JP2024512557A - Ｌｐａ受容体２阻害物質としての８－シクロ－置換キナゾリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

LPA受容体2阻害物質としての8-シクロ-置換キナゾリン誘導体本発明は、リゾホスファチジン酸受容体2(LPA2)を阻害する、一般式(I)で示される化合物に関し、特に、本発明は、8-シクロ-置換キナゾリン誘導体である化合物、そのような化合物を製造する方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの治療上の使用に関する。

Description

本発明は、一般に、リゾホスファチジン酸受容体を阻害する化合物(以下、LPA阻害物質)に関しする。すなわち、本発明は、8-シクロ-置換キナゾリン誘導体である化合物、そのような化合物を製造する方法、それらを含む医薬組成物、およびその治療上の使用に関する。
本発明の化合物は、例えば、LPA受容体メカニズムと関連する多くの障害の処置に有用であり得る。
リゾホスファチジン酸(LPA)は、血清中に集中しているリン脂質メディエーターであり、少なくとも6つの同族のGタンパク質共役型受容体(GPCR)を介して、細胞の生存、増殖、遊走、分化、血管調節、およびサイトカインの放出など、多くの発生および成体プロセスにおいて強力な細胞外シグナル伝達分子として働く。
これらのLPA介在プロセスは、神経系の機能、血管の発達、免疫系の機能、癌、生殖、線維化および肥満に関与している(例えば、Yung et al., J Lipid Res. 2014 Jul;55(7):1192-214を参照)。LPA種の形成は、その前駆体であるリン脂質に依存し、これは主に、アシル鎖長と飽和度によって変化する、。LPAという用語は、一般に18:1オレオイル-LPA(1-アシル-2-ヒドロキシ-sn-グリセロ3-ホスフェート)を意味し、これは、ヒト血漿中では16:0-、18:2-、および18:1-LPAとともに最も定量的に豊富なLPAの形態である(例えば、Sano et al., J Biol Chem. 2002 Dec 13; 277(50):21197-206を参照)。すべてのLPA種は、二つの主要な代謝経路を介して膜リン脂質から産生される。合成部位に応じて、膜リン脂質は、ホスホリパーゼA1(PLA1)、ホスホリパーゼA2(PLA2)、またはPLA1およびレシチン-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)の作用によって、対応するリゾリン脂質に変換される。次に、オートタキシン(ATX)がリゾリン脂質に作用し、LPA種に変換させる。第二の経路は、まずホスホリパーゼDの作用によってリン脂質をホスファチジン酸に変換させる。次に、PLA1またはPLA2がホスファチジン酸をリゾホスファチジン酸へと代謝する(例えば、Riaz et al., Int J Mol Sci. 2016 Feb; 17(2): 215を参照)。
ATX活性は、形質細胞外LPAの主要な供給源であるが、シグナル伝達プールに寄与する組織内LPAの供給源には、ATXだけでなく他の酵素にも関与している可能性がある。LPAの生物学的機能は、少なくとも6つの認識された細胞-表面受容体によって媒介される。すべてのLPA受容体は4つのGαサブユニットファミリー(Gα12/13、Gαq/11、Gαi/oおよびGαS)のうち少なくとも2つを介してシグナルを伝達するロドプシン様7-TMタンパク質である。LPA受容体は通常、複数のヘテロ三量体G-タンパク質からの応答を引き起こし、これは、状況や細胞型に応じてさまざまな結果をもたらる。Gα12/13介在LPAシグナル伝達は、RHO経路タンパク質の活性化を介して細胞の遊走、浸潤、および細胞骨格の再調整を調節する。Gαi/o-PI3Kの下流のRAC活性化も同様のプロセスを調節するが、LPA-誘導性Gαi/oの最も注目すべき機能は、RAF-MEK-MAPKカスケードを介した細胞分裂促進シグナル伝達と、PI3K-AKT経路を介した生存シグナル伝達である。LPA共役Gαq/11タンパク質は、主にPLCおよび第二のメッセンジャーIP3およびDAGを介してCa2+ホメオスタシスを調節する。最後に、GαSはアデニリルシクラーゼを活性化し、LPA刺激時にcAMP濃度を増加させることができる(例えば、Riaz et al., Int J Mol Sci. 2016 Feb; 17(2): 215を参照)。
LPA、特に、LPA1、LPA2およびLPA3は、遊走、浸潤、転移、増殖および生存に関係しており、組織の分布および下流のシグナル伝達経路が異なる。
LPA1は、調査したすべてのヒト成人組織において、異なるレベルではあるが、広く発現している41kDタンパク質であり、発達および成体期におけるLPA1シグナル伝達の重要性は、数多くのアプローチを通じて証明されている(例えば、Ye at al., 2002, Neuroreport. Dec 3;13(17):2169-75を参照)。LPA1の広範な発現は成体マウスで観察され、少なくとも脳、子宮、精巣、肺、小腸、心臓、胃、腎臓、脾臓、胸腺、胎盤および骨格筋に明らかに存在する。LPA1は、ヒトでも広く発現されており、その発現は胚発生中に空間的により制限されている。LPA1は、3種類のタンパク質：Gαi/o、Gαq/11およびGα12/13と共役してそれらを活性化する。LPA1の活性化は、一連の細胞応答：細胞の増殖と生存、細胞の遊走、細胞骨格の変化、Ca2+の動員、アデニリルシクラーゼの阻害およびマイトージェン-活性タンパク質キナーゼ、ホスホリパーゼC、AktおよびRho経路の活性化など、を誘導する(例えば、Choi et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010; 50:157-86を参照)。
