KR102286196B1 - 신규한 소마토스타틴 수용체 아형 4(sstr4) 작용제 - Google Patents

신규한 소마토스타틴 수용체 아형 4(sstr4) 작용제 Download PDF

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유나이 쿠이
헨리 도츠
마르코 페라라
슈테판 유스트
라이문트 퀼처
이언 린가르드
로코 마자페로
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Abstract

본 발명은 소마토스타틴 수용체 아형 4(SSTR4)와 관련된 의학적 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한, SSTR4의 작용제인 화학식 I의 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 아미드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조 방법 뿐만 아니라 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 소마토스타틴 수용체 아형 4(SSTR4) 작용제{NEW SOMATOSTATIN RECEPTOR SUBTYPE 4 (SSTR4) AGONISTS}
본 발명은, 소마토스타틴 수용체 아형 4(SSTR4)과 관련된 의학적 장애를 예방하거나 치료하기에 유용한, SSTR4의 작용제인 화학식 I의 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 아미드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조 방법 뿐만 아니라 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112015123549228-pct00001
소마토스타틴 또는 소마토트로핀-방출 억제 인자(SRIF)는 사람에게서 발견되는 사이클릭 펩타이드이다. 이는 체내에서 광범위하게 생산되며 전신으로 그리고 국소로 모두 작용하여 다양한 호르몬, 성장 인자 및 신경전달물질의 분비를 억제한다. 소마토스타틴의 효과는 G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 의해 매개되며, 상기 수용체는 5개의 아형이 알려져 있다. 이들 아형은 2개의 하위패밀리로 분류되며, 첫 번째 하위패밀리는 SSTR2, SSTR3 및 SSTR5를 포함하고 두 번째 하위패밀리는 SSTR1 및 SSTR4를 포함한다.
소마토스타틴은 예를 들면 세포 증식, 포도당 항상성, 염증 및 통증과 같은 과정의 조절과 관련되어 있다.
이 측면에서 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 펩타이드 패밀리의 다른 구성원은 SSTR4 경로를 통해 통각 및 염증 과정을 억제하는 것으로 여겨진다.
SSTR4 작용제에 대한 다수의 추가 치료 분야가 논의되었다(참조: Crider, A;Mini Rev. Med . Chem . 2002, 7, 213 (및 그 안의 참조문헌); WO 2010/059922 (및 그 안의 참조문헌)).
선택적 SSTR4 작용제도, 예를 들면, 문헌(참조: J. Am. Chem . Soc . 1998, 120, 1368 - 1373)에 개시되어 있다.
WO 2010/059922는 SSTR4의 피롤리딘 카복스아미드 작용제를 제공한다.
그러나, 높은 안정성 및 기타 유리한 특성, 예를 들면, 경구 효능 및 대사 안정성을 나타내는 선택적 SSTR4 작용제, 특히 비-펩타이드 작용제에 대한 추가의 필요성이 존재한다.
치환된 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체는 글리신 타입-1 수송체의 억제제로서의 용도(WO 2005/037216), CCR2(케모카인 수용체 2) 길항제로서의 용도(WO 2012/125661) 또는 신장 손상 및 고혈압의 치료(CN 102675290)에 대해 논의되었다.
본 발명의 목적
본 발명에 이르러, 화학식 I에 따르는 본 발명의 화합물은 소마토스타틴 수용체 4(SSTR4)의 효과적인 작용제인 것으로 밝혀졌다.
소마토스타틴 수용체 4에 대한 작용제 특성 이외에, 본 발명의 화합물은 유리한 약동학적 특성을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 높은 대사 안정성을 나타낸다.
더욱이, 본 발명에 따르는 화합물은 SSTR1 수용체를 포함하는 동일한 하위패밀리의 다른 아형에 대하여 SSTR4 수용체에 대한 높은 선택성을 나타낸다. 그 결과, 부작용의 가능성이 감소된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 소마토스타틴 수용체 4의 작용제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 동일한 하위패밀리의 다른 아형(SSTR1)에 우선하는 선택성을 포함하는, 동일한 패밀리의 다른 아형에 우선하는 SSTR4의 선택적 작용제로서 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 나타낸다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 무기산 또는 유기산과의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 SSTR4와 관련된 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 SSTR4의 활성화에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 측면에서 본 발명은 다양한 원인의 통증 및/또는 염증의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 및 하기 설명으로부터 직접적으로 숙련가에게 분명해질 것이다.
제1 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112015123549228-pct00002
상기 화학식 I에서,
A는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 그룹 A1로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, C1 -6-알킬 및 C3 -6-사이클로알킬로 이루어진 그룹 R1 .1a, R2 .1a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1 또는 R2 중 적어도 하나는 C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고, 상기 C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬은 할로겐 또는 MeO-로 임의로 치환되거나, R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고 할로겐으로 임의로 치환된 2원 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성하고;
W는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알킬로 이루어진 그룹 W1로부터 선택되고, 여기서, 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5원 또는 6원 환(들)을 포함하고;
R3은 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬-O-, 벤질, 할로겐, HO-, NC-, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 N, O 또는 S(O)r로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 R3 .1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5원 또는 6원 환(들)을 함유하고, r은 0, 1 또는 2이고, 상기 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬-O-, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, HO-, 아세틸, C1 -6-알킬-O-, 옥소, R4-S(O)2-(여기서, R4는 아릴, C3 -6-사이클로알킬 및/또는 C1 -6-알킬이다)로 임의로 치환되고;
Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2O-로 이루어진 그룹 Y1로부터 선택된다.
달리 언급되지 않으면, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 R1, R2, R3, R4, A, W 및 Y는 상기 및 이후에서와 같이 정의된다. 잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물에서 여러 차례 발생하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 그룹 및 치환체의 몇몇 바람직한 의미가 이후 주어질 것이다.
본 발명의 추가 양태에서
A는 H 또는 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹 A2로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서
A는 H 또는 H3C-로 이루어진 그룹 A3으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서
A는 H로 이루어진 그룹 A4로부터 선택된다.
R1 및 R2는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 그룹 R1 .1, R2 .1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R1 또는 R2 중 적어도 하나는 C1 -6-알킬이거나, R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 2원 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성한다.
본 발명의 추가 양태에서
R1 및 R2는 H, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹 R1.2, R2 .2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1 또는 R2 중 적어도 하나는 독립적으로 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -3-알킬이거나, R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고 할로겐으로 임의로 치환된 2원 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성한다.
본 발명의 추가 양태에서
R1 및 R2는 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹 R1 .3 및 R2 .3으로부터 선택되거나, R1 및 R2는, 이들을 연결되는 C 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 환을 형성한다.
본 발명의 추가 양태에서
R1 및 R2는 H3C-로 이루어진 그룹 R1 .4 및 R2 .4로부터 선택되거나, R1 및 R2는 함께 2원 또는 3원 알킬렌-브릿지를 형성한다.
본 발명의 추가 양태에서
R1 및 R2는 H3C-로 이루어진 그룹 R1 .5 및 R2 .5로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 W2로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5원 또는 6원 환(들)을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서
W는 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 W3으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 하나의 5원 또는 6원 환을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서
W는 바이사이클릭 아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 W4로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 2개의 5원 또는 6원 환을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00003
Figure 112015123549228-pct00004
Figure 112015123549228-pct00005
로 이루어진 그룹 W5로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00006
로 이루어진 그룹 W6으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00007
Figure 112015123549228-pct00008
로 이루어진 그룹 W7로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00009
로 이루어진 그룹 W8로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00010
로 이루어진 그룹 W9로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00011
로 이루어진 그룹 W9a로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00012
로 이루어진 그룹 W10으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00013
로 이루어진 그룹 W11로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00014
로 이루어진 그룹 W11a로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
W는
Figure 112015123549228-pct00015
로 이루어진 그룹 W12로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 우선적으로 점선으로 표시된 바와 같이 부착되며 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
R3은 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬-O-, 벤질, 할로겐, HO- 및 NC-로 이루어진 그룹 R3 .2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1 -6-알킬-O- 및 벤질-치환체는 할로겐 및/또는 HO-로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
R3은 C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C1 -3-알킬-O-, 할로겐, NC-로 이루어진 그룹 R3 .3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 C1 -3-알킬 및 C3 -6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬 및 C1 -3-알킬-O-치환체는 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양태에서
R3은 H3C-, 사이클로프로필, H3CO-, F-, Cl-, NC- 및 F3C-으로 이루어진 그룹 R3 .4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 W의 N-원자는 H3C- 및 사이클로프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된다.
R3은 H3C-, 사이클로프로필, H3CO-, F-, Cl-, NC- 및 F3C-로 이루어진 그룹 R3 .4a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 H3C-이다.
본 발명의 추가 양태에서
R3은 H3C-, F3C- 및 F-로 이루어진 그룹 R3 .4b로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 H3C-이다.
본 발명의 추가 양태에서
R3은 H3C- 및 F3C-로 이루어진 그룹 R3 .5로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서
Y는 결합, -CH2CH2- 및 -CH2O-로 이루어진 그룹 Y2로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서
Y는 -CH2CH2- 및 -CH2O-로 이루어진 그룹 Y3으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서
Y는 결합 및 -CH2O-로 이루어진 그룹 Y3a로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서
Y는 결합으로 이루어진 그룹 Y4로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서
Y는 -CH2O-로 이루어진 그룹 Y5로부터 선택된다.
추가의 양태에서, W가 모노사이클릭 환인 경우, R3 중 적어도 하나는 바람직하게는 Y에 대한 W의 부착점에 대해 오르토-위치 또는 인근 위치에 부착된다.
추가의 양태에서, W가 바이사이클릭 환인 경우, Y는 바람직하게는 Y4로부터 선택된다.
추가의 양태에서, W가 모노사이클릭 환인 경우, Y는 바람직하게는 Y3, 더욱 바람직하게는 Y5로부터 선택된다.
추가의 측면에서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 더욱 구체적으로는 약제로서 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 명세서에 따르는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 SSTR4의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들면, 통증, 예를 들면, 급성 통증, 신경병성 말초 통증, 만성 통증 또는 골관절염의 치료를 위한 상기 명세서에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 SSTR4의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들면, 통증, 예를 들면, 급성 통증, 신경병성 말초 통증, 만성 통증 또는 골관절염의 치료를 위한 상기 명세서에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 SSTR4의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들면, 통증, 예를 들면, 급성 통증, 신경병성 말초 통증, 만성 통증 또는 골관절염의 치료를 위한 상기 명세서에 따르는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure 112015123549228-pct00016
상기 화학식 II에서,
R1, R2, Y, W 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, PG는 문헌(참조: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Intercience; 4th edition (October 30, 2006), chapter 7)에 개괄된 바와 같이 아미노 관능기에 대한 보호 그룹이다.
바람직한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐-, 벤질옥시카보닐-, 9-플루오레닐메톡시카보닐-, 벤질- 및 2,4-디메톡시벤질-이고, 가장 바람직하게는 3급-부톡시카보닐이다.
추가의 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure 112015123549228-pct00017
상기 화학식 III에서,
R1, R2, Y, W 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며,
각각의 R1 .x, R2 .x, R3 .x, Ax, Wx 및 Yx는 상기 기재된 상응하는 치환체에 대한 특성화된, 개별적인 양태를 나타낸다. 따라서, 상기 정의를 고려하면, 치환체 R1, R2, R3, A, W 및 Y는 용어 (R1 .x, R2 .x, R3 .x, Ax, Wx 및 Yx)에 의해 완전히 규정되며, 여기서 각각의 지수 x에 대해, 개별적인 숫자는 "1" 내지 상기 주어진 최고 숫자에 이르는 범위로 주어진다. 상기 정의를 지칭하는, 지수 x의 전체 순열과 함께 괄호 안에 용어로 기재된 모든 개별적인 양태는 본 발명에 포함될 것이다.
하기 표 1은 첫 번째 줄부터 마지막 줄까지, 바람직한 것으로 여겨지는 본 발명의 양태 E-1 내지 E-53을 증가하는 선호 순서로 예시적으로 그리고 일반적으로 보여준다. 이는, 예를 들면, 양태 E-19 내지 E-28이 앞선 기입, 예를 들면, E-1 내지 E-7에 비해 바람직하다는 것을 의미한다.
표 1: 본 발명의 바람직한 양태 E-1 내지 E-53.
Figure 112015123549228-pct00018
Figure 112015123549228-pct00019
Figure 112015123549228-pct00020
이의 토오토머, 이의 입체이성체, 이의 혼합물, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
따라서, 예를 들면 E-28은
A가 H이고,
R1 및 R2가 H3C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 함께 2원 또는 3원 알킬렌-브릿지를 형성하고,
W가
Figure 112015123549228-pct00021
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고,
R3이 H3C-, 사이클로프로필, H3CO-, F-, Cl-, NC- 및 F3C-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우에, R3은 H3C-이고,
Y가 결합인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
따라서, 예를 들면 E-29는
A가 H이고,
R1 및 R2가 H3C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2가 함께 2원 또는 3원 알킬렌-브릿지를 형성하고,
W가
Figure 112015123549228-pct00022
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고,
R3이 H3C-, 사이클로프로필, H3CO-, F-, Cl-, NC- 및 F3C-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 H3C-이고,
Y가 -CH2O-인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 바람직하게는 하기 화합물들에 관한 것이다:
Figure 112015123549228-pct00023
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사용된 용어 및 정의
일반적인 정의:
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 당업자에 의해 본 개시내용 및 맥락에 비추어 상기 용어에 주어질 의미로 주어질 것이다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 구체화되지 않으면, 하기 용어는 지시된 의미를 가지며 하기 관례를 따른다.
하기 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹에 선행하여 명시되며, 예를 들면, C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 아그룹을 포함하는 그룸에 대해, 마지막에 명명된 아그룹은 라디칼 부착점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1 -3-알킬-"은 C1 -3-알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하며, C1 -3-알킬 그룹은 코어에 또는 치환체가 부착되는 그룹에 결합된다.
W의 치환체 R3의 수는 바람직하게는 0 내지 3개, 더욱 바람직하게는 0 내지 2개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개이다.
Y가 -CH2O-인 경우에, -CH2O-의 산소 원자가 W에 연결되는 것으로 해석되어야 한다.
입체화학/용매화물/수화물:
구체적으로 지시되지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐서, 주어진 화학식 또는 명칭은 이의 토오토머 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 라세미체 뿐만 아니라 상이한 비의 개별 에난티오머들의 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물 또는 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 경우 상기 형태들 중 어느 것의 혼합물, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염 및 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 이의 용매화물, 예를 들면, 수화물을 포함할 것이다.
접두어 "메소"는 화학 종에서 제2 종의 대칭 요소(거울면, 반전 중심, 회전-반사 축)의 존재를 나타낸다.
염:
어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 나타내는데 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 이러한 염은 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀(deanol), 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 (2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 수산화아연, 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데칸산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리신, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로부터의 염을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온에 의해 형성될 수 있다(참조: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 희석제, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 구성한다.
할로겐:
용어 "할로겐"은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
알킬 :
용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환형(acyclic), 포화, 측쇄 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1 -5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
알킬렌 :
용어 "C1 -n-알킬렌"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비환형, 직쇄 또는 측쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1 -4-알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- , -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
알케닐 :
용어 "C2 -n-알케닐"은 상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 이중 결합에 의해 서로 결합되는 경우, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1 -n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다.
알키닐 :
용어 "C2 -n-알키닐"은 상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 삼중 결합에 의해 서로 결합되는 경우, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1 -n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다.
사이클로알킬 :
용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화, 비측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C3 -7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
헤테로사이클릴 :
용어 "헤테로사이클릴"은 5 내지 11개의 환 원자로 이루어지고 N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 환 시스템을 포함하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서 헤테로원자 중 어느 것도 방향족 환의 일부가 아니다. 용어 "헤테로사이클"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로사이클릴"은, 적절한 원자가가 유지되기만 하면, 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 부착될 수 있기 때문에 라디칼로 도시되지 않은 하기 예시적인 구조식을 포함한다:
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Figure 112015123549228-pct00040
Figure 112015123549228-pct00041
아릴:
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있는 6개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 그룹을 나타낸다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴:
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 환 원자로 이루어지고 N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성질체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 적어도 하나의 5원 또는 6원 환을 포함하고, 더욱 바람직하게는 적어도 하나의 6원 환을 포함한다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은, 적절한 원자가가 유지되기만 하면, 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 부착될 수 있기 때문에 라디칼로 도시되지 않은 하기 예시적인 구조식을 포함한다:
Figure 112015123549228-pct00042
Figure 112015123549228-pct00043
Figure 112015123549228-pct00044
상기 제공된 용어들 중 다수는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며, 각 경우에 서로 독립적으로 상기 제공된 의미들 중 하나를 갖는다.
제조 방법
본 발명에 따르는 화합물은 원칙적으로 공지된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 아래 더욱 상세하게 기재된 본 발명에 따르는 하기 방법에 의해 수득된다.
하기 반응식은 일반적으로 화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체 화합물을 제조하는 방법을 예시로서 설명할 것이다. 축약된 치환체는 반응식의 문맥 내에서 달리 정의되지 않는 경우 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 약어의 목록에 대해서는, 하기를 참조한다.
반응식 1
Figure 112015123549228-pct00045
반응식 1에서, Hal = 할로겐.
반응식 1: 제1 단계에서, 톨루엔-4-설폰산 2-니트로-에틸 에스테르의 유도체를 승온에서 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적절한 용매 중에서 탄산세슘과 같은 적절한 염기의 존재 하에 알코올과 반응시킨다. 생성된 생성물의 니트로 그룹은, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 라니 니켈과 같은 적절한 촉매의 존재 하의 수소화에 의해, 또는 HCl의 존재 하에 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 아연으로의 처리에 의해, 또는 승온에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 염화주석(II)으로의 처리에 의해 상응하는 1급 아민으로 전환된다. 대안적으로, 아미노 에테르는 아미노 알코올을 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 할라이드와 반응시켜 제조된다. 아미노 에테르를 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(ABCR 또는 WuXi AppTec으로부터 상업적으로 이용가능함, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.24 (t, J = 3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz ,2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 12.21 (br, 1H))과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로 탈보호시키거나 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 2
Figure 112015123549228-pct00046
반응식 2에서, Hal = 할로겐.
반응식 2: 제1 단계에서 아미노 알코올을 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU) 및 염기(예를 들면, DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. 생성된 알코올을 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 할라이드와 반응시킨다. Boc 보호 그룹은 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로 탈보호시키거나 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 3
Figure 112015123549228-pct00047
반응식 3에서, Hal = 할로겐, PG = 문헌(참조: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에 개괄된 바와 같은 아미노 관능기를 위한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐- 및 벤질옥시카보닐-이다.
반응식 3: 제1 단계에서 카복실산은 THF와 같은 적절한 용매 중에서 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재 하에 수산화암모늄과 커플링시킨다. 1급 아미드 관능 그룹은 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 버제스 시약을 사용하여 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산 무수물 및 피리딘을 사용하여 니트릴 관능 그룹으로 전환된다. 대안적으로, 할로겐-치환된 유도체는 승온에서 DMF 또는 N,N-디메틸-아세트아미드와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II)), 포스핀(예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), 임의로 아연의 존재 하에 시안화아연으로 처리시 니트릴로 전환된다. 니트릴은 THF와 같은 적절한 용매 중에서 염화세륨(III) 및 알킬리튬(참조: J. Org . Chem . 1992, 57, 4521 - 452)과 또는 대안적으로 승온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 그리냐르 시약과 반응시킨다. 생성된 아민은 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 보호된 메소-(1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(메소-(1R,5S,6r)-3-(벤질옥시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산은 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific)으로부터 상업적으로 이용가능하다)과 커플링시킨다. W가 R3 = 할로겐으로 치환되는 경우에, 이러한 그룹은 승온에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물)의 존재 하에 스타난 또는 보론산 또는 트리플루오로보레이트 또는 보록신으로 처리시 치환될 수 있다.
Boc 보호 그룹은 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다. 대안적으로, Boc 제거는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 2,6-루티딘)의 존재 하에 실릴화제(예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트)로의 처리에 이어서 THF와 같은 적절한 용매 중에서 플루오라이드 공급원(예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드)과의 반응에 의해 달성된다. 벤질옥시카보닐-보호 그룹은 MeOH 및 물과 같은 적절한 용매 중에서 촉매(예를 들면, 탄소상 팔라듐)의 존재 하에 수소화에 의해 제거된다.
W의 부분 포화는 아세트산과 같은 적절한 용매 중에서 금속 촉매(산화백금(IV) 수화물)의 존재 하의 수소화에 의해 달성된다.
반응식 4
Figure 112015123549228-pct00048
반응식 4: 제1 단계에서 카복실산은 DCM 및 MeOH와 같은 적절한 용매 중에서 트리메틸실릴디아조메탄으로 에스테르화시킨다. 에스테르를 THF와 같은 적절한 용매 중에서 그리냐르 시약과 같은 적절한 유기금속 시약과 반응시켜 알코올을 수득하고, 이를 또한 황산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산 중에서 아세토니트릴 또는 클로로아세토니트릴로 처리한다. 아세트아미드 절단은 1,2 메톡시에탄올 및 에틸렌 글리콜과 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 수산화칼륨)의 존재 하에 또는 농축된 수성 산(예를 들면, 6M HCl) 중에서 수행한다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 5
Figure 112015123549228-pct00049
반응식 5에서, Hal = 할로겐, R3 = W에 대해 정의된 바와 같은 치환체.
반응식 5: 할로겐-치환된 유도체는 승온에서 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔 및 물과 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리사이클로헥실포스핀), 염기(예를 들면, 탄산칼륨 또는 트리 칼륨 포스페이트)의 존재 하에 보론산 또는 트리플루오로보레이트로 처리시 R3으로 관능화된다. 대안적으로, 할로겐-치환된 유도체는 EtOH와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐의 존재 하에 수소화시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 6
Figure 112015123549228-pct00050
반응식 6에서, Hal = 할로겐
반응식 6: 제1 단계에서 프로프-2-이닐-카밤산 벤질 에스테르의 유도체는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중에서 구리 공급원(예를 들면, 요오드화구리(I)), 팔라듐 공급원(예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)) 및 염기(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재 하에 할라이드로의 처리시 치환된다. 생성된 생성물을 MeOH와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐의 존재 하에 수소화시킨다. 생성된 아민을 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 7
Figure 112015123549228-pct00051
반응식 7에서, R3 = W에 대해 정의된 바와 같은 치환체; E = 독립적으로 C 또는 N; PG = 문헌(참조: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에 개괄된 바와 같은 아미노 관능기를 위한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐-, 벤질옥시카보닐- 및 9-플루오레닐메톡시카보닐-이다.
반응식 7: 제1 단계에서 카복실산을 THF 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, TBTU 또는 HATU) 및 염기(예를 들면, TEA)의 존재 하에 2-(아미노메틸)-치환된 헤테로사이클과 커플링시킨다. 승온에서 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 버제스 시약을 사용하여 또는 옥시염화인 및 DMF를 사용하여 축합을 달성한다. 3급-부톡시카보닐-보호 그룹은 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산을 사용하여 제거하는 한편, 벤질옥시카보닐-은 MeOH 및 물과 같은 적절한 용매 중에서 촉매(예를 들면, 탄소상 팔라듐)의 존재 하의 수소화에 의해 제거한다. 생성된 아민을 THF 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU) 및 염기(예를 들면, TEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 8
Figure 112015123549228-pct00052
반응식 8에서, Hal = 할로겐; LG = 설폰산 에스테르 또는 할로겐
반응식 8: 제1 단계에서 케톤은, 고온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 할라이드를 적절한 주석 시약(예를 들면, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석)과 커플링시키고 이어서 산 처리(예를 들면, THF 중 수성 HCl)에 의해 수득된다. 대안적으로, 케톤은, 승온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 N.N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하고 이어서 승온에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 클로로아세톤 및 요오드화나트륨과의 반응에 의해 아민으로부터 합성된다. 생성된 케톤을 THF와 같은 적절한 용매 중에서 그리냐르 시약과 같은 적절한 유기금속 시약과 반응시켜 알코올을 수득하며, 이를 또한 TFA와 같은 적절한 산 중에서 아지드화나트륨으로 처리한다. 대안적으로, 알코올은, THF와 같은 적절한 용매 중에서 설포닐 클로라이드(예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드), 염기(예를 들면, 트리에틸아민)로의 처리에 의해 설폰산 에스테르와 같은 이탈 그룹으로 전환된다. 이탈 그룹을 DMF 중에서 아지드화나트륨으로 대체하여 아지드를 수득한다. 아지드 환원은 EtOAc와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐의 존재 하의 수소화에 의해 수행된다. 생성된 아민을 THF 또는 DMF 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 9
Figure 112015123549228-pct00053
반응식 9에서, PG = 문헌(참조: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에서 개괄된 바와 같이 아미노 관능기를 위한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 4-메톡시-벤질옥시카보닐-이다.
