CN111201223A - SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂 - Google Patents
SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本发明进一步提供一种制备本发明化合物的方法，包含此类化合物的药物制剂，以及在管理与SHP2异常活性相关联的疾病或病症中使用此类化合物和组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本发明进一步提供一种制备本发明化合物的方法，包含此类化合物的药物制剂，以及在管理与SHP2异常活性相关联的疾病或病症中使用此类化合物和组合物的方法。
背景技术
Src同源-2磷酸酶(SHP2)为促成多种细胞功能(包括增生、分化、细胞循环维持和迁移)的PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2涉及在通过Ras有丝分裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导中。
SHP2具有两个N端Src同源2域(N--SH2和C--SH2)、一个催化域(PTP)和一个C端尾端。两个SH2域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以由包括来自N--SH2和PTP域的残余物的结合网状物稳定的非活性、自抑制构像存在。例如细胞激素或生长因子刺激引起催化位点暴露，从而导致SHP2的酶活化。
已在若干人类疾病，诸如努南(Noonan)综合征、豹皮(Leopard)综合征、克鲁宗(Crouzon)综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病和乳腺癌、肺癌和结肠癌中鉴别出PTPN11基因突变和随后SHP2突变。因此，SHP2代表开发治疗各种疾病的新颖疗法的高度有吸引力的目标。本发明化合物满足抑制SHP2活性的小分子的需要。
发明内容
本发明尤其提供一种式A1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中构成变量在本文中进行定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明进一步提供调节(例如抑制)SHP2活性的方法，其包括向个体给予本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供治疗或预防患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗或预防的患者给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病由SHP2活性介导。
本发明还提供本文所描述的化合物的用途，其用于制造适用于治疗的药剂。本发明还提供适用于治疗的本文所述化合物。
具体实施方式
本发明涉及新颖的八氢环戊二烯并[c]吡咯，包括其药学上可接受的盐。本发明还涉及药物组合物的制备方法、用于制备药物组合物的中间体的制备方法以及此类化合物用于治疗SHP2介导的病症(诸如癌症)的用途。
化合物
本发明提供SHP2的抑制剂，其为式A1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为O、S或不存在；
X1为N或CRX1；
X2为N或CRX2；
Y1为N或CRY1；
Y2为N或CRY2；
其中X1、X2、Y1和Y2中不超过3者同时为N；
R1为C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a和R7b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基；
R3和R6各自独立地选自H、F或C1-4烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
其中R8和R9中的至少一者不为H；
RX1、RX2、RY1和RY2各自独立地选自H、Cy2、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
每个Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
或Rc1和Rd2与它们所附接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
或Rc3和Rd3与它们所附接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
每个Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H和C1-4烷基；
每个Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；且
每个Re1、Re2、Re3和Re4独立地选自H、C1-4烷基和CN，
其中任何前述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的成环杂原子；且
其中任何前述杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地经氧代基(＝O)取代。
在一些实施方式中，L不存在。
在一些实施方式中，L为O。
在一些实施方式中，L为S。
在一些实施方式中，X1为N。
在一些实施方式中，X1为CRX1。
在一些实施方式中，X2为N。
在一些实施方式中，X2为CRX2。
在一些实施方式中，X1为CRX1，且X2为N。
在一些实施方式中，Y1为N。
在一些实施方式中，Y1为CRY1。
在一些实施方式中，Y2为N。
在一些实施方式中，Y2为CRY2。
在一些实施方式中，X1为CRX1，X2为N，且Y2为N。
在一些实施方式中，X1为CRX1’X2为N，且Y1为N。
在一些实施方式中，X1为CRX1，X2为N，Y1为N，且Y2为N。
在一些实施方式中，R1为C6-10芳基或5-14元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施方式中，R1为苯基或6元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施方式中，R1为苯基或6元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施方式中，R1为苯基或6元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施方式中，R1为任选地经1、2或3个独立地选自F、Cl、甲基和CF3的取代基取代的苯基。
在一些实施方式中，R1为任选地经1、2或3个独立地选自F、Cl、甲基和CF3的取代基取代的吡啶基。
在一些实施方式中，R1为2-氯-3-甲基苯基、2,3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯吡啶-3-基、3-氯-2-氟苯基或2-氯-3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方式中，R3和R6两者均为H。
在一些实施方式中，R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a和R7b全都为H。
在一些实施方式中，R8和R9各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、ORa2和NRc2Rd2，其中该烷基任选地经1、2或3个独立地选自卤素、ORa2和NRc2Rd2的取代基取代。
在一些实施方式中，R8和R9各自独立地选自H、C1-4烷基、OH和NH2，其中该烷基任选地经NH2取代。
在一些实施方式中，R8和R9各自独立地选自甲基和NH2。
在一些实施方式中，RX1、RX2、RY1和RY2各自独立地选自H、C1-6烷基和NRc3Rd3，其中该C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方式中，RX1选自H、C1-6烷基和NRc3Rd3，其中该C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方式中，RX1选自甲基和NH2。
在一些实施方式中，RX1为NH2。
在一些实施方式中，RX2为H。
在一些实施方式中，RY1为H。
在一些实施方式中，RY2为H。
在一些实施方式中，该式A1的化合物具有式A2：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该式A1的化合物具有式A2a或A2b：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该式A1的化合物具有式A3a、A3b或A3c：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该式A1的化合物选自：
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
6-((3aR,5r,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
6-((3aR,5s,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR，5r，6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；以及
(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式B1的化合物：
其中R1、L、Y1、Y2、R8和R9如根据本文所述任何实施方式所定义。在一些实施方式中，R8和R9中的一者为甲基，且另一者为氨基。
本发明还提供式C1的化合物：
其中R1、L、X1、X2、Y1、R8和R9如根据本文所述任何实施方式所定义。在一些实施方式中，R8和R9中的一者为甲基，且另一者为氨基。
本发明还提供式D1的化合物：
其中R1、L、X1、Y1、Y2、R8和R9如根据本文所述任何实施方式所定义。在一些实施方式中，R8和R9中的一者为甲基，且另一者为氨基。
在一个方面，本发明提供式I的化合物：
其中Y1选自CH和N；
Y2选自CR12和N；
Y3选自NH和CR8R9；
R1选自(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基和含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地经1至5个R10基团取代；R2a和R2b各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
R3为氢、氟基或(C1-C4)烷基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
R5a和R5b各自独立地选自氢、卤素、羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
R6选自氢、氟或(C1-C4)烷基；
R7a和R7b各自独立地选自氢、羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
R8选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-10)芳基和含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂芳基；
R9选自NH2、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、NH2-(CH2)-、(C1-C4)烷基-NH-(CH2)-和二[(C1-C4)烷基]N-(CH2)-；
每个R10独立地选自卤素、氨基、羟基、N3、(C1-C4)烷基、经羟基取代的(C1-C4)烷基、经卤素取代的(C1-C4)烷基、经氨基取代的(C1-C4)烷基、-C(O)OR11和-NHC(O)R11；
每个R11独立地选自氢、苯基和萘基；其中所述苯基任选地经甲氧基取代；
R12选自氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基-羰基、经卤素取代的(C1-C4)烷基、经卤素取代的(C1-C4)烷氧基、经羟基取代的(C1-C4)烷基、经氨基取代的(C1-C4)烷基、-S(＝O)R12a、-SO2R12a、-C(＝S)R12a、-C(＝O)NR12aR12b、-C(NH)NR12aR12b和-NR12aC(＝O)R12b；其中每个R12a和R12b独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个方面涉及式I的化合物，其中Y1为N；Y2为CR12，且R12为氢；Y3为CR8R9；且R1为任选地经一个或两个R10基团取代的(C6-C10)芳基。
本发明的另一方面涉及式I的化合物，其中每个R10基团独立地为卤素。
本发明的另一方面涉及式I的化合物，其中每个R10基团独立地为氯或氟。
本发明的另一方面涉及式I的化合物，其中Y3为CR8R9；且R8为氢或(C1-C4)烷基。
本发明的另一方面涉及式I的化合物，其中Y3为CR8R9；且R9选自氨基、氨基-甲基和甲基-氨基。
本发明的一个方面涉及化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方式涉及化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方式涉及化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方式涉及化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方式涉及化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方式涉及化合物
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种用于制备本发明化合物、其前药衍生物、受保护衍生物、其单独的异构体和异构体混合物以及其药学上可接受的盐的方法。
进一步应理解，出于清楚起见而描述于分开的实施方式的上下文中的某些本发明特征也可以组合形式提供于单个实施方式中(同时这些实施方式旨在如同以多种独立形式书写的一样进行组合)。相反，为了简便起见而描述于单个实施例的上下文中的各种本发明特征也可分开或以任何合适的子组合形式提供。因此设想，描述为本发明化合物的实施方式的特征可以任何合适组合形式组合。
在本说明书中的各种位置，化合物的某些特征以群组或范围方式披露。具体地，期望此披露内容包括此类群组和范围的成员中的各个和每一单独子组合。例如，具体地，术语“C1-6烷基”旨在单独地披露(但不限于)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
除非另外指明，否则上文和下文所使用的一般术语为本领域技术人员所熟知的，且优选在本发明的上下文内具有以下含义，其中任何地方所使用的更一般术语可彼此独立地被更具体定义代替或保持不变，从而定义本发明的更详细实施方式：
其中n为整数的术语“n元”通常描述其中成环原子的数目为n的部分中的成环原子数目。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳环的实例，吡啶基为6元杂芳环的实例，1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的实例。
在本发明书中的各种位置，可描述定义二价连接基团的变量。具体地，每个连接取代基旨在包括该连接取代基的前向和后向形式。例如，-NR(CR'R”)n-包括-NR(CR'R”)n-和-(CR'R”)nNR-，且旨在单独披露这些形式中的每一者。当结构需要连接基团时，针对该基团所列出的Markush变量应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团且该变量的Markush基团定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解，“烷基”或“芳基”分别表示亚烷基连接基团或亚芳基连接基团。
术语“经取代”意指原子或具有原子的基团作为“取代基”在形式上替代氢附接至另一基团。除非另外指明，否则术语“经取代”是指任何程度的取代，例如单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中允许此类取代。独立地选择取代基，且取代可位于任何可以化学方式接近的位置。应理解，给定原子处的取代受价数限制。应理解，给定原子处的取代产生化学稳定分子。短语“任选地经取代”意指未经取代或经取代。术语“经取代”意指氢原子被移除且被取代基代替。单个二价取代基(例如氧代)可代替两个氢原子。
术语“Cn-m”表示包括端点的范围，其中n和m为整数且表示碳原子数目。实例包括C1-4、C1-6等。
单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个C-H键被该烷基与化合物其余部分的附接点代替的烷烃。在一些实施方式中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；更高级的同系物，诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
单独或与其他术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于一个C-H键被该烯基与化合物其余部分的附接点代替的烯烃。术语“Cn-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方式中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
单独或与其他术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳-碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于一个C-H键被该炔基与化合物其余部分的附接点代替的炔烃。术语“Cn-m炔基”是指具有n至m个碳的炔基。实例炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方式中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
单独或与其他术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于两个C-H键被该亚烷基与化合物其余部分的附接点代替的烷烃。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括(但不限于)乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等。
单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中该烷基如上文所定义。术语“Cn-m烷氧基”是指其中烷基具有n至m个碳的烷氧基。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方式中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。术语“Cn-m二烷氧基”是指具有式-O-(Cn-m烷基)-O-的连接基团，其中烷基具有n至m个碳原子。实例二烷氧基包括-OCH2CH2O-和OCH2CH2CH2O-。在一些实施方式中，Cn-m二烷氧基的两个O原子可附接至同一B原子以形成5元或6元杂环烷基。
术语“氨基”是指具有式-NH2的基团。
单独或与其他术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可写成C(O)。
术语“氰基”或“腈”是指具有式-C≡N的基团，其也可写成-CN。
单独或与其他术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方式中，“卤素”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方式中，卤素为F。
如本文所使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被卤素原子代替的烷基。术语“Cn-m卤代烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个至多达{2(n至m)+1}个卤素原子的Cn-m烷基，这些卤素原子可相同或不同。在一些实施方式中，卤素原子为氟原子。在一些实施方式中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。实例卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。在一些实施方式中，卤代烷基为氟烷基。
单独或与其他术语组合使用的术语“卤代烷氧基”是指具有式-O-卤代烷基的基团，其中该卤代烷基如上文所定义。术语“Cn-m卤代烷氧基”是指其中卤代烷基具有n至m个碳的卤代烷氧基。实例卤代烷氧基包括三氟甲氧基等。在一些实施方式中，卤代烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氧代”是指作为二价取代基的氧原子，其在附接至碳时形成羰基，或附接至杂原子时形成亚砜或砜基团或N-氧化物基团。在一些实施方式中，杂环基可任选地经1或2个氧代(＝O)取代基取代。
术语“硫离子基”是指作为二价取代基的硫原子，其在附接至碳时形成硫代羰基(C＝S)。
关于成环N原子的术语“经氧化”是指成环N-氧化物。
关于成环S原子的术语“经氧化”是指成环磺酰基或成环亚磺酰基。
术语“芳族的”是指具有一个或多个具有芳族特性(即，具有(4n+2)个非定域π(pi)电子，其中n为整数)的多不饱和环的碳环或杂环。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其可为单环或多环的(例如具有2个稠合环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基等。在一些实施方式中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方式中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方式中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方式中，芳基为苯基。
