合在一起形成碳环基团，形成
Figure A20068000264700191
其中Z1选自
(a)-CR16R17，
(b)-C(＝O)，
(b)-CR16R17C(＝O)-，
(c)-C(＝O)-C(＝O)-，
(d)-C(＝O)-CR16R17，和
(e)-SO2，
并且R16和R17选自
(i)氢，
(ii)C1-10烷基，和
(iii)C0-6亚烷基-C6-10芳基，
Z2选自
(a)-CR18R19，
(b)-O-，
(c)-NR20，和
(d)-N(C＝O)-，
其中R18和R19选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，
(iii)-C2-10链烯基，
(iv)-C2-10链炔基，
(v)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(vi)-C0-3亚烷基-C3-12环烷基，和
(vii)-C0-3亚烷基-NR18R19，其中R18和R19选自
(A)氢，或
(B)-C1-3烷基；
或者R18和R19与它们连接的N原子结合在一起形成具有4或5个环碳原子的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团替代；
和R20选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(iii)-C(＝O)-O-C1-10烷基，
(iv)-C(＝O)-C1-10烷基，
(v)-C(＝O)-O-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(vi)-C(＝O)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
所述以上烷基、亚烷基、环烷基、链烯基、链炔基和芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(i)卤代，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(v)-O-C1-10烷基，和
(vi)-C3-12环烷基，
R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)氢，和
(b)C1-3烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
或者R7和R8可结合在一起形成稠合于R7和R8连接的含N环的C6-10芳基，其中所述C6-10芳基为未取代的或被一个或多个以下基团取代，
(a)卤代，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(e)-O-C1-10烷基，和
(f)-C3-12环烷基；
m为0或1；
n为1或2。
本发明涉及以上描述的式(I)化合物在需要这样抑制的患者或受治疗者例如哺乳动物中作为β-分泌酶活性或β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶(“BACE”)活性的抑制剂的用途，包括给予有效量的所述化合物。术语“β-分泌酶”、“β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶”和“BACE”在本说明书中可互换使用。除了人以外，还可按照本发明方法治疗多种其它哺乳动物。
本发明另外涉及用于制备在人和动物中抑制β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，方法包括混合本发明化合物与药用载体或稀释剂。
在本发明的一个优选实施方案中，A选自
Figure A20068000264700221
尤其优选的A基团选自
Figure A20068000264700222
在本发明优选的实施方案中，Q1为CH2。在本发明更优选的实施方案中，Q1为CH2和R1为苯基(优选地为未取代的苯基)。
在另一个可供选择的实施方案中，Q1可为C0亚烷基(键)和R1直接连接于碳，而该碳也连接于R2和NH2基团。
在本发明优选的实施方案中，R2为C1-10烷基，更优选地为C1-3烷基，更优选地为未取代的C1-3烷基(优选地为未取代的甲基)。
在本发明某些实施方案中，X和Y与它们连接的氮结合在一起形成如下所示的碳环基团：
Figure A20068000264700231
在这些实施方案中，优选地Z1为-C(＝O)-C(＝O)-和Z2为NR20。在这些实施方案的另一个优选方案中，Z1为-C(＝O)-和Z2为NR20。在另一个优选方案中，Z1选自-CR16R17C(＝O)-、-C(＝O)-CR16R17(其中R16和R17优选地各自为氢)和-SO2，并且Z2为NR20。
在某些实施方案中，当X和Y结合在一起形成碳环基团时，R7和R8可结合在一起形成稠合于R7和R8连接的含氮环的如下所示的C6-10芳基：
Figure A20068000264700232
在该实施方案中，稠合的C6-10芳基可为未取代的或被一个或多个R22取代，其中R22选自
(a)卤代，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(e)-O-C1-10烷基，和
(f)-C3-12环烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物为以下式(II)的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体：
其中R3、R4、X和Y如上定义。
更优选地，本发明化合物为以下式(II’)的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体：
Figure A20068000264700242
其中R3、R4、X和Y如上定义。
在式(I)、(II)和(II’)的一个实施方案中，R3为氢或C1-3烷基。在某些实施方案中，R3为氢或C1-3烷基并且R4为氢或C0-3亚烷基-C6-10芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及以下式(III)的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体：
Figure A20068000264700251
其中R1、R2、R3、R4、Q1、Z1和Z2如上定义。
更优选地，本发明化合物为以下式(III’)的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体：
其中R3、R4、Z1和Z2如上定义，及以下式(III”)的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体：
Figure A20068000264700253