반응식 9: 제1 단계에서 카복실릭을 (예를 들면, DCM/MeOH 중 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여) 상응하는 에스테르로 전환시킨다. 에스테르는 THF와 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)로 처리하고 이어서 알킬화제(들)(예를 들면, 요오도메탄)로 처리하여 비스-알킬화된다. 비스-알킬화된 에스테르를 THF 및 물과 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 수산화리튬)를 사용하여 카복실산으로 가수분해시킨다. 카복실산을 고온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 디페닐포스포릴 아지드 및 염기(예를 들면, TEA)로 처리하고 이어서 산 처리(예를 들면, 4M 수성 HCl)한다. 대안적으로, 카복실산을 고온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 디페닐포스포릴 아지드, 염기(예를 들면, TEA) 및 알코올(예를 들면, 4-메톡시벤질 알코올)로 처리한다. 4-메톡시-벤질옥시카보닐 보호 그룹을 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 TFA로 탈보호시킨다. 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 10
Figure 112015123549228-pct00054
반응식 10에서, Hal = 할로겐
반응식 10: 2급 아민을 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에 할라이드와 커플링시킨다. 대안적으로, 환원적 아민화는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 적절한 알데히드 또는 케톤, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제 및 아세트산과 반응시켜 수행된다.
반응식 11
Figure 112015123549228-pct00055
반응식 11에서, PG = 문헌(참조: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에서 개괄된 바와 같이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 질소에 대한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 트리메틸실릴에톡시메틸-이고, R3 = W에 대해 정의된 바와 같은 치환체이다.
반응식 11: 제1 단계에서 카복실산을 THF와 같은 적절한 용매 중에서 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재 하에 수산화암모늄과 커플링시킨다. 1급 아미드 관능 그룹을 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 버제스 시약을 사용하여 니트릴 관능 그룹으로 전환시킨다. 트리메틸실릴에톡시메틸-보호 그룹은 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드, 염기(예를 들면, 수소화나트륨)와 반응시켜 설치된다. 보호된 니트릴 화합물을 THF와 같은 적절한 용매 중에서 염화세륨(III) 및 알킬리튬과 반응시키거나(참조: J. Org . Chem . 1992, 57, 4521 - 452) 대안적으로 승온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 그리냐르 시약과 반응시킨다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. 트리메틸실릴에톡시메틸-보호 그룹을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 에틸렌디아민으로 제거한다. H 이외의 R3은 DMF 또는 N,N-디메틸-아세트아미드와 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 탄산세슘)의 존재 하에 할라이드로의 처리에 의해 도입된다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 12
Figure 112015123549228-pct00056
반응식 12에서, Hal = 할로겐; R3 = W에 대해 정의된 바와 같은 치환체.
반응식 12: 제1 단계에서 알코올을 DCM 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 알데히드로 산화시킨다. 알데히드를 저온에서 THF와 같은 적절한 용매 중에서 오르토-금속화된 할라이드와 반응시켜 알코올을 수득하고, 이를 또한 DCM 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 케톤으로 산화시킨다. 케톤은 피리딘과 같은 적절한 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리시 옥심으로 전환된다. THF와 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드)와의 반응에 의해 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 벤조이소옥사졸을 생성한다. R3 = 할로겐인 경우에, 이러한 그룹은 승온에서 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 스타난 또는 보론산 또는 트리플루오로보레이트로 처리시 치환될 수 있다.
Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
대안적으로, 케톤은 고온에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 임의로 치환된 하이드라진으로 처리시 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 1H-인다졸로 전환된다. 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 2H-인다졸은 임의로 치환된 하이드라진, 염기(예를 들면, 탄산칼륨) 및 촉매량의 산화구리(II)로 처리시 수득된다. R3 = 할로겐인 경우, 이러한 그룹은 승온에서 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 물과 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트), 포스핀(예를 들면, X-Phos), 염기(예를 들면, 탄산칼륨)의 존재 하에 스타난 또는 보론산 또는 트리플루오로보레이트로 처리시 치환될 수 있다.
Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 13
Figure 112015123549228-pct00057
반응식 13에서, Hal = 할로겐.
반응식 13: 제1 단계에서 케톤은 고온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 할라이드를 적절한 주석 시약(예를 들면, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석)과 커플링시키고 임의로 산 처리(예를 들면, THF 중 수성 HCl)에 의해 수득된다. 케톤은 승온에서 EtOH와 같은 적절한 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 염기(예를 들면, TEA)로 처리시 옥심으로 전환된다. 옥심은 EtOH와 같은 적절한 용매 중에서 라니 니켈과 같은 적절한 촉매 및 수산화암모늄의 존재 하에 수소화시켜 상응하는 1급 아민으로 전환된다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 14
Figure 112015123549228-pct00058
반응식 14에서, PG = 문헌(참조: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에 개괄된 바와 같이 아미노 관능기를 위한 보호 그룹. 바람직한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐-이다.
Hal = 할로겐; R3 = W에 대해 정의된 바와 같은 치환체.
반응식 14: 제1 단계에서 알코올을 DCM 중 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 알데히드로 산화시킨다. 알데히드를 저온에서 THF와 같은 적절한 용매 중에서 오르토-금속화된 할라이드와 반응시켜 알코올을 수득하고, 이를 또한 DCM 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 케톤으로 산화시킨다. 케톤은 고온에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 임의로 치환된 하이드라진으로 처리시 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 1H-인다졸로 전환된다. R3 = 할로겐인 경우에, 이러한 그룹은 승온에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물), 염기(예를 들면, 탄산칼륨)의 존재 하에 스타난 또는 보론산 또는 트리플루오로보레이트로 처리시 치환될 수 있다. 생성된 생성물이 Boc-보호되는 경우, 탈보호는 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산을 사용하여 달성된다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
반응식 15
Figure 112015123549228-pct00059
반응식 15에서, PG = 문헌(참조: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에 개괄된 바와 같이 아미노 관능기를 위한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐-이다.
R3 = W에 대해 정의된 바와 같은 치환체.
반응식 15: 제1 단계에서 알코올을 DCM 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 알데히드로 산화시킨다. 알데히드를 저온에서 THF와 같은 적절한 용매 중에서 할로겐-금속 교환에 의해 상응하는 2-할로 아세트아닐리드로부터 제조된 오르토-금속화된 아세트아닐리드와 반응시켜 알코올을 수득하고, 이를 또한 DCM 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 케톤으로 산화시킨다. 케톤은 고온에서 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 암모니아 및 염화암모늄으로 처리시 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 퀴나졸린으로 전환된다. 생성된 생성물이 Boc-보호되는 경우, 탈보호는 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산을 사용하여 달성된다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 대안적으로, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행된다.
치료 방법
징후
본 발명은 질환 또는 의학적 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 임의의 종류의 통증 및/또는 염증성 질환 및/또는 관련된 병태의 치료 및/또는 예방을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는, 증상의 개선을 포함하는, SSTR4 수용체의 활성화가 치료상 이익이 되는 질환 및/또는 병태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 상기 언급된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
이들의 약리학적 효과를 고려하면, 물질은 하기의 치료에 적합하다:
(1) 예를 들면, 치통, 수술기주위 및 수술후 통증, 외상성 통증, 근육통, 화상에 의해 유발된 통증, 일광화상, 삼차신경통, 산통에 의해 유발된 통증, 뿐만 아니라 위장관 또는 자궁의 연축; 염좌와 같은 급성 통증
(2) 예를 들면, 만성 골반 통증, 부인과 통증, 월경 전 및 월경 동안의 통증, 췌장염에 의해 유발된 통증, 소화성 궤양, 간질성 방광염, 신산통, 담낭염, 전립샘염, 협심증, 과민성 장에 의해 유발된 통증, 비궤양성 소화불량 및 위염, 전립샘염, 비-심장 가슴 통증, 및 심근 허혈 및 심근 경색에 의해 유발된 통증과 같은 내장 통증;
(3) 허리엉치 신경근병증, 요통, 고관절 통증, 다리 통증, 비-포진성 신경통, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경 손상-유도된 통증, 후천면역결핍증후군(AIDS) 관련된 신경병증성 통증, 두부 외상, 독소 및 화학요법에 의해 유발된 신경 손상, 환지통, 다발성 경화증, 신경근 발인 손상, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 시상통증후군, 뇌졸중후 통증, 중추 신경계 손상, 수술후 통증, 손목 터널 증후군, 삼차신경통, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 절단 통증, 반복적 운동 통증, 신경병증성 통증 관련된 통각과민 및 이질통증, 알코올중독 및 기타 약물-유도된 통증과 같은 신경병증성 통증;
(4) 예를 들면, 골관절염, 류마티스 관절염, 염증성 관절병증, 류마티스열, 건초염, 윤활낭염, 힘줄염, 통풍 및 통풍-관절염, 외상성 관절염, 여성외음부통, 근육 및 근막의 손상 및 질환, 소아 관절염, 척추염, 건선-관절염, 근염, 치아 질환, 인플루엔자 및 기타 바이러스 감염, 예를 들면, 감기, 전신성 홍반 루푸스 또는 화상에 의해 유발된 통증과 같은 질환과 관련된 염증성 통증 / 수용체-매개된 통증;
(5) 예를 들면 림프성 또는 골수성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양 및 확장성 전이와 같은 암과 관련된 종양 통증;
(6) 예를 들면 군발 두통, 편두통(전조가 있거나 없는) 및 긴장성 두통과 같은 다양한 원인의 두통 질환;
(7) 복합 부위 통증 증후군 타입 I 및 II와 같은 교감신경계에 의해 유지되는 통증;
(8) 예를 들면, 허리통증을 포함하는 만성 요통, 또는 섬유근육통, 좌골신경통, 자궁내막증, 신장 결석과 같은 복합된 원인의 통증성 병태.
상기 화합물은 또한 하기의 치료에 적합하다:
(9) 예를 들면, 알레르기성 및 비-알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 건선, 화상, 일광화상, 세균성 염증, 화학 또는 천연 물질(식물, 곤충, 곤충 물림)에 의해 유발된 자극 및 염증, 소양증; 잇몸 염증, 화상에 의해 유발된 외상에 따르는 부종, 혈관부종 또는 포도막염과 같은 피부 및 점막의 염증성 및/또는 부종 질환;
(10) 심장 이식 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증, 결절성 전층동맥염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베그너 육아종증, 거대 세포 관절염, 재관류 손상 및 결절성 홍반, 혈전증(예를 들면, 심부 정맥 혈전증, 신장, 간, 간문맥 혈전증); 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부, 심근경색증, 색전증, 뇌졸중, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정 협심증을 포함하는 협심증, 관상동맥 플라크 염증, 클라미디아-유도된 염증을 포함하는 세균-유도된 염증, 바이러스 유도된 염증, 및 외과적 처치와 관련된 염증, 예를 들면, 관상동맥 우회로 조성술을 포함하는 혈관 이식술, 혈관성형술을 포함하는 혈관재형성 시술, 스텐트 설치, 동맥내막절제술 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관을 수반하는 다른 침습적 시술, 동맥 재협착과 같은 염증-관련된 혈관 및 심장 질환;
(11) 알레르기성 천식(아토피 및 비-아토피)을 포함하는 기관지 천식, 뿐만 아니라 격심한 활동시 기관지연축, 직업에 의해 유도된 천식, 기존 천식 및 다른 비-알레르기 유도된 천식 질환의 바이러스 또는 세균 악화; 폐기종을 포함하는 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 기관지염의 바이러스 또는 세균 악화, 급성 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 폐 염증, 알레르기성 비염(계절성 및 일년 내내) 혈관운동 비염 및 폐 내의 분진에 의해 유발된 질환, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증, 외인성 알레르기성 폐포염, 폐섬유증, 기관지확장증, 알파1-항트립신 결핍 및 기침에서의 폐 질환과 같은 폐 및 기도 질환과 관련된 염증성 변화;
(12) 크론병 및 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 췌장염을 포함하는 위장관의 염증성 질환;
(13) 인플루엔자 및 바이러스/세균 감염, 예를 들면, 감기, 알레르기성 비염(계절성 및 다년성), 인두염, 편도염, 치은염, 후두염, 부비동염, 및 혈관운동 비염, 열, 건초열, 갑상샘염, 중이염, 치통과 같은 치아 병태, 수술기주위 및 수술후 병태, 삼차신경통, 포도막염; 홍채염, 알레르기성 각막염, 결막염, 안검염, 시신경염(neuritis nervi optici), 맥락막염, 녹내장 및 교감성 안염, 뿐만 아니라 이의 통증과 같은 귀, 코, 입 및 인후의 염증 관련된 질환;
(14) 진성 당뇨병 및 이의 영향(예를 들면, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증) 및 췌도염에서의 당뇨병 증상(예를 들면 고혈당, 이뇨, 단백뇨, 및 아질산염과 칼리크레인의 신장 배출 증가); 도안 증후군 및 기립성 고혈압;
(15) 세균 감염 또는 외상 후 패혈증 및 패혈성 쇼크;
(16) 결합조직의 혈관 질환, 염좌 및 골절, 및 염증 증상을 갖는 근골격 질환, 예를 들면, 급성 류마티스열, 류마티스성 다발성 근육통, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 및 또한 골관절염, 및 다른 원인의 결합조직의 염증, 및 모든 원인의 아교질증, 예를 들면, 전신성 홍반 루푸스, 공피증, 다발근육염, 피부근육염, 쇼그렌 증후군, 스틸병 또는 펠티 증후군; 뿐만 아니라 혈관 질환, 예를 들면, 결절성 전층동맥염, 결절성 다관절염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베그너 육아종증, 거대 세포 동맥염, 동맥경화증 및 결절성 홍반과 같은 관절 및 결합조직의 염증성 질환;
(17) 예를 들면 뇌 부종과 같은 중추 신경계의 질환 및 손상 및 예를 들면, 우울증과 같은 정신과 질환의 치료 및 예방, 및 간질의 치료 및 예방을 위해.
(18) 담도 또는 혈관 구조 및 기관을 포함하는 호흡기, 비뇨생식기, 위장관의 운동 또는 연축 장애;
(19) 수술후 열;
(20) 동맥경화증 및 관련된 호소증상의 치료 및 예방을 위해;
(21) 예를 들면 요실금 및 관련된 호소증상, 양성 전립선 비대증 및 과활성 방광, 신장염, 방광염(간질성 방광염)과 같은 비뇨생식관 질환의 치료 및 예방을 위해;
(22) 병적 비만 및 관련된 호소증상의 치료 및 예방을 위해;
(23) 뇌 부종 및 혈관부종, 뇌 치매, 예를 들면, 파킨슨병 및 알츠하이머병, 노인 치매; 다발성 경화증, 간질, 측두엽 간질, 약제 내성 간질, 뇌졸중, 중증근육 무력증, 뇌 및 수막 감염, 예를 들면, 뇌척수염, 수막염, HIV 뿐만 아니라 정신분열병, 망상 장애, 자폐증, 정동 장애 및 틱 장애와 같은 신경계 질환;
(24) 정신분열병, 알츠하이머병 및 기타 신경계 및 정신과 장애와 관련된 인지 장애. 알츠하이머병에 대해, 화학식 I의 화합물은 또한 질환 조절제로 유용할 수 있다;
(25) 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증을 포함하는, 진폐증과 같은 직업-관련된 질환;
(26) 암, 예를 들면, 결장직장암, 뇌암, 골암, 상피세포-유도된 신생물(상피 암종), 예를 들면, 기저세포 암종, 선암종, 위장관암, 예를 들면, 구순암, 구강암, 식도암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 위장관췌장 종양, 위 암종, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 예를 들면, 편평세포 및 기저세포 암, 전립선암, 신세포 암종 및 신체 전체에 걸쳐 상피세포에 초래되는 기타 공지된 암; 신생물, 예를 들면, 위장관암, 바렛 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암; 선종 세포의 증식, 갑상샘암, Gl 종양, 담관암종, 간암, 방광암, 연골육종, 악성 크롬친화세포종, 신경모세포종, 가슴샘종, 부신경절종, 크롬 친화 세포종, 뇌실막세포종, 백혈병, 예를 들면, 호염기성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종; 가족성 샘종 폴립증(FAP)을 포함하는 샘종 폴립을 포함하는 양성 및 악성 종양 및 신생물, 뿐만 아니라 FAP의 위험이 있는 환자에서 폴립이 형성되는 것을 방지함. 적합한 용도는 말단비대증, 암, 관절염, 카르시노이드 종양 및 혈관작용성 장 펩티드 종양의 치료에서의 용도를 포함할 수 있다;
(27) 다양한 다른 질환 상태 및 병태, 예를 들면, 간질, 패혈성 쇼크 예를 들면, 항혈량저하제 및/또는 항저혈압제로서, 패혈증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 및 과활성동 방광, 신장염, 가려움증, 백반증, 호흡시 내장 운동의 장애, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 부위, 상처, 알레르기 피부반응, 혼합-혈관 및 비-혈관 증후군, 세균 감염 또는 외상과 관련된 패혈성 쇼크, 중추 신경계 손상, 조직 손상 및 수술후 열, 소양증과 관련된 증후군;
(28) 불안, 우울증, 정신분열병, 간질, 주의력 결핍 및 과잉행동 장애 및 신경변성 질환, 예를 들면, 치매, 알츠하이머병 및 파킨슨병. 정동 장애의 치료는 양극성 장애, 예를 들면, 조울 정신병, 극도의 정신병적 상태, 예를 들면, 조증 및 행동의 안정이 추구되는 과도한 기분 동요의 치료를 포함한다. 불안 상태의 치료는 범불안 뿐만 아니라 사회 불안, 광장공포증, 및 사회적 위축, 예를 들면, 음성 증상을 특징으로 하는 행동 상태의 치료를 포함한다;
(29) 병적 혈관 증식을 수반하는 질환, 예를 들면, 혈관형성, 재협착, 평활근 증식, 내피 세포 증식 및 신생 혈관 스프라우팅(sprouting) 또는 혈관신생의 활성화를 요하는 병태. 혈관형성 질환은 예를 들면 연령-관련된 황반 변성 또는 외과적 처치, 예를 들면, 혈관성형술 및 AV 션트와 관련된 혈관 증식일 수 있다. 다른 가능한 용도는 동맥경화증, 플라크 혈관신생, 비대심근병증, 심근 혈관형성, 판막 질환, 심근경색증, 관상동맥 측부(collaterals), 뇌 측부 및 허혈성 사지 혈관형성의 치료이다;
(30) 포유동물의 망막 및/또는 홍채- 섬모체에서의 병적 상태. 이러한 상태는 높은 안압(IOP) 및/또는 안구 심부 감염일 수 있다. 치료가능한 질환은, 예를 들면, 녹내장, 간질 각막염, 홍채염, 망막염, 백내장 및 결막염일 수 있다. 눈과 연관된 다른 질환은 안구 및 각막 혈관형성 상태, 예를 들면, 각막 이식 거부, 수정체뒤섬유증식, 오시에-베버(Osier-Webber) 증후군 또는 피부홍조일 수 있다.
(31) 화합물에 직접 또는 적합한 스페이서를 통해 표지 (예를 들면, 35-S, 123-I, 125-I, 111-In, 11-C 등)의 혼입 후 본 발명의 화합물은 또한 건강한 또는 병든 조직 및/또는 기관, 예를 들면, 전립선, 폐, 뇌, 혈관 또는 종양 보유 ssti 및/또는 SSTR4 수용체의 이미지화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 측면은 통증; 특히 상기 열거된 질환 또는 병태 중 어느 하나와 관련된 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여함을 포함한다.
투여량:
상기 기재된 질환 및 병태의 치료를 위해, 치료학적으로 효과적인 용량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 투여당 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg; 바람직하게는, 투여당 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 20mg의 범위 내일 것이다. 예를 들면, 체중 70kg인 사람에 대한 투여를 위해, 투여 범위는 본 발명의 화합물의 투여당 약 0.7mg 내지 약 7000mg, 바람직하게는 투여당 약 7.0mg 내지 약 1400mg일 것이다. 어느 정도의 일상적인 용량 최적화는 최적 투여 수준 및 패턴을 결정하는데 필요할 수 있다. 활성 성분은 1일 1회 내지 6회 투여될 수 있다.
실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 물론 당업자에게 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연량 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 의존적일 것이다. 임의의 경우에, 병용물은, 약제학적 유효량이 환자의 독특한 병태에 의거하여 전달되게 하는 투여량에서 그리고 이러한 방식으로 투여될 것이다.
약제학적 조성물:
화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 분명할 것이며 예를 들면 정제, 알약, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키제, 용액, 시럽, 엘릭시르, 사세제, 주사제, 흡입제 및 산제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체로서 조성물 중 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 70 중량%의 범위 내여야 한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득될 수 있다. 정제는 또한 몇 개의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제형이다.
병용 요법
본 발명에 따르는 화합물은, 이의 치료가 본 발명의 초점이 되는 징후 중 어느 것의 치료와 관련하여 당해 분야에 사용되는 것으로 공지된 다른 치료 옵션과 병용될 수 있다.
본 발명에 따르는 치료와 병용하기에 적합한 것으로 고려되는 이러한 치료 옵션들 중에는 다음이 있다:
- COX-2 억제제를 포함하는 비-스테로이드 항염증 약물(NSAID);
- 오피에이트 수용체 작용제;
- 카나비오노이드 작용제 또는 엔도카나비노이드 경로의 억제제
- 나트륨 채널 차단제;
- N-타입 칼슘 채널 차단제;
- 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;
- 코르티코스테로이드;
- 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체 길항제;
- 양성자 펌프 억제제;
- 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제;
- 국소 마취제;
- VR1 작용제 및 길항제;
- 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제;
- P2X3 수용체 길항제;
- NGF 작용제 및 길항제 또는 항-NGF 항체;
- NK1 및 NK2 길항제;
- 브래디키닌 B1 길항제
- CCR2 길항제
- iNOS 또는 nNOS 또는 eNOS 억제제
- NMDA 길항제;
- 칼륨 채널 조절제;
- GABA 조절제;
- 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;
- 항-편두통 약물;
- 신경병증성 통증 약물, 예를 들면 프레가발린 또는 둘록세틴.
상기 목록은 제한적인 특징을 갖는 것으로 여겨지지 않는다.
다음에서는 이러한 치료 옵션의 대표적인 예가 제공될 것이다:
ㆍ COX-2 억제제를 포함하는 비-스테로이드 항염증 약물(NSAID): 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록식산, 카프로펜, 펜후펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(메클로페남산, 메페남산 및 톨페남산), 바이페닐-카복실산 유도체, 옥시캄(이속시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실산염(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존) 및 콕시브(셀레콕시브, 발레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브) 등;
ㆍ 항바이러스 약물, 예를 들면, 아사이클로비르, 테노비르, 플레코나릴, 페라미비르, 포코사놀 등.
ㆍ 항생제 약물, 예를 들면, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 겔다나마이신, 도리페넴, 세팔렉신, 세파클로르, 세프타지킨, 세페핌, 에리트로마이신, 반코마이신, 아즈트레오남, 암목시실린, 바시트라신, 에녹사신, 마페나이드, 독시사이클린, 클로람페니콜 등;
ㆍ 오피에이트 수용체 작용제: 모르핀, 프로폭시펜(Darvon), 트라마돌, 부프레노르핀 등;
ㆍ 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 베타메타손, 부데소나이드, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 데플라자코르트; 하이드록시클로르퀸, D-페니실라민, 설파살리진, 오라노핀, 골드 머캅토퓨린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 글라티라메르 아세테이트 및 노반트론, 핑골리모드(FTY720), 미노사이클린 및 탈리도마이드 등을 비제한적으로 포함하는 면역억제, 면역조절 또는 세포증식 억제 약물;
ㆍ 항-TNF 항체 또는 TNF-수용체 길항제, 예를 들면, 비제한적으로 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙(D2E7), CDP 571, 및 Ro 45-2081(레네르셉트), 또는 표적에 대해 유도된 생물학적 제제, 예를 들면, 비제한적으로 CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 및 나탈리주맙 등;
ㆍ IL-1 수용체 길항제, 예를 들면, 비제한적으로 키네레트;
ㆍ 나트륨 채널 차단제: 카바마제핀, 멕실레틴, 라모트리긴, 텍틴, 라코사미드 등.
ㆍ N-타입 칼슘 채널 차단제: 지코노타이드 등;
ㆍ 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제: 파록세틴, 둘록세틴, 클로니딘, 아미트립틸린, 시탈로프람;
ㆍ 히스타민 H1 수용체 길항제: 브로모프트니라민트, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠레나민, 하이드록시진, 메트디자진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진 등;
ㆍ 히스타민 H2 수용체 길항제: 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘 등;
ㆍ 히스타민 H3 수용체 길항제: 시프록시판 등
ㆍ 히스타민 H4 수용체 길항제: 티오페라미드 등
ㆍ 양성자 펌프 억제제: 오메프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸 등;
ㆍ 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제: 자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트 및 질류톤 등;
ㆍ 국소 마취제, 예를 들면, 암브록솔, 리도카인 등;
ㆍ 칼륨 채널 조절제, 예를 들면, 레티가빈
ㆍ GABA 조절제: 라코사미드, 프레가발린, 가바펜틴 등;
ㆍ 항-편두통 약물: 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 텔세게판트 등;
ㆍ NGF 항체, 예를 들면, RI-724 등.
병용 요법은 또한 통증의 치료를 위한 신규 요소들, 예를 들면, P2X3 길항제, VR1 길항제, NK1 및 NK2 길항제, NMDA 길항제, mGluR 길항제 등과 함께 가능하다.
화합물의 병용은 바람직하게는 상승적 병용이다. 예를 들면, 문헌(참조: Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984))에 기재된 바와 같은 상승작용은, 병용하여 투여되는 경우 화합물의 효과가 단일 제제로서 단독으로 투여되는 경우 화합물의 상가 효과보다 더 높을 때 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명확히 입증된다. 상승작용은 세포독성의 저하, 약리학적 효과의 증가 또는 개별 성분과 비교하여 병용물의 기타 몇몇 유리한 효과에 관한 것일 수 있다.
화학적 제조
약어:
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
APCI 대기압 화학 이온화
Boc 3급-부틸옥시카보닐
버제스 시약: 메톡시카보닐설파모일-트리에틸 암모늄 하이드록사이드 분자내 염
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
d 일
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
ESI 전자분무 이온화(MS)
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
Exp. 실시예
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-
헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC-MS 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석기
LC 액체 크로마토그래피
LC-MS 커플링된 액체 크로마토그래피 - 질량 분석기
M 몰(mol/L)
MeOH 메탄올
min 분(들)
MS 질량 분석기
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
RP 역상
rt 실온
Rt 체류 시간(HPLC/LC)
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
UPLC-MS 초고성능 액체 크로마토그래피 - 질량 분석기
방법:
UPLC -MS 및 HPLC -MS 방법:
방법 1
기구: LC/MS 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 사중극자; 컬럼: HSS C18 1,8μm 2,1 x 50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 1.20분 100% B → 1.45분 100% B → 1.55분 0% B → 1.75분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90 내지 900 amu
방법 2
기구: LC/MS 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 사중극자; 컬럼: BEH C18 1,7μm 2,1 x 50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 1.20분 100% B → 1.45분 100% B → 1.55분 0% B → 1.75분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90 내지 900 amu
방법 3
기구: LC/MS 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 사중극자; 컬럼: HSS C18 1,8μm 2,1 x 50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 2.40분 100% B → 2.70분 100% B → 2.80분 0% B → 3.00분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90 내지 900 amu
방법 4
기구: LC/MS 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 사중극자; 컬럼: BEH C18 1.7μm 2.1 x 50mm; 이동상: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5mM, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 2.40분 100% B → 2.70분 100% B → 2.80분 0% B → 3.00분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90 내지 900 amu
방법 5
기구: LC/MS 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 사중극자; 컬럼: HSS C18 1,8μm 2,1 x 50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + CH3CN 10% + CF3COOH 0.1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 2.40분 100% B → 2.70분 100% B → 2.80분 0% B → 3.00분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90 내지 900 amu
방법 6
기구: LC/MS 써모피니간(ThermoFinnigan) HPLC 서베이어(Surveyor) DAD, LCQ 플릿 이온 트랩(Fleet Ion Trap); 컬럼: 심메트리 쉴드(Simmetry Shield) RP8, 5μm, 4,6 x 150mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + HCOOH 0.1%; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0.1%; 구배: 0.0분 5% B → 1.5분 5% B → 11.5분 95% B → 13.0분 95% B → 13.3분 5% B → 15.0분 5% B; 유속: 1.0mL/분; UV 검출: 254nm; 검출: 피니간 플릿(Finnigan Fleet), 이온 트랩; 이온 공급원: ES+; 스캔 범위: 100 내지 900 amu
방법 7
기구: LC/MS 써모피니간. Hplc 서베이어 DAD, MSQ 쿼드러폴(Quadrupole); 컬럼: 시너지 하이드로(Synergi Hydro) RP100A, 2.5um, 3 x 50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0분 0% B → 1.50분 0% B → 8.00분 100% B → 10.00분 100% B → 11.00분 0% B → 12.00분 0% B; 유속: 0.7mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-.
방법 7a
기구: LC/MS 써모피니간. Hplc 서베이어 DAD, MSQ 쿼드러폴; 컬럼: 시너지 하이드로 RP100A, 2.5um, 3 x 50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0분 0% B → 0.50분 0% B → 6.50분 100% B → 7.50분 100% B → 8.00분 0% B → 9.00분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-.
방법 7b
기구: LC/MS 써모피니간. Hplc 서베이어 DAD, MSQ 쿼드러폴; 컬럼: 시너지 하이드로 RP100A, 2.5um, 3 x 50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 5mm; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 4.00분 100% B → 5.30분 100% B → 5.50분 0% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-.
방법 8
기구: LC/MS 써모피니간. Hplc 서베이어 DAD, MSQ 쿼드러폴; 컬럼: 시너지 하이드로 RP100A, 2.5um, 3 x 50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0분 0% B → 4.00분 100% B → 5.30분 100% B → 5.50분 0% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-.
방법 9
기구: LC/MS 워터스 얼라이언스(Alliance) 2695 HPLC 시스템 DAD, 쿼트로 마이크로 트리플 쿼드러폴(Quattro Micro Triple quadrupole); 컬럼: 선파이어(SunFire) C18 3.5μm 4,6 x 50mm; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; 용리액 B = CH3CN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 4.50분 100% B → 5.80분 100% B → 6.00 분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ES+.
방법 10
기구: LC/MS 워터스 얼라이언스 2695 HPLC 시스템 DAD, 쿼트로 마이크로 트리플 쿼드러폴; 컬럼: 아틀란티스(Atlantis) dC18 5μm 4,6 x 50mm; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; 용리액 B = CH3CN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 0.70분 0% B → 4.50분 100% B → 5.80분 100% B → 6.00 분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ES+.
방법 11
기구: LC/MS 워터스 얼라이언스 2695 HPLC 시스템 DAD, 쿼트로 마이크로 트리플 쿼드러폴; 컬럼: 엑스브릿지 페닐(Xbridge Phenyl) 3.5μm 3x 30mm; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4HCO3 5mM; 용리액 B = CH3CN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 4.50분 100% B → 5.80분 100% B → 6.00 분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ES+/-
방법 12
기구: LC/MS 써모피니간 HPLC 서베이어 DAD, LCQ플릿 이온 트랩; 컬럼: 엑스셀렉트(Xselect) CSH, 2.5μm, 4,6 x 50mm; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH 0.1%; 용리액 B = CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0.1%; 구배: 0.0분 0% B → 4.00분 100% B → 5.30분 100% B → 5.50분 0% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.4mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ES+/-
방법 12a
기구: LC/MS 워터스 얼라이언스 2695 HPLC 시스템 DAD, 쿼트로 마이크로 트리플 쿼드러폴; 컬럼: 조박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18 3.5μm 4,6 x 50mm, 온도 35℃; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mM; 용리액 B = CH3CN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 4.50분 100% B → 5.80분 100% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ES+/-
GC -MS 방법:
방법 13
기구: GC/MS 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) TRACE GC ULTRA, DSQ II MS 단일 사중극자; 컬럼: 애질런트 DB-5MS, 25m x 0.2 5mmol x 0.25μm; 담체 기체: 헬륨, 1mL/분 일정한 유동; 오븐 프로그램: 50℃, 10℃/분으로 100℃까지, 20℃/분으로 200℃까지, 30℃/분으로 320℃까지(10분 유지); 검출: DSQ II MS 단일 사중극자; 이온 공급원: EI; 스캔 범위: 50 내지 450 amu
키랄 HPLC 방법:
방법 14
HPLC 장치 타입: 애질런트(Agilent) 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0μm, 250mm x 4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 15
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0μm, 250mm x 4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 16
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0μm, 250mm x 4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 17