ヒトにおけるLPA2は39-kDのタンパク質であり、LPA1と約55％のアミノ酸配列相同性を共有する(例えば、Yung et al., J Lipid Res. 2014 Jul;55(7):1192-214を参照)。マウスにおいて、LPA2は、腎臓、子宮および精巣で高度に発現し、肺では中程度に発現し；ヒト組織において、精巣および白血球でLPA2の高発現が検出され、前立腺、脾臓、胸腺、および膵臓では中程度の発現が見出された。シグナル伝達活性に関しては、LPA2は、その独特のクロストーク(cross-talk)挙動に関するいくつかの例外を除き、LPA1によって引き起こされるのとほとんど同じ経路を活性化する。例えば、LPA2は、限局性接着分子TRIP6との相互作用を介して細胞の遊走を促進し(例えば、Lai YJ, 2005, Mol.Cell.Biol. 25:5859-68を参照)、いくつかのPDZタンパク質および亜鉛フィンガータンパク質もまた、LPA2のカルボキシル末端テールと直接相互作用することが報告されている(例えば、Lin FT, 2008, Biochim.Biophys.Acta 1781:558-62を参照)。
ヒトLPA3は、40-kDのタンパク質であり、かつLPA1(約54％)およびLPA2(約49％)と配列相同性を共有する。成人のヒトにおいて、LPA3は、心臓、膵臓、前立腺および精巣で高発現する。脳、肺および卵巣でも中程度のレベルでの発現が見出られる。LPA1およびLPA2と同様に、LPA3のシグナル伝達活性は、Gαi/oおよびGαq/11との共役に起因する(例えば、Ishii et al., Mol Pharmacol 58:895-902, 2000を参照)。それぞれのLPAは、全身で複数の重要な調節機能を有している。
LPAシグナル伝達が多くの疾患状態に強く関係していることから、特異的LPA阻害剤の開発に大きな関心が示されている(例えば、Stoddard et el., Biomol Ther (Seoul) 2015 Jan;23(1):1-11を参照)。肺胞上皮細胞の傷害、筋線維芽細胞の蓄積、肺機能の喪失に至る細胞外マトリックスタンパク質の沈着および死亡を特徴とする、壊滅的な疾患である肺線維症(PF)の病因において、LPAが積極的な役割を果たすことがさまざまな研究で証明されている(例えば、Wilson MS, Wynn TA (2009), Mucosal Immunol 2: 103-121を参照)。
PF患者の気管支肺胞洗浄液中のリゾホスファチジン酸レベルが劇的に増加し、そこでLPA1を介して作用する損傷した肺の線維芽細胞の遊走を媒介することが証拠によって示されている。(例えば、Tager et al., Nat Med. 2008 Jan;14(1):45-54を参照)。さらに、LPA1またはLPA2の欠損のマウスは、ブレオマイシン誘発性肺肺線維症モデルマウスにおいて、線維化と死亡率から著しく保護される(例えば、Huang et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Dec; 49(6): 912-922 and Tager et al., Nat Med. 2008 Jan;14(1):45-54を参照)。
インビトロでは、LPA1は、肺線維芽細胞の増殖および分化を誘導することが知られており(例えば、Shiomi et al., Wound Repair Regen. 2011 Mar-Apr; 19(2): 229-240を参照)、放出されたコラーゲンゲルの線維芽細胞介在収縮を増強することが知れられている(例えば、Mio et al., Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Volume 139, Issue 1, January 2002, Pages 20-27を参照)。ヒト肺線維芽細胞において、LPA2のノックダウンにより、LPA誘発性のTGF-β1発現と肺線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化が減衰され、その結果、FN、α-SMA、およびコラーゲンなどの様々な繊維症を進行させるマーカーの発現が減少し、細胞外調節キナーゼ1/2、Akt、Smad3、p38マイトージェン-活性タンパク質キナーゼの活性化が低下した(例えば、Huang et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Dec; 49(6): 912-922を参照)。さらに、Xuらは、ブレオマイシン-チャレンジマウスの肺においてもLPA2の発現がアップレギュレートするし、RhoAおよびRhoキナーゼ経路を介して、疾患発症の間に重要な役割を果たす重要なサイトカインであるTGF-β経路の活性化を誘導できることを確認した(例えば、Xu et al., Am J Pathol. 2009 Apr;174(4):1264-79を参照)。インビボ前臨床モデルにおいて、LPA1アンタゴニストの経口投与により、マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症が有意に減少し(Tager et al., Nat Med. 2008 Jan;14(1):45-54; Swaney et al., Br J Pharmacol. 2010 Aug; 160(7): 1699-1713)；LPA1/3アンタゴニストの腹腔内注射により、放射線誘発性肺線維症を改善した(例えば、Gan et al., 2011, Biochem Biophys Res Commun 409: 7-13を参照)。腎臓線維化モデルにおいて、LPA1アンタゴニストの投与により、腎間質性線維化が抑制された(例えば、Pradere et al., J Am Soc Nephrol 2007;18:3110- 3118を参照)。
LPA1またはLPA2アンタゴニストとしての様々な化合物が文献に記載されている。
WO2019126086およびWO2019126087(Bristol-Myers Squibb)は、リゾホスファチジン酸受容体1の調節不全と関連する障害または状態の処置に有用な、LPA1アンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸イソオキサゾールアジンを開示している。
WO2019126099(Bristol-Myers Squibb)は、リゾホスファチジン酸受容体1の調節不全と関連する障害または状態を処置するためのLPA1アンタゴニストとしてのイソキサゾールN-結合カルバモイルシクロヘキシル酸を開示している。