其中R3、R4、Z1和Z2如上定义。
在III、III’和III”化合物的一个实施方案中，Z1为-C(＝O)-C(＝O)-、-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2，并且Z2优选地为N-R20。
在III、III’和III”化合物的另一个实施方案中，Z1为SO2或-C(＝O)-，并且Z2优选地为-CR18R19或N-R20。
本发明另一个实施方案包括选自以下实施例的标题化合物的化合物及其药学上可接受的盐。
如在此使用的，术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有指定碳原子数的饱和的直形或分支链烃基(例如C1-10烷基意指具有1-10个碳原子的烷基)。用于本发明的优选烷基为具有1-6个碳原子的C1-6烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如在此使用的，术语“亚烷基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有指定碳原子数的饱和的直形或分支链二价烃基。术语C0亚烷基(例如在基团“-C0亚烷基-C6-10芳基”中)表示键并且意指亚烷基不存在。
如在此使用的，术语“链烯基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有单一的碳-碳双键和指定碳原子数的直形或分支链烃基(例如C2-10链烯基意指具有2-10个碳原子的链烯基)。用于本发明的优选链烯基为具有2-6个碳原子的C2-6链烯基。示例性链烯基包括乙烯基和丙烯基。
如在此使用的，术语“链炔基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有单一的碳-碳叁键和指定碳原子数的直形或分支链烃基(例如C2-10链炔基意指具有2-10个碳原子的链炔基)。用于本发明的优选链炔基为具有2-6个碳原子的C2-6链炔基。示例性链炔基包括乙炔基和丙炔基。
如在此使用的，术语“环烷基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有指定碳原子数的饱和单环、多环、螺环或桥环烃基(例如C3-12环烷基意指具有3-12个碳原子的环烷基)。优选的环烷基包括C3-8环烷基，尤其是C3-8单环环烷基。示例性单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。示例性桥接环烷基包括金刚烷基和降冰片基。
如在此使用的，术语“碳环基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指如上定义的环烷基或非芳族杂环基团。非芳族杂环基团，本身或作为另一个取代基的部分，意指如上定义的环烷基，其中一个或多个环碳原子被杂原子(例如N、S或O)或者-NH-、-C(＝O)或-SO2-基团替代。例如，非芳族杂环可包含-(C＝O)-O-或-(C＝O)-N-基团。用于本发明合适的非芳族杂环基团包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基和咪唑烷基。
当如在此定义的非芳族杂环基团被取代时，取代基可结合于具有允许取代的价态的杂环基团的环碳原子或环杂原子(即氮、氧或硫)。优选地，取代基键合于环碳原子。类似地，当非芳族杂环基团在此被定义为取代基时，连接点可在具有允许连接的价态的杂环基团的环碳原子或在环杂原子(即氮、氧或硫)上。优选地，连接在环碳原子上。
如在此使用的，术语“芳基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有指定碳原子数的芳族或环状基团(例如C6-10芳基意指具有6-10个碳原子的芳基)。用于本发明的优选芳基包括苯基和萘基。
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如在此使用的，术语“杂芳基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有至少1个环杂原子(O、N或S)的芳族环状基团。用于本发明的示例性杂芳基包括呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基(thienyl)、thiophenyl、噻唑基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、四唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、indynyl、三嗪基、三唑基、唑基、异唑基、二唑基、吲哚基、苯并唑基和异喹啉基。优选的杂芳基具有5-10个环原子。更优选的杂芳基具有5或6个环原子。
当如在此定义的杂芳基被取代时，取代基可结合于具有允许取代的价态的杂芳基的环碳原子或环杂原子(即氮、氧或硫)。优选地，取代基键合于环碳原子。类似地，当杂芳基在此被定义为取代基时，连接点可在具有允许连接的价态的杂芳基的环碳原子或在环杂原子(即氮、氧或硫)上。优选地，连接在环碳原子上。
一些本发明化合物具有至少一个不对称中心。可存在另外的不对称中心，这取决于分子上各取代基的性质。具有不对称中心的化合物产生对映体(光学异构体)、非对映体(构型异构体)或两者，并且打算将混合物形式和作为纯的或部分纯的化合物存在的所有可能的对映体和非对映体包括在本发明范围内。本发明意欲包括这些化合物的所有这样的异构体形式。
如本领域已知的那样，通过适当改进在此公开的方法可得到对映体或非对映体富集的化合物的独立合成或它们的层析分离。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或衍生的结晶中间体的x-射线晶体学测定，如果必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果要求，可分离化合物的外消旋混合物以分离各对映体。通过本领域熟知的方法，例如将化合物的外消旋混合物到对映体纯的化合物形成非对映体混合物，随后通过标准方法例如分级结晶或层析法分离各非对映体可实施分离。偶合反应通常采用对映体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解所加入的手性残基可将非对映体衍生物转化为纯的对映体。通过采用手性固定相的层析法也可直接分离化合物的外消旋混合物，其方法是本领域熟知的。
或考，通过采用光学纯的起始原料或已知构型的试剂，经本领域熟知的方法，通过立体有择合成可得到化合物的任何对映体。
按照以下通法，可制备本发明要求的化合物。