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5.0μm, 250mm x 4.6mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 93:7; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 18
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5.0μm, 250mm x 4.6mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 95:5; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
마이크로파 가열:
10 및 35mL 용기가 구비된 디스커버(Discover®) CEM 기구
NMR 장비:
1H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하고 용매로서 중수소화된 디메틸설폭사이드(DMSO-d6)를 사용하여 브루커 아방스(Bruker Avance) III(500 MHz) 또는 배리안(Varian) 400(400 MHz) 기구 상에서 기록되었다. 화학적 이동은 TMS에 대한 δ 값(ppm)으로 기록된다.
실험:
실시예 1a
Figure 112015123549228-pct00060
2-메틸-2-니트로프로필-p-톨루엔설포네이트(250mg, 0.915mmol), 4-플루오로-2-메틸페놀(115mg, 0.915mmol) 및 탄산세슘(358mg, 1.098mmol)을 80℃에서 밤새 건조 N,N-디메틸아세트아미드(5mL) 중에서 가열한다. 탄산세슘(596mg, 1.830mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 150℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 물(5mL) 및 4M HCl(5mL)로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류믈을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(155mg, 75%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00061
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.31분
MS(ESI pos): m/z = 228(M+H)+
하기 실시예는 실시예 1a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00062
Figure 112015123549228-pct00063
Figure 112015123549228-pct00064
실시예 1q
Figure 112015123549228-pct00065
실시예 1q는 출발 물질로서 2-플루오로페놀(148mg, 1.317mmol)을 사용하여 실시예 1a에 대해 기재된 바와 같이 제조하고 반응물을 130℃에서 90분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 염수 및 5% K2CO3으로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(170mg, 62%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.24분
MS(ESI pos): m/z = 214(M+H)+
실시예 1r
Figure 112015123549228-pct00066
2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘(1g, 6.870mmol)을 염산(37%, 20mL)에 용해시키고 반응물을 150℃에서 마이크로파 조사 하에 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세척한다. 수성 층을 NaOH로 염기성화시키고 DCM으로 여러 차례 재추출한다. 유기 층을 분리하고 건조시키고 증발시켜 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-올(140mg, 함량 74%, 12%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.50분
MS(ESI pos): m/z = 128(M+H)+
5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-올(139mg, 1.098mmol), 2-메틸-2-니트로프로필-p-톨루엔설포네이트(300mg, 1.098mmol) 및 탄산세슘(429mg, 1.317mmol)을 건조 N,N-디메틸아세트아미드(5mL) 중에서 150℃에서 7시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(20mL)로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 25% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(70mg, 25%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.20분
MS(ESI pos): m/z = 229(M+H)+
실시예 2a
Figure 112015123549228-pct00067
라니 니켈(28mg, 0.330mmol)을 MeOH(10mL)에 용해된 실시예 1a(150mg, 0.660mmol)에 첨가하고 혼합물을 밤새 3bar에서 수소화한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 반응물을 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(96mg, 74%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 4.82분
MS(APCI): m/z = 198(M+H)+
하기 실시예는 실시예 2a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00068
Figure 112015123549228-pct00069
실시예 2k
Figure 112015123549228-pct00070
실시예 2k는 실시예 1r(70mg, 0.273mmol)로부터 실시예 2a와 유사하게 제조된다. 후처리 잔류물을 SCX 카트리지 상에서 정제하고, MeOH로 세척하고 메탄올성 암모니아로 용리시킨다. 감압하에 휘발물을 제거하여 표제 화합물(17mg, 28%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.66분
MS(ESI pos): m/z = 199(M+H)+
실시예 2l 및 실시예 2m
Figure 112015123549228-pct00071
라니 니켈(50mg, 0.584mmol)을 MeOH(10mL)에 용해된 실시예 1g(200mg, 0.712mmol)에 첨가하고 혼합물을 3bar에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 반응물을 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 실시예 2l(90mg, 35%) 및 실시예 2m(152mg, 65%)을 수득한다.
실시예 2l: HPLC-MS(방법 10): Rt = 3.22분
MS(ESI pos): m/z = 234(M+H)+
실시예 2m: HPLC-MS(방법 10): Rt = 1.07분
MS(ESI pos): m/z = 200(M+H)+
실시예 2n
Figure 112015123549228-pct00072
실시예 1e(1.4g , 4.86mmol)를 건조 MeOH(30mL)에 용해시키고, 이어서 디옥산 중 4M HCl(18mL, 73mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 냉각시킨다. 아연(1.9g, 29.15mmol)을 분획으로 첨가하고 반응물을 실온에 도달되게 하고 밤새 교반시킨다.
혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 이어서 용액을 1N NaOH로 염기성화시키고 고형물을 여과에 의해 제거한다. DCM을 첨가하고 반응물을 물로 세척한다. 유기 층을 분리하고 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(380mg, 30%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.00분
MS(ESI pos): m/z = 259(M+H)+
하기 실시예는 실시예 2n의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00073
실시예 2s
Figure 112015123549228-pct00074
실시예 1o(110mg, 0.466mmol) 및 염화주석(II) 이수화물(420mg, 1.86mmol)을 건조 무수 에탄올(20mL)에 용해시키고 8시간 동안 환류되게 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 Na2CO3 용액을 첨가한다. 고형물을 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 EtOAc을 수득된 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 물로 세척하고 이어서 염수로 세척하고 이어서 분리하고 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(100mg, 94%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 0.68분
MS(ESI pos): m/z = 207(M+H)+
실시예 2t
Figure 112015123549228-pct00075
2-아미노-2-메틸-프로판-1-올(11mL, 118.8mmol)을 디옥산(20mL)에 용해시키고 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 현탁액, 5.0g, 124.7mmol)을 0℃에서 분획으로 첨가하고 15분 후 2-플루오로-3-메틸-피리딘(3mL, 29.7mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응물을 DCM으로 희석하고 물로 세척한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(5.1g, 95%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 1.78분
MS (APCI): m/z = 181(M+H)+
실시예 2u
Figure 112015123549228-pct00076
실시예 2u를 출발 물질로서 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-피리딘(8g, 48.46mmol)을 사용하여 실시예 2t와 유사하게 제조되며, 단, 최종 잔류물은 MeOH에 용해되고 n-헵탄으로 세척된다. 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(9.5g, 84%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 1.97분
MS(ESI pos): m/z = 235(M+H)+
실시예 3a
Figure 112015123549228-pct00077
HATU(95mg, 0.251mmol)를 DMF(1mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(52mg, 0,228mmol, ABCR 또는 WuXi AppTec로부터 상업적으로 이용가능함, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.24 (t, J = 3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz ,2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 12.21 (br, 1H)), 실시예 2a(45mg, 0.228mmol) 및 DIPEA(118μl, 0.684mmol)에 첨가하고 밤새 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(72mg, 78%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 7.37분
MS (APCI): m/z = 407(M+H)+
하기 실시예는 실시예 3a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00078
Figure 112015123549228-pct00079
실시예 3i
Figure 112015123549228-pct00080
TBTU(70mg, 0.218mmol)를 무수 DMF(1,5mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(45mg, 0,198mmol), 실시예 2c(46mg, 91% 함량, 0.218mmol) 및 TEA(80μl, 0.594mmol)에 첨가하고 3시간 동안 교반을 계속한다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 에테르로 세척한다. 유기 층을 NaHCO3 포화 용액 및 물로 세척하고 이어서 분리하고 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(85mg, 86%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 1.46분
MS(ESI pos): m/z = 403(M+H)+
하기 실시예는 실시예 3i의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00081
Figure 112015123549228-pct00082
Figure 112015123549228-pct00083
실시예 3s
Figure 112015123549228-pct00084
실시예 3s는 1-(2,6-디메틸페녹시)-2-메틸-프로판-2-아민(68mg, 0.352mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 3i에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 반응물을 2일 동안 교반시킨다. 통상적인 후처리 후, 잔류물을 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물(95mg, 62%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 1.45분
MS(ESI pos): m/z = 403(M+H)+
하기 실시예는 실시예 3s의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00085
실시예 3v
Figure 112015123549228-pct00086
실시예 2t(5.1g, 28.29mmol), HATU(10.8g, 28.295mmol) 및 DIPEA(15.5g, 56,589mmol)를 DMF(10mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(6.4g, 28.295mmol)에 첨가하고 3시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시킨다. EtOAc를 첨가하고 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 이어서 염수로 세척한다. 유기층을 상 분리기 카트리지에 의해 분리하고 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 20 내지 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(8.4g, 76%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 3.30분
MS (APCI): m/z = 390(M+H)+
실시예 3w
Figure 112015123549228-pct00087
실시예 2u(3g, 12.80mmol), HATU(4.87g, 12.809mmol) 및 DIPEA(4.46mL, 25.617mmol)를 DMF(15mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(2.62g, 11.528mmol)에 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고, 조 물질을 EtOAc에 흡수시키고 유기 층을 NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 40 내지 70% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(4g, 98% 함량, 69%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.12분
MS(ESI pos): m/z = 444(M+H)+
실시예 4a
Figure 112015123549228-pct00088
HATU(12g, 31.682mmol), DIPEA(6mL, 34.322mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(2.5g, 27.722mmol)을 건조 DMF(40mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(6g, 26.402mmol)에 첨가하고 밤새 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 EtOAc에 흡수시키고, 10% 시트르산, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시킨다. 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 50 내지 90% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(6.2g, 79%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00089
실시예 5a
Figure 112015123549228-pct00090
질소 대기 하에, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 현탁액, 32mg, 0.804mmol)을 0℃로 냉각시킨 건조 1,4-디옥산(2mL) 중의 실시예 4a(120mg, 0.402mmol) 및 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴(109mg, 0.804mmol)에 첨가하고 3시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고, 수성 층을 포화 NaHCO3으로 염기성화 시키고 DCM으로 추출한다. 유기 층을 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(105mg, 63%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.28분
MS(ESI pos): m/z = 414(M+H)+
하기 실시예는 실시예 5a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00091
실시예 5f
Figure 112015123549228-pct00092
실시예 5f는 1-클로로이소퀴놀린(164mg, 1mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 5a에 대해 기재된 바와 같이 제조되며, 단, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 3시간 동안 60℃에서 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 20 내지 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(159mg, 74%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 3.57
MS (APCI): m/z = 426(M+H)+
하기 실시예는 실시예 5f의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00093
실시예 5h
Figure 112015123549228-pct00094
질소 하에, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 현탁액, 62mg, 1.54mmol)을 0℃로 냉각시킨 건조 1,4-디옥산(4mL) 중 실시예 4a(200mg, 0.670mmol) 및 2-플루오로-3-(트리플루오로-메틸)피리딘(221mg, 1.34mmol)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고 이어서 110℃에서 마이크로파 조사하에 50분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하고 이어서 포화 NH4Cl로 세척하고 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(200mg, 64%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.26분
MS(ESI pos): m/z = 444(M+H)+
하기 실시예는 실시예 5h의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00095
실시예 5k
Figure 112015123549228-pct00096
실시예 5k는 2-클로로-3-메틸피라진(86mg, 0.67mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 5a에 대해 기재된 바와 같이 제조되며, 단, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 60℃에서 밤새 가열한다. 제조용 HPLC 정제 후, 수득된 물질을 플래시 크로마토그래피(용리액 20 내지 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(42mg, 32%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.90
MS (APCI): m/z = 391(M+H)+
실시예 5l
Figure 112015123549228-pct00097
2-플루오로-3-요오도피리딘(300mg, 1.34mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(498mg, 3.36mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(30mg, 0.135mmol)를 질소 유동 하에 톨루엔(4mL)에 용해시킨다. 트리사이클로헥실포스핀(75mg, 0.27mmol), 제3인산칼륨(1.1g, 5.38mmol) 및 물(0.4mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사(130℃)하에 2시간 동안 가열한다. 실온에서, 물을 첨가하고 수성 층을 DCM으로 추출한다. 이어서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 분리하고 건조시켜 3-사이클로프로필-2-플루오로-피리딘(200mg, 97%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.94분
MS(ESI pos): m/z = 138(M+H)+
실시예 5l은 3-사이클로프로필-2-플루오로-피리딘을 출발 물질로서 사용하여 실시예 5h에 대해 기재된 바와 같이 제조한다(184mg, 1.34mmol).
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.28min
MS(ESI pos): m/z = 416(M+H)+
실시예 6a
Figure 112015123549228-pct00098
건조 THF(15mL) 중 1-메틸인다졸-3-카복실산(1g, 5.67mmol)의 용액에 CDI(1g, 6.24mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 이어서 수산화암모늄(30% 수중 용액 13mL)을 첨가하고 혼합물을 추가 15분 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 EtOAc에 용해시키고, 0.1N 염산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(840mg, 83%)을 수득하고, 이는 다음 단계에서 어떠한 추가 정제 없이 사용된다.
Figure 112015123549228-pct00099
하기 실시예는 실시예 6a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00100
Figure 112015123549228-pct00101
Figure 112015123549228-pct00102
Figure 112015123549228-pct00103
실시예 6i
Figure 112015123549228-pct00104
탄산세슘(1.37g, 4,19mmol)을 DMF(10mL) 중의 6h(800mg, 3,49mmol) 용액에 첨가한다. 15분 후, 요오도메탄(215μl, 3.49mmol)을 반응 혼합물에 분획으로 첨가한다. 5분 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 및 물로 세척한다. 유기층을 분리하고 상 분리기 카트리지에 의해 건조시키고 진공하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(800mg, 85% 함량, 80%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0,93
MS(ESI pos): m/z = 244(M+H)+
하기 실시예는 실시예 6a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00105
실시예 7a
Figure 112015123549228-pct00106
버제스 시약(1.7g, 7.19mmol)을 DCM(15mL) 중 6a(840mg, 4.79mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 0.2N 염산 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(680mg, 90%)을 수득한다.
GC-MS(방법 13): Rt = 9.74분
MS (EI pos): m/z = 157 [M]+
하기 실시예는 실시예 7a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00107
실시예 7e
Figure 112015123549228-pct00108
트리플루오로아세트산 무수물(1.16mL, 8,37mmol)을 피리딘(6mL) 및 DCM(15mL) 중 6e(600mg, 3,35mmol) 용액에 첨가한다. 30분 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(500mg, 93%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0,91
MS(ESI pos): m/z = 162(M+H)+
하기 실시예는 실시예 7e의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00109
Figure 112015123549228-pct00110
실시예 7i
Figure 112015123549228-pct00111
탄산세슘(1.31g, 4,03mmol)을 DMF(10mL) 중 7e(500mg, 3,10mmol) 용액에 첨가한다. 15분 후, 요오도메탄(192μl, 3,10mmol)을 반응 혼합물에 적가한다. 밤새 교반 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 및 물로 세척한다. 유기층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 조 물질을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(340mg, 63%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0,99
MS(ESI pos): m/z = 176(M+H)+
하기 실시예는 실시예 7i의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00112
실시예 7k
Figure 112015123549228-pct00113
DMF(50mL) 중 1-클로로-4-메틸프탈라진(5.00g, 28.00mmol), 시안화아연(3.62g, 30,79mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1.40g, 2,52mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.03g, 1,12mmol)을 100℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응물을 EtOAc/물로 희석한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 60% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(4.17g, 88%)을 수득한다.
GC-MS(방법 13): Rt = 10.85분
MS(ESI pos): m/z = 169 [M]+
하기 실시예는 실시예 7k의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00114
실시예 7m
Figure 112015123549228-pct00115
메탄올(7M, 3,5ml, 24mmol) 중 암모니아를 DCM(5mL) 중 8-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드(3.00g, 12,1mmol)에 첨가한다. 휘발물을 증발시키고, DCM 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물(2.55g)을 수득한다. N,N-디메틸 아세트아미드(10mL) 중에서 이러한 물질(1.00g, 4,74mmol)의 일부, 시안화아연(601mg, 5,12mmol), 아연(31mg, 0,47mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(347mg, 0,47mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(263mg, 0,47mmol)을 150℃에서 마이크로파 조사하에 1시간 동안 가열한다. 반응물을 EtOAc/물로 희석한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DCM으로 세척하고 수득된 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(650mg, 98% 함량, 86%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7a): Rt = 2.43분
MS (APCI): m/z = 158(M+H)+
실시예 7n
Figure 112015123549228-pct00116
n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 29mL, 72mmol)을 THF(70mL) 중의 N-3급-부틸-4-클로로피리딘-2-카복스아미드(7.00g, 32.9mmol)에 -78℃에서 적가한다. -78℃에서 1시간 후, 요오도메탄(6.8mL, 109mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속한다. 포화 NH4Cl(10mL)을 첨가하고 유기층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 N-3급-부틸-4-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복스아미드(5.7g, 76%)를 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.08
MS(ESI pos): m/z = 227(M+H)+
n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 28mL, 70mmol)을 THF(100mL) 중의 디이소프로필아민(10mL, 70mmol)에 -78℃에서 적가한다. -78℃에서 1시간 그리고 0℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 THF(50mL) 중 N-3급-부틸-4-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복스아미드(5.7g, 25mmol)를 적가하고 -40℃에서 30분 동안 교반을 계속한다. 메틸 아세테이트(2.2mL, 28mmol)를 첨가하고 -40℃에서 30분 동안 교반을 계속한다. 포화 NH4Cl(2mL), 물(6mL) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 4-클로로-3-(2-옥소-프로필)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드(3.7g, 55%)를 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.05
MS(ESI pos): m/z = 269(M+H)+
트리메틸보록신(5.7mL, 41mmol)을 DMF(60mL) 중 4-클로로-3-(2-옥소-프로필)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 (3.63g, 13.5mmol), 탄산칼륨(9.33g, 67.5mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(1.10g, 1.35mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 EtOH/물에 용해시킨다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 4-메틸-3-(2-옥소-프로필)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드(2.61g, 78%)를 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.96분
MS(ESI pos): m/z = 249(M+H)+
아세트산암모늄(10.0g, 130mmol) 이어서 4-메틸-3-(2-옥소-프로필)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드(1.61g, 6.48mmol)를 아세트산(20mL)에 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH 6 내지 7이 될 때까지 20% NaOH를 첨가한다. 수성 층을 DCM(3회)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 4,6-디메틸-[1,7]나프티리딘-8-올(1.12g, 99%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.62분
MS(ESI pos): m/z = 175(M+H)+
톨루엔(18mL) 중 4,6-디메틸-[1,7]나프티리딘-8-올(1.26g, 7.23mmol) 및 옥시염화인(6.7mL, 72mmol)을 100℃에서 밤새 가열한다. 옥시염화인(20mL, 215mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 104℃에서 1일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음과 물의 혼합물에 교반하에 붓는다. 30분 후, pH 6 내지 7이 될 때까지 20% NaOH를 첨가한다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 8-클로로-4,6-디메틸-[1,7]나프티리딘(920mg, 66%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.96분
MS(ESI pos): m/z = 193(M+H)+
DMF(20mL) 중의 8-클로로-4,6-디메틸-[1,7]나프티리딘(1.34g, 6,96mmol), 시안화아연(898mg, 7,65mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(347mg, 0,63mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(255mg, 0.28mmol)을 100℃에서 밤새 가열했다. 반응물을 EtOAc/물로 희석한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.02g, 80%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.88분
MS(ESI pos): m/z = 184(M+H)+
하기 실시예는 실시예 7a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00117
실시예 8a
Figure 112015123549228-pct00118
질소 대기 하에, 건조 THF(22mL)를 무수 염화세륨(III)(3.2g, 13mmol)에 0℃에서 첨가한다. 반응물을 실온에 도달되게 하고 2시간 동안 교반시킨다. -78℃에서 메틸리튬을 요오드화리튬(에틸 에테르 중 1.6M, 8,1mL, 13.1mmol)과의 착물로서 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반을 계속한다. 무수 THF(3mL) 중 7a(680mg, 4.32mmol) 용액을 혼합물에 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반을 계속하고 이어서 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 포화 NH4Cl 및 NaOH(수중 50%)를 침전물이 형성될 때까지 혼합물에 첨가한다. 용해되지 않은 물질은 셀라이트 패드 상에서 여과하여 제거한다. 여액을 물로 세척하고, 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 물질(350mg, 30%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 임의의 추가 정제 없이 사용한다.
GC-MS(방법 13): Rt = 9,85분
MS(ESI pos): m/z = 189 [M]+
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00119
실시예 8f
Figure 112015123549228-pct00120
실시예 8f는 3-메틸이소퀴놀린-1-카보니트릴(350mg, 2.08mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 8a에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 후처리 후, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 100% DCM 내지 95:5:0.5 DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물(162mg, 39%)을 수득한다.
GC-MS(방법 13): Rt = 10.28
MS(ESI pos): m/z = 200 [M]+
하기 실시예는 실시예 8f의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00121
실시예 8h
Figure 112015123549228-pct00122
실시예 8h는 1-시아노이소퀴놀린(400mg, 2.6mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 8a에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 반응 완료시, 3-프로판올(3mL)을 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조한다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 물질(350mg, 30%)을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 100% DCM 내지 95:5:0.5 DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물(37mg, 6%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0,65
MS(ESI pos): m/z = 187(M+H)+
실시예 8i
Figure 112015123549228-pct00123
2-메틸테트라하이드로푸란 중 메틸마그네슘 브로마이드(3.2M, 6.3mL, 20.10mmol)를 무수 톨루엔(7mL) 중 2-시아노-3-메틸-피리딘(1g, 8.04mmol)에 0℃에서 적가한다. 반응물을 실온에 도달되게 하고 90℃에서 72시간 동안 가열을 계속한다. 2N HCl을 첨가하고 수성 층을 분리하고 이어서 4N NH4OH로 염기성화한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 잔류물을 수득한다(840mg, 30%).
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.55
MS(ESI pos): m/z = 151(M+H)+
하기 실시예는 실시예 8i의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00124
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00125
Figure 112015123549228-pct00126
Figure 112015123549228-pct00127
Figure 112015123549228-pct00128
실시예 9a
Figure 112015123549228-pct00129
HATU(326mg, 0.858mmol)를 무수 DMF(2mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(150mg, 0.660mmol), 실시예 8i(397mg, 30% 함량, 0.92mmol) 및 DIPEA(345μl, 1,98mmol)에 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM 100% 내지 DCM＼MeOH＼NH4OH 95＼5＼0.5)로 정제하여 표제 화합물(104mg, 95%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00130
하기 실시예는 실시예 9a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00131
Figure 112015123549228-pct00132
실시예 9g
Figure 112015123549228-pct00133
실시예 9g는 8d(130mg, 60% 함량, 0.445mmol)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 9a에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 후처리 후, 잔류물을 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고, 수성 층을 포화 NaHCO3으로 염기성화하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 분리하고 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(142mg, 83%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.62분
MS (APCI): m/z = 385(M+H)+
실시예 9h
Figure 112015123549228-pct00134
실시예 9h는 8e(100mg, 90% 함량, 0.483mmol)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 9a에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 후처리 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 60 내지 100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(144mg, 76%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.85
MS (APCI): m/z = 396(M+H)+
하기 실시예는 실시예 9h의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00135
실시예 9l
Figure 112015123549228-pct00136
실시예 9l은 8j(620mg, 30% 함량, 0.964mmol)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 9a에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 후처리 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 30 내지 100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 재정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고 DCM을 증발시켜 표제 화합물(62mg, 16%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 10): Rt = 2.84
MS(ESI pos): m/z = 396(M+H)+
하기 실시예는 실시예 9h의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00137
Figure 112015123549228-pct00138
실시예 9q
Figure 112015123549228-pct00139