WO2019126090(Bristol-Myers Squibb)は、LPA1アンタゴニストとしてのトリアゾールN-結合カルバモイルシクロヘキシル酸を開示している。この化合物は、選択的なLPA1受容体阻害剤であり、かつリゾホスファチジン酸受容体1の調節不全と関連する障害または状態の処置に有用である。
WO2017223016(Bristol-Myers Squibb)は、特発性肺線維症を含む線維症の処置のためのLPA1アンタゴニストとしてのカルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸を開示している。
WO2012028243(Merck)は、様々な疾患の処置のためのLPA2受容体アンタゴニストとしての、式(I)によるピラゾロピリジノン誘導体およびその製造方法を開示している。
Amgen Inc.は、“Discovery of potent LPA2 (EDG4) antagonists as potential anticancer agents”Bioorg Med Chem Lett. 2008 Feb 1;18(3):1037-41において、LPA2アンタゴニストを開示している。主要な化合物は、LPA2を介したErkの活性化およびHCT-116細胞の増殖の阻害についてインビトロで評価された。これらの化合物は、LPA2シグナル伝達をブロックすることによる抗癌効果を評価するためのツール化合物として使用できる。
特に、LPA受容体をアンタゴナイズすることは、線維症ならびに線維症に起因する疾患、障害および状態の処置に有用であり得、さらに受容体LPA2をアンタゴナイズすることは、上記の疾患、障害および状態の処置に特に有効であり得る。
過去数年間、いくつかの疾患の処置に有用な新規LPA1受容体アンタゴニストを開発するためにいくつかの努力がなされており、それらの化合物のいくつかはヒトにおいても有効性を示している。
したがって、LPA受容体の調節不全、特に、線維症と関連する疾患または状態の処置に有用な、受容体LPA2の阻害物質を開発する可能性が残されている。
この点に関して、当技術分野では、前述の必要性の解決策を示す、受容体LPA2に対するアンタゴニスト活性を有する、本発明の一般式(I)の8-シクロ-置換キナゾリン誘導体について記載も示唆もされていない。
第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Bは、(C4-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-NRARB、-NRARB、-NRAC(O)R1、-C(O)R1、-CNおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく、または、
前記アリールはそれぞれ、N、OおよびSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または不飽和環に縮合して、-C(O)R1、(C1-C4)アルキルおよびオキソから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
R1は、Hまたは(C1-C4)アルキルであり;
R2は、Hであるか、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-OR1および(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、Hまたは(C1-C4)アルキルであり;
Aは、5-6員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)R1、(C1-C4)ハロアルキル、ハロ、-NRAC(O)R1、-NRAC(O)OR1、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-OR1、-NRAC(O)RC、-NRAC(O)NRARB、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-NRARB、-N(C1-C4)アルキレン-NRARB、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)ハロアルキルによって場合により置換されていてよいアリールおよびヘテロアリールから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく、または
Aがアリールである場合、これは、N、OおよびSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または不飽和環に縮合して、-C(O)R1、(C1-C4)アルキルおよびオキソから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
RCは、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキルおよび(C4-C8)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルおよび-C(O)OR1によって場合により置換されていてもよく;
RAおよびRBは、それぞれの出現ごとに独立して、Hであるか、(C1-C4)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびハロからなる群から選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含んでいてよい4-6員飽和ヘテロ環式環系を形成していてもよく、前記ヘテロ環式環系は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキルおよびハロから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよい］
で示される化合物に関する。
第二の態様において、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物を、一つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