单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方式中，杂芳环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方式中，杂芳基部分中的任何成环N可为N-氧化物。在一些实施方式中，杂芳基具有5-14个包括碳原子的环原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方式中，杂芳基具有5-10个包括碳原子的环原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方式中，杂芳基具有5-6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方式中，杂芳基为五元或六元杂芳环。在其他实施方式中，杂芳基为八元、九元或十元稠合双环杂芳环。实例杂芳基包括(但不限于)吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、
啶基(包括1,2-
啶、1,3-
啶、1,4-
啶、1,5-
啶、1,6-
啶、1,7-
啶、1,8-
啶、2,3-
啶和2,6-
啶)、吲哚基、异吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等。
五元杂芳环为具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
六元杂芳环为具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异吲哚基和哒嗪基。
单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族烃环体系(单环、双环或多环)，包括环化的烷基和烯基。术语“Cn-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳原子(C3-7)。在一些实施方式中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方式中，环烷基为单环。在一些实施方式中，环烷基为单环或双环。在一些实施方式中，环烷基为C3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选地经氧化以形成氧代或硫离子基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方式中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至环烷基环(即，与环烷基环具有共同键)的芳环的部分，例如环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的环烷基可通过包括稠合芳族环的成环原子的任何成环原子附接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基等。在一些实施方式中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环体系，其可任选地含有一个或多个作为环结构的一部分的亚烯基，具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，且具有4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。术语“杂环烷基”包括单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环环体系(例如具有两个稠合或桥联环)或螺环体系。在一些实施方式中，杂环烷基为具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地经氧化以形成氧代或硫离子基或其他经氧化键(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可被季铵化。杂环烷基可通过成环碳原子或成环杂原子附接。在一些实施方式中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方式中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至杂环烷基环(即，与杂环烷基环具有共同键)的芳环的部分，例如哌啶、吗啉、吖庚因等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可通过包括稠合芳族环的成环原子的任何成环原子附接。
在某些地方，这些定义或实施方式是指特定环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指明，否则这些环可附接至任何环成员，条件是不超出该原子的价数。例如，氮杂环丁烷环可在该环的任何位置处附接，而氮杂环丁烷-3-基环在3-位置处附接。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，“烷基”是指具有多达20个碳原子的完全饱和支链或非支链烃部分。除非另外说明，否则烷基是指具有1至7个碳原子(C1-C7烷基)或1至4个碳原子(C1-C4烷基)的烃部分。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。经取代的烷基为含有一个或多个，诸如一个、两个或三个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基的烷基。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，如本文所使用的“羰基”是指官能基C＝O且包括醛(H-C＝O)-。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，“卤素”(或卤代)优选表示氯或氟，但也可为溴或碘。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，经卤素取代的烷基和经卤素取代的烷氧基可为直链或支链的，并且包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，“芳基”意指含有六至十个环碳原子的单环或稠合双环芳环集合。例如，芳基可为苯基或萘基，优选为苯基。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。芳基任选地经1至5个合适的取代基(诸如烷基或卤素)取代。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，“杂芳基”如上文针对芳基所定义，其中环成员中的一者或多者为杂原子。例如，(C5-C10)杂芳基为如由碳原子所指示但这些碳原子可被杂原子代替的最少5个成员。因此，(C5-C10)杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。杂芳基任选地经1至5个合适的取代基(诸如烷基或卤素)取代。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，“环烷基”意指含有指定数目的环原子的饱和或部分不饱和单环、稠合双环或桥联多环集合。例如，(C3-C10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。环烷基任选地经1至5个合适的取代基(诸如烷基或卤素)取代。
在与式I的化合物有关的一些实施方式中，“杂环烷基”意指环烷基，如本申请所定义，条件为所指定的一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-的部分代替，其中R为氢、(C1-C4)烷基或氮保护基。例如，如本申请中所使用的(C3-C8)杂环烷基描述吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉代、磺烷吗啉代(sulfanomorpholino)、磺基吗啉代(sulfonomorpholino)等。杂环烷基任选地经1至5个合适的取代基(诸如烷基或卤素)取代。
本文所述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指明，否则所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体为预期的。含有经不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中已知如何从光学非活性起始物质制备光学活性形式的方法，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。本文所描述的化合物中也可存在烯烃、C＝N双键等多种几何异构体，并且在本发明中考虑了所有此类稳定的异构体。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且它们可以作为异构体混合物或作为分开的异构体形式分离。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的众多方法中的任一种进行。一种方法包括使用手性拆分酸分步重结晶，该手性拆分酸为光学活性成盐有机酸。适用于分步重结晶方法的拆分剂为例如光学活性酸，诸如D型和L型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)。适用于分步结晶方法的其他拆分剂包括α-甲基苄胺(例如S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯甘氨醇、降麻黄碱(norephedrine)、麻黄碱(ephedrine)、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等的立体异构纯形式。
外消旋混合物的拆分还可通过用光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)填充的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员来确定。
在一些实施方式中，本发明化合物具有(R)-构型。在其他实施方式中，这些化合物具有(S)-构型。在具有多于一个手性中心的化合物中，除非另外指明，否则化合物中的每个手性中心可独立地为(R)或(S)。
本发明化合物可具有不对称碳原子，且可作为两种或更多种立体异构体存在。式I的化合物的碳-碳键在本文中可使用实线(-)、实心楔形
或点线楔形
描绘。使用实线描绘连接至不对称碳原子的键意指包括该碳原子处的所有可能立体异构体(例如，特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心或点线楔形描绘连接至不对称碳原子的键意指仅旨在包括所示的立体异构体。本发明的化合物可能含有超过一个不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线描绘连接至不对称碳原子的键意指旨在包括所有可能的立体异构体。例如，除非另外说明，否则本发明的化合物旨在可作为对映异构体和非对映异构体形式或作为外消旋体形式和其混合物存在。使用实线描绘连接至本发明化合物中的一个或多个不对称碳原子的键且使用实心或点线楔形描绘连接至同一化合物中的其他不对称碳原子的键意指存在非对映异构体的混合物。
应理解，本发明化合物不限于所示出的特定对映异构体，而是还包括其所有立体异构体和混合物。
式I化合物的一个视图具有下式
立体异构体包括本发明化合物的顺式和反式异构体、光学异构体(诸如R和S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体和互变异构体，包括呈现一种以上类型的异构现象的化合物；和其混合物(诸如外消旋体和非对映异构对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子具有光学活性(例如d-乳酸盐或l-赖氨酸)或外消旋性(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)。
当任一种外消旋体结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型为上文所提及的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种含有等摩尔量的两种对映异构体的均质晶体形式。第二种类型为外消旋混合物或聚结物，其中产生等摩尔量的各自包含单一对映异构体的两种晶体形式。
本发明化合物可展现互变异构和结构异构的现象。例如，本发明化合物可以若干互变异构形式存在，包括烯醇与亚胺形式，以及酮与烯胺形式，以及其几何异构体和混合物。所有此类互变异构形式包括在本发明化合物的范围内。互变异构体作为溶液中互变异构体集合的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占主导。尽管可描述一种互变异构体，但本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。互变异构形式由单键与相邻双键的交换连同伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包括处于具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态的质子转移互变异构体。实例质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及其中质子可占据杂环体系的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚，和1H-和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定至一种形式。
本发明包括所有药学上可接受的经同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中占主导的原子质量或质量数的原子代替。
适合于包含于本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；磷的同位素，诸如32P；和硫的同位素，诸如35S。
某些经同位素标记的本发明化合物(例如合并有放射性同位素的化合物)适用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于其容易并入和现成检测手段而尤其适用于此目的。用诸如氘(即2H)的较重同位素取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并且因此在某些情况下可为优选的。用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可适用于检查底物受体占有率的正电子发射断层扫描术(PET)研究。
经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过使用适当的经同位素标记的试剂代替先前使用的非标记试剂，与描述于所附实例和制备中的方法类似的方法制备。使有机化合物中包括同位素的合成方法是本领域中已知的(Alan F.Thomas的Deuterium Labeling in Organic Chemistry(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey和JochenZimmermann的The Renaissance of H/D Exchange,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765；James R.Hanson的The Organic Chemistry of Isotopic Labelling,Royal Society ofChemistry,2011)。经同位素标记的化合物可用于各种研究中，诸如NMR波谱分析、代谢实验和/或测定。
用诸如氘的较重同位素取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并且因此在某些情况下可为优选的。(A.Kerekes等人，J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人，J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。
如本文所用的术语“化合物”旨在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。该术语还意指以任何方式制备，例如以合成方式、通过生物过程(例如代谢或酶转化)或其组合制备的本发明化合物。
所有化合物和其药学上可接受的盐可与诸如水和溶剂的其他物质一起存在(例如水合物和溶剂合物)，或可以分离。当呈固态时，本文所描述的化合物和其盐可以各种形式存在，并且可例如呈溶剂合物(包括水合物)的形式。化合物可呈任何固态形式，诸如多晶型物或溶剂合物，因此除非另外明确指示，否则本说明书中对化合物和其盐的提及应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
在一些实施方式中，本发明的化合物或其盐实质上经分离。“实质上经分离”意指该化合物至少部分或实质上与其形成或检测所在的环境分离。部分分离可包括例如富集有本发明化合物的组合物。实质分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文中所使用的表述“环境温度”和“室温”为本领域中所理解的，并且通常是指例如反应温度的温度，其约为在其中进行反应的房间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文所描述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐；和其类似物。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸于水或有机溶剂或两者的混合物中反应而制备；一般而言，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)为优选的。适合的盐的清单发现于Remington's PharmaceuticalSciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19中，并且发现于Stahl等人,Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。在一些实施方式中，本文所描述的化合物包括N-氧化物形式。
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，诸如本发明化合物的酸加成盐和碱加成盐。如本文中所使用，除非另外指明，否则短语“药学上可接受的盐”包括可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。
本发明化合物还旨在包括此类化合物的N-氧化物和/或其互变异构体。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺和锌盐。
也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
合适盐的综述参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,2002)。
如本文所使用，术语“式I”和“式I或其药学上可接受的盐”被定义为包括式I的化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型物、多晶型物、代谢物和前药。
本发明还涉及本发明化合物的前药。因此，自身可能具有极少药理学活性或无药理学活性的本发明化合物的某些衍生物在给予至体内或体表时可例如通过水解分裂转化成具有所需活性的本发明化合物。这些衍生物称为“前药”。使用前药的其他信息可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14卷,ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编,American Pharmaceutical Association)中找到。
根据本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些部分(例如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述的“前部分”)代替本发明化合物中存在的适当官能基来产生。
根据本发明的前药的一些非限制性实例包括：
(i)本发明化合物含有官能化为适合代谢的不稳定基团(酯、氨基甲酸酯等)的甲酸官能基；
(ii)本发明化合物含有官能化为适合代谢的不稳定基团(醚、酯、氨基甲酸酯、缩醛、缩酮等)的醇官能基；以及
(iii)本发明化合物含有官能化为适合代谢的不稳定基团(例如可水解基团(酰胺、氨基甲酸酯、脲、膦酸酯、磺酸酯等))的伯或仲氨基官能基或酰胺。
根据前述实例的代替基团的其他实例和其他前药类型的实例可在前述参考文献中找到。
此外，某些本发明化合物本身可充当其他本发明化合物的前药。
在本发明的范围内还包括本发明化合物的代谢物，即在给予药物时体内形成的化合物。
下文对所有本发明化合物的提及包括对其盐、溶剂合物、多组分复合物和液晶以及其盐的溶剂合物、多组分复合物和液晶的提及。
本发明化合物包括如上文所定义的本发明化合物，包括其所有多晶型物和晶体习性，如下文所定义的其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)，和经同位素标记的本发明化合物。
合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术制备，并且可根据众多可能合成路线(诸如下文方案中的那些路线)中的任一者合成。
用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，这些溶剂可容易地由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂在进行反应的温度(例如，范围为从溶剂的冰点温度至溶剂的沸点温度的温度)下实质上不会与起始物质(反应物)、中间体或产物反应。给定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体反应步骤，可由本领域技术人员选择适合于具体反应步骤的溶剂。