실시예 9q는 8p(1.70g, 13% 함량, 1.10mmol)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 9a에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 후처리 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc, 이어서 DCM 중 5% MeOH)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상 엑스테라(XTerra) C18 OBD 5μm 30 x 100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mM)로 추가로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 분리하고 DCM을 증발시켜 표제 화합물(110mg, 98% 함량, 24%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7a): Rt = 4.05
MS (APCI): m/z = 411(M+H)+
실시예 9r
Figure 112015123549228-pct00140
실시예 9r은 8q(190mg, 80% 함량, 0.76mmol)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 9a에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 후처리 후, 잔류물을 제조용 HPLC(고정상 XTerra C18 OBD 5μm 30 x 100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 분리하고 DCM을 증발시켜 표제 화합물(240mg, 98% 함량, 76%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 4): Rt = 2.00
MS(ESI pos): m/z = 411(M+H)+
실시예 9s
Figure 112015123549228-pct00141
실시예 9s는 8r(390mg, 6% 함량, 0.12mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 9a에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 후처리 후, 잔류물을 제조용 HPLC(고정상 XTerra C18 OBD 5μm 30 x 100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 분리하고 DCM을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% MeOH/DCM)로 추가로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 휘발물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(20mg, 41%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00142
하기 실시예는 실시예 9h의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00143
하기 실시예는 실시예 9q의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00144
실시예 9v
Figure 112015123549228-pct00145
HATU(223mg, 0.587mmol)를 무수 DMF(5mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(벤질옥시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(매트릭스 사이언티픽으로부터 상업적으로 이용가능함, 118mg, 0,451mmol), 실시예 8u(100mg, 85% 함량, 0.451mmol) 및 DIPEA(236μl, 1,35mmol)에 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 25% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(135mg, 98% 함량, 68%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.26분
MS(ESI pos): m/z = 432(M+H)+
하기 실시예는 실시예 9h의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00146
Figure 112015123549228-pct00147
Figure 112015123549228-pct00148
하기 실시예는 실시예 9h의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00149
실시예 9af의 입체이성체는 키랄 고정상을 사용하는 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0μm, 250mm x 20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm.
Figure 112015123549228-pct00150
Figure 112015123549228-pct00151
하기 실시예는 실시예 9h의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00152
하기 실시예는 실시예 9h의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00153
실시예 9aj의 입체이성체는 키랄 고정상을 사용하는 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0μm, 250mm x 20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm.
Figure 112015123549228-pct00154
Figure 112015123549228-pct00155
실시예 10a
Figure 112015123549228-pct00156
트리메틸실릴디아조메탄(에틸 에테르 중 10%, 10.5mL, 6.17mmol)을 0℃로 냉각시킨 건조 DCM(8mL) 및 MeOH(0.8mL) 중 2-크로만카복실산(1g, 5.61mmol)에 적가한다. 60분 동안 교반을 계속하고, 이어서 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(1g, 95%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.06분
MS(ESI pos): m/z = 193(M+H)+
실시예 11a
Figure 112015123549228-pct00157
질소 유동 하에, 2-메틸테트라하이드로푸란 중 메틸마그네슘 브로마이드(3.2M, 3mL, 9.74mmol)를 0℃로 냉각시킨 건조 THF(20mL)에 용해시킨 실시예 10a(1g, 4.82mmol)에 적가한다. 0℃에서 5분 동안 이어서 실온에서 2시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NH4Cl 포화 용액을 적가한다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(915mg, 89%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.72분
MS (APCI): m/z = 193(M+H)+
실시예 12a
Figure 112015123549228-pct00158
황산(0.27mL, 4.71mmol)을 0℃로 냉각시킨 건조 ACN (0.900mL) 및 아세트산(0.51mL, 8.56mmol)에 용해시킨 실시예 11a(1g, 4.82mmol)에 적가한다. 0℃에서 5분 동안 이어서 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 5M NH4OH 이어서 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 30 내지 60% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(215mg, 21%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.82분
MS (APCI): m/z = 234(M+H)+
실시예 13a
Figure 112015123549228-pct00159
수산화칼륨(289mg, 5.14mmol)을 1,2 메톡시에탄올(1mL) 및 에틸렌 글리콜(1mL)에 용해시킨 실시예 12a(150mg, 0.643mmol)에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 물 및 EtOAc를 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하고 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고, 수성 층을 포화 NaHCO3으로 염기성화하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 분리하고 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(40mg, 32%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.20분
MS (APCI): m/z = 192(M+H)+
실시예 14a
Figure 112015123549228-pct00160
HATU(103mg, 0.272mmol)를 건조 DMF(1mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(48mg, 0.21mmol), 실시예 13a(40mg, 0.21mmol) 및 DIPEA(109μl, 0.627mmol)에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 30 내지 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(48mg, 56%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 3.73분
MS (APCI): m/z = 401(M+H)
실시예 15a
Figure 112015123549228-pct00161
실시예 3e(150mg, 0.330mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(122mg, 0.827mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(22mg, 0.099mmol), 트리사이클로헥실포스핀(56mg, 0.199mmol) 및 트리칼륨 포스페이트(246mg, 1.16mmol)를 톨루엔(2mL) 및 물(0.200mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사하에 2시간 동안 가열한다. 반응물을 DCM/물로 희석한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 증발시키고 동결건조시켜 표제 화합물(105mg, 77%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.42분
MS(ESI pos): m/z = 415(M+H)+
하기 실시예는 실시예 15a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00162
실시예 15c
Figure 112015123549228-pct00163
건조 1,2-디메톡시에탄(1mL) 중 실시예 5i(85mg ,0.17mmol) 및 사이클로프로필보론산(22mg, 0.254mmol)을 질소 유동에 의해 5분 동안 탈기시킨다. 탄산칼륨(0.25mL, 0.51mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(20mg, 0.017mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한다. 사이클로프로필보론산(43mg, 0.50mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(39mg, 0.034mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사하에 40분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(48mg, 83% 함량, 57%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.12분
MS(ESI pos): m/z = 416(M+H)+
실시예 15d
Figure 112015123549228-pct00164
실시예 5g(140mg, 0.283mmol)를 EtOH(15mL)에 용해시키고 팔라듐(30mg, 0.028mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2bar에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 MeOH로 세척한다. 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 60 내지 90% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(60mg, 54%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.83분
MS (APCI): m/z = 391(M+H)+
실시예 16a
Figure 112015123549228-pct00165
N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(5.2g, 20.90mmol)를 건조 THF(60mL) 중 1,1-디메틸프로파르길아민(2mL, 19mmol) 및 TEA(3mL, 20.90mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에 도달되게 하고 밤새 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.7g, 65%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.87분
MS (APCI): m/z = 218(M+H)+
실시예 17a
Figure 112015123549228-pct00166
2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1.5g, 6.63mmol)을 TEA(3.5mL, 25.25mmol) 및 건조 ACN(14mL) 중 실시예 16a(500mg, 2.21mmol) 용액에 실온에서 첨가한다. 이어서, 요오드화구리(I)(84mg, 0.442mmol) 및 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II)(155mg, 0.221mmol)을 첨가하고 밤새 교반을 계속한다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 물질을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(800mg, 99%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.23분
MS(ESI pos): m/z = 363(M+H)+
하기 실시예는 실시예 17a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00167
실시예 18a
Figure 112015123549228-pct00168
실시예 17a(800mg, 2.075mmol)를 MeOH(30mL)에 용해시키고 팔라듐(50mg, 0.470mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1bar에서 밤새 이어서 3bar에서 72시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 MeOH로 세척한다. 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(432mg, 90%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 1.93분
MS (APCI): m/z = 233(M+H)+
하기 실시예는 실시예 18a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00169
실시예 19a
Figure 112015123549228-pct00170
HATU(184mg, 0.484mmol)를 건조 DMF(6mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(100mg, 0.440mmol), 실시예 18a(102mg, 0.440mmol) 및 DIPEA(228μl, 1.32mmol)에 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 조 물질을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 70% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(142mg, 73%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.24분
MS(ESI pos): m/z = 442(M+H)+
하기 실시예는 실시예 19a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00171
실시예 20a
Figure 112015123549228-pct00172
2-(아미노메틸)피리딘(532mg, 4.920mmol), TEA(2mL, 14.760mmol) 및 TBTU(1.6g, 4.920mmol)를 건조 THF(10mL)에 용해된 2-3급-부톡시카보닐아미노-2-메틸프로피온산(1g, 4.920mmol)에 차례차례 첨가한다. 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N NaOH 용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 50 내지 100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(835mg, 58%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.79분
MS(ESI pos): m/z = 294(M+H)+
하기 실시예는 실시예 20a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00173
실시예 20c
Figure 112015123549228-pct00174
4-아미노메틸피리미딘(1g, 9.16mmol)을 건조 DCM(20mL)에 용해시키고, TEA(3.8mL, 27.849mmol), HATU(3.5g, 9.16mmol), N-카보벤질옥시-2-메틸알라닌(2.1g, 9.16mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물로 희석하고, 유기 층을 1N NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc 100%)로 정제하여 표제 화합물(1.6g)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.76분
MS(ESI pos): m/z = 329(M+H)+
실시예 20d
Figure 112015123549228-pct00175
C-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-메틸아민 디하이드로클로라이드(0.5g, 2.01mmol), 2-3급-부톡시카보닐아미노-2-메틸프로피온산(0.45g, 2.21mmol), TBTU(0.71g, 2.21mmol) 및 트리에틸아민(1.15mL, 8.23mmol)을 디클로로메탄(10mL) 중에서 합하고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0.2M 수성 NaOH로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(703mg, 97%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.00분
MS(ESI pos): m/z = 362(M+H)+
하기 실시예는 실시예 20d의 제조법과 유사하게 합성된다(명시되는 경우 HATU를 커플링제로서 사용함):
Figure 112015123549228-pct00176
Figure 112015123549228-pct00177
Figure 112015123549228-pct00178
Figure 112015123549228-pct00179
실시예 21a
Figure 112015123549228-pct00180
실시예 20a(685mg, 2.335mmol)를 DCM(10mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 버제스 시약(610mg, 2.560mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에 도달되게 하고 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/사이클로헥산 30:70)로 정제하여 표제 화합물(258mg, 40%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.91분
MS(ESI pos): m/z = 276(M+H)+
하기 실시예는 실시예 21a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00181
실시예 21c
Figure 112015123549228-pct00182
실시예 21a(400mg, 1.453mmol), N-요오도석신이미드(654mg, 2.905mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(36mg, 0.15mmol)를 DCM(5mL)에 용해시키고 반응물을 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 10% 티오황산나트륨 용액과 함께 진탕시키고, 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(260mg, 90% 함량, 45%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.17분
MS(ESI pos): m/z = 402(M+H)+
실시예 21d
Figure 112015123549228-pct00183
실시예 21c(260mg, 90% 함량, 0.583mmol), 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(0.370mL, 2.916mmol) 및 요오드화구리(I)(133mg, 0.700mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논(4mL)에 용해시키고 반응물을 110˚에서 90분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(51mg, 90% 함량, 23%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.21분
MS(ESI pos): m/z = 344(M+H)+
실시예 21e
Figure 112015123549228-pct00184
실시예 20c(841mg)를 옥시염화인(17mL, 177.39mmol)에 현탁시키고 8 방울의 무수 DMF를 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 1N NaOH 및 EtOAc의 혼합물에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(제1 용리액 EtOAc 100%, 제2 용리액 MeOH 100%)로 정제하여 표제 화합물(70mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.73분
MS(ESI pos): m/z = 311(M+H)+
실시예 21f
Figure 112015123549228-pct00185
실시예 21a(998mg, 3.62mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. N-브로모석신이미드(677mg, 3.81mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 진탕시키고 상을 분리하고 유기 상을 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(785mg, 61%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.13분
MS(ESI pos): m/z = 354/356(M+H)+
실시예 21g
Figure 112015123549228-pct00186
실시예 21f(200mg, 0.56mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(167mg, 1.13mmol), 칼륨 트리포스페이트(419mg, 1.98mmol), 트리사이클로헥실포스핀(32mg, 0.11mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(13mg, 0.06mmol)를 마이크로파 바이알 중의 톨루엔(5mL) 및 물(0.2mL)의 혼합물에 현탁시키고 질소 가스 유동에 의해 5분 동안 탈기시킨다. 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사하에 5시간 동안 가열하고 이어서 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 상을 분리하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(40mg, 23%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.16분
MS(ESI pos): m/z = 316(M+H)+
실시예 21h
Figure 112015123549228-pct00187
표제 화합물은 실시예 21d의 제조에서 불순물이 섞인 부산물로 단리된다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.03분
MS(ESI pos): m/z = 322(M+H)+
실시예 21i
Figure 112015123549228-pct00188
실시예 21h(52mg, 조 물질)를 건조 디옥산 중의 0.5 M 암모니아 용액에 현탁시키고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 조 물질로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다(52mg, 50% 함량).
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.86분
MS(ESI pos): m/z = 319(M+H)+
실시예 21j
Figure 112015123549228-pct00189
실시예 21i(51mg, 50% 함량) 및 버제스 시약(38mg, 0.16mmol)을 건조 디클로로메탄(5mL)에 현탁시키고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 50% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(22mg, 91%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.00분
MS(ESI pos): m/z = 301(M+H)+
실시예 21k
Figure 112015123549228-pct00190
실시예 21f(229mg, 0.65mmol), 칼륨 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일(트리플루오로)붕소(184mg, 0.97mmol), 칼륨 트리포스페이트(412mg, 1.94mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(75mg, 0.06mmol)을 스크루탑 튜브 중의 디옥산(5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물에 현탁시키고 아르곤 기체 유동에 의해 5분 동안 탈기시킨다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고 이어서 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 100% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(41mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 0.81분
MS(ESI pos): m/z = 358(M+H)+
실시예 21l
Figure 112015123549228-pct00191
실시예 20h(1.51g, 4.67mmol)를 DCM(40mL)에 현탁시키고 버제스 시약(1.22g, 5.14mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반시키고 이어서 0.2M NaOH 수용액으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(751mg, 53%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 0.77분
MS(ESI pos): m/z = 306(M+H)+
하기 실시예는 실시예 21l의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00192
Figure 112015123549228-pct00193
Figure 112015123549228-pct00194
실시예 21ad
Figure 112015123549228-pct00195
실시예 21q(200mg, 0.68mmol)를 DCM(4mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. N-요오도석시미나이드(153mg, 0.68mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 진탕시키고, 상을 분리한다. 유기 층을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 50% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(200mg, 70%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.17분
MS(ESI pos): m/z = 420(M+H)+
실시예 21ae
Figure 112015123549228-pct00196
실시예 21ad(200mg, 0.48mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(182μl, 1.43mmol) 및 요오드화구리(I)(136mg, 0.72mmol)를 N-메틸피롤리디논(4mL)에 현탁시키고 110℃에서 50분 동안 가열한다. 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 50% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(150mg, 78%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 12): Rt = 3.68분
MS(ESI pos): m/z = 462(M+H)+
실시예 21af
Figure 112015123549228-pct00197
실시예 21q(1.3g, 4.43mmol)를 DCM(12mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. N-브로모석시미나이드(0.83g, 4.65mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반시킨다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고 상을 분리한다. 유기 층을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 50% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(600mg, 36%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.22분
MS(ESI pos): m/z = 372/374(M+H)+
실시예 21ag
Figure 112015123549228-pct00198
실시예 21af(600mg, 1.61mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(477mg, 3.22mmol), 칼륨 트리포스페이트(1.20g mg, 5.64mmol), 트리사이클로헥실포스핀(90mg, 0.32mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(36mg, 0.16mmol)를 마이크로파 바이알 중의 톨루엔(17mL) 및 물(0.2mL)의 혼합물에 현탁시키고 질소 가스 유동에 의해 5분 동안 탈기시킨다. 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사하에 2 x 5시간 동안 가열하고 이어서 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 상을 분리하고, 유기 상을 디칼라이트(decalite)를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 20% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(170mg, 30%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.34분
MS(ESI pos): m/z = 334(M+H)+
실시예 21ah
Figure 112015123549228-pct00199
실시예 21af(270mg, 0.73mmol), 트리메틸보록신(274mg, 2.18mmol), 탄산칼륨(1.20g mg, 5.64mmol), 및 팔라듐 (II) (dppf) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(59mg, 0.07mmol)을 DMF(3mL)에 현탁시키고 질소 가스의 유동에 의해 5분 동안 탈기시킨다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하고 이어서 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 상을 분리하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 20% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(110mg, 42%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.11분
MS(ESI pos): m/z = 308(M+H)+
실시예 21ai
Figure 112015123549228-pct00200
실시예 20u(220mg, 0.67mmol)를 옥시염화인(3mL)에 현탁시키고 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 1N NaOH 및 EtOAc의 혼합물 중에서 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트/사이클로헥산 8:3)로 정제하여 표제 화합물(38mg)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 9): Rt = 2.12분
MS(ESI pos): m/z = 311(M+H)+
실시예 21aj
Figure 112015123549228-pct00201
표제 화합물은 Boc-Aib-OH 대신에 Cbz-Aib-OH로부터 출발하여 실시예 20a 및 실시예 21a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조된다.
HPLC-MS(방법 2): Rt = 1.04분
MS(ESI pos): m/z = 310(M+H)+
하기 실시예는 실시예 21l의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00202
실시예 22a
Figure 112015123549228-pct00203
에틸 에테르(3mL, 6mmol) 중 2M 염화수소를 건조 에틸 에테르(7mL)에 용해된 실시예 21a(258mg, 0.937mmol)에 첨가한다. 실온에서 5시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 그 자체로 사용한다(187mg, 90%).
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.57분
MS(ESI pos): m/z = 176(M+H)+
하기 실시예는 실시예 22a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00204
실시예 22d
Figure 112015123549228-pct00205
실시예 21e(70mg)를 MeOH(30mL) 및 물(2mL)에 용해시키고 상기 용액을 팔라듐(탄소상 10%, 46mg)의 존재 하에 1시간 동안 수소화(3bar)시킨다. 고형물을 디칼라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 생성된 용액을 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(53mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.28분
MS(ESI pos): m/z = 177(M+H)+
실시예 22da
Figure 112015123549228-pct00206
실시예 21ai(34mg)를 에틸 아세테이트(2mL)에 용해시키고 용액을 팔라듐(탄소상 10%, 24mg)의 존재 하에 2시간 동안 수소화(1.6bar)시킨다. 고형물을 디칼라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 생성된 용액을 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(13mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 0.73분
MS(ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
실시예 22e
Figure 112015123549228-pct00207
1,4-디옥산(1mL, 4mmol) 중 4M 염화수소를 실시예 21g(40mg, 0.12mmol)에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 정제 없이 사용한다(30mg, 99%).
UPLC-MS(방법 1): Rt = 0.571분
MS(ESI pos): m/z = 199(M-NH2)+
하기 실시예는 실시예 22e의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00208
Figure 112015123549228-pct00209
Figure 112015123549228-pct00210
Figure 112015123549228-pct00211
실시예 22ac
Figure 112015123549228-pct00212
실시예 21aj(99mg, 0.30mmol)를 에탄올에 현탁시키고 활성화된 탄소상 10% 팔라듐(15mg)을 혼합물에 첨가하고 3.5bar에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 제거하여 조질의 표제 화합물(59mg)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 2): Rt = 0.72min
MS(ESI pos): m/z = 180(M+H)+
하기 실시예는 실시예 22e의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00213
실시예 23a
Figure 112015123549228-pct00214
메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(215mg, 0.946mmol), TEA(600μl, 4.300mmol), HATU(360mg, 0.946mmol)를 THF(10mL)에 용해시킨 실시예 22a(182mg, 0.817mmol)에 차례차례 첨가한다. 실온에서 72시간 동안 교반을 계속한다. 반응물을 HCl 1N 용액으로 세척하고 이어서 NaOH 1N 용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/사이클로헥산 15:85)로 정제하여 표제 화합물(255mg, 81%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.94분
MS(ESI pos): m/z = 385(M+H)+
실시예 23b
Figure 112015123549228-pct00215
실시예 23b를 출발 물질로서 실시예 22b(41mg, 90% 함량, 0.132mmol)로부터 실시예 23a와 유사하게 제조한다. 반응물을 밤새 교반 후, 휘발물을 제거하고 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 60% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(41mg, 95% 함량, 69%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.20분
MS(ESI pos): m/z = 453(M+H)+
하기 실시예는 실시예 23b의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00216
실시예 23d
Figure 112015123549228-pct00217
메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(66mg, 0.290mmol), TEA(167μl, 1.20mmol), HATU(110mg, 0.290mmol)를 건조 DCM(7mL)에 용해시킨 실시예 22d(51mg)에 차례차례 첨가한다. 실온에서 20시간 동안 교반을 계속한다. 반응물을 우선 물로 세척하고, 이어서 NaOH 1N 용액 및 염수로 세척한다. 수성 상을 염수로 다시 희석하고 EtOAc/MeOH 9:1의 혼합물로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/MeOH 9:2)로 정제하여 표제 화합물(25mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.74분
MS(ESI pos): m/z = 386(M+H)+
실시예 23e
Figure 112015123549228-pct00218
실시예 22e(30mg, 0.12mmol), 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(33mg, 0.140mmol), Et3N(53μl, 0.38mmol) 및 HATU(54mg, 0.140mmol)를 건조 THF(5mL)에 현탁시키고 혼합물을 주말에 걸쳐 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔류물을 DCM에 재용해시키고 0.2M NaOH 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(수율 35mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.11분
MS(ESI pos): m/z = 425(M+H)+
하기 실시예는 실시예 23e의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00219
Figure 112015123549228-pct00220
Figure 112015123549228-pct00221
Figure 112015123549228-pct00222
Figure 112015123549228-pct00223
Figure 112015123549228-pct00224
실시예 23ad
Figure 112015123549228-pct00225
실시예 23l(420mg, 1.05mmol)을 디클로로메탄(8mL)에 0℃에서 현탁시키고 N-요오도석신이미드(236mg, 1.05mmol)를 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고 5% 티오황산나트륨 용액과 함께 진탕시키고, 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액; 50% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(409mg, 70%)을 수득한다.
LC-MS(방법 2): Rt = 1.22분
MS(ESI pos): m/z = 525(M+H)+
실시예 23ae
Figure 112015123549228-pct00226
실시예 23ad(100mg, 0.18mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(266mg, 1.80mmol), 칼륨 트리포스페이트(670mg, 3.15mmol), 트리사이클로헥실포스핀(56mg, 0.20mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(22mg, 0.10mmol)를 톨루엔(15mL) 및 물(0.6mL)의 혼합물에 현탁시키고 질소 가스의 유동에 의해 5분 동안 탈기시킨다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하고 이어서 냉각시키고 디클로로메탄 및 물로 희석한다. 상을 분리하고, 유기물을 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 40% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(28mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.26분
MS(ESI pos): m/z = 439(M+H)+
실시예 23af
Figure 112015123549228-pct00227
실시예 23ad(200mg, 0.36mmol), 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(219mg, 3.13mmol) 및 요오드화구리(I)(108mg, 1.56mmol)를 건조 1-메틸-2-피롤리디논(4mL)에 용해시키고 반응물을 110˚에서 60분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 0 내지 50% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 이이서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(43mg, 25%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.24분