在流程1.1中，类型1.1.1的氨基酸衍生物被转化为类型1.1.2相应的Boc-保护的氨基酸。与肼偶合得到类型1.1.3的中间体。甘氨酸席夫碱(Schiff base)1.1.4的两步烷基化得到保护的carbinamine氨基酸衍生物例如1.1.5。使席夫碱(Schiff base)脱保护，随后酯还原，提供得到化合物1.1.2的另一个途径。如在文献中描述的那样(参见：K.Maruoka等，J.Am.Chem.Soc.2000，122，5228-5229和M.North等，Tetrahedron Lett.2003，44，2045-2048)，可以对映体有择方式实施1.1.4的烷基化用于合成1.1.5。
流程1.1
Figure A20068000264700291
流程1.2描述了类型1.2.4中间体的合成。氨基酸衍生物1.2.1的山德酶耶(Sandmeyer)反应得到相应的α-溴代酸1.2.2，后者在酸性条件下可易于转化为甲酯1.2.3。酸1.2.2与酰肼1.1.3的EDC偶合并脱水，得到要求的二唑1.2.4。
流程1.2
Figure A20068000264700292
氨基醇1.3.2的合成显示在流程1.3中。还原保护的氨基酸1.1.2，随后氧化，得到醛1.3.1。在亲核条件下环氧化，随后用氨使环氧化物开环，得到氨基醇1.3.2。
Figure A20068000264700301
类型2.1.4、2.1.5和2.1.6中间体的合成描述于流程2.1中。市售乙二胺衍生物2.1.1的还原性氨化，随后Boc脱保护，得到共用中间体2.1.3。共用中间体与乙醇酸乙酯反应得到二酮哌嗪2.1.4，与羰基二咪唑反应得到脲2.1.5和与磺酰氯反应得到氨基磺酸酯2.1.6。
流程2.1
Figure A20068000264700302
来自流程2.1的加合物可进一步精心制作为类型2.2.3和2.2.4的酸，如在流程2.2中描述的那样。用溴代乙酸甲酯使2.2.1烷基化得到2.2.2，在酯皂化后，得到酸2.2.3。2.2.2在碱性条件下烷基化是可能的，在皂化后得到类型2.2.4的酸。依烷基化顺序的性质而定，可得到单取代加合物(R4＝H)以及螺环系统(R3为双官能亲电体，例如二溴乙烷，并且使用2当量的碱)。2.2.1用类型1.2.3的α-溴代酯直接烷基化，随后皂化，提供得到2.2.4(R4＝H)的另一个途径。
流程2.2
Figure A20068000264700311
流程3.1描述了类型2.2.3和2.2.4的偶合酸(一般地用酸3.1.1描述)。脱水和Boc脱保护得到3.1.2。
流程3.1
Figure A20068000264700312
流程3.2描述获得类型3.1.2化合物的另一个途径。衍生物2.1.4、2.1.5或2.1.6去质子化(一般地用3.2.1描述)，随后用α-溴代二唑1.2.4烷基化和Boc脱保护，提供得到3.1.2的另一个途径。
流程3.2
Figure A20068000264700313
流程3.3描述了类型3.3.1唑的合成。酸2.2.3和2.2.4偶合(一般地用酸3.1.1描述)，醇氧化，环化脱水和Boc脱保护，得到3.3.1。
流程3.3
术语“基本纯的”意指所分离的材料为至少90％纯的，并且优选地为95％纯的，甚至更优选为99％纯的，如通过本领域已知的分析技术检定的那样。
术语“药学上可接受的盐”指自药学上可接受的非毒性碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。本发明化合物可为单、二或三盐，取决于存在于游离碱形式的化合物中的酸性官能基的数目。游离碱和衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以多于一种的晶体结构存在并且也可以为水合物形式。衍生于药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组胺酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。当本发明化合物为碱性时，可自药学上可接受的非毒性酸包括无机和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。尤其优选的是枸橼酸、氢溴酸、盐酸、三氟乙酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
本发明化合物在治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病或减少其风险方面具有用途。例如，化合物可用于预防阿尔茨海默氏类型的痴呆以及用于治疗阿尔茨海默氏类型早期、中期或晚期痴呆。化合物也可用于治疗、改善、控制通过异常分解淀粉样前体蛋白(也称作APP)介导的疾病及其它可通过抑制β-分泌酶治疗或预防的病症或减少其风险。这样的病症包括轻微认知损伤、三体性(rrisomy)21(道氏综合征(Down Syndrome))、大脑淀粉样蛋白血管病、变性型痴呆、伴随Dutch-型淀粉样变性的遗传性大脑出血(HCHWA-D)、科-雅二氏病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、头创伤、中风、道氏综合征、胰腺炎、包涵体肌炎、其它外周淀粉样变性、糖尿病和动脉粥样硬化。
本发明化合物所给予的受治疗者或患者通常为其中需要抑制β-分泌酶活性的人(男性或女性)，但是也可包括其它哺乳动物例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔、猴、黑猩猩或者其它猿或灵长类，其中需要抑制β-分泌酶活性或以上提到的病症。
本发明化合物可与一种或多种其它药物联合用于治疗本发明化合物对其有效的疾病或病症，其中药物组合在一起比单独任何一种药物更安全或更有效。另外，本发明化合物可与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、控制、改善本发明化合物的副作用或毒性或减少其风险。这样的其它药物可通过途径和以其通常所使用的量与本发明化合物同时或连续给药。因此，除本发明化合物外，本发明的药用组合物还包括含有一种或多种其它活性组分的那些药用组合物。所述组合可作为单位剂型组合产物的部分，或作为试剂盒或治疗方案给药，其中一种或多种另外的药物以分开的剂型作为治疗方案的部分给药。