第三の態様において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)で示される化合物に関する。
第四の態様において、本発明は、リゾホスファチジン酸受容体2(LPA2)の調節不全と関連する疾患、障害、または状態の処置に使用するための式(Ｉ)で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、線維症、および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、特発性肺線維症(IPF)の予防および／または処置に使用するための式(Ｉ)で示される化合物に関する。
本発明の詳細な説明
特に断らない限り、本発明の式(I)で示される化合物は、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容できる塩または溶媒和物をも含むことを意図している。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容できる塩」とは、いずれかの遊離酸または塩基性基(存在する場合)を、薬学的に許容できるものとして従来意図されている、いずれかの塩基または酸と対応する付加塩に変換させることによって親化合物が適切に修飾されている、式(Ｉ)で示される化合物の誘導体を意味する。
したがって、前記塩の適当な例としては、アミノ基などの塩基性残基の鉱酸付加塩または有機酸付加塩、ならびにカルボキシル基などの酸性残基の鉱酸付加塩または有機塩基性付加塩がある。
塩の調製に適当に使用できる無機塩基の陽イオンは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオン、例えばカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムを含む。
塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させることで塩を形成させて得られるものには、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびクエン酸塩がある。
用語「溶媒和物」とは、有機または無機を問わず、本発明の化合物と一つまたはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合も含まれる。特定の例において、溶媒和物は、例えば、一つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離可能である。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒分子を含み得る。
用語「立体異性体」とは、空間において原子の配置が異なる、同一構造の異性体を意味する。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。
用語「エナンチオマー」とは、互いに鏡像であり、重ねることが出来ない一対の分子種の一方を意味する。
用語「ジアステレオマー」とは、鏡像体ではない立体異性体を意味する。
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、等モル量の二つのエナンチオマー種からなる、光学活性がない組成物を意味する。
記号「R」および「S」は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体記述子「R」および「S」は、コア分子に対する原子配置を示すために本明細書に記載されているように使用され、文献(IUP AC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222(1996))で定義されているように使用されることが意図されている。
用語「互変異性体」とは、平衡状態で一緒に存在し、分子内の原子または基の移動によって容易に交換される、化合物の二つまたはそれ以上の異性体それぞれを意味する。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」または「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
用語「5-員ヘテロシクリル」とは、NおよびOから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む、一価飽和基または不飽和基を意味する。
用語「(Cx-Cy)アルキル」(ここで、xおよびyは整数である)は、x～y個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。したがって、例えば、xが1であり、yが6である場合、この用語には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが含まれる。
用語(Cx-Cyアルキレン」(ここで、xおよびyは整数である)とは、二価のメチレン基などの、結合可能な合計で二つのな結合価を有するCx-Cyアルキル基を意味する。
表現「(Cx-Cy)ハロアルキル」(ここで、xおよびyは整数である)とは、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそれ以上の同一でも異なっていてもよいハロゲン原子と置き換えられている、上記で定義された「Cx-Cyアルキル」基を意味する。
したがって、前記「(Cx-Cy)ハロアルキル」基の例としては、ハロゲン化アルキル基およびポリハロゲン化アルキル基、およびすべての水素原子がハロゲン原子と置き換えられている完全ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「(Cx-Cy)シクロアルキル」(ここで、xおよびyは整数である)とは、示された数の環炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルがある。
用語「アリール」とは、環が芳香族である、6個の環原子を有する単環式炭素環系を意味する。適当なアリール単環式環系の例としては、例えばフェニルがある。