MS(ESI pos): m/z = 467(M+H)+
실시예 23ag
Figure 112015123549228-pct00228
실시예 23q(140mg, 50% 함량, 0.17mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(50mg, 0.33mmol), 칼륨 트리포스페이트(124mg, 0.58mmol), 트리사이클로헥실포스핀(9mg, 0.03mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(4mg, 0.02mmol)를 톨루엔(0.7mL) 및 물(0.2mL)의 혼합물에 현탁시키고 질소 가스의 유동에 의해 5분 동안 탈기시킨다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 가열한다. 이어서, 추가 당량의 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트, 칼륨 트리포스페이트, 트리사이클로헥실포스핀 및 팔라듐(II) 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사하에 5시간 동안 가열하고 이어서 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 5% 디클로로메탄 중 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 0.91분
MS(ESI pos): m/z = 425(M+H)+
하기 실시예는 실시예 23e의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00229
실시예 24a
Figure 112015123549228-pct00230
3-아미노피리다진(1g, 10.5mmol)을 톨루엔(7mL)에 용해시키고 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1.8mL, 13.67mmol)을 첨가한다. 혼합물을 65℃에서 가열하고 밤새 교반을 계속한다. 추가의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1.8mL, 13.67mmol)을 첨가하고 실온에서 3일 동안 교반을 계속한다. 추가의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(3.6mL, 27.34mmol)을 첨가하고 반응물을 85℃에서 5시간 동안 가열한다. 휘발물을 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하여 표제 화합물(1.4g, 91%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.40분
MS(ESI pos): m/z = 151(M+H)+
실시예 25a
Figure 112015123549228-pct00231
3-브로모-2-포르밀피리딘(5g, 26.88mmol) 및 메틸하이드라진(1.70mL, 32.25mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시키고 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 수 차례 재증발시켜 N-[1-(3-브로모-피리딘-2-일)-메틸리덴]-N'-메틸-하이드라진(5.70g, 99%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.77분
MS(ESI pos): m/z = 215(M+H)+
N-[1-(3-브로모-피리딘-2-일)-메틸리덴]-N'-메틸-하이드라진(5.7g, 26.63mmol), 요오드화구리(I)(507mg, 2.66mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(76mg, 0.533mmol) 및 탄산칼륨(7.36g, 53.25mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(20mL)에 현탁시키고 120℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성된 에멀젼을 여과하고 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 휘발물을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 에테르에 재용해시키고, 염수로 세척하고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 60% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(580mg, 함량 85%, 14%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00232
NaOH 용액(수중 2M, 10mL, 20mmol) 중의 브롬(2.37g, 14,810mmol)을 0℃로 냉각시킨 디옥산(20mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(580mg, 85% 함량, 3.70mmol)에 적가한다. 혼합물을 실온에 도달되게 하고 이어서 6시간 동안 교반시킨다. 추가의 브롬(2.17g, 13.570mmol)을 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 10% 티오황산나트륨 용액 100mL로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 휘발물 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 DCM에 현탁시키고 고형물을 여과에 의해 제거하고 잔류물을 증발시켜 표제 화합물(630mg, 80%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00233
실시예 26a
Figure 112015123549228-pct00234
실시예 24a(1.4g, 9.59mmol)를 무수 DMF(80mL)에 용해시키고 요오드화나트륨(1.4g, 9.59mmol) 및 클로로아세톤(1.6g, 17.26mmol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 디칼라이트 패드를 통해 여과한다. 유기 층을 1N NaOH, 물로 세척하고 이어서 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 휘발물을 증발시키고 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 70 내지 100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(132mg, 9%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.51분
MS(ESI pos): m/z = 162(M+H)+
실시예 26b
Figure 112015123549228-pct00235
3-브로모-1-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘(100mg, 0.472mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(187mg, 0.519mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(54mg, 0.047mmol)을 상기 용액에 첨가하여 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 THF/수성 2M HCl 1:1에 현탁시키고 1시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 Na2CO3 포화 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 증발시키고 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(70mg, 85%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.78분
MS(ESI pos): m/z = 176(M+H)+
하기 실시예는 실시예 26b의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00236
실시예 26d
Figure 112015123549228-pct00237
4-클로로-8-메틸퀴나졸린(5.10g, 25,13mmol)을 톨루엔(50mL)에 용해시키고 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(9.98g, 27,64mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(1.45g, 1,26mmol)을 상기 용액에 첨가하고 반응물을 3시간 동안 환류시킨다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 생성된 혼합물을 염수 및 에틸 아세테이트로 희석한다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 휘발물 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 30% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여 4-(1-에톡시-비닐)-8-메틸-퀴나졸린(4.80g, 89%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.15분
MS(ESI pos): m/z = 215(M+H)+
4-(1-에톡시-비닐)-8-메틸-퀴나졸린(4.80g, 22,40mmol)을 수성 1M HCl(100mL)에 현탁시키고 3시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 Na2CO3 포화 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(4.02g, 96%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.07분
MS(ESI pos): m/z = 187(M+H)+
실시예 27a
Figure 112015123549228-pct00238
메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 1.4M, 1mL, 1.4mmol)를 THF(10mL) 중 실시예 26a(132mg, 0.819mmol)에 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 실온에서 60분 동안 교반시킨다. 포화 NH4Cl을 0℃로 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 EtOAc를 첨가한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc 100%)로 정제하여 표제 화합물(94mg, 65%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.60분
MS(ESI pos): m/z = 178(M+H)+
하기 실시예는 실시예 27a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00239
실시예 27c
Figure 112015123549228-pct00240
실시예 27c는 실시예 26b(70mg, 0.400mmol)로부터 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 없이 실시예 27a와 유사하게 제조된다. 표제 화합물(68mg, 89%)은 그 자체로 사용된다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.64분
MS(ESI pos): m/z = 192(M+H)+
하기 실시예는 실시예 27a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00241
실시예 28a
Figure 112015123549228-pct00242
아지드화나트륨(172mg, 2.65mmol)을 TFA(1.5mL, 19.56mmol) 중 실시예 27a(94mg, 0.531mmol)에 0℃에서 첨가한다. 반응물을 실온에 도달되게 하고 교반을 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 K2CO3으로 염기성화하고 EtOAc에 흡수시킨다. 유기 층을 건조시키고 여과하여 3-(1-아지도-1-메틸-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진(EtOAc 중 용액으로서)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.88분
MS(ESI pos): m/z = 203(M+H)+
3-(1-아지도-1-메틸-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진(에틸 아세테이트 중 용액)을 팔라듐(탄소상 5%, 15mg, 0.007mmol)의 존재 하에 1시간 동안 수소화(1bar)시킨다. 고형물을 디칼라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 생성된 용액을 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(100mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.34분
MS(ESI pos): m/z = 177(M+H)+
실시예 28b
Figure 112015123549228-pct00243
아지드화나트륨(116mg, 1.78mmol)을 TFA(1mL, 13.04mmol) 중 실시예 27c(68mg, 0.356mmol)에 0℃에서 분획으로 첨가한다. 반응물을 실온에 도달되게 하고 교반을 밤새 계속한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 희석하고 포화 Na2CO3으로 염기성화한다. EtOAc를 첨가하고 유기 층을 건조시키고 여과하여 3-(1-아지도-1-메틸-에틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(에틸 아세테이트 중 용액으로서)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.06분
MS(ESI pos): m/z = 217(M+H)+
3-(1-아지도-1-메틸-에틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(에틸 아세테이트 중 용액)을 팔라듐(탄소상 5%, 50mg, 0.023mmol)의 존재 하에 45분 동안 수소화(1bar)시킨다. 고형물을 디칼라이트 패트를 통한 여과에 의해 제거하고 생성된 용액을 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(56mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.55분
MS(ESI pos): m/z = 191(M+H)+
실시예 28c
Figure 112015123549228-pct00244
아지드화나트륨(175mg, 2.69mmol)을 TFA(2mL) 중 실시예 27b(103mg, 0.54mmol)에 0℃에서 첨가한다. 반응물을 실온에 도달되게 하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 이어서, 추가의 TFA(2mL)를 첨가하고 교반을 2시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 Na2CO3으로 염기성화하고 EtOAc에 흡수시킨다. 유기 층을 건조시키고 여과하여 3-(1-아지도-1-메틸-에틸)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(EtOAc 중 용액으로서)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.97분
MS(ESI pos): m/z = 217(M+H)+
3-(1-아지도-1-메틸-에틸)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(EtOAc 중 용액)을 팔라듐(탄소상 5%, 15mg, 0.007mmol)의 존재 하에 45분 동안 수소화(1bar)시킨다. 고형물을 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 생성된 용액을 증발시켜 표제 화합물(101mg, 99%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.55분
MS(ESI pos): m/z = 191(M+H)+
실시예 28d
Figure 112015123549228-pct00245
메탄설포닐 클로라이드(0.61mL, 7,91mmol)를 THF(20mL) 중 27d(500mg, 80% 함량, 1,98mmol) 및 트리에틸아민(1.4mL, 7.9mmol)에 -78℃에서 적가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석한다. 상을 분리하고 유기 상을 건조시키고 휘발물을 증발시켜 그 자체로 사용되는 메탄설폰산 1-메틸-1-(8-메틸-퀴나졸린-4-일)-에틸 에스테르(680mg, 78% 함량, 96%)를 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.08분
MS(ESI pos): m/z = 281(M+H)+
아지드화나트륨(492mg, 7.57mmol)을 DMF(1.5mL, 19.56mmol) 중 메탄설폰산 1-메틸-1-(8-메틸-퀴나졸린-4-일)-에틸 에스테르(680mg, 78% 함량, 1.89mmol)에 첨가하고 4일 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 및 EtOAc로 희석한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하여 4-(1-아지도-1-메틸-에틸)-8-메틸-퀴나졸린(EtOAc 중 용액으로서)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.39분
MS(ESI pos): m/z = 228(M+H)+
4-(1-아지도-1-메틸-에틸)-8-메틸-퀴나졸린(에틸 아세테이트 중 용액)을 팔라듐(탄소상 10%, 14mg, 0.013mmol)의 존재 하에 2시간 동안 수소화(1.5bar)시킨다. 고형물을 셀라이트 패드에 의한 여과에 의해 제거하고 생성된 용액을 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(250mg, 80% 함량)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.87분
MS(ESI pos): m/z = 202(M+H)+
실시예 29a
Figure 112015123549228-pct00246
HATU(205mg, 0.540mmol)를 건조 DCM(1mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(123mg, 0.540mmol), 실시예 28a(100mg) 및 TEA(301μl, 2.160mmol)에 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 1N NaOH 및 염수로 세척한다. 유기 상을 분리하고 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(118mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.90분
MS(ESI pos): m/z = 386(M+H)+
실시예 29b
Figure 112015123549228-pct00247
HATU(134mg, 0.353mmol)를 건조 THF(5mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(80mg, 0.353mmol), 실시예 28b(56mg, 0.294mmol) 및 TEA(90μl, 0.648mmol)에 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(107mg, 91%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.96분
MS(ESI pos): m/z = 400(M+H)+
하기 실시예는 실시예 29b의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00248
실시예 29d
Figure 112015123549228-pct00249
HATU(295mg, 0.775mmol)를 DMF(2mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(136mg, 0.596mmol), 실시예 28d(150mg, 80% 함량, 0.596mmol) 및 DIPEA(312μl, 1,79mmol)에 첨가하고 교반을 밤새 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(150mg, 61%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.17분
MS(ESI pos): m/z = 411(M+H)+
하기 실시예는 실시예 29d의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00250
실시예 30a
Figure 112015123549228-pct00251
하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.5g, 107.93mmol)를 MeOH(50mL) 중 하이드록시 쿠마린(5g, 30.84mmol) 용액에 실온에서 첨가한다. 아세트산나트륨(8.8g, 107.93mmol)을 1.5시간 내에 분획으로 첨가한다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 이어서 환류하에 밤새 가열한다. 휘발물을 증발시키고, 물을 첨가하고 혼합물을 빙수 욕에서 냉각시킨다. 수성 층을 4N HCl로 pH=3이 되도록 산성화한다. 침전물을 여과하고 물로 수 차례 세척한다. 침전물을 50℃에서 감압하에 건조시켜 벤조[d]이소옥사졸-3-일-아세트산(4.3g, 78%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 0.32분
MS(ESI pos): m/z = 178(M+H)+
트리메틸실리디아조메탄(9.7mL, 19.40mmol)을 DCM/MeOH 11:1(22mL/2mL) 중 벤조[d]이소옥사졸-3-일-아세트산(3.3g, 17.64mmol)에 0℃에서 적가하고 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 증발시켜 표제 화합물(3.3g, 99%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.88분
MS(ESI pos): m/z = 192(M+H)+
하기 실시예는 실시예 30a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00252
실시예 31a
Figure 112015123549228-pct00253
실시예 30a(1.5g, 7.85mmol)를 건조 THF(30mL)에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. THF(29mL, 29mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M을 적가하고, 반응물을 실온에 도달되게 하고 2시간 동안 교반시킨다. 요오도메탄(1.8mL, 29mmol)을 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고 반응물을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(870mg, 51%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.09분
MS(ESI pos): m/z = 220(M+H)+
실시예 31b
Figure 112015123549228-pct00254
수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 현탁액, 973mg, 24,32mmol)을 DMF(12mL) 중 실시예 30b(1.42g, 95% 함량, 6,57mmol)에 0℃에서 분획으로 첨가한다. 반응물을 실온에 도달되게 하고 30분 동안 교반시킨다. 요오도메탄(2.1mL, 33.20mmol)을 0℃로 냉각시킨 반응 혼합물에 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 물을 첨가하고 반응물을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.47g, 96%)을 수득한다.
GC-MS(방법 13): Rt = 10.32분
MS(EI pos): m/z = 233 [M]+
실시예 32a
Figure 112015123549228-pct00255
수산화리튬 일수화물(500mg, 11.90mmol)을 물/THF 1:1(9mL) 중의 실시예 31a(870mg, 3.97mmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. THF를 증발시키고, 혼합물을 빙수 욕에서 냉각시킨다. 수성 층을 1N HCl로 pH=4 내지 5가 되도록 산성화하고 DCM으로 추출한다. 유기 층을 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(810mg, 98% 함량, 97%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.53분
MS(ESI pos): m/z = 206(M+H)+
하기 실시예는 실시예 32a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00256
실시예 33a
Figure 112015123549228-pct00257
디페닐포스포릴 아지드(0.450mL, 2.112mmol)를 톨루엔(3mL) 중 실시예 32a(402mg, 98% 함량, 1.92mmol) 및 TEA(0.320mL, 2.304mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 90℃로 가열된 톨루엔(3mL)에 첨가하고 이 온도에서 2시간 동안 가열을 계속한다. 이어서, 반응물을 실온에 도달되게 하고 밤새 교반시킨다. 혼합물을 4N HCl 내에 붓고, 상을 분리하고, 수성층을 NaHCO3 포화 용액으로 pH=10이 되도록 염기성화하고 DCM으로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 분획을 합하고, NaHCO3 포화 용액으로 염기성화하고 ACN을 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(70mg, 80% 함량, 18%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 0.59분
MS(ESI pos): m/z = 177(M+H)+
실시예 33b
Figure 112015123549228-pct00258
디페닐포스포릴 아지드(0.596mL, 2,773mmol)를 톨루엔(5.4mL) 중 실시예 32b(640mg, 2,919mmol) 및 TEA(0.386mL, 2,773mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 그리고 80℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 4-메톡시벤질 알코올(0.364mL, 2,919mmol) 및 TEA(0.386mL, 2,773mmol)를 첨가하고 80℃에서 밤새 교반을 계속한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% 시트르산으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 [1-메틸-1-(7-메틸-벤조[d]이소옥사졸-3-일)-에틸]-카밤산 4-메톡시-벤질 에스테르(794mg, 77%)를 수득한다.
UPLC-MS(방법 12): Rt = 3.73분
MS(ESI pos): m/z = 377 (M+Na)+
TFA(4.3mL)를 DCM(4.4mL) 중 [1-메틸-1-(7-메틸-벤조[d]이소옥사졸-3-일)-에틸]-카밤산 4-메톡시-벤질 에스테르(350mg, 0,988mmol)에 0℃에서 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 휘발물을 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(300mg, 98% 함량, 98%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 2): Rt = 0.66분
MS(ESI pos): m/z = 191(M+H)+
실시예 34a
Figure 112015123549228-pct00259
HATU(184mg, 0.484mmol)를 무수 DMF(1mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(84mg, 0.371mmol), 실시예 33a(77mg, 85% 함량, 0.371mmol) 및 DIPEA(194μl, 1.114mmol)에 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 조 물질을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(60mg, 98% 함량, 41%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 12): Rt = 3.43분
MS(ESI pos): m/z = 408 (M+Na)+
실시예 34b
Figure 112015123549228-pct00260
HATU(378mg, 1,26mmol)를 무수 DMF(2mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(220mg, 0.966mmol), 실시예 33b(300mg, 98% 함량, 0.966mmol) 및 DIPEA(505μl, 2.90mmol)에 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 조 물질을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(276mg, 72%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 2.97분
MS(ESI pos): m/z = 400(M+H)+
실시예 35a
Figure 112015123549228-pct00261
실시예 35a를 7-메틸-1H-인다졸-3-카복실산(13,1mmol)으로부터 실시예 6a와 유사하게 제조하여 표제 화합물(730mg, 77% 함량, 25%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 2): Rt = 0.69분
MS(ESI pos): m/z = 176(M+H)+
실시예 36a
Figure 112015123549228-pct00262
실시예 36a를 실시예 35a(650mg, 77% 함량, 2,86mmol)로부터 실시예 7e와 유사하게 제조하여 표제 화합물(109mg, 91% 함량, 22%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 2): Rt = 0.96분
MS(ESI pos): m/z = 158(M+H)+
실시예 37a
Figure 112015123549228-pct00263
수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 현탁액, 31mg, 0,76mmol)을 DMF(1mL) 중 36a(109mg, 91% 함량, 0,63mmol) 용액에 0℃에서 첨가한다. 20분 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(157μl, 0,88mmol)를 반응 혼합물에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(182mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.61
MS(ESI pos): m/z = 288(M+H)+
하기 실시예는 실시예 39c의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00264
실시예 38a
Figure 112015123549228-pct00265
질소 대기 하에, 건조 THF(7.6mL)를 무수 염화세륨(III)(410mg, 1.66mmol)에 0℃에서 첨가한다. 반응물을 실온에 도달되게 하고 2시간 동안 교반시킨다. -78℃에서, 메틸리튬을 요오드화리튬과의 착물(에틸 에테르 중 1.6M, 1.1mL, 1.7mmol)로서 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반을 계속한다. THF 건조(3mL) 중 37a(160mg, 0.56mmol) 용액을 혼합물에 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 이어서 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 포화 NH4Cl 및 NaOH(수중 32%)를 침전이 형성될 때까지 혼합물에 -30℃에서 첨가한다. 용해되지 않은 물질을 셀라이트 패드 상에서 여과하여 제거한다. 여액을 DCM으로 세척하고, 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 조 물질을 수득한다. HATU(263mg, 0.692mmol)를 무수 DMF(1mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(121mg, 0.379mmol), 이전 단계로부터의 조 물질 및 DIPEA(278μl, 1,60mmol)에 첨가하고, 교반을 밤새 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 10 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(160mg, 2단계에 걸쳐 54%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 7a): Rt = 6.32 내지 6.62분
MS(ESI pos): m/z = 529(M+H)+
하기 실시예는 실시예 38a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00266
실시예 39a
Figure 112015123549228-pct00267
실시예 38a(160mg, 0,303mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M, 3.9mL, 3.9mmol) 및 에틸렌디아민(121μl, 1,82mmol)을 밤새 환류시키고 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 80% DCM:MeOH:NH3 95:5:0.5 / DCM)로 정제하여 표제 화합물(62mg, 51%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 7a): Rt = 4.39분
MS (APCI): m/z = 399(M+H)+
하기 실시예는 실시예 39a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00268
실시예 39c
Figure 112015123549228-pct00269
탄산세슘(149mg, 0.46mmol)을 DMF(5mL) 중 실시예 39b(156mg, 94% 함량, 0.38mmol)의 용액에 첨가한다. 15분 후, 요오도에탄(31μl, 0,38mmol)을 반응 혼합물에 적가한다. 주말에 걸쳐 교반 후, 휘발물을 감압하에 증발시키고, 반응물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 10 내지 60% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(147mg, 93%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 11): Rt = 3.01
MS(ESI neg): m/z = 411 (M-H)-
하기 실시예는 실시예 37a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00270
Figure 112015123549228-pct00271
실시예 40a
Figure 112015123549228-pct00272
데스-마틴 퍼요오디난(54.7g, 129.0mmol)을 0℃로 냉각시킨 DCM(240mL) 중 실시예 4a(35.0g, 117.3mmol)에 분획으로 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 10% 티오황산나트륨 용액(200mL)을 첨가하고 30분 동안 교반을 계속한다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(34.7g, 100%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 7a): Rt = 3.63분
MS (APCI): m/z = 297(M+H)+
실시예 41a
Figure 112015123549228-pct00273
n-부틸리튬(사이클로헥산 중 2.0M, 67.5mL, 135mmol)을 THF(250mL) 중 1,2-디플루오로벤젠(12.3g, 108mmol)에 -78℃에서 첨가한다. 1시간 동안 교반을 계속한다. THF(5mL) 중 실시예 40a(16.0g, 54.0mmol)을 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가하고 이 온도에서 3시간 동안 교반을 계속한다. 포화 NH4Cl(15mL)을 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 20 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(11.2g, 50%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00274
하기 실시예는 실시예 41a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00275
실시예 41d
Figure 112015123549228-pct00276
n-부틸리튬(사이클로헥산 중 2.0M, 19.4mL, 38.9mmol)을 THF(65mL) 중 2-플루오로톨루엔(3.4mL, 31mmol)에 -78℃에서 첨가한다. 1시간 동안 교반을 계속한다. THF(5mL) 중 실시예 40a(4.70g, 98% 함량, 15,54mmol)을 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가하고 이 온도에서 1시간 동안 교반을 계속한다. n-부틸리튬(사이클로헥산 중 2.0M, 15.5mL, 31.1mmol)을 THF(15mL) 중 칼륨 3급-부톡사이드(3.49g, 31,08mmol)에 -78℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실시예 40을 함유하는 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가한다. 1시간 후, 포화 NH4Cl(50mL)을 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.70g, 97% 함량, 26%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 7a): Rt = 4.95분
MS (APCI): m/z = 407(M+H)+
실시예 42a
Figure 112015123549228-pct00277
데스-마틴 퍼요오디난(12.7g, 29,9mmol)을 0℃로 냉각시킨 DCM(200mL) 중 실시예 41a(11.2g, 27,2mmol)에 분획으로 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 10% 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 30분 동안 교반을 계속한다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(10.4g, 94%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 7a): Rt = 4.72분
MS (APCI): m/z = 409(M+H)+
하기 실시예는 실시예 42a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00278
실시예 43a
Figure 112015123549228-pct00279
하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.93g, 56,62mmol)를 피리딘(30mL) 중 실시예 42a(9.25g, 22,65mmol)에 첨가하고 50℃에서 주말에 걸쳐 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 DCM 및 물을 첨가한다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(8.85g, 92%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 7a): Rt = 4.52분
MS (APCI): m/z = 424(M+H)+
하기 실시예는 실시예 43a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00280
실시예 43c
Figure 112015123549228-pct00281
하이드록실아민 하이드로클로라이드(429mg, 6,18mmol)를 피리딘(20mL) 중 실시예 42c(1.05g, 2,47mmol)에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 그리고 50℃에서 주말에 걸쳐 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 우선 잔류물을 실온에서 DCM으로 분쇄하고 이어서 비등하는 AcOEt/아세톤으로 분쇄하여 표제 화합물(550mg, 51%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00282
실시예 44a
Figure 112015123549228-pct00283
칼륨 3급-부톡사이드(175mg, 1,56mmol)를 THF(30mL) 중 실시예 43a(600mg, 1,42mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(340mg, 60%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 1.22분
MS(ESI pos): m/z = 404(M+H)+
하기 실시예는 실시예 44a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00284
실시예 44d
Figure 112015123549228-pct00285
사이클로펜틸 메틸 에테르(2mL) 및 물(0.2mL)을 실시예 44c(140mg, 0.32mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(47mg, 0.32mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2mg, 0.01mmol), X-Phos(9mg, 0.02mmol) 및 탄산칼륨(13mg, 0.10mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 반응물을 EtOAc/염수로 희석한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(105mg, 78%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 7a): Rt = 5.37분
MS (APCI): m/z = 426(M+H)+
실시예 45a
Figure 112015123549228-pct00286
EtOH(2mL) 중 실시예 42a(1.00g, 2.45mmol) 및 메틸하이드라진(645μl, 12.2mmol)을 마이크로파 조사(160℃)하에 20분 동안 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(630mg, 62%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.20분
MS(ESI pos): m/z = 417(M+H)+
실시예 45b
Figure 112015123549228-pct00287
EtOH(3mL) 중 실시예 42c(350mg, 0.82mmol) 및 메틸하이드라진(217μl, 4.12mmol)을 마이크로파 조사(150℃) 하에 60분 동안 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(220mg, 62%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.31분
MS(ESI pos): m/z = 433(M+H)+
실시예 45c
Figure 112015123549228-pct00288
실시예 45b(1.50g, 98% 함량, 3,40mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(157mg, 0,136mmol) 및 테트라메틸주석(1.3mL, 9,5mmol)을 DMF(12mL)에 용해시키고 2개의 동등한 배치로 분리하고 마이크로파 조사(175℃) 하에 35분 동안 가열한다. 반응물을 EtOAc/염수로 희석한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 잔류물을 수득하고 이를 다시 C18 크로마토그래피(용리액 25 내지 90% ACN/ H2O)로 정제하여 표제 화합물(1.16g, 83%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.22분
MS(ESI pos): m/z = 413(M+H)+
실시예 45d
Figure 112015123549228-pct00289