本发明化合物与其它药物以任何一种单位剂量或试剂盒形式存在的组合的实例包括与抗阿尔茨海默氏病药物例如其它β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂、τ磷酸化抑制剂、M1受体正变构(positiveallosteric)调节剂、Aβ寡聚体形成阻断剂；5-HT调节剂例如PRX-03140、GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利罗登；p25/CDK5抑制剂、NK1/NK3受体拮抗剂、COX-2抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAIDs包括布洛芬、维生素E、抗淀粉样蛋白抗体包括抗淀粉样蛋白人源化单克隆抗体；抗炎化合物例如(R)-氟比洛芬、硝基氟吡洛芬；罗格列酮、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗生素例如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂例如美金刚和neramexane；胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏、利凡斯的明、多奈哌齐、他克林、苯羟基丙氨酸(phenserine)、ladostigil和ABT-089；生长激素促分泌素例如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林；组胺H3拮抗剂例如ABT-834、ABT 829和GSK 189254；AMPA激动剂或AMPA调节剂例如CX-717、LY 451395和S-18986；PDE IV抑制剂、GABAA反向激动剂、神经元烟碱受体激动剂、选择性M1激动剂、microtobubule亲和性调节激酶(MARK)配体、P-450抑制剂例如利托那韦；或者影响增加本发明化合物的效力、安全性、便利性或减少不需要的副作用或者毒性的受体或酶的其它药物。以上组合目录仅是示例性的并不打算以任何方式限制本发明。
如在此使用的术语“组合物”打算包括含有以预定量或比例存在的特定组分的产物以及直接或间接由以特定量存在的特定组分的组合产生的任何产物。与药用组合物有关的该术语打算包括含有一种或多种活性组分和包含惰性组分的任选的载体的产物以及直接或间接由任何两种或更多种组分的组合、络合或聚集，或者由一种或多种组分的解离，或者由一种或多种组分的其它类型反应或相互作用产生的任何产物。通常，通过使活性组分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起并然后如果必要，使产物成型为要求的制剂制备药用组合物。在药用组合物中，活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生要求的作用的量包含在内。因此，本发明药用组合物包括通过混合本发明化合物与药学上可接受的载体制备的任何组合物。
按照本领域用于制备药用组合物的任何已知方法可制备打算用于口服使用的药用组合物并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上精致和可口的制剂。片剂可包含与适合于制备片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性组分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或者它们可通过已知技术包衣以延迟在胃肠道崩解和吸收并因此在更长的时间内提供持续作用。
用于口服使用的组合物也可作为硬明胶胶囊呈现，其中活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊呈现，其中活性组分与水性或油性媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
其它药用组合物包括水性混悬剂，它们包含与适合于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。另外，通过使活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中可配制油混悬剂。油混悬剂也可包含多种赋形剂。本发明药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在，它们也可包含赋形剂例如甜味剂和矫味剂。
药用组合物可以无菌注射用水或油状混悬剂的形式存在，它们可按照已知技术配制，或者可以用于直肠给药的栓剂形式给予。
本发明化合物也可通过本领域技术人员已知的吸入装置经吸入，或者通过经皮贴剂给药。
“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分可适配并且对它的接受者无害。
术语“给药”或“给予”化合物应理解为对需要治疗的个体以可导入个体体内的治疗有用形式和治疗有用量提供本发明化合物，包括(但不限于)：口服剂型例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；注射用剂型例如IV、IM或IP等；经皮剂型包括霜剂、凝胶剂、粉剂或贴剂；口腔剂型、吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等及直肠栓剂。
术语“有效量”或“治疗有效量”意指对被研究者、兽医、医生或其它临床医师探寻的使组织、系统、动物或人产生生物或医学应答的本化合物的量。
如在此使用的，术语“治疗”或“处理”意指本发明化合物的任何给药并且包括(1)在正经历或表现所患疾病的病理或症状的动物中抑制疾病(即阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)在正经历或表现所患疾病的病理或症状的动物改善疾病(即逆转病理和/或症状)。术语“控制”包括预防、治疗、根除、改善或者减少所控制病症的严重性。
含有本发明化合物的组合物可便利地以单位剂型呈现并可通过药学领域熟知的任何方法制备。术语“单位剂型”意指单剂量，其中所有活性与无活性组分在适当的系统中组合，以使患者或给予患者药物的人可打开其中含有全部剂量的单剂量容器或包装并且不必使来自两个或更多个容器或包装的任何组分混合在一起。单位剂型的典型实例为用于口服给药的片剂或胶囊剂、用于注射的单剂量管形瓶或用于直肠给药的栓剂。所罗列的单位剂型不打算以任何方式受到限制，除了仅代表单位剂型的典型实例。
含有本发明化合物的组合物可便利地作为药剂盒呈现，而可为活性或无活性组分、载体、稀释剂等的两种或更多种组分与用于由患者或给予患者药物的人配制有效剂型的说明书一起被提供。这样的试剂盒可提供其中含有的所有必要的物质和组分，或者它们可包含用于使用或制备必须由患者或给予患者药物的人独立得到的物质或组分的说明书。
当治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病或为本发明化合物的适应症的其它疾病或减少其风险时，当本发明化合物以约0.1mg-100mg/kg动物体重的每天剂量给药时，通常得到满意的结果，优选地作为每天单剂量或以每天2-6次的分开剂量或以缓释形式给药。每天总剂量为约1.0mg-2000mg，优选地为约0.1mg-20mg/kg体重。在70kg成人的情况下，每天总剂量通常为约7mg-1400mg。该剂量方案可被调整以提供最佳的治疗应答。化合物可以每天1-4次，优选地为每天1或2次的方案给药。