用語「ヘテロアリール」とは、S、NおよびOから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族基を意味し、二つのそのような単環式環を有するか、または一つのそのような単環式環および一つの単環式アリール環が共通の結合を介して縮合している基を含む。
用語「((Cx-Cy)ヘテロシクロアルキル」(ここで、xおよびyは整数である)とは、少なくとも1個の環炭素原子が少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、N、SまたはO)と置き換えられているか、または-オキソ(＝O)置換基を有していてもよい飽和または部分不飽和単環式(Cx-Cy)シクロアルキル基を意味する。前記ヘテロシクロアルキルは、場合により環中の利用可能な位置、すなわち炭素原子上、または置換可能なヘテロ原子上でさらに置換されていてもよい。炭素原子上の置換には、スピロ二置換および隣接する二つの炭素原子上の置換が含まれ、いずれの場合も、さらなる縮合5員-6員ヘテロ環式環を形成する。
用語「(Cx-Cy)アミノアルキル」(ここで、xおよびyは整数である)とは、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそれ以上のアミノ基と置き換えられている、上記定義の「(C1-C6)アルキル」基を意味する。
用語「(Cx-Cy)ヒドロキシアルキル」(ここで、xおよびyは整数である)とは、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそれ以上のヒドロキシ(OH)基と置き換えられている、上記定義の「(C1-C6)アルキル」基を意味する。
用語「Cx-Cy)アルコキシ」または「(Cx-Cy)アルコキシル」(ここで、xおよびyは整数である)とは、酸素架橋を介して分子の残りの部分に結合した、示された数の炭素の直線状または分岐状の炭化水素を意味する。
二つの文字または記号の間のものではないダッシュ(「-」)は、置換基の結合点を意味する。
カルボニル基は、-CO-、-(CO)-または-C(=O)-などの他の一般的な表現の代替として、本明細書では好ましくは-C(O)-として表される。
一般に、括弧付き基は、鎖に含まれない側方基であり、括弧は、有用とみなされる場合、線形化学式の曖昧さを解消するために使用され；例えば、スルホニル基-SO2-は、例えば、スルフィン基-S(O)O-に関して曖昧さを解消するために、-S(O)2-としても表される場合がある。
COOH基のような酸性基の存在下では、例えばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンを含む、対応する生理的陽イオン塩も存在し得る。
上記で示したように、本発明は、本明細書で詳細に後述する、受容体LPA2に対する阻害活性を有する、一般式(I)で示される一連の化合物に関する。
有利なことに、アンタゴニスト作用受容体LPA2は、LPA受容体が線維症や線維症に由来する疾患、障害および状態などの病因に関連した役割を果たす、疾患の処置に有効である。
先行技術の類似化合物、例えば、Merck WO2012028243に開示されている化合物やAmgen化合物とは異なり、本発明の式(I)で示される化合物は、LPA2受容体に対してはるかに活性である。
MerckおよびAmgenの化合物は、LPA2に対する半最大阻害濃度(IC50)として表される最大効力を500nm付近で示す。
実験部分、特に表2に示されるように、本発明の式(I)で示される化合物は、約500nm未満の受容体LPA2に対する阻害活性に関して顕著な効力を示し、これにより、線維症および線維症に起因する疾患に関与するLPA2受容体のアイソフォームをアンタゴナイズでき、先行技術の化合物と比べてより大きな効力を持つことが確認された。
有利なことに、非常に高い効力を特徴とする本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して、ヒトに低用量で投与することができ、従って、通常、高用量の薬物を投与する際に生じる有害事象を低減することができる。
従って、本発明の化合物は、線維症、特に、特発性肺線維症の処置に有用な、適当かつ有効な化合物を見出すにあったって、当業者によって特に高く評価されている。
したがって、一態様において、本発明は、LPA2アンタゴニストとしての、一般式(I)：
［式中、
Bは、(C4-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-NRARB、-NRARB、-NRAC(O)R1、-C(O)R1、-CN、(C3-C8)シクロアルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく、または、
前記アリールはそれぞれ、N、OおよびSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または不飽和環に縮合して、-C(O)R1、(C1-C4)アルキルおよびオキソから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
R1は、Hまたは(C1-C4)アルキルであり;
R2は、Hであるか、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-OR1および(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、Hまたは(C1-C4)アルキルであり;
Aは、5-6員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)R1、(C1-C4)ハロアルキル、ハロ、-NRAC(O)R1、-NRAC(O)OR1、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-OR1、-NRAC(O)RC、-NRAC(O)NRARB、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-NRARB、-N(C1-C4)アルキレン-NRARB、および一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)ハロアルキルによって場合により置換されていてよいアリールおよびヘテロアリールから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく、または