실시예 42d(1.10g, 2,72mmol), 산화구리(II)(11mg, 0.14mmol), 탄산칼륨(564mg, 4,08mmol) 및 메틸하이드라진(917μl, 17,41mmol)을 110℃에서 3일 동안 가열한다. 반응물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 이를 EtOAc로 세척한다. 여액을 물로 세척하고 이어서 건조시킨다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(95mg, 9%)을 수득한다. 실시예 45c도 부산물로 수득된다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.11분
MS(ESI pos): m/z = 413(M+H)+
실시예 45e
Figure 112015123549228-pct00290
EtOH(2mL) 중 실시예 42a(1.50g, 3.67mmol) 및 하이드라진 수화물(3mL, 60mmol)을 마이크로파 조사(120℃) 하에 8시간 동안 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물(40mg, 3%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.05분
MS(ESI pos): m/z = 403(M+H)+
실시예 45f
Figure 112015123549228-pct00291
EtOH(2mL) 중 실시예 42b(150mg, 0.327mmol) 및 하이드라진 수화물(56μl, 1.15mmol)을 마이크로파 조사(140℃) 하에 15분 동안 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 EtOAc/물로 용해시킨다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(132mg, 89%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 7a): Rt = 4.73분
MS (APCI): m/z = 453(M+H)+
실시예 46a
Figure 112015123549228-pct00292
EtOH(4mL) 중 1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에탄온(800mg, 4,59mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(479mg, 6,89mmol) 및 TEA(958μl, 6,89mmol)를 마이크로파 조사(120℃)하에 20분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(800mg, 92%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.91분
MS(ESI pos): m/z = 190(M+H)+
실시예 47a(라세미 혼합물)
Figure 112015123549228-pct00293
라니 니켈(100mg, 1.17mmol)을 EtOH(10mL) 중 실시예 46a(200mg, 1,06mmol) 및 수산화암모늄(300μl, 2,31mmol)에 첨가하고 혼합물을 3.5bar에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 EtOH 및 물로 세척하면서 여과에 의해 제거한다. EtOH를 감압하에 증발시키고 DCM을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(140mg, 76%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.62분
MS(ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
실시예 48a(입체이성체들의 혼합물)
Figure 112015123549228-pct00294
HATU(414mg, 1,09mmol)를 무수 DMF(5mL) 중 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(165mg, 0,726mmol), 실시예 47a(140mg, 0,799mmol) 및 DIPEA(379μl, 2,18mmol)에 첨가하고 교반을 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(250mg, 90%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.09분
MS(ESI pos): m/z = 385(M+H)+
표제 화합물의 입체이성체는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0μm, 250mm x 20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 90:10; 유속: 12mL/분, 온도: 21 내지 22℃; UV 검출: 220nm
Figure 112015123549228-pct00295
Figure 112015123549228-pct00296
실시예 49a(라세미 혼합물)
Figure 112015123549228-pct00297
데스-마틴 퍼요오디난(12.3g, 29,1mmol)을 0℃로 냉각시킨 DCM(75mL) 중 N-BOC-2-아미노-1-프로판올(5.00g, 28,5mmol)에 분획으로 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 10% 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 30분 동안 교반을 계속한다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(4.68g, 95%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00298
실시예 50a(입체이성체들의 혼합물)
Figure 112015123549228-pct00299
n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 16.2mL, 40.4mmol)을 THF(76mL) 중 1-클로로-2-플루오로벤젠(3.6mL, 34.6mmol)에 -78℃에서 첨가한다. 1시간 동안 교반을 계속한다. THF(15mL) 중 실시예 49a(2.00g, 11,6mmol)를 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가하고 이 온도에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 포화 NH4Cl(100mL)을 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.65g, 47%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.15분
MS(ESI pos): m/z = 304(M+H)+
실시예 51a(라세미 혼합물)
Figure 112015123549228-pct00300
데스-마틴 퍼요오디난(2.46g, 5.79mmol)을 0℃로 냉각시킨 DCM(10mL) 중 실시예 50a(1.60, 5.27mmol)에 분획으로 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반을 계속한다. 10% 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 30분 동안 교반을 계속한다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 상 분리기 카트리지 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 그 자체로 사용되는 표제 화합물(1.50g, 89% 함량, 84%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.25분
MS(ESI pos): m/z = 302(M+H)+
실시예 52a(라세미 혼합물)
Figure 112015123549228-pct00301
EtOH(7mL) 중 실시예 51a(1.50g, 89% 함량, 4.42mmol) 및 메틸하이드라진(2.8mL, 53mmol)을 75℃에 밤새 이어서 80℃에서 4시간 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(620mg, 45%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00302
실시예 52b(라세미 혼합물)
Figure 112015123549228-pct00303
트리메틸보록신(542μl, 3.87mmol)을 DMF(6mL) 중의 실시예 52a(400mg, 1.291mmol), 탄산칼륨(892mg, 6.46mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(105mg, 0.129mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 트리메틸보록신(542μl, 3.87mmol), 탄산칼륨(892mg, 6.46mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(105mg, 0.129mmol)을 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 1일 동안 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc/물에 용해시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(175mg, 95% 함량, 45%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.21분
MS(ESI pos): m/z = 290(M+H)+
실시예 53a(라세미 혼합물)
Figure 112015123549228-pct00304
실시예 52a(220mg, 0.710mmol)를 MeOH/물 1:1(1mL/1mL)에 현탁시키고 마이크로파 조사(140℃) 하에 50분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에서 정제하고 이를 MeOH 및 DCM으로 세척하고 이어서 MeOH 중 NH3으로 용리시켜 표제 화합물(145mg, 97%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.71분
MS(ESI pos): m/z = 193 (M-NH2)+
하기 실시예는 실시예 53a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00305
하기 실시예는 실시예 34b의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00306
실시예 54a의 입체이성체는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0μm, 250mm x 20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 10mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure 112015123549228-pct00307
Figure 112015123549228-pct00308
하기 실시예는 실시예 34b의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00309
실시예 54d의 입체이성체는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0μm, 250mm x 20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure 112015123549228-pct00310
Figure 112015123549228-pct00311
실시예 55a
Figure 112015123549228-pct00312
2-브로모아세트아닐리드(1.68g, 90% 함량, 7.06mmol)를 건조 THF(15mL)에 용해시키고 질소 대기 하에 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액, 5.93mL, 14.8mmol)을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨다. 건조 THF(10mL) 중 3급-부틸 2-포르밀프로판-2-일카바메이트(1.39g, 7.42mmol)를 적가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후 -50℃로 1시간에 걸쳐서 가온시킨다. 포화 수성 염화암모늄 용액(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 상을 분리한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 2% DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 생성물(370mg, 16%)을 수득한다.
LC-MS(방법 1): Rt = 1.02분
MS(ESI pos): m/z = 323(M+H)+
하기 실시예는 실시예 55a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00313
Figure 112015123549228-pct00314
실시예 56a
Figure 112015123549228-pct00315
실시예 55a(210mg, 0.65mmol)를 DCM에 현탁시키고 데스 마틴 퍼요오디난(304mg, 0.72mmol)을 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 10% 티오황산나트륨 수용액과 함께 진탕시키고 상을 분리한다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하여 표제 생성물(208mg, 100%)을 수득한다.
LC-MS(방법 1): Rt = 1.13분
MS(ESI pos): m/z = 321(M+H)+
하기 실시예는 실시예 56a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00316
Figure 112015123549228-pct00317
실시예 56i
Figure 112015123549228-pct00318
표제 화합물은 실시예 57b 단계 1의 제조에서 부산물로 단리된다(하기 참조)(157mg, 85% 함량).
LC-MS(방법 1): Rt = 1.09분
MS(ESI pos): m/z = 279(M+H)+
실시예 56j
Figure 112015123549228-pct00319
실시예 56i(157mg, 85% 함량, 0.48mmol)를 DCM(5mL)에 현탁시키고 사이클로프로필카바노일 클로라이드(65μl, 0.71mmol) 및 트리에틸아민(200μlm 1.44mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반시키고 이어서 DCM으로 희석하고, 0.2M 수성 HCl, 0.2M NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 10% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(166mg, 92%)을 수득한다.
LC-MS(방법 1): Rt = 1.28분
MS(ESI pos): m/z = 347(M+H)+
실시예 57a
Figure 112015123549228-pct00320
실시예 56a(205mg, 0.64mmol) 및 염화암모늄(300mg, 5.58mmol)을 메탄올(4mL) 중 7M 암모니아에 현탁시키고 140℃에서 마이크로파 조사하에 16시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올에 현탁시키고 여과하여 과량의 염화암모늄을 제거하고 이어서 미리세척된 SCX 카트리지에 로딩하고 물 및 메탄올로 세척하고 메탄올 중 7M 암모니아로 용리시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 조질의 표제 생성물(106mg)을 수득한다.
LC-MS(방법 1): Rt = 0.58분
MS(ESI pos): m/z = 202(M+H)+
실시예 57b
Figure 112015123549228-pct00321
단계 1:
실시예 56b(1.25g, 3.34mmol) 및 염화암모늄(0.9g, 16.5mmol)을 메탄올 중 7M 암모니아(30mL)에 현탁시키고 120℃에서 마이크로파 조사하에 40분 동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM)로 정제하여 Boc 보호된 생성물, 112mg)을 수득한다.
LC-MS(방법 1): Rt = 1.38분
MS(ESI pos): m/z = 356(M+H)+
단계 2:
단계 1로부터의 중간체를 디옥산 중 4M HCl에 현탁시키고 30분 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 생성물(90mg)을 수득한다.
LC-MS(방법 1): Rt = 0.69분
MS(ESI pos): m/z = 256(M+H)+
하기 실시예는 실시예 57a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00322
하기 실시예는 실시예 57b의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00323
실시예 58a
Figure 112015123549228-pct00324
실시예 57a(80mg, 0.40mmol), 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(108mg, 0.48mmol), Et3N(138μl, 0.99mmol) 및 HATU(181mg, 0.48mmol)를 DCM(5mL)에 현탁시키고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하고 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 3% DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물(수율 140mg, 86%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 1): Rt = 0.92분
MS(ESI pos): m/z = 411(M+H)+
하기 실시예는 실시예 58a의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00325
Figure 112015123549228-pct00326
Figure 112015123549228-pct00327
실시예 58h의 입체이성체는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5.0μm, 250mm x 20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 93:7; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure 112015123549228-pct00328
Figure 112015123549228-pct00329
실시예 58i의 입체이성체는 키랄 고정상을 사용한 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5.0μm, 250mm x 20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 95:5; 유속: 8mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure 112015123549228-pct00330
Figure 112015123549228-pct00331
실시예 59a
Figure 112015123549228-pct00332
단계 1:
Boc-AIB-OH(0.50g, 2.44mmol), 2-하이드라지노-3-메틸피리딘(1.0g, 8.24mmol), HATU(3.70g, 9.73mmol) 및 트리에틸 아민(2.48mL, 17.8mmol)을 DCM에 현탁시키고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 혼합물을 여과하여 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 불순물이 섞인 하이드라지드 중간체(800mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 2:
단계 1로부터의 물질을 건조 DCM(20mL)에 현탁시키고 중합체 지지된 트리페닐포스핀(3mmol/g, 1.3 g. 3.9mmol), 트리메틸실릴아지드(520μl, 3.9mmol) 및 디에틸아조디카복실레이트(2.03mL, 4.7mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반시키고 여과하고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물을 수득한다(수율 180mg).
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.76분
MS(ESI pos): m/z = 291(M+H)+
실시예 60a
Figure 112015123549228-pct00333
실시예 59a(180mg, 0.62mmol)를 디옥산 중 4M HCl(4mL)에 현탁시키고 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물을 수득한다(150mg, 90% 함량).
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.49분
MS(ESI pos): m/z = 191(M+H)+
실시예 61a
Figure 112015123549228-pct00334
표제 생성물을 실시예 60a(100mg, 0.44mmol)로부터 실시예 58a(수율 150mg, 85%)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.84분
MS(ESI pos): m/z = 400(M+H)+
실시예 62a
Figure 112015123549228-pct00335
5-클로로-7-메틸-[1,6]나프티리딘(J.Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 705-709, 340mg, 1.9mmol), 시안화아연(246mg, 2.09mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(95mg, 0.17mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)(70mg, 0.08mmol)을 무수 DMF(5mL)에 현탁시키고 100℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 20% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(수율 240mg)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.78분
MS(ESI pos): m/z = 170(M+H)+
실시예 62b
Figure 112015123549228-pct00336
표제 생성물을 1-클로로-3-메틸-[2,6]나프티리딘(J.Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 705-709, 726mg, 4.06mmol)으로부터 정제를 위한 용리액으로서 0 내지 50% 사이클로헥산 중 EtOAc를 사용하여 실시예 62a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 380mg).
LC-MS(방법 12): Rt = 2.52분
MS(ESI pos): m/z = 170(M+H)+
실시예 63a
Figure 112015123549228-pct00337
염화세륨(III)(1.05g, 4.26mmol)을 140℃에서 10분 동안 진공하에 가열하고 이어서 질소 대기 하에 0℃로 냉각시키고 건조 THF(12mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 -78℃로 냉각시킨다. 메틸 리튬 LiCl 착물(디에틸 에테르 중 1.6M, 2.66mL, 4.26mmol)을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨다. 실시예 62a(240mg, 1.42mmol)를 건조 THF(3mL)에 용해시키고 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반시키고 이어서 -20℃로 서서히 가온시키고 포화 염화암모늄 용액을 침전물이 형성될 때까지 적가한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 풍부한 DCM으로 세척하면서 여과한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하여 표제 화합물(수율 230mg)을 함유하는 조질의 혼합물을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.59분
MS(ESI pos): m/z = 216(M+H)+
실시예 63b
Figure 112015123549228-pct00338
표제 생성물은 실시예 62b(380mg, 2.25mmol)로부터 실시예 63a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(조질 수율 560mg).
LC-MS(방법 2): Rt = 0.56분
MS(ESI pos): m/z = 170(M+H)+
실시예 64a
Figure 112015123549228-pct00339
표제 생성물은 실시예 63a(230mg)로부터 실시예 58a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 21mg).
LC-MS(방법 2): Rt = 1.15분
MS(ESI pos): m/z = 425(M+H)+
실시예 64b
Figure 112015123549228-pct00340
표제 생성물은 실시예 63b(200mg)로부터 실시예 58a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 51mg).
LC-MS(방법 1): Rt = 0.91분
MS(ESI pos): m/z = 425(M+H)+
실시예 65a
Figure 112015123549228-pct00341
에틸 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(3.30g, 16.1mmol)를 건조 THF에 현탁시키고 질소 대기 하에 -20℃로 냉각시킨다. 메틸마그네슘 브로마이드(THF/톨루엔 중 1.4M, 35mL, 48.5mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시킨다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(수율 1.20g, 39%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00342
실시예 66a
Figure 112015123549228-pct00343
실시예 65a(1.2g, 6.31mmol)를 클로로아세토니트릴(15mL) 및 TFA(15mL)에 현탁시키고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 생성물(수율 0.5g, 30%)을 수득한다.
LC-MS(방법 1): Rt = 0.60분
MS(ESI pos): m/z = 266/268(M+H)+
실시예 67a
Figure 112015123549228-pct00344
실시예 66a(100mg, 0.38mmol)를 6M 수성 HCl(2mL)에 현탁시키고 80℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 미리세척된 SCX 카트리지 상에 로딩하고, 물 및 메탄올로 세척하고 메탄올 중 7M NH3으로 용리한다. 용매를 제거하여 표제 생성물(수율 70g, 98%)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00345
NH2는 관찰되지 않음.
실시예 68a
Figure 112015123549228-pct00346
표제 생성물은 실시예 67a(70mg)로부터 실시예 58a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 40mg).
LC-MS(방법 1): Rt = 0.80분
MS(ESI pos): m/z = 399(M+H)+
실시예 69a
Figure 112015123549228-pct00347
표제 생성물은 에틸 8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(1.0g, 문헌(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 1870-1873)에 기재된 절차와 유사하게 제조됨)로부터, 실시예 65a 내지 실시예 68a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 68mg).
LC-MS(방법 2): Rt = 1.02분
MS(ESI pos): m/z = 399(M+H)+
실시예 70a
Figure 112015123549228-pct00348
표제 생성물은 2-브로모피리딘으로부터, 실시예 55a 내지 실시예 56a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 218mg).
LC-MS(방법 2): Rt = 1.14분
MS(ESI pos): m/z =265(M+H)+
실시예 71a
Figure 112015123549228-pct00349
실시예 70a(218mg, 0.82mmol), 아세트산암모늄(326mg, 8.25mmol) 및 나트륨시아노보로하이드라이드(62mg. 0.99mmol)를 건조 메탄올(5mL) 중에서 합하고 혼합물을 밤새 교반시키고 이어서 밀봉 튜브에서 90℃에서 6시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하여 조질의 표제 생성물을 수득한다(수율 220mg).
LC-MS(방법 2): Rt = 0.97분
MS(ESI pos): m/z =266(M+H)+
실시예 72a
Figure 112015123549228-pct00350
실시예 71a(220mg), 아세틸 클로라이드(89μl, 1.24mmol) 및 트리에틸아민(345μl, 2.49mmol)을 건조 DCM(5mL) 중에서 합하고 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 100% 사이클로헥산 중 EOAc)로 정제하여 표제 생성물(수율 77mg)을 수득한다.
LC-MS(방법 2): Rt = 0.97분
MS(ESI pos): m/z =308(M+H)+
실시예 73a
Figure 112015123549228-pct00351
실시예 72a(77mg, 0.25mmol) 및 버제스 시약(90mg, 0.38mmol)을 건조 DCM(5mL) 중에서 합하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 50% 사이클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(수율 54mg)을 수득한다.
LC-MS(방법 2): Rt = 1.06분
MS(ESI pos): m/z =290(M+H)+
실시예 74a
Figure 112015123549228-pct00352
실시예 73a(54mg)는 디에틸 에테르 중 2M HCl에 현탁시키고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 조질의 표제 생성물(수율 42mg)을 수득한다.
LC-MS(방법 2): Rt = 0.75분
MS(ESI pos): m/z =173(M-NH2)+
실시예 75a
Figure 112015123549228-pct00353
표제 생성물을 실시예 74a(42mg)로부터 정제를 위한 용리액으로서 0 내지 5% DCM 중 MeOH를 사용하여 실시예 58a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 37mg).
LC-MS(방법 2): Rt = 1.05분
MS(ESI pos): m/z = 399(M+H)+
실시예 76a
Figure 112015123549228-pct00354
염화세륨(III)(18.12g, 74mmol)을 140℃에서 3시간 동안 진공하에 가열하고 이어서 질소 대기 하에 실온으로 냉각시키고 건조 THF(200mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 -78℃로 냉각시킨다. 메틸 리튬 LiCl 착물(디에틸 에테르 중 1.6M, 46mL, 74mmol)을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 건조 THF(25mL) 중 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(1.05g)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 이어서 농축된 수성 암모니아를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 셀라이트를 통해 풍부한 DCM으로 세척하면서 여과한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하여 표제 화합물(수율 1.27g)을 함유하는 조질의 혼합물을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.55분
MS(ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
실시예 77a
Figure 112015123549228-pct00355
표제 생성물은 실시예 76a(154mg)로부터 정제를 위한 용리액으로서 50 내지 70% 사이클로헥산 중 EtOAc를 사용하여 실시예 58a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 246mg).
LC-MS(방법 2): Rt = 1.00분
MS(ESI pos): m/z = 385(M+H)+
실시예 78a
Figure 112015123549228-pct00356
3-피콜린(5.0g, 53.7mmol)을 아세토니트릴에 현탁시키고 클로로아세티니트릴(6.76mL, 107.4mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(7.0g)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00357
실시예 79a
Figure 112015123549228-pct00358
실시예 78a(2.0g, 11.9mmol), 1-니트로-2,2-비스-메틸-머캅토-에틸렌(1.96g, 11.9mmol) 및 트리에틸아민(3.30mL, 23.7)을 에탄올(30mL)에 현탁시키고 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.75g)을 수득한다.
Figure 112015123549228-pct00359
실시예 80a
Figure 112015123549228-pct00360
실시예 79a(0.5g, 2.47mmol 및 과량의 라니 니켈(대략 2g)을 에탄올에 현탁시키고 6시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(88mg)을 수득한다.
LC-MS(방법 2): Rt = 1.15분
MS(ESI pos): m/z = 157(M+H)+
실시예 81a
Figure 112015123549228-pct00361
염화세륨(III)(1.39g, 5.63mmol)을 140℃에서 3시간 동안 진공하에 가열하여 이어서 질소 대기 하에 실온으로 냉각시키고 건조 THF(10mL)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고 이어서 -78℃로 냉각시킨다. 메틸 리튬 LiCl 착물(디에틸 에테르 중 1.6M, 3.52mL, 5.63mmol)을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 건조 THF(5mL) 중 실시예 80a(88mg, 0.56mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 이어서 32% 수성 암모니아를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 셀라이트를 통해 풍부한 DCM으로 세척하면서 여과한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하여 표제 화합물(88mg)을 함유하는 조질의 혼합물을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 1.12분
MS(ESI pos): m/z = 172 (M-NH2)+
실시예 82a
Figure 112015123549228-pct00362
표제 생성물은 실시예 81a(88mg)로부터 정제를 위한 용리액으로서 0 내지 50% 사이클로헥산 중 EtOAc를 사용하여 실시예 58a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 합성된다(수율 60mg).
LC-MS(방법 2): Rt = 1.30분
MS(ESI pos): m/z = 398(M+H)+
예시적 양태들
실시예 1
Figure 112015123549228-pct00363
HATU(8mg, 0.022mmol)를 DMF(0.200mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(4.5mg, 0.020mmol), 1-(4-요오도2-메틸-페녹시메틸)-사이클로프로필아민(3mg, 0.010mmol; WO 2012/028676에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 DIPEA(6μl, 0.035mmol)에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반을 계속한다. 반응물을 염기성 산화알루미늄 패드 상에서 여과하고, DMF/MeOH 9:1(600μl)로 세척한 후 건조시킨다. 잔류물을 디옥산 0.500ml 및 디옥산 중 4N HCl 용액 0.200mL로 희석하고 밤새 교반을 계속한다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(4.8mg, 100%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 3): Rt = 1.36
MS(ESI pos): m/z = 413(M+H)+
하기 실시예는 실시예 1의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00364
실시예 5
Figure 112015123549228-pct00365
HATU(84mg, 0.220mmol)를 DMF(3mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(45mg, 0.200mmol), 2-메틸-1-(나프탈렌-1-일)프로판-2-아민(47mg, 0.200mmol 및 DIPEA(120μl, 0.700mmol)에 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응물을 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시킨다. MeOH(3mL) 중 잔류물을 에틸 에테르 중 HCl(2M, 1.2mL, 25.610mmol)로 처리한다. 3시간 동안 교반 후, 휘발물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 ACN/H2O 1:1에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물(44.7mg, 65%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 4): Rt = 1.25
MS(ESI pos): m/z = 309(M+H)+
하기 실시예는 실시예 5의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00366
실시예 9
Figure 112015123549228-pct00367
실시예 9는 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 1-페닐사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(42mg, 0.200mmol)로부터 제조되지만, 제1 정제 후, 화합물을 우선 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 다시 정제하고 이어서 워터 CX 0.4g 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물(22.9mg, 40%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 4): Rt = 1.23
MS(ESI pos): m/z = 285(M+H)+
실시예 10
Figure 112015123549228-pct00368
HATU(125mg, 0.330mmol)를 DMF(3mL) 중의 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(68mg, 0.300mmol), (S) 1-(1-나프틸)에틸아민(56mg, 0.330mmol 및 DIPEA(78μl, 0.450mmol)에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반을 계속한다. 반응물을 염기성 산화알루미늄 패드 상에서 여과하고 DMF/MeOH 9:1(6mL)로 세척한 후 건조시킨다. 잔류물을 DMF(1mL)로 희석하고 워터스 RP 2g 카트리지 상에 로딩하고 H2O/MeOH 95:5(20mL)로 세척하고 MeOH(10mL)로 용리시킨다. 조 물질을 증발시키고 DCM(2mL)에 용해시키고 이어서 TFA(100μl, 13mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 H2O/ACN 1:1로 희석하고 이어서 워터스 CX 2g 카트리지 상에서 정제하고 MeOH/H2O 95:5(40mL)로 세척하고 MeOH 중 NH4OH 5% 용액(10mL)으로 용리한다. 용매를 증발시키고 조 물질을 ACN/H2O 1:1(4mL)에 재용해하고 동결건조시켜 표제 화합물(84mg, 100%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 3): Rt = 1.19
MS(ESI pos): m/z = 281(M+H)+
실시예 11
Figure 112015123549228-pct00369
TEA(6mL, 44.985mmol)에 이어서 TBTU(5.3g, 16.511mmol)를 THF(50mL) 중의 4-클로로-o-페닐렌디아민(2.1g, 15.001mmol) 및 α-(Boc-아미노)이소부티르산, Boc-α-메틸알라닌(3.3g, 16.247mmol)에 첨가한다. 실온에서 3일 동안 교반 후, 휘발물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고 5% 시트르산, 2M NaOH로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 첨가물의 혼합물을 수득한다(4.2g, 85%). 이러한 혼합물을 아세트산(35mL) 중에서 60℃에서 밤새 가열한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 EtOAc에 흡수시키고, 2M NaOH로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 이러한 잔류물을 DCM(25mL)에 현탁시키고 TFA(10mL)로 처리한다. 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 메틸 3급-부틸 에테르에 흡수시키고, 0.5M HCl로 세척하고 감압하에 증발시킨다. 생성된 혼합물을 흡수시키고 EtOH로 2회 증발시켜 잔류물을 수득한다(3.4g). DMF(1mL) 중의 이러한 잔류물(0.2mmol) 57mg 및 DIPEA(65μl, 0.4mmol)를 DMF(2mL) 중의 HATU(84mg, 0.220mmol), 메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(45mg, 0.200mmol) 및 DIPEA(113μl, 0.700mmol)에 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속하고 반응 혼합물을 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시킨다. MeOH(3mL) 중 잔류물을 에틸 에테르 중 HCl(2M, 1.2mL, 25.610mmol)로 처리한다. 3시간 동안 교반 후, 휘발물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 ACN/H2O 1:1에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물(86mg, 100%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 4): Rt = 0.83분
MS(ESI pos): m/z = 319(M+H)+
실시예 12
Figure 112015123549228-pct00370
실시예 3b(84mg, 0.19mmol)를 에틸 에테르(1mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 이어서 에틸 에테르 중 염화수소 2M(1mL, 2mmol)을 적가한다. 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 용매를 제거하고 조질의 생성물을 에틸 에테르에 2회 흡수시킨 후 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(60mg, 84%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 6.32분
MS (APCI): m/z = 343(M+H)+
하기 실시예는 실시예 12의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00371
Figure 112015123549228-pct00372
Figure 112015123549228-pct00373
Figure 112015123549228-pct00374
Figure 112015123549228-pct00375
실시예 32
Figure 112015123549228-pct00376