本发明的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易确定对保护和脱保护的需要、以及选择适当保护基。保护基的化学性质描述于例如以下文献中：Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting GroupChemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions，Mechanisms，and Structure，第6版(Wiley，2007)；Peturssion等人，“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry”，J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；和Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，(Wiley,2006)。
反应可根据本领域中已知的任何合适的方法来监测。例如，可通过光谱学手段(诸如核磁共振波谱法(例如1H或13C)、红外线光谱法、分光光度计(例如UV-可见光)、质谱)或通过色谱方法(诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC))来监测产物形成。
以下方案提供与制备本发明化合物有关的一般指导。本领域技术人员将理解，可使用有机化学的常识修改或优化方案中所示的制备过程，以制备各种本发明化合物。
可例如根据方案1中所示的方法制备式A1的化合物。
方案1
可使用诸如Suzuki(例如在诸如Xphos Pd G2的环钯配合物预催化剂存在下)或Stille(例如在诸如(PPh3)2PdCl2的钯催化剂和诸如三乙胺的碱存在下)的交叉偶联，由式S-1和式S-2的化合物制备氯化物S-3。化合物S-3可然后在碱(例如碳酸铯)存在下与胺S-4偶联，得到八氢环戊二烯并[c]吡咯S-5。
另外，本文所描述的化合物可根据以下反应方案和所附论述来进行制备。除非另外指明，否则上述各式的变量在随后的反应方案和论述中如上文所定义。一般而言，本发明的化合物可通过包括与化学领域中已知的那些过程类似的过程的方法来制得，尤其根据本文所含有的描述。用于制造本发明化合物的某些方法作为本发明的其他特征而提供，并且通过以下反应方案说明。其他方法可描述于实验部分中。
在制备本发明化合物时，最初应注意适用于制备本文所描述的化合物的一些制备方法可能需要保护远端官能基(例如，前体中的伯胺、仲胺、羧基)。对此类保护的需要将根据远端官能基的性质和制备方法的条件而变化。本领域技术人员容易确定对此类保护的需要。此保护/去保护方法的使用也在本领域中的技术范围内。对于保护基和其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,NewYork，1991。
例如，某些化合物含有伯胺或羧酸官能基，若无保护，则这些官能基可干扰分子的其他位点上的反应。因此，这些官能基可受可在后续步骤中移除的适当保护基保护。用于胺和羧酸保护的合适保护基包括常用于肽合成的那些保护基(诸如用于胺和低级烷基的N-叔丁氧羰基、苯甲氧羰基和9-芴基亚甲氧基羰基，或用于羧酸的苯甲酯)，其一般在所描述的反应条件下不为化学反应性的，且可通常被移除而无需化学改变化合物中的其他官能基。
方案2
方案3
方案4
参见方案2，应理解，硼酸酯与卤代吡嗪之间的偶联为通用的，涵盖R1和Y1和Y2范围。同样，X和Z旨在覆盖R8和R9的范围。
方案3和4大体描述了A-F中间体的制备，这些中间体可通过本领域技术人员熟知的方法转化成最终产物。
具有手性中心的本发明化合物可作为立体异构体，诸如外消旋体、对映异构体或非对映异构体存在。制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)来拆分外消旋体。或者，外消旋体(或外消旋前体)可与适合的光学活性化合物(例如醇)反应，或在化合物含有酸性或碱性部分的情况下与酸或碱(诸如酒石酸或1-苯乙胺)反应。所得非对映异构体混合物可通过色谱和/或分步结晶来分离，并且通过本领域技术人员熟知的手段将非对映异构体中的一者或两者转化为相应纯对映异构体。手性化合物(和其手性前体)可使用色谱法(通常HPLC)在不对称树脂上用流动相来以对映异构体性增浓形式获得，该流动相由烃(通常庚烷或己烷)组成，含有0至50％(通常2％至20％)异丙醇和0至5％烷基胺(通常0.1％二乙胺)。浓缩洗脱液得到增浓的混合物。立体异构聚结物可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离。参见例如E.L.Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)，其披露内容以其全部内容并入本申请以作参考。
当本发明化合物含有烯基或亚烯基时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。顺/反异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术(例如色谱法和分步结晶)来分离。本发明的盐可根据本领域技术人员已知的方法来制备。
本质上呈碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。尽管这些盐在向动物给予时必须为药学上可接受的，在实践中常常希望首先从反应混合物中将本发明的化合物作为医药学上不可接受的盐分离，并然后通过用碱性试剂处理来简单地将后者(该医药学上不可接受的盐)转化回游离碱性化合物，并然后将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可通过在水性溶剂介质中或在诸如甲醇或乙醇的合适的有机溶剂中，用基本上等量的所选无机或有机酸处理碱性化合物来制备。在蒸发溶剂之后，获得所需固体盐。所希望的酸的盐也可通过向溶液中添加适当的无机或有机酸而从游离碱于有机溶剂中的溶液沉淀。
本质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，且尤其是钠和钾盐。这些盐全部通过常规技术来制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的那些碱。这些盐可通过任何合适的方法来制备，例如用无机或有机碱来处理游离酸，这些碱为诸如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、或其类似物。这些盐也可通过用含有所希望的药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应酸性化合物，并然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干燥来制备。或者，它们也可通过将酸性化合物的低级烷醇溶液与所希望的碱金属醇盐混合在一起，并然后以与之前相同的方式将所得溶液蒸发至干燥来制备。在任一情况下，优选使用化学计量的试剂以确保反应完成以及所希望的最终产物的产率最大。
如果本发明化合物为碱，则可通过本领域中可用的任何合适方法来制备所希望的药学上可接受的盐，例如用无机酸或有机酸处理游离碱，该无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，该有机酸为诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨基酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
在一些实施方式中，药学上可接受的盐为盐酸盐，其包括例如半盐酸盐、单盐酸盐、二盐酸盐等。
本发明化合物的药学上可接受的盐可通过以下三种方法中的一种或多种制备：
(i)使本发明化合物与所希望的酸或碱反应；
(ii)使用所希望的酸或碱，从本发明化合物的合适前体移除酸或碱不稳定保护基，或使合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过使本发明化合物的一种盐与适当的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱来将其转化为另一种盐。
所有三种反应通常均在溶液中进行。所得盐可沉淀出且通过过滤来收集，或可通过蒸发溶剂来回收。所得盐的离子化程度可从完全离子化变化至几乎未离子化。
多晶型物可根据本领域技术人员熟知的技术制备。
顺/反异构体可通过本领域技术人员所熟知的常规技术(例如色谱和分步结晶)来分离。
用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。
或者，外消旋体(或外消旋前体)可与合适的光活性化合物(例如醇)反应，或在本发明化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸(诸如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可通过色谱和/或分步结晶来分离，且通过本领域技术人员所熟知的手段使非对映异构体中的一者或两者转化为相应纯对映异构体。
本发明的手性化合物(和其手性前体)可使用色谱(通常HPLC)在不对称树脂上用流动相来以对映异构性增浓形式获得，该流动相由烃(通常庚烷或己烷)组成且含有0至50体积％(通常2％至20％)异丙醇和0至5体积％烷基胺(通常0.1％二乙胺)。浓缩洗脱液得到增浓的混合物。
当任一种外消旋体结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型为上文所提及的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种含有等摩尔量的两种对映异构体的均质晶体形式。第二种类型为外消旋混合物或聚结物，其中产生等摩尔量的各自包含单一对映异构体的两种晶体形式。
虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有相同的物理特性，但它们与真正的外消旋体相比具有不同的物理特性。外消旋混合物可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离，参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,1994)。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子代替。本发明的同位素标记的化合物可一般通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当同位素标记的试剂代替另外使用的非标记试剂来制备。
根据本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些部分(例如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所述的‘前部分(pro-moieties)’)来代替本发明化合物中存在的适当官能基来产生。
SHP2
本发明提供通过使SHP2与本发明化合物或其药学上可接受的盐接触来调节(例如抑制)SHP2活性的方法。在一些实施方式中，接触可为向患者给予本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种治疗动物(优选人类)疾病的方法，其中调节SHP2活性可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症候学，该方法包括向动物(优选人类)给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物可单独、与其他试剂或疗法组合或作为辅助或新辅助使用，以用于治疗疾病。出于本文中所描述的用途，可使用本发明化合物中的任一种，包括其任何实施例。
在另一方面，本发明提供本发明化合物在用于制造治疗其中SHP2活性促成疾病的病理学和/或症候学的动物疾病的药物中的用途。
如本文所使用的“SHP2”意指“Src同源-2磷酸酶”，并还被称为SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2或PTPN11。
携带“PTPN11突变”的癌症包括(但不限于)：N58Y；D61Y，V；E69K；A72V，T，D；E76G，Q，K(ALL)；G60A；D61Y；E69V；F71K；A72V；T73I；E76G，K；R289G；G503V(AML)；G60R，D61Y，V，N；Y62D；E69K；A72T，V；T73I；E76K，V，G，A，Q；E139D；G503A，R；Q506P(JMML)；G60V；D61V；E69K；F71L；A72V；E76A(MDS)；Y63C(CMML)；Y62C；E69K；T507K(神经母细胞瘤)；V46L；N58S；E76V(肺癌)；R138Q(黑素瘤)；E76G(结肠癌)。
在另一方面，本发明提供一种治疗动物(优选人类)疾病的方法，其中调节SHP2活性可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症候学，该方法包括向动物(优选人类)同时或依次给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与抗癌治疗剂的组合。
Src同源-2磷酸酶(SHP2)为促成多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞循环维持和迁移)的PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2涉及在通过Ras有丝分裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导中。SHP2介导受体酪氨酸激酶(诸如ErbB1、ErbB2和c-Met)对Erk1和Erk2(Erk1/2，Erk)MAP激酶的活化。
SHP2具有两个N端Src同源2域(N--SH2和C--SH2)、一个催化域(PTP)和一个C端尾端。两个SH2域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以非活性构像存在，通过包括来自N--SH2和PTP域的残余物的结合网状物抑制其自身活性。响应于生长因子刺激，SHP2经由其SH2域结合至停靠蛋白(诸如Gab1和Gab2)上的特定酪氨酸磷酸化位点。此诱发引起SHP2活化的构像变化。
已在若干人类疾病，诸如努南(Noonan)综合征、豹皮(Leopard)综合征、克鲁宗(Crouzon)综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病和乳腺癌、肺癌和结肠癌中鉴别出PTPN11突变。SHP2为多种受体酪氨酸激酶，包括血小板衍生生长因子(PDGF-R)、纤维母细胞生长因子(FGF-R)和表皮生长因子(EGF-R)的受体的重要下游信号传导分子。SHP2还是可导致细胞转化(癌症发展的先决条件)的有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径的活化的重要下游信号传导分子。敲低SHP2显著抑制具有SHP2突变或EML4/ALK易位的肺癌细胞系的细胞生长以及EGFR扩增的乳腺癌和食道癌。SHP2还在胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤中的致癌基因下游活化。
可通过向有需要的患者给予本发明化合物来治疗或预防的疾病和病症包括例如：努南(Noonan)综合征、豹皮(Leopard)综合征、克鲁宗(Crouzon)综合征、杰克逊-威斯(Jackson-Weiss)综合征、比亚-史蒂文森回状皮肤(Beare-Stevenson cutis gyrate)、阿佩尔氏(Apert)综合征、斐弗(Pfeiffer)综合征、明克(Muenke)综合征、类Saethre-Chotzen综合征、软骨发育不全、SADDAN(重型软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮症)、I型致死性发育不良、II型致死性发育不良、软骨发育不良、卡尔曼(Kallmann)综合征、骨髓增生性综合征、幼年型粒单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、8P11骨髓增生性综合征(EMS)、胰腺癌、前列腺癌、星形细胞瘤、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、外周T细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤。
努南(Noonan)综合征(NS)和豹皮(Leopard)综合征(LS)--PTPN11突变导致LS(多发性雀斑(multiple lentigines)、心电图传导异常、眼距过宽、肺动脉狭窄、生殖器异常、生长迟缓、感觉神经性聋)和NS(先天性异常，包括心脏缺陷、颅面异常和身材矮小)。这两种病症均为由正常细胞生长和分化所需的RAS/RAF/MEK/ERK有丝分裂原活化蛋白激酶途径的组分的种系突变所引起的常染色体显性遗传综合征家族的一部分。此途径的异常调节尤其对心脏发育具有深远影响，导致各种异常，包括瓣膜中隔缺损和/或肥厚型心肌病(HCM)。MAPK信号传导途径扰动已被确立为对这些病症是关键的，并且已在人类中鉴别出沿此途径的若干候选基因，包括KRAS、NRAS、SOS1、RAF1、BRAF、MEK1、MEK2、SHOC2和CBL的突变。在NS和LS中最常突变的基因为PTPN11。PTPN11(SHP2)的种系突变发现于约50％患有NS的病例和几乎所有患有与NS共有某些特征的LS的患者中。对于NS，蛋白质中的Y62D和Y63C取代很大程度上不变且为最常见突变之一。这两种突变均在不扰动磷酸酶与其磷酸化信号传导配偶体的结合的情况下影响SHP2的催化非活性构象。
克鲁宗(Crouzon)综合征是称为鳃弓综合征(branchial arch syndrome)的常染色体显性遗传病症。此综合征影响上颌骨和下颌骨的前体第一鳃弓(或咽弓)。由于鳃弓为成长中胚胎的重要发育特征，因此其发育中的干扰产生持久且广泛的影响。
幼年型粒单核细胞白血病(JMML)--PTPN11(SHP2)的体细胞突变发生于约35％患有JMML(一种儿童骨髓增生性病症(MPD))的患者中。这些功能获得性突变通常为N--SH2域或磷酸酶域的点突变，其阻止催化域与N--SH2域之间的自抑制，从而产生SHP2活性。
急性骨髓性白血病--PTPN11突变已在约10％儿童急性白血病(诸如骨髓发育不良综合征(MDS))、约7％B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)；以及约4％急性骨髓性白血病(AML)中鉴别出。
NS和白血病突变导致位于由自抑制SHP2构象中的N--SH2和PTP域形成的界面处的氨基酸变化，破坏抑制性分子内相互作用，导致催化域的活性过高。
SHP2充当受体酪氨酸激酶(RTK)信号传导中的正调控物。含有RTK变化(EGFR扩增、Her2扩增、FGFR扩增、Met扩增、易位/活化的RTK，即ALK、BCR/ABL)的癌症包括食道癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、神经胶质瘤癌、头颈癌。
食道癌(esophageal cancer/oesophageal cancer)为食道的恶性肿瘤。存在多种亚型，主要为鳞状细胞癌(＜50％)和腺癌。在食道腺癌和鳞状细胞癌中存在高比率的RTK表达。因此，本发明的SHP2抑制剂可用于创新的治疗策略。
乳腺癌是癌症的主要类型并且是女性死亡的主要原因，其中患者对现有药物产生抗性。存在乳腺癌的四种主要亚型，包括管腔上皮A型、管腔上皮B型、Her2型和三阴性/基底样型。三阴性乳腺癌(TNBC)为缺乏特异性靶向疗法的侵袭性乳腺癌。表皮生长因子受体I(EGFR)作为TNBC中的有前景的靶标出现。经由SHP2抑制Her2以及EGFR可能是乳腺癌的有前景的疗法。
肺癌--NSCLC目前是癌症相关死亡率的主要原因，其占肺癌(主要为腺癌和鳞状细胞癌)的约85％。尽管细胞毒性化学疗法仍为治疗的重要部分，但是基于肿瘤的遗传改变(诸如EGFR和ALK)的靶向疗法更可能受益于靶向疗法。
结肠癌--已知大约30％至50％的结肠直肠肿瘤具有突变的(异常的)KRAS，并且BRAF突变出现于10％至15％的结肠直肠癌中。对于已经证明其结肠直肠肿瘤过度表达EGFR的患者亚群，这些患者展示出对抗EGFR疗法的有利临床反应。
胃癌是最普遍的癌症类型之一。在本领域中已知酪氨酸激酶的异常表达，如由胃癌细胞中的异常酪氨酸磷酸化所反映的。三种受体-酪氨酸激酶，c-met(HGF受体)、FGF受体2和erbB2/neu经常在胃癌中扩增。因此，不同信号途径的破坏可能促进不同类型的胃癌的进展。
神经母细胞瘤是发育中的交感神经系统的儿科肿瘤，其占儿童癌症的约8％。已假定间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的基因组改变促成神经母细胞瘤发病机制。
头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。高水平的EGFR表达与多种癌症(主要是头颈部鳞状细胞癌(SCCHN))中的不良预后和对放射疗法的抗性相关。阻断EGFR信号传导引起受体刺激抑制、细胞增殖和减少的侵袭性和转移。因此，EGFR是SCCHN的新颖抗癌疗法的主要靶标。
在另一方面，本发明涉及能够抑制SHP2活性的化合物。
在另一方面，本发明涉及用于制备本发明化合物和包含此类化合物的药物制剂的方法。
本发明的另一方面涉及治疗SHP2介导的病症的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的本发明化合物的步骤。
在某些实施方式中，本发明涉及前述方法，其中这些SHP2介导的病症为选自(但不限于)以下的癌症：JMML、AML、MDS、B-ALL、神经母细胞瘤、食道癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、头颈癌。
本发明化合物还可适用于治疗与SHP2的异常活性相关的其他疾病或病状。因此，作为又一方面，本发明涉及一种治疗选自以下的病症的方法：NS、LS、JMML、AML、MDS、B-ALL、神经母细胞瘤、食道癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、头颈癌。
在另一方面，本发明涉及本发明化合物(或包含本发明化合物的药物组合物)治疗本文中所提及的疾病中的一种或多种的用途；其中对治疗的反应是有益的，例如由疾病的一种或多种症状的部分或完全消除直至完全治愈或缓解所证实。