Aがアリールである場合、それは、N、OおよびSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または不飽和環に縮合して、-C(O)R1、(C1-C4)アルキルおよびオキソから選択される一つまたはそれ以上の基によって置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
RCは、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキルおよび(C4-C8)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルおよび-C(O)OR1によって場合により置換されていてもよく;
RAおよびRBは、それぞれの出現ごとに独立して、Hであるか、(C1-C4)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびハロからなる群から選択され、または
RAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含んでいてよい4-6員飽和ヘテロ環式環系を形成していてもよく、前記ヘテロ環式環系は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキルおよびハロから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよい］
で示される化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Bは、(C4-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-NRARB、-NRARB、-NRAC(O)R1、-C(O)R1、-CNおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく、または、
前記アリールはそれぞれ、Nを含む飽和環に縮合して、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルによって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
R1は、Hまたは(C1-C4)アルキルであり;
R2は、Hであるか、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-OR1および(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、(C1-C4)アルキルであり;
Aは、5-6員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、ハロ、-NRAC(O)R1、-NRAC(O)OR1、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-OR1、-NRAC(O)RC、-N(C1-C4)アルキレン-NRARB、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルによって場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく;または、
Aがアリールである場合、それは、N、SおよびOから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または部分飽和環に縮合して、オキソ、-C(O)R1および(C1-C4)アルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
RCは、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルによって場合により置換されていてよいヘテロアリールであり;
RAおよびRBは、それぞれの出現ごとに独立して、Hであるか、(C1-C4)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびハロからなる群から選択され、または
RAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含んでいてよい4-6員飽和ヘテロ環式環系を形成していてもよく、前記ヘテロ環式環系は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキルおよびハロから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよい］
で示される化合物に関する。
好ましい一実施態様において、Bがヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、チアゾール、ピラジン、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される。
好ましい一実施態様において、Aは、5-6員ヘテロアリー5およびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、ハロ、-NRAC(O)R1、-NRAC(O)OR1、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-OR1、-NRAC(O)RC、-N(C1-C4)アルキレン-NRARBおよび、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルによって場合により置換されていてよいイソキサゾールから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく;または
Aがアリールである場合、それは、N、OおよびSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または不飽和環に縮合して、-C(O)R1、(C1-C4)アルキルおよびオキソから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよい;