실시예 32는 실시예 29b(107mg, 0.268mmol)로부터, 반응으로부터 생성된 잔류물의 SCX 카트리지 정제를 사용하여 실시예 12와 유사하게 제조된다. 메탄올성 암모니아에 의한 용리시 수득된 분획을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(59mg, 74%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 10): Rt = 2.40분
MS(ESI pos): m/z = 300(M+H)+
하기 실시예는 실시예 32의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00377
실시예 36
Figure 112015123549228-pct00378
실시예 36은 실시예 5c(75mg, 0.169mmol)로부터, 잔류물의 제조용 HPLC 정제(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)를 사용하여 실시예 12와 유사하게 제조된다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고 DCM을 증발시킨다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 SCX 카트리지 상에 로딩한다. 메탄올성 암모니아에 의한 용리시 수득되는 분획을 증발시켜 표제 화합물(15mg, 26%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.17분
MS (APCI): m/z = 344(M+H)+
실시예 37
Figure 112015123549228-pct00379
실시예 37은 실시예 5k(42mg, 0.108mmol)로부터 용매로서 MeOH를 사용하여 실시예 12와 유사하게 제조된다. 이어서 반응 혼합물을 MeOH 중 NH3으로 염기성화하고 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고 유기 층을 증발시켜 표제 화합물(5.5mg, 18%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 1.89분
MS (APCI): m/z = 291(M+H)+
실시예 38
Figure 112015123549228-pct00380
실시예 38은 실시예 3d(109mg, 98% 함량, 0.274mmol)로부터 실시예 12와 유사하게 제조된다. 잔류물을 MeOH 중 HCl에 용해시키고 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 증발시키고 MeOH에 재용해시키고 SCX 카트리지 상에서 정제하고 메탄올성 암모니아로 용리시켜 표제 화합물(26mg, 33%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 5.45분
MS (APCI): m/z = 290(M+H)+
실시예 39
Figure 112015123549228-pct00381
실시예 3i(85mg, 81% 함량, 0.17mmol)를 메탄올(4mL)에 용해시킨 후 에틸 에테르 중 염화수소 2M(0.86mL, 1.71mmol)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 에테르 중 HCl(1mL)에 흡수시킨 후 감압하에 증발시켜 표제 화합물(28mg, 48%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 5.91분
MS (APCI): m/z = 303(M+H)+
하기 실시예는 실시예 39의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00382
실시예 42
Figure 112015123549228-pct00383
실시예 42는 실시예 3t(65mg, 0.159mmol)로부터, 제조용 HPLC로부터 수득된 잔류물의 SCX 카트리지 정제를 사용하여 실시예 39와 유사하게 제조된다. 메탄올성 암모니아에 의한 용리시 수득된 분획을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 MeOH에 흡수시키고 에틸 에테르 중 염화수소 2M를 첨가한다. 잔류물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(47mg, 86%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 5.47분
MS(APCI): m/z = 309(M+H)+
실시예 43
Figure 112015123549228-pct00384
실시예 43은 실시예 3n(85mg, 87% 함량, 0.190mmol)으로부터, 제조용 HPLC 정제로부터 수득된 잔류물을 SCX 카트리지 상에서 정제하면서 실시예 39와 유사하게 제조된다. 메탄올성 암모니아에 의한 용리시 수득된 분획을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(27mg, 49%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 6): Rt = 6.55분
MS(ESI pos): m/z = 289(M+H)+
실시예 44
Figure 112015123549228-pct00385
실시예 44는 실시예 3p(92mg, 0.210mmol)로부터, 용매로서 MeOH를 사용하여 실시예 12와 유사하게 제조된다. 용액을 경사분리하고 남아있는 침전물을 MeOH에 용해시키고 에틸 에테르로 재침전시킨다. 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물(61mg, 89%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 4.45분
MS (APCI): m/z = 290(M+H)+
실시예 45
Figure 112015123549228-pct00386
실시예 45는 실시예 23c(220mg, 0.552mmol)으로부터 용매로서 MeOH(1mL) 및 에틸 에테르(8mL)를 사용하여 실시예 39와 유사하게 제조된다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배한다. 수성 층을 증발시켜 표제 화합물(50mg, 27%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 1.48분
MS(ESI pos): m/z = 297(M+H)+
실시예 46
Figure 112015123549228-pct00387
실시예 46은 실시예 29a(115mg, 0.298mmol)로부터 용매로서 MeOH(1mL) 및 에틸 에테르(8mL)를 사용하여 실시예 39와 유사하게 제조된다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배한다. 수성 층을 증발시키고 생성된 잔류물을 MeOH에 재용해시키고 SCX 카트리지 상에서 정제하고 메탄올성 암모니아로 용리하여 표제 화합물(33mg, 82%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 1.82분
MS (APCI): m/z = 286(M+H)+
실시예 47
Figure 112015123549228-pct00388
실시예 3v(13g, 33.37mmol)를 MeOH/물 1:1(35mL/35mL)에 현탁시키고 7개의 동등한 배치로 분리하고 마이크로파 조사(150℃)하에 70분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 100% DCM 내지 93:7:0.7 DCM/MeOH/NH3)로 정제하여 표제 화합물(7g, 72%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 2): Rt = 0.68분
MS(ESI pos): m/z = 290(M+H)+
하기 실시예는 실시예 47의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00389
실시예 50
Figure 112015123549228-pct00390
실시예 50은, SCX 카트리지 상에서 반응 잔류물을 MeOH 및 DCM로 세척한 후 MeOH 중 NH3으로 용리시켜 정제하여 표제 화합물(22mg, 95%)을 수득함으로써, 실시예 9c(30mg, 0.062mmol)로부터 실시예 47에 대해 기재된 바와 같이 제조된다.
HPLC-MS(방법 10): Rt = 3.63분
MS(ESI pos): m/z = 375(M+H)+
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00391
실시예 52
Figure 112015123549228-pct00392
실시예 5h(200mg, 0.451mmol)를 MeOH(1mL) 및 물(1.5mL)에 현탁시키고 혼합물을 마이크로파 조사(150℃)하에 50분 동안 가열한 후 추가로 1시간 동안 더 가열한다. 휘발물을 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 염기성화하고 DCM으로 추출한다. 분리된 유기 층을 증발시켜 표제 화합물(95mg, 61%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 2.33분
MS(ESI pos): m/z = 344(M+H)+
실시예 53
Figure 112015123549228-pct00393
실시예 3c(95mg, 0.208mmol)를 건조 DCM(1mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 에틸 에테르 중 염화수소 2M(1mL, 2mmol)을 첨가한다. 실온에서 5시간 동안 교반을 계속하여 침전물을 형성시킨다. 용액을 경사분리하고 남아있는 침전물을 MeOH에 용해시키고 SCX 카트리지 상에 로딩한다. 메탄올성 암모니아에 의한 용리시 수득된 분획을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(64mg, 86%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 10): Rt = 3.51분
MS(ESI pos): m/z = 360(M+H)+
하기 실시예는 실시예 53의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00394
실시예 56
Figure 112015123549228-pct00395
실시예 56은 실시예 5f(158mg, 0.371mmol)로부터 실시예 53과 유사하게 제조된다. 반응 혼합물을 MeOH 중 NH3으로 염기성화하고 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화한다. 용매를 제거하고 잔류물을 SCX 카트리지 상에 로딩한다. 메탄올성 암모니아에 의한 용리시 수득된 분획을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(38mg, 31%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.80분
MS (APCI): m/z = 326(M+H)+
실시예 57
Figure 112015123549228-pct00396
실시예 57은 실시예 15c(94mg, 83% 함량, 0.197mmol)로부터 실시예 53과 유사하게 제조된다. 반응 혼합물을 MeOH 중 NH3으로 염기성화하고 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 MeOH 중 NH3으로 염기성화하고 플래시 크로마토그래피(용리액 95:5:0.5 DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물(15mg, 24%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.19분
MS (APCI): m/z = 316(M+H)+
하기 실시예는 실시예 57의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00397
실시예 59
Figure 112015123549228-pct00398
디옥산 중 염화수소 4M(3mL, 12mmol)을 실시예 3r(30mg, 0.080mmol)에 첨가하고 3시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(10mg, 40%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 2.50분
MS (APCI): m/z = 275(M+H)+
하기 실시예는 실시예 59의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00399
실시예 63
Figure 112015123549228-pct00400
실시예 3w(25.9g 58.4mmol)를 4개의 동등한 부분으로 분리하고 이들 각각을 MeOH(6.5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 에테르 중 염화수소 2M(37mL, 73mmol)로 처리한다. 교반을 밤새 계속한다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, SCX 카트리지 상에서 정제하고 DCM/MeOH 1:1로 세척하고 2N 메탄올성 암모니아로 용리하고 합하여 표제 화합물(20.05g, 100%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 10): Rt = 3.09분
MS(ESI pos): m/z = 344(M+H)+
실시예 64
Figure 112015123549228-pct00401
실시예 64는 실시예 5l(90mg, 0.195mmol)로부터 실시예 59와 유사하게 제조된다. 휘발물의 증발 후, 잔류물을 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 염기성화하고 DCM으로 추출한다. 분리된 유기 층을 증발시켜 표제 화합물(35mg, 57%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 10): Rt = 3.28분
MS(ESI pos): m/z = 316(M+H)+
하기 실시예는 실시예 64의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00402
하기 실시예는 실시예 47의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00403
실시예 67
Figure 112015123549228-pct00404
실시예 5d(20mg, 98% 함량, 0.05mmol)를 MeOH(0.5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 에틸 에테르 중 염화수소 2M(1mL, 2mmol)을 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 에틸 에테르 중 염화수소 2M(1mL, 2mmol)을 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반을 추가로 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(16mg, 97%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 1.78분
MS (APCI): m/z = 291(M+H)+
실시예 68
Figure 112015123549228-pct00405
실시예 68은 실시예 23a(105mg, 0.273mmol)으로부터 용매로서 에틸 에테르를 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 바와 같이 제조된다. 반응 동안 형성된 침전물을 여과하고 에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 이어서 잔류물을 물에 용해시키고 DCM으로 세척한다. 수성 층을 동결건조시켜 표제 화합물(55mg, 63%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 12): Rt = 0.27분
MS(ESI pos): m/z = 285(M+H)+
실시예 69
Figure 112015123549228-pct00406
실시예 69는 실시예 23d(25mg, 0.065mmol)로부터 용매로서 MeOH(1mL)를 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 바와 같이 제조된다. 휘발물을 증발시킨 후 잔류물을 물에 용해시키고 DCM으로 세척한다. 수성 층을 동결건조시켜 표제 화합물(16mg, 78%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 12): Rt = 0.25분
MS(ESI pos): m/z = 286(M+H)+
실시예 70
Figure 112015123549228-pct00407
실시예 15a(105mg, 0.253mmol)를 DCM(2mL)에 용해시키고 디옥산 중 염화수소 4M(1.2mL, 0.506mmol)을 첨가하고 교반을 밤새 계속한다. 휘발물을 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고 이를 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 10% NaOH로 염기성화하고 DCM으로 추출한다. 분리된 유기 층을 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 EtOH에 용해시키고 디옥산 중 염화수소 4M(0.200mL)을 첨가한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(53mg, 59%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 8): Rt = 3.27분
MS (APCI): m/z = 315(M+H)+
실시예 71
Figure 112015123549228-pct00408
TEA(0.144mL, 1.041mmol) 및 요오도메탄(0.032mL, 0.521mmol)을 DMF에 용해된 실시예 40(110mg, 0.347mmol)에 첨가하고 2일 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 에테르로 희석한다. 분리된 유기 층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 98:2:0.2 내지 80:20:2 DCM/MeOH/NH4OH)로 정제한다. 생성된 잔류물을 EtOH에 용해시키고 디옥산 중 HCl 4M로 처리한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(23mg, 22%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 6.04분
MS (APCI): m/z = 303(M+H)+
실시예 72
Figure 112015123549228-pct00409
아세트산(104μl, 1.734mmol) 및 아세톤(51μl, 0.694mmol)을 DMF(2mL)에 용해된 실시예 40(100mg, 0.347)에 첨가한다. 1시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(147mg, 0.694mmol)를 혼합물에 첨가하고 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 에테르로 추출한다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC(고정상: 선파이어 C18 ODB 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + CF3COOH 0.05%)로 정제하고, 이어서 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고 물로 세척한다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 98:2:0.2 내지 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)로 정제한다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 디옥산 중 HCl 4M로 처리한다. 휘발물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(22mg, 17%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7): Rt = 5.97분
MS (APCI): m/z = 331(M+H)+
하기 실시예는 실시예 47의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00410
실시예 74
Figure 112015123549228-pct00411
디옥산 중 염화수소 4M(2mL, 8.0mmol)을 실시예 9n(80mg, 22% 함량, 0,042mmol)에 첨가하고 5시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 메탄올성 암모니아를 첨가하여 염기성화하고, 물 및 DCM을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 상 분리기 카트리지에 의해 건조시키고 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하며, 이를 제조용 HPLC(고정상 엑스테라 C18 OBD 5μm 30 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 분리하고 DCM을 증발시켜 표제 화합물(12mg, 90%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7a): Rt = 2.75분
MS (APCI): m/z = 317(M+H)+
하기 실시예는 실시예 74의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00412
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00413
실시예 78
Figure 112015123549228-pct00414
실시예 78은, SCX 카트리지로부터의 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 95:5:0.5 DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물(81mg, 91%)을 수득함으로써, 실시예 9r(120mg, 98% 함량, 0.29mmol)로부터 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이 제조된다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 2.19분
MS(ESI pos): m/z = 311(M+H)+
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00415
하기 실시예는 실시예 32의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00416
실시예 82
Figure 112015123549228-pct00417
실시예 9v(65mg, 98% 함량, 0.148mmol)를 MeOH에 용해시키고 팔라듐(16mg, 0.015mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1bar에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 MeOH로 세척한다. 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 4% MeOH+1%NH4OH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(28mg, 64%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 12): Rt = 2.16분
MS(ESI pos): m/z = 298(M+H)+
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00418
하기 실시예는 실시예 47의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00419
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00420
하기 실시예는 실시예 32의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00421
하기 실시예는 실시예 12의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00422
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00423
하기 실시예는 실시예 47의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00424
하기 실시예는 실시예 32의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00425
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00426
실시예 100
Figure 112015123549228-pct00427
3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(162μl, 0.71mmol)를 DCM(2.8mL) 중 실시예 9ab(92mg, 0.23mmol) 및 2,6-루티딘(108μl, 0,92mmol)에 첨가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 -30℃에서 THF(1mL)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M, 87μl, 0.087mmol)로 처리한다. -30℃에서 30분 교반 후, 휘발물을 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% MeOH+1%NH4OH/DCM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 SCX 카트리지 상에서 추가로 정제하고 MeOH로 세척하고 메탄올성 암모니아로 용리한다. 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물(21mg, 30%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 11): Rt = 1.67
MS(ESI pos): m/z = 299(M+H)+
하기 실시예는 실시예 47의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00428
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00429
하기 실시예는 실시예 78의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00430
실시예 105
Figure 112015123549228-pct00431
디옥산 중 염화수소 4M(15mL, 60mmol)을 MeOH(5mL) 중 실시예 45a(2.45g, 5.88mmol)에 첨가하고 5시간 동안 교반을 계속한다. 메탄올성 암모니아(7N)를 부가하여 반응 혼합물을 염기성화한다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 DCM으로 세척한다. 휘발물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(1.60g, 86%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7a): Rt = 3.06분
MS (APCI): m/z = 317(M+H)+
실시예 106
Figure 112015123549228-pct00432
디옥산 중 염화수소 4M(3mL, 12mmol)을 MeOH(5mL) 중 실시예 45b(220mg, 0.51mmol)에 첨가하고 4시간 동안 교반을 계속한다. 메탄올성 암모니아(7N)를 부가하여 반응 혼합물을 염기성화한다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 DCM으로 세척한다. 휘발물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(10/1/90 MeOH/NH4OH/DCM)에 이어서 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4HCO3 5mm)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 분리하고 DCM을 증발시켜 표제 화합물(30mg, 18%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 2.38분
MS(ESI pos): m/z = 333(M+H)+
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00433
실시예 109
Figure 112015123549228-pct00434
디옥산 중 염화수소 4M(2mL, 8mmol)을 실시예 45e(40mg, 0.10mmol)에 첨가하고 4시간 동안 교반을 계속한다. 수산화암모늄을 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한다. 유기층을 분리하고, 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC(고정상 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 분리하고 DCM을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(10/1/90 MeOH/NH4OH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(10mg, 33%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7a): Rt = 2.41분
MS (APCI): m/z = 303(M+H)+
하기 실시예는 실시예 47의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00435
실시예 111 (입체이성체들의 혼합물))
Figure 112015123549228-pct00436
디옥산 중 염화수소 4M(3mL, 12mmol)을 DCM(2mL) 중 실시예 48a(220mg, 0.51mmol)에 첨가하고 4시간 동안 교반을 계속한다. NH4OH(30%)를 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 휘발물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(100mg, 56%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 10): Rt = 2.88분
MS(ESI pos): m/z = 285(M+H)+
하기 실시예는 실시예 111의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00437
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00438
Figure 112015123549228-pct00439
실시예 120
Figure 112015123549228-pct00440
실시예 23e(35mg, 0.08mmol)를 디옥산(2mL) 중 4M HCl에 현탁시키고 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 세척하고 수성 상을 증발시켜 표제 화합물(29mg, 98%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 2.04분
MS(ESI neg): m/z = 323 [M-H]-
하기 실시예는 실시예 120의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00441
Figure 112015123549228-pct00442
실시예 132
Figure 112015123549228-pct00443
실시예 23j(26mg, 0.06mmol)를 디에틸 에테르(1mL) 중 2M HCl에 현탁시키고 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(22mg, 100%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 10): Rt = 2.63분
MS(ESI pos): m/z = 310 [M+H]+
하기 실시예는 실시예 132의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00444
Figure 112015123549228-pct00445
실시예 138
Figure 112015123549228-pct00446
실시예 58a(100mg, 0.24mmol)을 DCM(5mL)에 현탁시키고 TFA(0.5mL)를 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 SCX 카트리지 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고 메탄올 중 7M 암모니아로 용리시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(72mg, 95%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 2.05분
MS(ESI pos): m/z = 311 [M+H]+
하기 실시예는 실시예 138의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00447
Figure 112015123549228-pct00448
Figure 112015123549228-pct00449
Figure 112015123549228-pct00450
Figure 112015123549228-pct00451
Figure 112015123549228-pct00452
실시예 167
Figure 112015123549228-pct00453
2,6-루티딘(212mg, 1.98mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(290mg, 1.1mmol)를 건조 DCM(7mL)에 현탁시킨 실시예 77a(85mg)에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 건조 THF(5mL)에 현탁시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M, 220μl, 0.22mmol)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시키고, 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 제거한다. 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(28mg)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 7a): Rt = 2.70분
MS(ESI pos): m/z = 285 [M+H]+
실시예 168
Figure 112015123549228-pct00454
실시예 167(148mg)을 에탄올(25mL)에 현탁시키고 촉매로서 활성화된 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 3.5bar에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물(88mg)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 1.71분
MS(ESI pos): m/z = 289 [M+H]+
실시예 169
Figure 112015123549228-pct00455
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.75g, 8.5mmol)를 THF(50mL) 중의 4-클로로-o-페닐렌디아민(1.21g, 8.5mmol) 및 3-3급-부톡시카보닐아미노-테트라하이드로-푸란-3-카복실산(1.97g, 8.5mmol)에 0℃에서 분획으로 첨가한다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 5% EtOH/DCM)로 정제하여 [3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.35g, 78%)를 수득한다.
[3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.09g, 6.19mmol)를 DCM(100mL)에 용해시키고 TFA(10mL)로 처리한다. 2시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 에틸 에테르에 2회 흡수시키고 감압하에 증발시켜 3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-테트라하이드로-푸란-3-일아민을 트리플루오로아세트산 염 조 물질(2.2g)로서 수득한다.
메소-(1R,5S,6r)-3-(3급-부톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산(43mg, 0.19mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고 HATU(143mg, 0.38mmol) 및 DIPEA(146μl, 0.85mmol)를 첨가한다. 15분 교반 후, 3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-테트라하이드로-푸란-3-일아민을 트리플루오로아세트산 염 조 물질(60mg, 0.17mmol)로서 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC(고정상: 엑스브릿지 C18 5μm 19 x 100mm. 이동상: ACN/ H2O + NH4HCO3 5mm)로 정제한다. 메소-(1R,5S,6r)-6-[3-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-테트라하이드로-푸란-3-일카바모일]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 3급-부틸 에스테르를 함유하는 분획을 합하고 동결건조시킨다. 디옥산 중 잔류물(1mL)을 디옥산 중 HCl(4M, 0.43mL, 1.71mmol)로 처리한다. 실온에서 밤새 교반 후, 휘발물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 ACN/H2O 1:1에 용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물(40mg, 61%)을 수득한다.
UPLC-MS(방법 3): Rt = 0.77분
MS(ESI pos): m/z = 347(M+H)+
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00456
하기 실시예는 실시예 100의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00457
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00458
실시예 176
Figure 112015123549228-pct00459
실시예 49(61mg, 93% 함량, 0.19mmol)를 아세트산(3mL)에 용해시키고 산화백금(IV) 수화물(25mg, 0.10mmol)을 첨가한다. 혼합물을 3bar에서 3시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에서 정제하고 MeOH로 세척하고 메탄올성 암모니아로 용리한다. 휘발물을 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액 0 내지 10% MeOH+1%NH4OH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(44mg, 77%)을 수득한다.
HPLC-MS(방법 11): Rt = 1.73분
MS(ESI pos): m/z = 303(M+H)+
하기 실시예는 실시예 50의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00460
Figure 112015123549228-pct00461
하기 실시예는 실시예 138의 제조법과 유사하게 합성된다:
Figure 112015123549228-pct00462
cAMP 검정
사람 소마토스타틴 4 수용체에 의한 cAMP 검정에 대한 방법 설명
SSTR4 수용체(Gi 커플링된)의 활성화는 적합한 검정 키트 및 적절한 플레이트 판독기의 사용에 의해 정량화될 수 있는, 포스콜린에 의한 자극 후 세포내 cAMP의 억제를 유발한다. 이 기술은 hSSTR4 발현 H4 세포의 사용에 의해 SSTR4 수용체 작용제의 약리학적 효과를 특성화하는데 사용된다.
설명:
화합물을 DMSO에 용해시키고 희석한다. 최종 시험 용액은 1% DMSO를 함유한다. cAMP 표준물(랜스(Lance) cAMP 384 키트; 퍼킨엘머(PerkinElmer), Cat# AD0264)을 1% DMSO를 함유하는 검정 완충액(0.1% BSA, 5mM HEPES, 0.5M IBMX, pH 7.4를 포함하는 HBSS)에서 제조하고 cAMP 표준 곡선은 적어도 하나의 플레이트에 포함된다.
세포를 원심분리하고 검정 완충액(1:100 희석된 알렉사(Alexa) 항체 포함)에 현탁시킨다.
검정을 위해, 알렉사 항체(1:100 희석됨)를 포함하는 세포 현탁액 5μl(대략 5000세포/웰)를, 표준 곡선을 위해 남겨둔 하나의 열 또는 컬럼(플레이트 레이아웃에 따라)을 제외하고 384 웰 MTP 미세적정 플레이트에 가했다. 이어서, 농도 반응 곡선으로서 화합물 샘플 2μl(예를 들면, 1e-5M 내지 6e-10M)를 보통 3회 반복하여 가한다. 각 검정은 비-억제된 cAMP 생성을 위한 대조군으로서의 화합물 대신 비히클 대조군으로의 항온처리(100% CTL; '높은 값'), 및 완전한 억제 및 배경을 위한 대조군으로서 1μM 소마토스타틴으로의 항온처리(0% CTL; '낮은 값')를 함유한다. 대략 10 내지 15분 항온처리 시간 후, 3μl 포스콜린(DMSO에 용해됨, 최종 농도 15μM)을 첨가한다. 이어서, 플레이트를 짧게 진탕시키고 실온에서 60분 동안 항온처리한다. 60분 후, 검출 믹스 10μl를 모든 웰에 첨가하고 이어서 1시간 추가 항온처리한다. 플레이트를 적합한 플레이트 판독기에서 판독한다.
데이터의 분석은 공여체 및 수용체 형광단(Ex: 320nm; Em1: 665nm; Em2: 615nm; 비 665/615)의 시간-분해 형광 측정의 "비"를 토대로 한다. 이 비로부터, cAMP 농도를 표준 곡선으로부터 계산하고 EC50을 최소 제곱 곡선 피트 프로그램에 의해 추정한다.
방사리간드 결합 검정
재조합 사람 SSTR1 또는 사람 SSTR2 또는 사람 SSTR3 또는 사람 SSTR4 또는 사람 SSTR5를 발현시키는 CHO 세포막을 사용한 사람 소마토스타틴 수용체에 의한 결합 검정에 대한 방법 기술
수용체 결합 검정은 표지된 수용체 리간드가 수용체에 대한 결합을 검출하는데 사용되는 기술을 나타낸다. 경쟁 실험에서, 표지되지 않은 시험 화합물은 표지된 리간드의 결합 부위와 경쟁한다. 표지된 리간드의 시험 화합물에 의한 대체는 신호의 감소를 유도한다.
절차:
결합 실험을 위해, 하기 단백질 양 중 하나로부터의 막 균질물 200μL를 사용한다: hSSTR1(40μg/웰); hSSTR2(25μg/웰); hSSTR3(1,5μg/웰); hSSTR4(0,5μg/웰); hSSTR5(25μg/웰). 상기 균질물을 증가하는 농도의 시험 화합물 또는 비히클(100% 결합)에 더하여 0.05nM의 방사리간드([3-125I-Tyr]-소마토스타틴-(1-14))와, Hepes 완충액(10mM, EDTA 1mM, MgCl2 5mM, pH7.6, BSA 0.5%, 바시트라신 0.003%, DMSO 1%)을 사용하여 250μL의 총 용적으로 실온에서 180분 동안 항온처리한다. 항온 처리는 세포 수확기를 사용하여 폴리에틸렌이민 처리된(0.3%) GF/B 유리섬유 필터를 통해 빙냉 NaCl 0.9%에 의한 여과에 의해 종료된다. 단백질-결합된 방사능을 적합한 판독기에서 측정한다. 비-특이적 결합은 항온처리 기간 동안 1μM 소마토스타틴-14의 존재 하에 결합된 방사능인 것으로 정의된다.
농도-결합 곡선의 분석은 하나의 수용체 결합 부위의 모델을 사용하는 컴퓨터-보조된 비선형 최소 제곱 곡선 피팅 방법에 의해 수행된다.
대사 안정성
본 발명에 따르는 화합물의 대사 안정성은 하기와 같이 조사될 수 있다:
시험 화합물의 대사 분해는 풀링된 사람 간 마이크로솜에 의해 37℃에서 검정된다. 시점당 100μl의 최종 항온처리 용적에는 실온에서 트리스 완충액 pH 7.6(0.1M), 염화마그네슘(5mM), 마이크로솜 단백질(1mg/mL) 및 최종 농도 1μM의 시험 화합물을 함유한다. 37℃에서 단기간 예비항온처리 기간 후, 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 환원형(NADPH, 1mM)을 부가하여 반응을 개시하고 상이한 시점 후 분취량을 용매로 이동시켜 종료시킨다. 원심분리(10000g, 5분) 후, 상청액의 분취량을 모 화합물의 양에 대해 LC-MS/MS로 검정한다. 농도-시간 프로파일의 반대수 플롯의 기울기에 의해 반감기를 측정한다.
생물학적 활성
상기 기재된 예시의 작용제 활성은 표 2의 데이터에 의해 입증된다. EC50 값은 상기 기재된 cAMP 검정의 도움을 받아 수득되었다.
표 2: 본 발명의 화합물의 작용제 활성.
Figure 112015123549228-pct00463
Figure 112015123549228-pct00464
Figure 112015123549228-pct00465
Figure 112015123549228-pct00466
선택성
선택성 데이터는 상기 기재된 방사리간드 결합 검정의 도움을 받아 수득되었다.
표 3: 다른 SSTR들에 우선하는 SSTR4에 대한 본 발명의 화합물의 선택성.
Figure 112015123549228-pct00467
안정성
안정성 데이터는 상기 기재된 실험 절차에 의해 수득되었다.
표 4: 사람 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 안정성.
Figure 112015123549228-pct00468