本发明化合物或其药学上可接受的盐用于给药的具体剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。本发明药用组合物可以包含约0.5mg-1000mg活性组分，更优选地包含约0.5mg-500mg活性组分，或者0.5mg-250mg活性组分，或者1mg-100mg活性组分的制剂提供。用于治疗的具体药用组合物可包含约1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg的活性组分。
然而，应该理解对任何具体患者的具体剂量水平和给药次数可以变化并将取决于多种因素，包括所使用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄速率、药物组合、具体病症的严重性和接受疗法的宿主。
本发明化合物作为β-分泌酶活性抑制剂的用途可通过本领域已知的方法证实。如下测定酶抑制作用。
ECL试验：采用生物素化BACE底物使用均相终点电化学发光(ECL)试验。底物的Km大于100μM，且由于底物溶解性的限制而未能测定。常规反应液在100μl的总反应体积中含约0.1nM酶、0.25μM底物和缓冲液(50mM NaOAc，pH 4.5，0.1 mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15 mM EDTA和1 mM去铁胺)。反应进行30分钟，然后通过加入25μL的1 M Tris-HCl，pH 8.0终止反应。通过加入其特异性识别产物的C-末端残基的钌化(ruthenylated)抗体测试生成的酶促产物。把链亲合素包被的磁珠加入到溶液中，使样品经受M-384(Igen公司，Gaithersburg，MD)分析。在这些条件下，低于10％的底物用BACE 1处理。在这些研究中采用的酶为在杆状病毒表达系统中产生的可溶性(不包括跨膜域和胞质延伸(transmembrane domaincytoplasmic extension excluded))人体蛋白。为测量化合物的抑制效力，将抑制剂在DMSO中的溶液(自100μM开始，按三倍系列稀释制备12个浓度的抑制剂)包含在反应混合液中(最终DMSO浓度为10％)。采用以上描述的标准反应条件，在室温下进行所有实验。为测定化合物的IC50，四参数公式用于曲线拟合。重复产生的解离常数误差通常小于两倍。
HPLC试验：均相终点HPLC试验与底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)一同使用，其通过BACE 1裂解释放与香豆素连接的N-末端片段。底物的Km大于100μM，且由于底物溶解性的限制而未能测定。常规反应液在100μl的总反应体积中含约2 nM酶、1.0μM底物和缓冲液(50 mM NaOAc，pH 4.5，0.1 mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15 mM EDTA和1 mM去铁胺)。反应进行30分钟并且通过加入25μL的1 M Tris-HCl，pH 8.0终止反应。把生成的反应混合液载荷到HPLC上并且用5分钟的线性梯度使产物与底物分离。在这些条件下，低于10％的底物用BACE 1处理。在这些研究中采用的酶为在杆状病毒表达系统中产生的可溶性(不包括跨膜域和胞质延伸)人体蛋白。为测量化合物的抑制效力，将抑制剂在DMSO中的溶液(制备12个浓度的抑制剂并且浓度范围(rage)取决于ECL预测的效力而定)包含在反应混合液中(最终DMSO浓度为10％)。采用以上描述的标准反应条件，在室温下进行所有实验。为测定化合物的IC50，四参数公式用于曲线拟合。重复产生的解离常数误差通常小于两倍。
具体地讲，以下实施例的化合物在一种或两种上述试验中具有抑制β-分泌酶的活性，通常其IC50为约1 nM-500μM。这样的结果表示化合物在用作β-分泌酶活性抑制剂方面具有内在活性。
用于制备本发明化合物的几种方法阐述于在此的流程和实施例中。按照本领域已知的方法或如在此举例说明的那样制备起始原料。提供以下实施例以便于可以更充分地理解本发明。这些实施例仅为示例性的并且不应以任何方式构成对本发明的限制。
中间体A：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基苯丙氨酸
Figure A20068000264700391
向(R)-α-甲基苯丙氨酸(1.00 g，5.58 mmol)在20 mL二烷中的浆状物中加入3N NaOH(7.4 mL，22.32 mmol)和BoC2O(1.28 g，5.86mmol)。使反应进行14小时。通过滴加1N HCl使pH降低至～1，用水稀释并用EtOAc(3x)提取水层。经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到为白色泡沫的要求的产物。无须进一步纯化即可使用。1H NMR(d4-MeOH，400 Mhz)δ7.25-7.17(m，3H)，7.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.27(d，J＝13.4 Hz，1H)，3.15(d，J＝13.4 Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.39(s，3H)。LCMS[(M-Boc)+H]+＝180。
中间体B：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基苯丙氨酸酰肼
Figure A20068000264700401
向(R)-N-Boc-α-甲基苯丙氨酸(中间体A，1.50 g，5.37 mmol)在25mL CH3CN中的溶液中先后加入EDC(1.75 g，9.13 mmol)和肼(0.421mL，13.43 mmol)。立即形成白色沉淀并且溶液经1小时逐渐变为澄明。使反应在室温下进行过夜，通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭并用EtOAc稀释。分离各层并用新制的EtOAc(3x)洗涤水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到白色泡沫，无须进一步纯化即可使用。1H NMR(d4-MeOH，400 MHz)δ7.27-7.20(m，3H)，7.11(d，J＝7.7 Hz，2H)，3.30(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.02(d，J＝13.5 Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.31(s，3H)。LCMS[[(M-Boc)+H]+＝194。
中间体C：2-溴-4-苯基丁酸甲酯
Figure A20068000264700402
通过在Garrouste，Patrick等，HIV蛋白酶抑制剂的合成与活性(Synthesis and activity of HIV protease inhibitors).Eur.J.Med.Chem.