好ましい一実施態様において、Aが5-6員ヘテロアリールである場合、前記5-6員ヘテロアリールは、チアゾール、チオフェンおよびピリジンからなる群から選択される。
好ましい一実施態様において、RCがヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルおよび-C(O)OR1によって場合により置換されていてよいイソキサゾールである。
好ましい実施態様によれば、本発明は、以下の表1に列挙する化合物の少なくとも一つに関し；これらの化合物は、表2に示すように、LPA2に対して活性である。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多くの方法で調製することができる。分子上に存在する官能性は、提案された変換と一致すべきであることは、有機合成の技術分野の当業者には理解されるであろう。このことは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序の変更を必要とすることがある。ここに挙げたすべての化合物を含む式(I)で示される化合物は、一般に公知の方法を用いて、以下に示すスキームに概説した手順に従って調製することができる。
式(II)で示される化合物を、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、式(III)の窒素を基礎とする求核試薬と反応させて、Boc保護アミノ基を含有する化合物(IV)を提供することができる。周知の手順下で脱保護を行い、適当な塩化スルホニル(VI)と反応させると、化合物(VII)が得られる。最終化合物(I)は、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの適当な触媒の存在下、市販のボロン酸またはエステルとの鈴木カップリングによって、あるいは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)などの適当な触媒の存在下、市販のスタンナンとのスティールカップリングによって得ることができる。
あるいは、スキーム2に従って、式(IV)で示される化合物が宮浦ホウ素化(Miyaura borylation)を受け、次いで市販のアリールブロマイドとの鈴木カップリングを受けることで、中間体(VIII)が得られる。周知の手順で脱保護すると化合物(IX)が得られ、最後に適当な塩化スルホニル(VI)と反応させると式(I)で示される化合物が得られる。
本発明の別の実施態様において、AはN-アシル化アミノチアゾールであり、R4およびR5はHおよび-CH3であり、化合物(XIV)はスキーム3に従って得ることができる。
中間体(IX)をN-アセチルチアゾールスルホニルクロリド(X)と反応させ、次いで酸条件下で脱アセチル化すると、中間体(XII)が得られる。N,N-ジメチル-4-ピリジンアミンなどの塩基の存在下、適当なアシルクロリドで最終的にアセチル化すると、最終化合物(XIV)が得られる。あるいは、市販のアルキルクロライドでアルキル化すると、化合物(XVI)が得られる。
本発明の別の実施態様において、化合物(XVII)(ここで、Xは、アリール基またはアルデヒド部分によって置換されているヘテロアリール基である)は、スキーム1と同様に、化合物(VII)から、適当なボロン酸またはエステルとの鈴木カップリングによって調製することができる。化合物(XVII)は、適当なアミンを用いた還元的アミノ化により化合物(XVIII)に変換することができる。
本発明の式(I)で示される化合物は、驚くべきことに、受容体LPA2を効果的に阻害することが見出された。有利には、LPA2の阻害は、LPA受容体が関与する疾患または状態の有効な処置をもたらすかもしれない。
この点に関して、本発明の式(I)で示される化合物は、本実験部に示されるように、LPA2に対する半最大阻害濃度(IC50)で表されるアンタゴニスト薬効が1000nM以下であることが見出された。
好ましくは、本発明で示される化合物は、LPA2に対するIC50が100nM以下である。
より好ましくは、本発明で示される化合物は、LPA2に対するIC50が10nM以下である。
一態様において、本発明は、医薬として使用するための式(I)で示される化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、LPA受容体メカニズムと関連する障害の処置に使用するための式(I)で示される化合物に関する。
さらなる実施態様において、本発明は、リゾホスファチジン酸受容体2(LPA2)の調節不全と関連する疾患、障害または状態の処置に使用するための式(I)で示される化合物に関する。
一実施態様において、本発明は、線維症、および／または線維症が関与する疾患、障害もしくは状態の予防および／または処置に有用な式(I)で示される化合物に関する。
本明細書で使用される「線維症」または「線維化障害」という用語は、、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常蓄積、および／または線維芽細胞動員の増加と関連する状態を意味し、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の臓器または組織の線維化を含むが、これらに限定されない。
好ましくは、本発明の式(I)で示される化合物は、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心臓線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症の処置および／または予防に有用である。
より好ましくは、本発明の式(I)で示される化合物は、特発性肺線維症(IPF)の処置に有用である。
一態様において、本発明はまた、LPA受容体メカニズムと関連する障害の予防および／または処置のための方法であって、前記方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式(I)で示される化合物を投与することを含む、方法に関する。