如本文所使用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定部分集合在一起，使得这些部分在物理上足够接近从而相互作用。
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选为人类。
如本文中所用，术语“治疗有效量”是指将在一定程度上减轻所治疗的病症的一种或多种症状的所给予的化合物的量。就SHP2介导的疾病(诸如癌症)的治疗而言，治疗有效量是指具有抑制磷酸酶作用的量。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制该术语所应用的病症或病状或该病症或病状的一种或多种症状的发展，或预防该病症或病状或该病症或病状的一种或多种症状。除非另外指明，否则如本文中所用，术语“治疗(treatment)”是指如紧接上文所定义的“治疗(treating)”一样的治疗行为。术语“治疗(treating)”还包括对受试者的辅助治疗和新辅助治疗。术语“治疗(treating或treatment)”还可指以下中的一者或多者：(1)抑制疾病；例如抑制正在经历或显现疾病、病状或病症的病理学或症候学的个体的该疾病、病状或病症(即，阻止该病理学和/或症候学的进一步发展)；以及(2)改善疾病；例如改善正在经历或显现疾病、病状或病症的病理学或症候学的个体的该疾病、病状或病症(即，逆转该病理学和/或症候学)，诸如降低疾病的严重程度。
在一些实施方式中，本发明化合物适用于预防或降低患上本文所提及疾病中的任一种的风险；例如预防或降低可能易患上疾病、病状或病症但尚未经历或显现该疾病的病理学或症候学的个体患上该疾病、病状或病症的风险。
组合疗法
在另一方面，本发明涉及尤其在癌症治疗中与另一药理学活性化合物或与两种或更多种其他药理学活性化合物有效组合的本发明SHP2抑制剂。例如，如上所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种选自以下的药剂组合同时、依序或单独给予：化学治疗剂，例如有丝分裂抑制剂，诸如紫杉烷(taxane)、长春花生物碱(vincaalkaloid)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)或长春氟宁(vinflunine)；和其他抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺(flutamide)或吉西他滨(gemcitabine)。
这些组合可在疗法中提供显著优势，包括协同活性。
在另一方面，本发明涉及治疗SHP2介导的病症的方法，其包括以下步骤：向有需要的患者给予治疗有效量的化学治疗剂与治疗有效量的本发明化合物的组合。
在另一方面，本发明涉及本发明化合物与以下化合物的组合：
BCR-ABL抑制剂：伊马替尼(Imatinib)
盐酸尼罗替尼(Inilotinibhydrochloride)；尼罗替尼(Nilotinib)
达沙替尼(Dasatinib)(BMS-345825)；伯舒替尼(Bosutinib)(SKI-606)；帕纳替尼(Ponatinib)(AP24534)；巴氟替尼(Bafetinib)(INNO406)；达鲁舍替(Danusertib)(PHA-739358)、AT9283(CAS 1133385-83-7)；
塞卡替尼(Saracatinib)(AZD0530)；和N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-亚胺-9-基]-2-氧代乙基]-乙酰胺(PF-03814735，CAS 942487-16-3)；以及LGX818。
ALK抑制剂：PF-2341066(
克唑替尼(crizotinib))；5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705A；以及CH5424802。
BRAF抑制剂：维罗非尼(Vemurafanib)(PLX4032)；以及达拉菲尼(Dabrafenib)。
FLT3抑制剂：苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)(由Pfizer以商品名
出售)；以及PKC412(米哚妥林(midostaurin))。
MEK抑制剂：曲美替尼(trametinib)。
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂：贝伐单抗(Bevacizumab)(由Genentech/Roche以商品名
出售)、阿西替尼(axitinib)(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也称为AG013736，并描述于PCT公开号WO 01/002369中)、丙氨酸布立尼布(Brivanib Alaninate)((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1--f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯，也称为BMS-582664)、莫替沙尼(motesanib)(N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，并描述于PCT公开号WO02/066470中)、帕瑞肽(pasireotide)(也称为SOM230，并描述于PCT公开号WO 02/010192中)、索拉菲尼(sorafenib)(以商品名
出售)；
HER2受体抑制剂：曲妥珠单抗(Trastuzumab)(由Genentech/Roche以商品名
出售)、来那替尼(neratinib)(也称为HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，并描述于PCT公开号WO 05/028443中)、拉帕替尼(lapatinib)或二甲苯磺酸拉帕替尼(由GlaxoSmithKline以商品名
出售)；
D20抗体：利妥昔单抗(Rituximab)(由Genentech/Roche以商品名
和
出售)、托西莫单抗(tositumomab)(由GlaxoSmithKline以商品名
出售)、奥法木单抗(ofatumumab)(由GlaxoSmithKline以商品名
出售)；
酪氨酸激酶抑制剂：盐酸埃罗替尼(Erlotinib hydrochloride)(由Genentech/Roche以商品名
出售)、利尼法尼(Linifanib)(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，获自Genentech)、苹果酸舒尼替尼(由Pfizer以商品名
出售)、伯舒替尼(4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称为SKI-606，并描述于美国专利号6，780，996中)、达沙替尼(由Bristol-Myers Squibb以商品名
出售)、armala(也称为帕唑帕尼(pazopanib)，由GlaxoSmithKline以商品名
出售)、伊马替尼和甲磺酸伊马替尼(由Novartis以商品名
和
出售)；
DNA合成抑制剂：卡培他滨(Capecitabine)(由Roche以商品名
出售)、盐酸吉西他滨(由Eli Lilly公司以商品名
出售)、奈拉滨(nelarabine)((2R,3S,4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇，由GlaxoSmithKline以商品名
和
出售)；
抗肿瘤剂：奥沙利铂(oxaliplatin)(由Sanofi-Aventis以商品名
出售，并描述于美国专利号4,169,846中)；
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：吉非替尼(Gefitnib)(以商品名
出售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3”S”)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(由Boehringer Ingelheim以商品名
出售)、西妥昔单抗(cetuximab)(由Bristol-Myers Sθuibb以商品名
出售)、帕尼单抗(panitumumab)(由Amgen以商品名
出售)；HER二聚抑制剂：帕妥珠单抗(Pertuzumab)(由Genentech以商品名
出售)；
人类粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭(Filgrastim)(由Amgen以商品名
出售)；
免疫调节剂：阿夫土珠单抗(Afutuzumab)(获自
)、培非格司亭(pegfilgrastim)(由Amgen以商品名
出售)、来那度胺(lenalidomide)(也称为CC-5013，以商品名
出售)、沙利度胺(thalidomide)(以商品名
出售)；
CD40抑制剂：达西珠单抗(Dacetuzumab)(也称为SGN-40或huS2C6，获自SeattleGenetics,Inc)；
促凋亡受体激动剂(PARA)：杜拉乐明(Dulanermin)(也称为AMG-951，获自Amgen/Genentech)；
Hedgehog拮抗剂：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(也称为GDC-0449，并描述于PCT公开号WO 06/028958中)；
PI3K抑制剂：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并-[3，2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC 0941并描述于PCT公开号WO 09/036082和WO 09/055730中)、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]-喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称为BEZ 235或NVP-BEZ235，并描述于PCT公开号WO 06/122806中)；
磷脂酶A2抑制剂：阿那格雷(Anagrelide)(以商品名
出售)；
BCL-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称为ABT-263并描述于PCT公开号WO09/155386中)；
有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂：XL-518(Cas号1029872-29-4，获自ACCCorp.)；
芳香酶抑制剂：依西美坦(Exemestane)(由Pfizer以商品名
出售)、来曲唑(letrozole)(由Novartis以商品名
出售)、阿那曲唑(anastrozole)(以商品名
出售)；
拓朴异构酶I抑制剂：伊立替康(Irinotecan)(由Pfizer以商品名
出售)、盐酸拓朴替康(topotecan hydrochloride)(由GlaxoSmithKline以商品名
出售)；
拓朴异构酶II抑制剂：依托泊苷(etoposide)(也称为VP-16和磷酸依托泊苷，以商品名
和
出售)、替尼泊苷(teniposide)(也称为VM-26，以商品名
出售)；
mTOR抑制剂：替西罗莫司(Temsirolimus)(由Pfizer以商品名
出售)、地磷莫司(ridaforolimus)(正式称为deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R，19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0-.sup.4,9]三十六烷-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己二甲基次膦酸酯，也称为AP23573和MK8669，并描述于PCT公开号WO 03/064383中)、依维莫司(everolimus)(由Novartis以商品名
出售)；
破骨细胞骨吸收抑制剂：1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰乙基)膦酸一水合物(由Novartis以商品名
出售)；
CD33抗体药物缀合物：吉妥单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)(由Pfizer/Wyeth以商品名
出售)；
CD22抗体药物缀合物：奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin)(也称为CMC-544和WAY-207294，获自Hangzhou Sage Chemical Co.，Ltd.)；
CD20抗体药物缀合物：替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(以商品名
出售)；
生长抑素类似物：奥曲肽(octreotide)(也称为乙酸奥曲肽，以商品名
和Sandostatin
出售)；
合成白介素-11(IL-11)：奥普瑞白介素(oprelvekin)(由Pfizer/Wyeth以商品名
出售)；
合成促红细胞生成素：阿法达贝泊汀(Darbepoetin alfa)(由Amgen以商品名
出售)；
核因子κB的受体活化剂(RANK)抑制剂：狄诺塞麦(Denosumab)(由Amgen以商品名
出售)；
血小板生成素模拟肽体：罗米司亭(Romiplostim)(由Amgen以商品名
出售)；
细胞生长刺激剂：帕利夫明(Palifermin)(由Amgen以商品名
出售)；
抗胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抗体：芬妥木单抗(Figitumumab)(也称为CP-751,871，获自ACC Corp)、罗妥木单抗(robatumumab)(CAS号934235-44-6)；
抗CS1抗体：埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)(HuLuc63，CAS号915296-00-3)；
CD52抗体：阿仑单抗(Alemtuzumab)(以商品名
出售)；
CTLA-4抑制剂：曲美木单抗(Tremelimumab)(IgG2单克隆抗体，获自Pfizer，先前称为替西木单抗(ticilimumab)，CP-675,206)、伊匹单抗(ipilimumab)(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS号477202-00-9)；
组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(HDI)：伏立诺他(Voninostat)(由Merck以商品名
出售)。
烷基化剂：替莫唑胺(Temozolomide)(由Schering-Plough/Merck以商品名
和
出售)、更生霉素(dactinomycin)(也称为放线菌素-D(actinomycin-D)且以商品名
出售)、美法仑(melphalan)(也称为L-PAM、L-沙可来新(L-sarcolysin)和苯丙氨酸氮芥，以商品名
出售)、六甲密胺(altretamine)(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)，以商品名
出售)、卡莫司汀(carmustine)(以商品名
出售)、苯达莫司汀(bendamustine)(以商品名
出售)、白消安(busulfan)(以商品名
和
出售)、卡铂(carboplatin)(以商品名
出售)、洛莫司汀(lomustine)(也称为CCNU，以商品名
出售)、顺铂(cisplatin)(也称为CDDP，以商品名
和
出售)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(以商品名
出售)、环磷酰胺(以商品名
和
出售)、达卡巴嗪(dacarbazine)(也称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，以商品名
出售)、六甲密胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)，以商品名
出售)、异环磷酰胺(ifosfamide)(以商品名
出售)、丙卡巴肼(procarbazine)(以商品名
出售)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)(也称为氮芥(nitrogen mustard/mustine)和二氯甲基二乙胺盐酸盐(mechloroethaminehydrochloride)，以商品名
出售)、链脲菌素(streptozocin)(以商品名
出售)、噻替派(thiotepa)(也称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA，以商品名
出售)；
生物反应调节剂：卡介苗(bacillus calmette-guerin)(以商品名
和
BCG出售)、地尼白介素(denileukin diftitox)(以商品名
出售)；
抗肿瘤抗生素：阿霉素(doxorubicin)(以商品名
和
出售)、博莱霉素(bleomycin)(以商品名
出售)、道诺霉素(daunorubicin)(也称为盐酸道诺霉素、柔毛霉素(daunomycin)和盐酸红比霉素(rubidomycin hydrochloride)，以商品名
出售)、道诺霉素脂质体(柠檬酸道诺霉素脂质体，以商品名
出售)、米托蒽醌(mitoxantrone)(也称为DHAD，以商品名
出售)、表柔比星(epirubicin)(以商品名Ellenc.TM.出售)、伊达比星(idarubicin)(以商品名
Idamycin
出售)、丝裂霉素C(以商品名
出售)；
抗微管剂：雌氮芥(Estramustine)(以商品名
出售)；
组织蛋白酶K抑制剂：奥当卡替(Odanacatib)(也称为MK-0822，N-(1-氰基环丙基)-4-氟-N.sup.2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺，获自Lanzhou Chon Chemicals、ACC Corp.和ChemieTek，并描述于PCT公开号WO 03/075836中)；
埃坡霉素B(Epothilone B)类似物：伊沙匹隆(Ixabepilone)(由Bristol-MyersSquibb以商品名
出售)；
热休克蛋白(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(Tanespimycin)(17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，也称为KOS-953和17-AAG，获自SIGMA，并描述于美国专利号4,261,989中)；
TpoR激动剂：艾曲波帕(Eltrombopag)(由GlaxoSmithKline以商品名
和
出售)；
抗有丝分裂剂：多西他赛(由Sanofi-Aventis以商品名
出售)；
肾上腺类固醇抑制剂：氨鲁米特(aminoglutethimide)(以商品名
出售)；
抗雄激素：尼鲁米特(Nilutamide)(以商品名
和
出售)、比卡鲁胺(bicalutamide)(以商品名
出售)、氟他胺(flutamide)(以商品名FulexinTM出售)；
雄激素：氟甲睾酮(Fluoxymesterone)(以商品名
出售)；
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米(Bortezomib)(以商品名
出售)；
CDK1抑制剂：阿伏西地(Alvocidib)(也称为夫拉平度(flovopirdol)或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色烯酮，并描述于美国专利号5,621,002中)；
促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂：亮丙瑞林(Leuprolide)或乙酸亮丙瑞林(由Bayer AG以商品名
由Sanofi-Aventis以商品名
和由Abbott Lab以商品名
出售)；
紫杉烷抗赘生剂：卡巴他赛(Cabazitaxel)(1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-5β,20-环氧紫杉-11-烯-2-α，4，13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸-13-[(2R，3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)、拉洛他赛(larotaxel)((2α,3ξ,4α,5β，7α，10β，13α)-4,10-双(乙酰氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-9-氧代-5,20-环氧基-7,19-环紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯)；
5HT1a受体激动剂：扎利罗登(Xaliproden)(也称为SR57746，1-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶，并描述于美国专利号5,266,573中)；
HPC疫苗：由GlaxoSmithKline出售的
由Merck出售的
铁螯合剂：地拉罗司(Deferasinox)(由Novartis以商品名
出售)；
抗代谢物：克拉屈滨(Claribine)(2-氯脱氧腺苷，以商品名
出售)、5-氟尿嘧啶(以商品名
出售)、6-硫鸟嘌呤(以商品名
出售)、培美曲塞(pemetrexed)(以商品名
出售)、阿糖胞苷(cytarabine)(也称为阿糖胞嘧啶(arabinosylcytosine)(Ara-C)，以商品名
出售)、阿糖胞苷脂质体(也称为脂质体Ara-C，以商品名DepoCytTM出售)、地西他滨(decitabine)(以商品名
出售)、羟基脲(hydroxyurea)(以商品名
DroxiaTM和MylocelTM出售)、氟达拉滨(fludarabine)(以商品名
出售)、氟尿苷(以商品名