1998，33，423-436中描述的合成自2-氨基-4-苯基丁酸制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.20(m，3H)，4.18(m，1H)，3.76(s，3H)，2.77(m，2H)，2.34(m，2H).
中间体D：l-丁基哌嗪-2，3-二酮
Figure A20068000264700403
如在国际专利申请WO 2003006423 A1中描述的那样制备。
中间体E：2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure A20068000264700411
如在国际专利申请WO 2003006423 A1中描述的那样制备。
中间体F：2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸
Figure A20068000264700412
如在国际专利申请WO 2003006423 A1中描述的那样制备。
中间体G：2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
Figure A20068000264700413
步骤A：烷基
向2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯(中间体E，270 mg，1.1mmol)在10 mL THF中的冷却至-78℃的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M溶液在THF中，1.3 mL，1.3 mmol)。在-78℃下搅拌反应物30分钟并加入苄基溴(0.33 mL，2.75 mmol)。使混合物经2.5小时温热至室温，用饱和NH4Cl溶液猝灭并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。快速层析化(硅胶，50-100％EtOAc/己烷)，得到2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，5H)，5.35(X of ABX，1H，J＝11 Hz，J＝5.6Hz)，3.76(s，3H)，3.47-3.34(m，6H)，3.12 (m，2H)，1.49 (m，2H)，1.27 (m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.3Hz).
步骤B：水解
向来自步骤A的2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸甲酯(130 mg，0.39 mmol)在10 mL THF和3.9 mL水中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(50 mg，1.2 mmol)。在室温下搅拌反应物2小时并加入HCl(1M，1.2 mL)。蒸发溶剂，得到2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸。
1HNMR(CD3OD)δ7.26(m，5H)，5.18(Xof ABX，1H，J＝11.6Hz，J＝5Hz)，3.55-3.17(m，8H)，1.50(m，2H)，1.27(M，2H)，0.92(t，3H，J＝7.3Hz).
中间体H：2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-4-苯基丁酸
Figure A20068000264700421
步骤A：烷基化
向1-丁基哌嗪-2，3-二酮(中间体D，500 mg，2.9 mmol)在4 mL DMF中的冷却至0℃的混旋液中加入氢化钠(60％分散液在矿物油中，128mg，3.2 mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟，再次冷却至0℃并滴加2-溴-4-苯基丁酸甲酯(中间体C，820 mg，3.2 mmol)在1 mL DMF中的溶液。在室温下搅拌反应物1小时，用盐水猝灭，用EtOAc提取。干燥，蒸发溶剂并快速层析化(硅胶，35-90％EtOAc/己烷)，得到2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-4-苯基丁酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.29(m，2H)，7.18(m，3H)，5.27(X of ABX，1H，J＝10.8 Hz，J＝4.6Hz)，3.72(s，3H)，3.63(m，1H)，3.54(M，1H)，3.47(m，2H)，3.38(m，1H)，3.28(m，1H)，2.67(m，2H)，2.36(m，1H)，2.03(m，2H)，1.57(m，2H)，1.35(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.3Hz).
步骤B：水解
在中间体G的合成步骤B中描述的方法。
1H NMR(CD3OD)δ7.25(m，2H)，7.20(m，3H)，4.98(X of ABX，1H，J＝11Hz，J＝4.4Hz)，3.58(m，2H)，3.46(m，4H)，2.69(m，2H)，2.37(M，1H)，2.17(m，1H)，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz).
实施例l
1-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)甲基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮
步骤A：偶合.
将2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸(中间体F，142mg，0.62mmol)、(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-苄基丙烷酰肼(中间体B，225mg，0.77mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(131mg，0.68mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(93mg，0.68mmol)和二异丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)在6.2mL DMF中的溶液在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂并快速层析化(硅胶，0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到1-((2-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙酰基)肼基)乙酰基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，3H)，7.17(m，2H)，4.25(A of AB，1H，J＝15.9Hz)，4.20(B ofAB，1H，J＝15.6Hz)，3.74(m，1H)，3.62(m，3H)，3.47(m，3H)，3.08(m，1H)，1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(s，3H)，1.36(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz).
步骤B：脱水.
将来自步骤A的1-((2-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙酰基)肼基)乙酰基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮(80mg，0.16mmol)和(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐(152mg，0.64mmol)在1.6mL二氯乙烷中的溶液用微波于120℃下加热8分钟。浓缩并快速层析化(硅胶，80-100％EtOAc/己烷)，得到1-((5-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)甲基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，3H)，7.05(m，2H)，4.92(m，3H)，3.61(m，2H)，3.55(m，2H)，3.48(m，3H)，3.30(d，1H，J＝13.6Hz)，1.60(s，3H)，1.57(m，2H)，1.40(s，9H)，1.35(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.3Hz).
步骤C：脱保护.