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112015123549228-pct00469

    상기 화학식 I에서,
    A는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 H, C1 -6-알킬 및 C3 -6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1 또는 R2 중 적어도 하나는 C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고, 상기 C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬은 할로겐 또는 MeO-로 임의로 치환되거나, R1 및 R2는 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고 할로겐으로 임의로 치환된 2원 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성하고;
    W는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5원 또는 6원 환(들)을 포함하고;
    R3은 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬-O-, 벤질, 할로겐, HO-, NC-, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 N, O 또는 S(O)r로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5원 또는 6원 환(들)을 함유하고, r은 0, 1 또는 2이고, 상기 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬-O-, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, HO-, 아세틸, C1 -6-알킬-O-, 옥소, R4-S(O)2-(여기서, R4는 아릴, C3-6-사이클로알킬 및/또는 C1-6-알킬이다)로 임의로 치환되고;
    Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 H인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5원 또는 6원 환(들)을 포함하는, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가
    Figure 112015123549228-pct00470

    Figure 112015123549228-pct00471

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가
    Figure 112015123549228-pct00472

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가
    Figure 112015123549228-pct00473

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 이들 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-3-알킬-O-, 할로겐 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 C1-3-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C1-3-알킬-O-치환체는 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 H3C-, F- 및 F3C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 H3C-인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 H, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1 또는 R2 중 적어도 하나는 독립적으로 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3-알킬이거나, R1 및 R2가 함께 N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고 할로겐으로 임의로 치환된 2원 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성하는, 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 둘다 H3C-인, 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y가 결합, -CH2CH2- 및 -CH2O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y가 결합 및 -CH2O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112019049585690-pct00474

    Figure 112019049585690-pct00475

    Figure 112019049585690-pct00476

    Figure 112019049585690-pct00477

    Figure 112019049585690-pct00478

    Figure 112019049585690-pct00479

    Figure 112019049585690-pct00480

    Figure 112019049585690-pct00481

    Figure 112019049585690-pct00482

    Figure 112019049585690-pct00483

    Figure 112019049585690-pct00484

    Figure 112019049585690-pct00485

    Figure 112019049585690-pct00486

    Figure 112019049585690-pct00487

    Figure 112019049585690-pct00488
    .
  14. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 C1-6-알킬이고; W가 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5원 또는 6원 환을 포함하며; R3이 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-3-알킬-O-, 할로겐 또는 NC-이고, 여기서, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 C1-3-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, A가 H인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, W가 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된
    Figure 112019049585690-pct00489
    인, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, W가 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된
    Figure 112019049585690-pct00490
    인, 화합물.
  18. 제16항에 있어서, Y가 -CH2O-인, 화합물.
  19. 제17항에 있어서, Y가 결합인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112019049585690-pct00491
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112019049585690-pct00492
    인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112019049585690-pct00493
    의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112019049585690-pct00494
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  24. 화합물
    Figure 112021000149618-pct00496
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
  25. 화합물
    Figure 112021000149618-pct00497
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증 또는 염증성 통증인, 약제학적 조성물.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 통증이 만성 통증인, 약제학적 조성물.
  28. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 통증이 골관절염에 의해 유발된 통증인, 약제학적 조성물.
  29. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 통증이 당뇨병성 신경병증에 의해 유발된 통증, 요통 또는 만성 요통인, 약제학적 조성물.
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