出售)、克拉屈滨(cladribine)(也称为2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，以商品名LeustatinTM出售)、甲胺喋呤(也称为氨甲喋呤、甲氨喋呤钠(MTX)，以商品名
和TrexallTM出售)、喷司他丁(pentostatin)(以商品名
出售)；
双膦酸盐：帕米膦酸盐(Pamidronate)(以商品名
出售)、唑来膦酸(zoledronic acid)(以商品名
出售)；
去甲基化剂：5-阿扎胞苷(5-azacitidine)(以商品名
出售)、地西他滨(以商品名
出售)；
植物生物碱：蛋白结合型紫杉醇(以商品名
出售)、长春碱(也称为硫酸长春碱、长春花碱和VLB，以商品名
和
出售)、长春新碱(也称为硫酸长春新碱、LCR和VCR，以商品名
和
出售)、长春瑞滨(以商品名
出售)、紫杉醇(以商品名Taxol和OnxalTM出售)；
类视黄醇：阿利维甲酸(Alitretinoin)(以商品名
出售)、维甲酸(tretinoin)(全反式视黄酸，也称为ATRA，以商品名
出售)、异维甲酸(13-顺式-视黄酸，以商品名
和
出售)、蓓萨罗丁(bexarotene)(以商品名
出售)；
糖皮质激素：氢化可的松(hydrocortisone)(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并以商品名
磷酸氢化可的松、
Hydrocort
和
出售)、地塞米松(dexamethazone)((8S，9R，10S，11S，13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮)、泼尼松龙(prednisolone)(以商品名
和
出售)、泼尼松(prednisone)(以商品名
Liquid
和
出售)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)(也称为6-甲基泼尼松龙、乙酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠，以商品名
和
出售)；
细胞因子：白介素-2(也称为阿地白介素(aldesleukin)和IL-2，以商品名
出售)、白介素-11(也称为奥普瑞白介素(oprevelkin)，以商品名
出售)、α干扰素α(也称为IFN-α，以商品名
A和
出售)；
雌激素受体下调剂：氟维司群(Fulvestrant)(以商品名
出售)；
抗雌激素：它莫昔芬(tamoxifen)(以商品名
出售)；
托瑞米芬(Toremifene)(以商品名
出售)；
选择性雌激素受体调节剂(SERM)：雷洛昔芬(Raloxifene)(以商品名
出售)；
促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂：戈舍瑞林(Goserelin)(以商品名
出售)；
孕酮：甲地孕酮(也称为乙酸甲地孕酮，以商品名
出售)；
其他细胞毒性剂：三氧化二砷(以商品名
出售)、天冬酰胺酶(也称为L-天冬酰胺酶、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶，以商品名
和
出售)；
在另一方面，本发明涉及本发明化合物与以下辅助疗法的组合：
抗恶心药物：NK-1受体拮抗剂：卡索匹坦(Casopitant)(由GlaxoSmithKline以商品名
和
出售)；和
细胞保护剂：阿米福汀(Amifostine)(以商品名
出售)、甲酰四氢叶酸(也称为甲酰四氢叶酸钙、嗜橙菌因子和亚叶酸)。
当向患者给予超过一种药物药剂时，它们可同时、单独、依序或以组合形式(例如针对多于两种药剂)给予。
配制品、剂型和给药
本发明化合物当用作药物时可以药物组合物形式给药。由此，本发明提供一种组合物，其包含具有式I、式A1或如本文中所描述的任一式的化合物(如任一权利要求中所列举和本文中所描述的化合物)或其药学上可接受的盐或其任一实施方式；和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可以药学领域中熟知的方式制备，并视指示局部治疗或全身治疗以及待治疗的区域而定，可通过各种途径给药。
适合于递送本发明的化合物的药物组合物和其制备方法对本领域技术人员而言将为显而易见的。此类组合物和其制备方法可见于例如Remington's PharmaceuticalSciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)。
本发明化合物的给药可由使得能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。肠胃外给药可呈推注剂量形式，或可通过例如连续灌注泵。用于局部给药的药物组合物和配制品可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和散剂。常规药物载体、水性、散剂或油性基质、增稠剂等可为必需或希望的。
在另一方面，本发明涉及前述方法，其中所述化合物经肠胃外给药。
在另一方面，本发明涉及前述方法，其中所述化合物经肌内、经静脉内、经皮下、口服、经肺、经鞘内、局部地或经鼻内给药。
在另一方面，本发明涉及前述方法，其中所述化合物全身性给药。
在另一方面，第一剂量在出生之前给予(直接给予或给予给母体)。在某些方面，第一剂量在完全形成血脑屏障前给予。在其他方面，第一剂量在受试者出生1周内给予。在其他方面，第一剂量在受试者出生1个月内给予。在其他方面，第一剂量在受试者出生3个月内给予。在其他方面，第一剂量在受试者出生6个月内给予。
在某些实施方式中，本发明涉及前述方法，其中所述患者为哺乳动物。
在某些实施方式中，本发明涉及前述方法，其中所述患者为灵长类动物。
在某些实施方式中，本发明涉及前述方法，其中所述患者为人类。
应评估本发明化合物的生物制药特性(诸如溶解度和溶液稳定性(跨所有pH值)、渗透率等)，以为治疗所提出的适应症而选择最适当的剂型和给药途径。
旨在用于药物用途的本发明的化合物可作为结晶或非晶形产物给药。它们可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法作为例如固体塞、粉末或薄膜形式获得。微波或射频干燥可用于此目的。
它们可单独给药，或与本发明的一种或多种其他化合物组合给药，或与一种或多种其他药物(或作为其任何组合形式)组合给药。一般而言，它们将作为配制品形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将视诸如特定给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型性质等因素而定。
在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或封闭于呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的此类载体中。当赋形剂充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、药囊、扁胶剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌封装散剂。
在制备配制品时，在与其他成分组合之前，可将活性化合物研磨以提供适当粒径。如果活性化合物基本上不溶，则可将其研磨至小于200目的粒径。如果活性化合物基本上可溶于水，则可通过研磨调整粒径以提供在配制品中基本上均匀的分布，例如约40目。
可使用诸如湿式研磨的已知研磨步骤来研磨本发明化合物，以获得适合于片剂成形和其他配制品类型的粒径。可通过本领域中已知的方法(参见例如WO 2002/000196)制备本发明化合物的精细分散的(纳米颗粒)制剂。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。配制品可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可经配制以在采用本领域中已知的步骤给予给患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方式中，药物组合物包含硅化微晶纤维素(SMCC)和本文中所描述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，硅化微晶纤维素以w/w计包含约98％微晶纤维素和约2％二氧化硅。
本发明的化合物也可以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如Liang和Chen的ExpertOpinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中所述的那些剂型。
在一些实施方式中，组合物为持续释放组合物，其包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方式中，组合物包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的组分：微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷。在一些实施方式中，组合物包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及微晶纤维素、乳糖一水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，组合物包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及微晶纤维素、乳糖一水合物和聚环氧乙烷。在一些实施方式中，组合物进一步包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方式中，微晶纤维素为Avicel PH102TM。在一些实施方式中，乳糖一水合物为Fast-flo316TM。在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素2208K4M(例如Methocel K4 M PremierTM)和/或羟丙基甲基纤维素2208K100LV(例如Methocel K00LVTM)。在一些实施方式中，聚环氧乙烷为聚环氧乙烷WSR 1105(例如Polyox WSR 1105TM)。
在一些实施方式中，使用湿式造粒方法来生产组合物。在一些实施方式中，使用干式造粒方法来生产组合物。
可调整给药方案以提供最佳所需反应。例如，可给予单次推注，可随时间给予若干分次剂量，或可如治疗情况的紧急状态所指示而按比例减少或增加剂量。就给药的简便性和剂量的均一性而言，将肠胃外组合物配制成单位剂型尤其有利。如本文所使用，单位剂型是指适合作为单位剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上离散的单元；各单元均含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性化合物与所需药物载体。
因此，本领域技术人员应理解，基于本文提供的披露内容，根据治疗领域中熟知的方法调整剂量和给药方案。即，可容易确定最大可耐受剂量，并且也可确定向患者提供可检测的治疗益处的有效量，也可确定给予各药剂的时间要求以向患者提供可检测的治疗益处。因此，尽管本文中例示某些剂量和给药方案，但这些实例决不限制在实践本发明时可向患者提供的剂量和给药方案。
应注意，剂量值可随待减轻的病状的类型和严重程度而变化，且可包括单剂量或多剂量。应进一步理解，对任何特定受试者而言，特定剂量方案应根据个体需要和给予组合物或监督组合物给予的人员的专业判断而随时间调整，且本文所阐述的剂量范围仅为示例性的，且不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。例如，可基于药代动力学或药效学参数来调整剂量，这些参数可包括临床效应，诸如毒性效应和/或实验室值。因此，本发明涵盖如本领域技术人员所确定的患者内剂量递增。
确定给予活性剂的适当剂量和方案在相关领域中是众所周知的，并且一旦提供本文所披露的教导，则本领域技术人员应理解这些确定的剂量和方案涵盖于此教导中。
所给予的本发明化合物的量将视所治疗的受试者、病症或病状的严重程度、给药的频率、化合物的配置和处方医师的判断而定。
然而，有效剂量在每天约0.001至约100mg/kg体重、优选每天约1至约35mg/kg范围内，呈单次或分次剂量。对于70kg人类，这将相当于每天约0.05至约7g、优选每天约0.1至约2.5g。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能已完全足够，而在其他情况下，在不引起任何有害副作用的情况下仍可采用较大剂量，其条件为首先将这些较大剂量分成若干较小剂量以在一整天中给予。
本发明化合物可口服给药。口服给药可涉及吞咽，以使化合物进入胃肠道；和/或经颊、经舌或舌下给药，藉此使化合物直接从口进入血流。
适合于口服给药的配制品包括固体、半固体和液体体系，诸如片剂；含有多粒子或纳米粒子、液体或散剂的软性或硬性胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；薄膜；卵形剂；喷雾剂；和颊内/黏膜黏着贴片。
对于制备固体组合物(诸如片剂)，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀组合物时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便该组合物可容易地再分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
片剂也可任选地包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(诸如二氧化硅和滑石)。在存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，而助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
对片剂剂型而言，视剂量而定，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
片剂通过还含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其他可能成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。
黏合剂一般用于向片剂配制品赋予粘着品质。合适的黏合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
示例性片剂含有高达约80％的药物、约10重量％至约90重量％的黏合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂掺合物可直接或通过滚筒压缩以形成片剂。或者片剂掺合物或掺合物的一部分在压片之前，进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤出。最终配制品可以包含一个或多个层，并且可以是包衣的或未包衣的；其甚至可是胶囊化的。
片剂的配制品论述于H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical DosageForms:Tablets,第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中。
用于人类或兽医学用途的可消耗口服薄膜通常为柔韧的水溶性或水可膨胀性薄膜剂型，其可快速溶解或具有黏膜黏着性，并且通常包含本发明化合物、成膜聚合物、黏合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、黏度调节剂和溶剂。配制品的一些组分可执行多于一种功能。
本发明化合物可为水可溶性或不可溶性。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％，更通常20重量％至50重量％。可溶性较低的化合物占组合物的比例较大，通常高达溶质的88重量％。或者，本发明化合物可呈多微粒珠粒的形式。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水状胶体，并且存在量通常在0.01至99重量％的范围内，更通常在30至80重量％的范围内。
其他可能成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂和遮味剂。
根据本发明的薄膜通常通过使涂布在可剥离的衬底支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥来制备。这可在干燥烘箱或烘道(通常为组合的涂布干燥器)中或通过冷冻干燥或抽真空来进行。
用于口服给药的固体配制品可配制为立即释放和/或改进释放。改进释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程控释放。
适用于本发明的目的的改进释放配制品描述于美国专利号6,106,864中。其他合适的释放技术(诸如高能分散体和渗透与包衣颗粒)的细节可在Verma等人,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。使用口香糖来实现控制释放描述于WO 00/35298中。
本发明的化合物可直接给药至血流、至肌肉或至内脏器官中。用于肠胃外给药的合适的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下给药。用于肠胃外给药的合适的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外配制品典型地为水溶液，其可含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH为3至9)，但在一些应用中，肠胃外配制品更适合配制为无菌非水性溶液或待与合适媒介物(诸如无菌无热原水)结合使用的干燥形式。
在无菌条件下制备肠胃外配制品(例如通过冻干来制备)可使用本领域技术人员熟知的标准制药技术来容易地实现。
用于制备肠胃外溶液的本发明化合物的溶解度可通过使用诸如并入溶解度增强剂的适当的配制技术来增加。
用于肠胃外给药的配制品可配制为立即释放和/或改进释放。改进释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程控释放。因此，本发明的化合物可配制为悬浮液或固体、半固体、或触变性液体，以作为提供活性化合物的改进缓释的植入式贮库而给药。这些配制品的实例包括经药物包衣的支架和包含负载药物的聚(dl-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球的半固体和悬浮液。
本发明的化合物也可局部地、经真皮(真皮内)或经皮给药至皮肤或黏膜。用于此目的的典型配制品包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒布粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵状物、纤维、绷带和微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可并入渗透促进剂，参见例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。
局部给药的其他方式包括通过电穿孔、离子导入疗法、超音波透入法(phonophoresis)、超音波导入法(sonophoresis)和微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。
用于局部给药的配制品可配制为立即释放和/或改进缓释。改进缓释配制品包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程控释放。
本发明化合物也可经鼻内或通过吸入来给药，其通常呈干粉形式(单独；呈混合物形式，例如呈与乳糖的干燥掺合物形式；或呈混合组分颗粒形式，例如与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)自干粉吸入器给药；在使用或不使用合适推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情况下，以气溶胶喷雾形式自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体力学产生细雾的雾化器)或气雾器给药；或作为滴鼻剂给药。对于鼻内使用，粉末可包含生物黏着剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有一种或多种本发明的化合物的溶液或悬浮液，包括例如乙醇、乙醇水溶液或适用于分散、溶解或延长活性物质释放的替代性试剂、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂(诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)。
在以干粉或悬浮液配制品使用之前，药品经微粉化至适于通过吸入来递送的尺寸(典型地小于5微米)。这可通过任何适当粉碎方法来实现，诸如螺旋形喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米粒子的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡罩(blister)和药筒(cartridge)可配制为含有本发明的化合物、合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)和性能改性剂(诸如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水乳糖或呈单水合物形式，优选后者。其他合适赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适用于使用电流体力学来产生细雾的雾化器的溶液配制品可含有每次致动时1μg至20mg的本发明化合物，且致动体积可在1μl至100μl范围内变化。典型配制品可包含本发明化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可将合适调味剂(诸如薄荷脑和左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至旨在用于吸入/鼻内给药的本发明的那些配制品中。