将来自步骤B的1-((5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)甲基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮(78mg，0.16mmol)在1.5mL TFA和0.5mL CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩，经反相制备型HPLC(5-95％MeCN/H2O，含有0.1％TFA，C18 PRO YMC20x150 mm)纯化并冷冻干燥，得到为TFA盐的1-((5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)甲基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮。
1HNMR(CD3OD)δ7.30(m，3H)，7.02(m，2H)，4.92(s，2H)，3.74(m，2H)，3.67(m，2H)，3.49(m，2H)，3.38(m，2H)，1.80(s，3H)，1.62(m，2H)，1.37(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz).
实施例2
1-(1-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮
Figure A20068000264700441
步骤A：偶合.
如在实施例1合成的步骤A中描述的方法，用中间体G替代中间体F。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，8H)，7.15(m，2H)，5.44(m，1H)，4.67(m，1H)，3.73-3.34(m，7H)，3.23-2.99(m，3H)，1.58(s，3H)，1.51(m，2H)，1.47(s，9H)，1.28(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.3hz).
步骤B：脱水
如在实施例1合成的步骤B中描述的方法。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，8H)，7.03(m，1H)，6.95(m，1H)，6.28(m，1H)，3.59-3.16(m，10H)，1.51(s，3H)，1.42(m，2H)，1.39(s，9H)，1.28(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.3Hz).
步骤C：Boc脱保护
如在实施例1合成的步骤C中描述的方法。
HRMS ES：对C27H33N5O3的理论值，476.2656；实测值，476.2661。
实施例3
1-(1-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)-3-苯基丙基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮
Figure A20068000264700451
步骤A：偶合
如在实施例1合成的步骤A中描述的方法，用中间体H替代中间体F。
1H NMR(CDCl3)δ7.27(m，7H)，7.20(m，3H)，5.14(m，1H)，4.73(m，1H)，3.68(m，2H)，3.44(m，4H)，3.26(m，1H)，3.05(m，1H)，2.71(m，1H)，2.62(m，1H)，2.33(m，1H)，2.04(m，1H)，1.55(m，2H)，1.47(s，9H)，1.42(s，3H)，1.34(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.2Hz).
步骤B：脱水
如在实施例1合成的步骤B中描述的方法。
1H NMR(CDCl3)δ7.27(m，5H)，7.21(m，3H)，7.05(m，2H)，6.01(m，1H)，3.58-3.32(m，5H)，3.19(m，2H)，2.76(m，2H)，2.49(m，2H)，2.28(m，1H)，1.52(s，3H)，1.37(s，9H)，1.34(m，2H)，1.26(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.3Hz).
步骤C：Boc脱保护
如在实施例1合成的步骤C中描述的方法。
HRMS ES：对C28H35N5O3的理论值，490.2813；实测值，490.2827。
按照以上描述的通法流程，用本领域已知的中间体，可制备以下另外的化合物
Figure A20068000264700491
Figure A20068000264700501
Figure A20068000264700511
Figure A20068000264700521
贯穿本文使用以下缩写：
Me：    甲基
Bu：    丁基
i-Bu：  异丁基
t-Bu：  叔丁基
Et：    乙基
Pr：    丙基
i-Pr：  异丙基
Ar：    芳基
Ph：    苯基
Ac：    乙酰基
DMSO：  二甲基亚砜
EDTA：  乙二胺四乙酸
CHAPS：  3-[(3-胆胺丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸酯
aq：    水溶液
rt：    室温
HPLC：  高效液相层析法
尽管本发明参照其某些具体实施方案已经得到描述和阐明，本领域技术人员应意识到可对方法和方案作出各种改变、变化、改进、替换、删除或增加而不背离本发明的精神和范围。因此打算通过以下权利要求的范围限定本发明并且这样的权利要求应得到尽可能合理的宽泛解释。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的各对映体和非对映体：
Figure A2006800026470002C1
其中：
A为具有5或6个环原子的杂芳基；
Q1为-C0-3亚烷基，其中所述亚烷基为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(1)卤代，
(2)-C3-12环烷基，
(3)-OH，
(4)-CN，
(5)-O-C1-10烷基，和
(6)-C1-10烷基；
R1选自
(1)-C6-10芳基，
(2)杂芳基，
(3)-C1-10烷基，和
(4)-C3-8环烷基，所述环烷基任选地稠合于C6-10芳基，
其中所述R1烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(a)卤代，
(b)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被卤素取代，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C3-12环烷基，和
(g)-NR10R11，其中R10和R11选自
(i)氢，
(ii)C1-10烷基，和
(iii)C0-6亚烷基-C6-10芳基，
或者R10和R11与N原子连接在一起形成具有4或5个环碳原子的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)或-SO2-基团替代；
R2选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，和
(3)-C2-10链烯基，
其中所述R2烷基或链烯基为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(a)卤代，
(b)-C3-12环烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C6-10芳基，或
(g)杂芳基，
并且以上所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(i)卤代，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C1-10烷基，或
(vi)-C3-12环烷基；
R3和R4独立选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C3-12环烷基，
(4)-C2-10链烯基，
(5)-C2-10链炔基，
(6)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(7)-C0-3亚烷基-杂芳基，
(8)-C0-3亚烷基-Q2-C1-10烷基，和
(9)-C0-3亚烷基-Q2-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
其中所述R3和R4中的烷基、亚烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基和杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(a)卤代，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C3-12环烷基，
(g)-C6-10芳基，
(h)杂芳基，
(i)-SO2R21，
(j)-SR21，
其中R21选自
(i)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一或多个卤素取代，
(ii)-C6-10芳基，和
(iii)杂芳基，
并且以上所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(i)卤代，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C3-12环烷基，和