用于吸入/鼻内给药的配制品可使用例如PGLA来配制为立即释放和/或改进缓释。改进缓释配制品包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程控释放。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，借助于递送计量的量的阀门来确定剂量单位。根据本发明的单位典型地安排为给予含有.05g至1g本发明化合物的计量剂量或“蓬松物(puff)”。
本发明的化合物可例如以栓剂、子宫托或灌肠剂形式经直肠或经阴道给药。可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。
用于经直肠/阴道给药的配制品可配制为立即释放和/或改进释放。改进释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程控释放。
本发明的化合物也可直接给药至眼睛或耳朵，典型地以等张、pH值经调节的无菌生理盐水中的微粒化的悬浮液或溶液滴剂形式给药。适合于眼部和耳部给药的其他配制品包括软膏、凝胶、可生物降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)和不可生物降解(即，硅酮)植入物、糯米纸囊剂、镜片和微粒或囊泡系统，诸如类脂质体(niosomes)或脂质体。诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结冷胶)的聚合物可与诸如苯扎氯铵的防腐剂一起并入。这些配制品也可通过离子导入疗法来传递。
用于眼部/耳部给药的配制品可配制为立即释放和/或改进释放。改进释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程控释放配制品。
本发明的化合物可与可溶性大分子实体(诸如环糊精和其合适的衍生物、或含有聚乙二醇的聚合物)组合，以改善其在任何前述给药模式中使用时的溶解度、溶解速率、遮味性、生物利用度和/或稳定性。
例如，发现药物-环糊精复合物一般适用于大多数剂型和给药途径。可使用包合复合物与非包合复合物两者。作为与药物直接复合的替代方案，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。出于这些目的而最常使用的为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，其实例可见于国际专利申请号WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中。
因为本发明的一个方面涉及用可单独给予的活性成分的组合来治疗本文所述的疾病/病状，所以本发明还涉及以试剂盒形式来组合单独的药物组合物。试剂盒包含两种单独的药物组合物：本发明化合物、其前药或该化合物或前药的盐，和如上文所描述的第二化合物。试剂盒包含用于容纳单独的组合物的装置，诸如容器、分开的瓶或分开的箔包装。试剂盒通常包含用于给予单独的组分的说明书。当这些单独的组分优选以不同剂型(例如口服和肠胃外)给药时、以不同给药时间间隔给药时或当处方医师需要滴定组合的个别组分时，试剂盒形式是尤其有利的。
此类试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中为人所熟知，且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装一般由用优选透明的塑料材料箔片覆盖的相对刚性材料的片材组成。在包装过程期间，在塑料箔片中形成凹槽。凹槽具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。然后，将片剂或胶囊置放在凹槽中，并且相对于塑料箔片，在箔片的与形成凹槽的方向相反的一面密封相对刚性材料的片材。因此，将片剂或胶囊密封在塑料箔片与片材之间的凹槽中。优选地，片材的强度使得可通过在凹槽上手动施加压力，由此在凹槽位置处的片材中形成开口来将片剂或胶囊从泡罩包装中移除。片剂或胶囊然后可经由所述开口来移除。
可能希望在试剂盒上提供记忆辅助物，例如以紧邻片剂或胶囊的编号形式，其中编号对应于方案中应摄入这些指定的片剂或胶囊的天数。此类记忆辅助物的另一实例为印刷于卡片上的日历，例如如下“第一周，星期一、星期二等……第二周，星期一、星期二……”等。记忆辅助物的其他变型将是显而易见的。“日剂量”可为有待在指定日期服用的单一片剂或胶囊、或若干丸剂或胶囊。而且，本发明化合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可由若干片剂或胶囊组成，且反之亦然。记忆辅助物应反映此情况。
在本发明的另一个具体实施方式中，提供设计为按所期望使用的顺序一次一剂分配日剂量的分配器。优选地，分配器配备有记忆辅助物，以进一步促成遵守方案。此类记忆辅助物的一个实例为指示已分配的日剂量数目的机械计数器。此类记忆辅助物的另一实例为与液晶读取器或音频提醒信号耦合的电池供电的微芯片内存，该液晶读取器或音频提示信号例如读出服用上一日剂量的日期和/或提醒何时服用下一剂量。
液体配制品包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类配制品可用作软胶囊或硬胶囊(例如由明胶或羟基丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，并且通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体配制品也可通过将固体(例如来自药囊的固体)复原来制备。另外，可并入本发明的化合物和组合物以用于口服或通过注射给药的液体形式包括水溶液；适当调味的糖浆、水溶液或油悬浮液；和具有可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的经调味乳液；以及酏剂和类似药物媒介物。
本发明化合物也可与合适载体偶合以改善当向患者给药时的递送、稳定性和/或功效。
本申请中所引用的所有公开物(包括(但不限于)授权专利、专利申请和杂志文章)各自以全文并入本申请以作参考。
尽管本发明已参照所披露实施方式描述如上，但本领域技术人员将容易理解，下文所详述的具体实验仅为了说明本发明。应理解，可在不背离本发明的精神的情况下进行各种修改。因此，本发明仅由权利要求书限制。
在以下实例和制备中，“BOC”、“Boc”或“boc”意指N-叔丁氧基羰基，“DCM”(CH2Cl2)意指二氯甲烷，“DIPEA”或“DIEA”意指二异丙基乙胺，“DMA”意指N,N-二甲基乙酰胺，“DMF”意指N-N-二甲基甲酰胺，“DMSO”意指二甲亚砜，“DPPP”意指1,3-双(二苯膦基)丙烷，“HOAc”意指乙酸，“IPA”意指异丙醇。“MTBE”意指甲基叔丁基醚，“NMP”意指1-甲基2-吡咯烷酮，“TEA”意指三乙胺，“TFA”意指三氟乙酸，“DCM”意指二氯甲烷，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“MgSO4”意指硫酸镁，“NaSO4”意指硫酸钠，“MeOH”意指甲醇，“EtOH”意指乙醇，“H2O”意指水，“HCl”意指盐酸，“POCl3”意指氧氯化磷，“DMSO”意指二甲亚砜，“K2CO3”意指碳酸钾，“N”意指正，“M”意指摩尔，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，“μmol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度，“Pa”意指帕斯卡。
实施例
本文中所报道的产率是指纯化产物(除非指明)。在Merck硅胶60F254铝背衬板上进行分析性TLC。通过UV光和/或用碘、茚三酮或高锰酸钾溶液染色接着加热来使化合物显现。在硅胶上进行快速柱色谱。在具有5mm DUL(双)13C探针的Bruker 400MHz Avance II光谱仪和具有BBFO(宽带氟观测)探针的Bruker 400MHz Avance III HD光谱仪上记录1H-NMR谱。参考制备样品的氘化溶剂峰值，以百万分率(ppm)表达化学位移(δ)。分裂模式(splitting pattern)被指定为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和bs(宽单峰)。
以下溶剂、试剂或科学术语可由其缩写指代：
TLC 薄层色谱法
mL 毫升
mmol 毫摩尔
h 小时
min 分钟
g 克
mg 毫克
eq 当量
rt或RT 室温、环境温度或约25℃
MS 质谱法
SM 起始物质
中间体A和B：
((3aR,5s,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A)和((3aR,5r,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体B)的合成
步骤1：2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-异吲哚的合成
在0℃向氢化锂铝(44g，1.15mol)于THF(2.2L)中的经搅拌溶液中逐滴添加3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(70g，0.46mol)于THF(500mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌12h。如通过TLC所观测，在起始物质消耗之后，将反应混合物冷却至0℃，并用THF:水(70mL，9:1)接着用15％NaOH水溶液(70mL)和水(140mL)经2h淬灭。小心注意淬灭速率以便维持内部温度低于25℃。将所得混合物在rt搅拌1h，并通过硅藻土床过滤，接着用DCM(3×300mL)洗涤。在减压下浓缩所收集的滤液，得到呈棕色半固体的2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-异吲哚(50g，87％产率)。
MS(ESI+ve):124.0
1H NMR(400MHz,CDC13)δ5.29(s,2H),3.88(bs,1H),3.26(m,2H),2.82(m,2H),2.41-2.19(m,4H),1.96(m,2H)。
步骤2：1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-异吲哚-2-甲酸苯甲酯的合成
在0℃向2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-异吲哚(90g，0.73mol)于DCM(2L)中的经搅拌溶液中添加Et3N(316mL，2.19mol)和Cbz-Cl(135mL)。将反应混合物在rt搅拌16h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物用冰冷的水(500mL)稀释并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层分离，用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。通过柱色谱使用硅胶(100-200目)，梯度20％EtOAc/己烷，纯化残余物，得到呈棕色半固体的1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-异吲哚-2-甲酸苯甲酯(140g，74％)。
MS(ESI+ve):258.08
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.31-7.42(m,5H),5.62(s,2H),5.05(s,2H),3.38-3.43(m,2H),3.02-3.07(m,2H),2.18-2.22(m,4H),1.79-1.82(m,2H)。
步骤3：2,2'-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3,4-二基)二乙酸的合成
在0℃向1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-异吲哚-2-甲酸苯甲酯(130g，0.50mol)于戊烷(2L)中的经搅拌溶液中添加高锰酸钾(239g，1.51mol)和溴化四丁基铵(24.4g，0.077mol)于水(600mL)中的溶液。将所得悬浮液在rt搅拌3h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用水(2L)洗涤该床。用乙酸乙酯(1L)洗涤合并的滤液，并且分离有机层。将所收集的水层用1N盐酸溶液酸化以将pH调整为约1，并用乙酸乙酯(3×1L)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈棕色半固体的2,2'-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3,4-二基)二乙酸(132g，粗制物)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI+ve)：322.15
步骤4：5-氧代基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的合成
在惰性气氛下向2,2'-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3,4-二基)二乙酸(132g，0.411mol)于乙酸酐(1.3L)中的经搅拌溶液中添加乙酸钠(40.4g，0.493mol)，且将所得悬浮液在120℃搅拌5h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物冷却至rt，并且通过过滤分离出固体物质，接着用乙酸乙酯(500mL)洗涤。在真空下浓缩合并的滤液，得到粗物质，通过柱色谱使用100-200目硅胶和30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化该粗物质，得到呈灰白色固体的5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(57g，53％)。
MS(ESI+ve):260.2
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.30-7.36(m,5H),5.05(s,2H),3.59-3.62(m,2H),3.17-3.20(m,2H),2.89(s,2H),2.37-2.42(m,2H),2.07-2.12(m,2H)。
步骤5：5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的合成
在0℃于氩气气氛下向5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(39.6g，0.15mol)于EtOH(650mL)中的经搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(9.8g，0.26mol)。将反应混合物在rt搅拌2h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，用冰冷的水(550mL)稀释，并用EtOAc(3×350mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发，得到呈棕色半固体的5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(44.1g，粗制物)。
MS(ESI+ve):262.19
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.31-7.36(m,5H),5.05(s,2H),4.60-4.63(m,1H),3.42-3.48(m,2H),3.30-3.33(m,2H),2.54-2.59(m,2H),1.97-2.08(m,2H),1.29-1.35(m,2H)。
步骤6：5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的合成
在0℃于氩气气氛下向5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(44g，0.16mol)于DCM(700mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Et3N(70mL，0.50mol)和MsCl(26mL，0.33mol)。将反应混合物在rt搅拌3h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物用冰冷的水(550mL)稀释并用DCM(3×350mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空下蒸发，得到呈棕色半固体的5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(55.6g，粗制物)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI+ve):340.2
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.31-7.36(m,5H)，5.05(s,2H)，3.48-3.53(m，2H)，3.29-3.33(m，3H)，3.13(s，3H)，2.65-2.69(m，2H)，2.26-2.29(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)。
步骤7：5-氰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的合成
向5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(55g，0.16mol)于DMSO(850mL)中的经搅拌溶液中添加NaCN(23.8g，0.48mol)。将反应混合物在80℃搅拌6h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将所得混合物用冰冷的水(850mL)稀释并用EtOAc(3×350mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。通过柱色谱使用15％EtOAc/己烷来纯化粗残余物，得到呈灰白色固体的5-氰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(27g，61％)。
MS(ESI+ve):271.15
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.31-7.35(m,5H),5.03(s,2H),3.48-3.53(m,2H),3.17-3.20(m,1H),3.08-3.13(m,2H),2.79-2.83(m,2H),1.97-2.03(m,2H),1.88-1.92(m,2H)。
步骤8：5-氰基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的合成
在-78℃在15min内向5-氰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(27g，0.10mol)于THF(900mL)的经搅拌溶液中逐滴添加LiHMDS(120mL，0.12mol，1M于THF中)。将反应物质搅拌30min，然后添加MeI(18.4g，0.13mol)。将所得混合物在rt再搅拌2h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。将有机层分离，用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥，得到呈棕色半固体的5-氰基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(27.5g，粗制物)，其为非对映异构体混合物(通过LCMS，比率约3:1)且不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI+ve):285.12
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.31-7.35(m，5H)，5.05(s,2H),3.48-3.53(m,2H),3.27-3.30(m,2H),2.79-2.83(m,2H),1.98-2.03(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.31(s,3H)。
步骤9和10：2-((苄氧基)羰基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酸的合成
将5-氰基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(27g，0.09mol)于浓HCl(60mL)中的溶液在110℃加热16h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物浓缩至干燥，得到残余物，将该残余物溶解于丙酮/水(30mL，1:1)中，并在0℃添加Na2CO3(49.9g，0.47mol)，接着添加Cbz-Cl(17.5mL，0.12mol)。将反应混合物在rt搅拌7h。如通过TLC所观测，在起始物质消耗之后，将反应混合物在真空中浓缩以移除丙酮，用EtOAc(3×250mL)洗涤以移除非极性杂质。将水层用柠檬酸(pH约3)酸化并用DCM(5×50mL)萃取。将有机层分离，用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发，得到呈灰白色固体的2-((苄氧基)羰基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酸(14g，粗制物)，其呈非对映异构体混合物(通过LCMS，比率约3:1)且不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI-ve):302.0
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ12.19(s,1H),7.31-7.35(m,5H),5.05(s,2H),3.39-3.44(m,2H),3.18-3.24(m，2H),2.71-2.75(m，2H)，2.64-2.66(m,1H),2.31-2.35(m，1H)，1.83-1.86(m，2H)，1.72-1.78(m，2H)，1.23(s，1H)，1.19(s，3H).
步骤11：5-(叠氮基羰基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的合成
在-20℃向2-((苄氧基)羰基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酸(14.1g，0.04mol)于THF(280mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Et3N(16.2mL，0.11mol)和氯甲酸乙酯(6.64mL，0.06mol)。将反应物质在-20℃搅拌10min，然后逐滴添加NaN3(7.56g，0.11mol)于水(30mL)中的溶液。将所得混合物在rt搅拌1h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物用水(250mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。将有机层分离，用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发，得到呈半固体的5-(叠氮基羰基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(13.3g，粗制物)，其呈非对映异构体混合物(约3:1比率)且不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI+ve)：329.1
步骤12和13：(3aR,5s,6aS)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯和(3aR,5r,6aS)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的合成
将5-(叠氮基羰基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(13.2g，0.04mol)于甲苯(132mL)中的溶液在80℃加热2h。随后向反应混合物中添加t-BuOH(66mL)和PTSA(0.69g，0.004mol)，并在相同温度下搅拌3h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物浓缩，用水(250mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。将有机层分离，用盐水(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发至干燥。通过制备型HPLC(根据表3中所提供的条件)纯化残余物，得到呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(2.5g)和呈白色固体的(3aR,5r,6aS)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(9.5g)。通过2D-NOESY测定两者的立体化学。
(3aR，5s,6aS)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的分析数据
MS(ESI+ve):375.16
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.31-7.35(m,5H),6.57(bs,1H),5.05(s,2H),3.35-3.38(m,2H),3.18-3.22(m,2H),2.64-2.69(m,2H),2.33-2.36(m,2H),1.36(s,9H),1.28(s,3H),1.14-1.18(m,2H)。
(3aR,5r,6aS)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯的分析数据
MS(ESI+ve):375.19
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.31-7.35(m,5H),6.78(bs,1H),5.05(s,2H),3.39-3.43(m,2H),3.28-3.32(m,2H),2.60-2.63(m,2H),1.84-1.88(m,2H),1.73-1.77(m,2H),1.36(s,9H),1.19(s,3H)。
步骤14：((3aR,5s,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A)的合成
在N2气氛下向(3aR,5s,6aS)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(2.5g，0.006mol)于MeOH(25mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(0.73g，30％w/w)。将反应混合物在rt于H2气氛下搅拌2h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用MeOH(80mL)洗涤。在真空下蒸发滤液，得到呈灰白色固体的((3aR,5s,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A，1.36g，85％)。
MS(ESI+ve):241.0
1H-NMR(400MHz；CD3OD):δ2.69-2.74(m,6H),2.31-2.36(m,2H),1.42(s,9H),1.36(s,3H),1.10-1.15(m,2H)。
13C-NMR(400MHz；DMSO d6):154.4,76.9,62.5,53.5,45.0,42.7,28.3,23.8。
步骤15：((3aR,5r,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物-A)的合成
在N2气氛下向(3aR,5r,6aS)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(8.2g，0.02mol)于MeOH(82mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(2.4g，30％w/w)。将反应混合物在rt于H2气氛下搅拌2h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用MeOH(250mL)洗涤。将滤液在真空下蒸发至干燥。用二乙醚和戊烷研磨残余物，得到呈灰白色固体的((3aR,5r,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体B，5.06g，96％)。
MS(ESI+ve):241.0
1H-NMR(400MHz；CD3OD):δ2.79-2.82(m,2H),2.69-2.74(m,2H),2.63-2.65(m,2H),2.02-2.07(m,2H),1.54-1.58(m,2H),1.42(s,9H),1.27(s,3H)。
13C-NMR(400MHz；DMSO d6):154.4,76.9,59.9,53.3,44.8,41.6,28.3,24.5。
实施例1：(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺盐酸盐的合成
步骤1：2-(2-氯-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和(2-氯-3-甲基苯基)硼酸的合成
向1-溴-2-氯-3-甲基苯(2g，9.73mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的经搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.7g，14.6mmol)和乙酸钾(2.86g，29.1mmol)。将反应混合物用氩气脱气10min。然后添加Pd(PPh3)2Cl2(1.02g，1.45mmol)，并在搅拌下在85℃加热12h。反应混合物颜色从黄色变成红色，最后变为黑色。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，接着用乙酸乙酯(100mL)洗涤。在减压下将滤液浓缩至干燥，得到呈红色油状物的产物混合物(1.5g，在LCMS中60％纯)，其直接用于下一步骤。
步骤2：6-氯-3-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-胺的合成
向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(0.3g，1.43mmol)于THF:H2O(20ml，9:1)中和硼酸与酯(0.3g，粗制物)的混合物的经搅拌溶液中添加碳酸钠(0.46g，4.31mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，并添加Pd(PPh3)4(0.16g，0.14mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气，并在搅拌下在80℃加热12h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的完全消耗。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱[硅胶(100-200目)，梯度4％至6％乙酸乙酯/己烷]纯化残余物，得到呈黄色固体的6-氯-3-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-胺(0.28g，76％)。
MS(ESI+ve):253.92
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.82(s，1H)，7.44-7.46(d，J＝7.20Hz，1H)，7.32-7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.22(d，J＝6.8Hz，1H)，6.51(bs，2H)，2.40(s，3H)。
步骤3：((3aR，5r，6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向6-氯-3-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-胺(0.22g，0.92mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加((3aR，5r，6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体B，0.24g，0.96mmol)和碳酸铯(0.89g，2.74mmol)。将反应混合物在140℃加热16小时。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗(注意：Boc保护基部分去除)。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机溶液经无水硫酸盐干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物((3aR，5r，6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(42％)连同(3aR，5r，6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺盐酸盐(实施例1的化合物；16％)。混合物的产量为380mg，其不经进一步纯化即向前进行。
MS(ESI+ve)：458.12
步骤4：(3aR，5r，6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺盐酸盐的合成
将步骤3的粗制物混合物(0.37g)于DCM(15mL)中的溶液用HCl(g)吹扫20min。通过LCMS监测反应物质，其显示起始物质的消耗。在减压下移除挥发物，用MTBE(20mL)研磨，并通过制备型HPLC(表3中提及的制备型HPLC方法)纯化所得残余物，得到标题化合物(57mg)。
MS(ESI+ve):358.27
1H-NMR(400MHz；CD3OD):δ7.43-7.45(d，J＝8Hz，1H),7.33-7.37(t,J＝7.56Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.24(s,1H),3.55-3.59(m,4H),3.03-3.04(m,2H),2.45(s，3H)，2.19-2.24(m，2H)，1.74-1.79(m，2H)，1.42(s，3H)。
以与实施例1类似的方式由中间体B制备实施例2-6的化合物。除中间体A用作起始胺外，以与实施例1类似的方式制备实施例7和8的化合物。
实施例2-8的光谱数据提供于表1中。
表1：
*根据实施例1中所提供的步骤，使用6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(来自实施例9，步骤1)代替实施例1，步骤3中的6-氯-3-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-胺来制备此化合物。
实施例9：6-((3aR,5r,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺和6-((3aR,5s,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺
步骤1：6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的合成
向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(2g，9.61mmol)于ACN:H2O(20ml，9:1)中的经搅拌溶液中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(2，2.7g，14.2mmol)、磷酸三钾(6.10g，28.8mmol)。将反应混合物用氩气脱气10min，并添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.78g，0.96mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气，并在搅拌下在130℃加热18h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的完全消耗。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱[硅胶(100-200目)，梯度10-12％乙酸乙酯/己烷]纯化残余物，得到呈黄色固体的6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(1.0g，38％)。
MS(ESI+ve):274.12
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ8.02(s,1H),7.58-7.60(d,J＝8.02Hz,1H),7.32-7.36(m,2H),4.63(bs,2H)。
步骤2：(3aR,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈的合成
在N2气氛下向(3aR,6aS)-5-氰基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(1g，3.51mol；来自中间体A和B的合成，步骤8)于EtOH(30mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(0.3g，30％w/w)。将反应混合物在室温于H2气氛下搅拌3h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的完全消耗。将反应混合物通过硅藻土床过滤，接着用EtOH(80mL)洗涤。将滤液在真空下蒸发至干燥。用二乙醚研磨残余物，得到呈粘性棕色固体非对映异构体混合物(通过LCMS，比率约3:1)的(3aR,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈(0.5g，粗制物)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI+ve)：151.1
步骤3：(3aR,6aS)-2-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈的合成
向(3aR,6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈(0.32g，2.16mmol)于DMF(8mL)中的经搅拌溶液中添加6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(0.65g，2.38mmol)和碳酸铯(2.11g，6.49mmol)。将反应混合物在140℃加热12h。通过TLC和粗制物LCMS监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物冷却至室温并在减压下移除挥发物。将所得物质用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机溶液经无水硫酸盐干燥，并在真空下浓缩。通过快速柱色谱使用100-200目硅胶和10-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈黄色固体非对映异构体混合物(0.26g，产率：31％；1H NMR显示比率约3:1)的(3aR,6aS)-2-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈，其不经进一步非对映异构体分离即用于下一步骤。
MS(ESI+ve):388.10
1H-NMR(400MHz；CD3OD):δ7.58-7.59(d,J＝4Hz,1H),7.30-7.48(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.22(s,1H),3.58-3.60(m,4H),3.10-3.13(m,2H),2.30-2.32(m,2H),1.50-1.52(m,2H),1.49(s,1H),1.43(s,3H)。
步骤4：6-((3aR,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的合成
在0℃向LAH(48mg，1.23mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加(3aR,6aS)-2-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈(5，0.24g，0.61mmol)于THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在rt搅拌1h。如通过TLC所观测，在SM消耗之后，将反应混合物冷却至0℃，并用THF:水(9mL，9:1)接着用15％NaOH水溶液(2mL)和水(3mL)淬灭30min。小心注意淬灭速率以便维持内部温度低于20℃。将所得混合物在rt搅拌1h，并通过硅藻土床过滤，接着用DCM:EtOH(40mL，1:1)洗涤。在减压下浓缩所收集的滤液，得到呈棕色固体、非对映异构体比率约2:1的(3aR,6aS)-2-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈(6，粗制物220mg)，通过SFC使用LuxAmylose柱，流动相CO2/0.2％DEA/EtOH(60:40)和反相来纯化该粗制物，得到呈TFA盐的化合物9a(主要产物，20mg，LCMS显示98％)和呈TFA盐的化合物9b(次要产物，12mg，LCMS显示91％)。表3中获得反相纯化细节。
6-((3aR,5r,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(9a)：
MS(ESI+ve):392.26
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62-7.65(dd,J＝1.24Hz,7.92Hz,1H)，7.40-7.43(t，J＝7.76Hz，1H)，7.35-7.37(dd，J＝1.32Hz，7.72Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.58-3.60(m，2H)，3.49-3.51(m，2H)，3.04-3.06(m，2H)，2.96(s，2H)，1.90-1.95(m,2H)，1.44-1.49(m,2H),1.15(s,3H)。
6-((3aR,5s,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(9b)：
MS(ESI+ve):392.13
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63-7.65(dd,J＝1.32Hz,6.42Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.22(s,1H),3.56-3.60(m,2H),3.49-3.51(m,2H),2.94-2.96(m,2H),2.89(s,2H),2.02-2.07(m,2H),1.46-1.51(m,2H),1.22(s,3H)。
实施例10：(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺盐酸盐的合成
步骤1：2-氯-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-4-胺的合成
向5-溴-2-氯嘧啶-4-胺(0.5g，2.39mmol)于THF:H2O(15ml，9:1)的经搅拌溶液中添加(2-氯-3-甲基苯基)硼酸(2，0.61g，3.58mol)、碳酸钠(0.71g，7.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气10min，并添加Pd(PPh3)4(0.27g，0.24mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气，并在搅拌下在85℃加热16h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱[硅胶(100-200目)，梯度6-8％乙酸乙酯/己烷]纯化残余物，得到呈淡黄色固体的2-氯-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-4-胺(0.4g，67％)。
MS(ESI+ve):254.14
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ7.82(s,1H)，7.44-7.46(d，J＝7.20Hz,1H),7.32-7.36(t,J＝7.6Hz,1H)，7.18-7.20(d，J＝6.8Hz，1H)，2.40(s，3H)。