(vi)-C6-10芳基，
并且Q2选自
(a)-S-，
(b)-SO2-，和
(c)-O-；
或者R3和R4与它们连接的碳结合在一起形成具有3-12个环碳原子和任选地具有1个环双键的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团替代；
X和Y独立地选自
(1)氢，
(2)-(Q3)-C1-10烷基，
(3)-(Q3)-C3-12环烷基，
(4)-(Q3)-C2-10链烯基，
(5)-(Q3)-C2-10链炔基，
(6)-(Q3)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，和
(7)-(Q3)-C0-3亚烷基-杂芳基，
其中所述X和Y中的烷基、亚烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基或杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(a)卤代，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-O-C1-10烷基，
(e)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤代取代，
(f)-C3-12环烷基，
(g)-C6-10芳基，和
(h)杂芳基，
Q3独立地选自
(a)键，
(b)-S(＝O)n-，
(c)-S-，
(d)-O-，
(e)-NR12-，
(f)-NR12-S(＝O)n-，
(g)-NR12-C(＝O)-(O)m-，
(h)-C(＝O)-(O)m-，
(i)-O-C(＝O)-，和
(j)-NR12-CR13R14-NR15-，
其中R12、R13、R14和R15独立地选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，
(iii)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，或
(iv)杂芳基，
或者X和Y与它们连接的氮结合在一起形成碳环基团，形成
Figure A2006800026470007C1
其中Z1选自
(a)-CR16R17，
(b)-C(＝O)，
(b)-CR16R17C(＝O)-，
(c)-C(＝O)-C(＝O)-，
(d)-C(＝O)-CR16R17，和
(e)-SO2，
并且R16和R17选自
(i)氢，
(ii)C1-10烷基，和
(iii)C0-6亚烷基-C6-10芳基，
Z2选自
(a)-CR18R19，
(b)-O-，
(c)-NR20，和
(d)-N(C＝O)-，
其中R18和R19选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，
(iii)-C2-10链烯基，
(iv)-C2-10链炔基，
(v)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(vi)-C0-3亚烷基-C3-12环烷基，和
(vii)-C0-3亚烷基-NR18R19，其中R18和R19选自
(A)氢，或
(B)-C1-3烷基；
或者R18和R19与它们连接的N原子结合在一起形成具有4或5个环碳原子的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团替代；
和R20选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(iii)-C(＝O)-O-C1-10烷基，
(iv)-C(＝O)-C1-10烷基，
(v)-C(＝O)-O-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(vi)-C(＝O)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
所述以上烷基、亚烷基、环烷基、链烯基、链炔基和芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代
(i)卤代，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(v)-O-C1-10烷基，和
(vi)-C3-12环烷基，
R6、R7、R8和R9独立地选自
(a)氢，和
(b)C1-3烷基，其中所述烷基为未取代的或被一或多个卤素取代，
或者R7和R8可结合在一起形成稠合于R7和R8连接的含N环的C6-10芳基，其中所述C6-10芳基为未取代的或被一个或多个以下基团取代，
(a)卤代，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-C1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被一个或多个卤素取代，
(e)-O-C1-10烷基，和
(f)-C3-12环烷基；
m为0或1；
n为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中A选自
Figure A2006800026470009C1
3.权利要求1或2的化合物，其中Q1为CH2和R1为苯基。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R2为C1-10烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为C1-3烷基。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其中X和Y与它们连接的氮结合在一起形成碳环基团：
7.权利要求6的化合物，其中Z1为-C(＝O)-C(＝O)-和Z2为NR20，或者Z1为-C(＝O)-和Z2为NR20。
8.权利要求6的化合物，其中Z1选自-CR16R17C(＝O)-、-C(＝O)-CR16R17和-SO2，并且Z2为NR20。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式(II)：
其中R3、R4、X和Y如在权利要求1中定义，及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物具有下式(II’)：
Figure A2006800026470010C3
其中R3、R4、X和Y如在权利要求1中定义，及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体。
11.一种权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R3为氢或C1-3烷基并且R4为氢或C0-3亚烷基-C6-10芳基。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式(III)：
其中R1、R2、R3、R4、Q1、Z1和Z2如在权利要求1中定义，及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体。
13.权利要求12的化合物，其中所述化合物具有下式(III’)：
Figure A2006800026470011C2
其中R3、R4、Z1和Z2如在权利要求1中定义，及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体。
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有下式(III”)
Figure A2006800026470011C3
其中R3、R4、Z1和Z2如在权利要求1中定义，及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体。
15.权利要求1的化合物，它选自
1-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)甲基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮；
1-(1-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮；和
1-(1-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-二唑-2-基)-3-苯基丙基)-4-丁基哌嗪-2，3-二酮；
以及它们药学上可接受的盐。
16.药用组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-15中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
17.用于在有需要的哺乳动物中抑制β-分泌酶活性的方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-15中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种用于在有需要的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-15中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种用于在有需要的患者中改善或控制阿尔茨海默氏病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-15中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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