步骤2：((3aR，5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-氯-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-4-胺(0.22g，0.91mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加((3aR，5r，6aS)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体B，0.24g，0.96mmol)和碳酸铯(0.89g，2.74mmol)。将反应混合物在140℃加热16h。通过TLC监测反应进程，其显示起始物质的消耗(注意：Boc保护基部分去除)。将反应混合物冷却至室温，并用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机溶液经无水硫酸盐干燥，并在真空中浓缩，得到13％的(3aR，5r，6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺连同23％的(3aR，5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺(实施例化合物，348mg粗制物LCMS)，后者不经纯化即用于下一步骤。
步骤3：(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺盐酸盐的合成
在0℃向来自步骤2的粗制物(0.34g)于DCM(25mL)中的经搅拌溶液中，用HCl气体吹扫20min。使所得混合物达到室温，并在减压下移除挥发物，接着用MTBE(20mL)研磨。通过制备型HPLC纯化由此获得的残余物，得到呈黄色固体的(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺HCl盐(15mg)。制备型HPLC方法在表3中提及。
MS(ESI+ve):358.21
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ1H-NMR(400MHz；CD3OD):δ7.59(s,1H),7.32-7.34(d,J＝8.00Hz,1H),7.25-7.28(t,J＝7.60Hz,1H),7.12-7.14(d,J＝7.60Hz,1H),3.55-3.64(m,4H),2.93-2.95(m,2H),2.43(s,3H),2.14-2.19(m,2H),1.69-1.74(m,2H),1.38(s,3H)。
以与实施例10类似的方式制备实施例11、12和13的化合物，分析数据提供于表2中。
表2：
制备型HPLC纯化条件提供于表3中。
表3：制备型HPLC纯化方法
评估本发明化合物选择性抑制SHP2活性的能力。本文所述的本发明化合物的抑制特性可通过在以下测定中的任一者中测试来证明。
实施例A：SHP2抑制测定
SHP2通过将双酪氨酰基磷酸化肽结合至其Src同源2(SH2)域而别构活化。后一活化步骤引起SHP2的自抑制界面释放，这进而使得SHP2 PTP具有活性且可供用于底物识别和反应催化。使用瞬时荧光测定格式的替代底物DiFMUP监测SHP2的催化活性。更具体地，使用25μL的最终反应物体积和以下测定缓冲液条件，在室温于384孔黑色聚苯乙烯板(平底、低凸缘、非结合性表面)(Corning，目录号3575)上进行磷酸酶反应：60mM HEPES，pH 7.2，75mMNaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％P-20，5mM DTT。使用如下测定监测所测试化合物(浓度从0.003μM变化至100μM)对SHP2的抑制，其中将0.5nM SHP2与0.5μM肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(序列H2N-LN(pY)IDLDLV-(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰胺)(SEQ.ID NO 1)一起温育。在25℃温育30-60min后，向反应物中添加替代底物DiFMUP(Invitrogen，目录号D6567，200μM)，并在25℃温育30min(对于残余物2-593为200μM，对于残余物1-525构造物为100μM)。
然后通过添加5μL的160μM bpV(Phen)(Enzo Life Sciences目录号ALX-270-204)溶液将反应物淬灭。使用微板读取器2101多标记读取器(PerkinElmer Envision)监测荧光信号。将抑制百分比通过总ERK信号归一化并与DMSO媒介物对照相比较。
实施例B：SHP2别构抑制测定
SHP2通过将双酪氨酰基磷酸化肽结合至其Src同源2(SH2)域而别构活化。后一活化步骤引起SHP2的自抑制界面释放，这进而使得SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)具有活性且可用于底物识别和反应催化。使用瞬时荧光测定格式的替代底物DiFMUP监测SHP2的催化活性。
更具体地，使用25μL的最终反应物体积和以下测定缓冲液条件，在室温于384孔黑色聚苯乙烯板(平底、低凸缘、非结合性表面)(Corning，目录号3575)上进行磷酸酶反应：60mM HEPES，pH 7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％P-20，5mM DTT。
使用如下测定监测本发明化合物(浓度从0.003μM变化至100μM)对SHP2的抑制，其中将0.5nM SHP2与0.5μM肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰胺)(SEQ ID NO1)一起温育。参见例如美国专利公开2017/204080SEQID NO:1。在25℃温育30-60分钟之后，向反应物中添加替代底物DiFMUP(Invitrogen，目录号D6567)并在25℃温育30分钟。然后通过添加5μl的160μM bpV(Phen)(Enzo LifeSciences目录号ALX-270-204)溶液将反应物淬灭。使用微板读取器(Envision，Perki-Elmer)使用激发和分别为340nm和450nm的发射波长监测荧光信号。可使用用基于对照的归一化拟合的归一化IC50回归曲线来分析抑制剂剂量反应曲线。
实施例C：p-ERK细胞测定
p-ERK细胞测定使用
SureFir.TM.磷-ERK 1/2试剂盒(PerkinElmer)：KYSE-520细胞(每孔30,000个细胞)生长于96孔培养板中过夜，并用20μM、6.6μM、2.2μM、0.74μM、0.24μM、0.08μM、0.027μM的浓度的Shp2抑制剂在37℃处理2小时。通过添加与SureFire磷-细胞外信号调节激酶(pERK)测定试剂盒(PerkinElmer)一起供应的30μL裂解缓冲液(PerkinElmer)终止温育。根据制造商的说明书处理样品。使用2101多标记读取器(Perkin Elmer Envision)一式两份测量来自pERK的荧光信号。将抑制百分比通过总ERK信号归一化并与DMSO媒介物对照相比较。
实施例D：集落形成测定和细胞增殖测定
将KYSE-520细胞(每孔1500个细胞)接种至24孔培养板上300μL培养基(含有10％FBS的RPMI-1640，Lonza)中。对于药物治疗，在细胞接种之后24小时和5天，添加各种浓度(20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM)的本发明化合物。在第11天，将集落用0.2％结晶紫(MPBiomedicals)染色并然后溶解于20％乙酸中以便使用Spectramax读取器(ThermoScientific)定量。在细胞增殖测定中，将细胞(每孔1500个细胞)接种至96孔培养板上100μL培养基(含有10％FBS的RPMI-1640，Lonza)中。在第6天，添加50μL Celltiter-Glo试剂(Promega)，并且根据供货商的指示(Promega)测定发光信号。
实施例E：蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)测定和抑制剂的IC50测量
使用荧光测定格式的替代底物DiFMUP监测SHP2的磷酸酶活性。使用100μL的最终反应物体积和以下测定缓冲液条件，在室温于96孔黑色聚苯乙烯板(平底板)上进行磷酸酶反应：60mM HEPES，pH 7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％Tween-20，5mM DTT。
为了测定化合物的IC50，一式两份产生八点剂量反应曲线。将化合物以从0μM至10μM范围内的浓度与100ng/mL的人类重组SHP2和0.5μM的活化肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(序列H2N-LN(pY)IDLDLV-(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰胺)(SEQ ID NO 1)一起温育。在室温(23-27℃)下温育30min后，向反应物中添加替代底物DiFMUP(200μM)并在室温温育30min。使用微板读取器(Spectramax M5e，Molecular Dynamics)使用激光和分别为340nm和450nm的发射波长监测荧光信号。使用SoftmaxPro v5.2软件分析抑制剂剂量反应曲线。
根据上述测定，发现实施例1、2、4、5、7、8、11和12的化合物为IC50小于9μM的SHP2抑制剂。根据上述测定，发现实施例13的化合物的IC50大于10μM。
根据前述描述，除本申请所述的那些修改以外，本发明的各种修改对本领域技术人员而言将是显而易见的。此类修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的每一参考文献(包括(但不限于)所有专利、专利申请和公开物)以全文并入本申请中以作参考。
Claims (50)
1.一种式A1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为O、S或不存在；
X1为N或CRX1；
X2为N或CRX2；
Y1为N或CRY1；
Y2为N或CRY2；
其中X1、X2、Y1和Y2中不超过3者同时为N；
R1为C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a和R7b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基；
R3和R6各自独立地选自H、F或C1-4烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
其中R8和R9中的至少一者不为H；
RX1、RX2、RY1和RY2各自独立地选自H、Cy2、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
每个Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
或Rc1和Rd2与它们所附接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
或Rc3和Rd3与它们所附接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
每个Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H和C1-4烷基；
每个Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；且
每个Re1、Re2、Re3和Re4独立地选自H、C1-4烷基和CN，
其中任何前述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的成环杂原子；且
其中任何前述杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地经氧代基(＝O)取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为O。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为S。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为N。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为CRX2。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1且X2为N。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为N。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为CRY1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为N。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为CRY2。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1，X2为N，且Y2为N。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1，X2为N，且Y1为N。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1，X2为N，Y1为N，且Y2为N。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C6-10芳基或5-14元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基或6元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基或6元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基或6元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地经1、2或3个独立地选自F、Cl、甲基和CF3的取代基取代的苯基。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地经1、2或3个独立地选自F、Cl、甲基和CF3的取代基取代的吡啶基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R6两者均为H。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a和R7b全都为H。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、ORa2和NRc2Rd2，其中所述烷基任选地经1、2或3个独立地选自卤素、ORa2和NRc2Rd2的取代基取代。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地选自H、C1-4烷基、OH和NH2，其中所述烷基任选地经NH2取代。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地选自甲基和NH2。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RX1、RX2、RY1和RY2各自独立地选自H、C1-6烷基和NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RX1选自H、C1-6烷基和NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RX1选自甲基和NH2。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RX2为H。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RY1为H。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RY2为H。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其具有式A2：
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1或33中任一项所述的化合物，其具有式A2a或A2b：
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其具有式A3a、A3b或A3c：
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5s,6aS)-2-(6-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
6-((3aR,5r,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
6-((3aR,5s,6aS)-5-(氨基甲基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯-3-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；以及
(3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺；
或其药学上可接受的盐。
38.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
39.一种治疗或预防患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病由SHP2活性介导。
40.根据权利要求39的方法，其中所述疾病选自：努南综合征、豹皮综合征、克鲁宗综合征、杰克逊-威斯综合征、比亚-史蒂文森回状皮肤、阿佩尔氏综合征、斐弗综合征、明克综合征、类Saethre-Chotzen综合征、软骨发育不全、SADDAN(重型软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮症)、I型致死性发育不良、II型致死性发育不良、软骨发育不良、卡尔曼综合征、骨髓增生性综合征、幼年型粒单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、8P11骨髓增生性综合征(EMS)、胰腺癌、前列腺癌、星形细胞瘤、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、外周T细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤。
41.一种式I的化合物：
其中Y1选自CH和N；
Y2选自CR12和N；
Y3选自NH和CR8R9；
R1选自(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基和含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地经1至5个R10基团取代；
R2a和R2b各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
R3为氢、氟基或(C1-C4)烷基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
R5a和R5b各自独立地选自氢、卤素、羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
R6选自氢、氟或(C1-C4)烷基；
R7a和R7b各自独立地选自氢、羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；
R8选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-10)芳基和含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂芳基；
R9选自NH2、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、NH2-(CH2)-、(C1-C4)烷基-NH-(CH2)-和二[(C1-C4)烷基]N-(CH2)-；
每个R10独立地选自卤素、氨基、羟基、N3、(C1-C4)烷基、经羟基取代的(C1-C4)烷基、经卤素取代的(C1-C4)烷基、经氨基取代的(C1-C4)烷基、-C(O)OR11和-NHC(O)R11；
每个R11独立地选自氢、苯基和萘基；其中所述苯基任选地经甲氧基取代；
R12选自氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基-羰基、经卤素取代的(C1-C4)烷基、经卤素取代的(C1-C4)烷氧基、经羟基取代的(C1-C4)烷基、经氨基取代的(C1-C4)烷基、-S(＝O)R12a、-SO2R12a、-C(＝S)R12a、-C(＝O)NR12aR12b、-C(NH)NR12aR12b和-NR12aC(＝O)R12b；其中每个R12a和R12b独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Y1为N；Y2为CR12，且R12为氢；Y3为CR8R9；且R1为任选地经一个或两个R10基团取代的(C6-C10)芳基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中每个R10基团独立地为卤素。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中每个R10基团独立地为氯或氟。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中Y3为CR8R9；且R8为氢或(C1-C4)烷基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中Y3为CR8R9；且R9选自NH2、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基。
47.根据权利要求45所述的化合物，其中Y3为CR8R9；且R9选自NH2-(CH2)-、(C1-C4)烷基-NH-(CH2)-和二[(C1-C4)烷基]N-(CH2)-。
48.一种药物组合物，其包含根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
49.一种治疗方法，其包括向需要此类治疗的人给予有效量的根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗由SHP2活性介导的疾病或病症。
50.根据权利要求49所述的方法，其中由SHP2活性介导的所述疾病或病症选自：努南综合征、豹皮综合征、克鲁宗综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、神经母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤。
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