一態様において、本発明は、LPA受容体メカニズムと関連する障害を処置するのための医薬の調製における式(I)で示される化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、リゾホスファチジン酸受容体2(LPA2)の調節不全と関連する障害または状態の予防および／または処置のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式(I)で示される化合物を投与する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、LPA受容体メカニズムと関連する障害を処置するための、本発明による式(I)で示される化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、受容体2(LPA2)の調節不全と関連する疾患、障害または状態を処置するための、式(Ｉ)で示される化合物の使用に関する。
本明細書で使用される場合、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩または他の薬学的に活性な薬剤に関する「安全な有効量」とは、患者の状態を処置するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量を意味し、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定され得る。
式(I)で示される化合物は、単回投与されてもよく、所定の期間、様々な時間間隔で複数回の用量を投与する投与レジメンに従って投与されてもよい。典型的な一日用量は、選択される投与経路に応じて変化し得る。
本発明はまた、式(I)で示される化合物を、少なくとも一つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
一実施態様において、本発明は、一つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体または賦形剤、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.に記載されているものと混合した式(I)で示される化合物の医薬組成物に関する。
本発明の化合物およびその医薬組成物の投与は、患者の必要性に応じて、例えば、経口、経鼻、非経腸的(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入)および吸入により達成され得る。
好ましくは、本発明の化合物は、経口または吸入により投与される。
より好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
好ましい一実施態様において、式(I)で示される化合物を含む医薬組成物は、錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、トローチ剤および原末などの固体経口剤形である。
一実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物を含む医薬組成物は錠剤である。
本発明の化合物は、単独されてもよく、種々の薬学的に許容できる担体、希釈剤(スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど)および、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、香味剤、滑沢剤などを含む公知の賦形剤と組み合わせて投与されてもよい。
さらなる実施態様において、式(I)で示される化合物を含む医薬組成物は、水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどの液体経口剤形である。このような液体剤形はまた、水などの適切な公知の不活性希釈剤、および防腐剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤などの適切な公知の賦形剤、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤を含むことができる。
さらなる実施態様において、式(I)で示される化合物を含む医薬組成物は、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量エアロゾル、または噴射剤を含まない吸入可能な製剤などの吸入可能な調剤である。
乾燥粉末として投与する場合は、従来技術から知られている単回用量または複数回用量の吸入器を利用することができる。その場合、粉末はゼラチン、プラスチックまたはその他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックまたはリザーバーに充填してもよい。
本発明の化合物に対して化学的に不活性な希釈剤または担体、例えばラクトース、または呼吸可能な画分を改善するのに適した他の添加剤を、本発明の粉末化合物に添加してもよい。
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾールは、本発明の化合物を溶液または分散形態のいずれかで含有し得る。噴射-駆動型製剤は、共溶媒、安定剤、および任意に他の賦形剤などの他の成分を含有してもよい。
本発明の化合物を含む、噴射剤を含まない吸入可能な製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体中の溶液または懸濁液の形態であってもよく、先行技術から公知のジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーあるいはソフトミストネブライザーによって送達され得る。
本発明の化合物は、活性物質単独で、あるいは他の医薬活性成分と組み合わせて投与され得る。
本発明の化合物の用量は、特に処置される特定の疾患、症状の重症度、投与経路などを含む様々な要因に依存する。
本発明はまた、本発明による式(I)で示される化合物を含む医薬組成物を、単回用量または複数回用量の乾燥粉末吸入器または定量用量吸入器の形態で含む装置にも向けられる。
式Iで示される化合物について上述したすべての好ましい群または実施態様は、相互に組み合わせることができ、同様に準用される。
本出願に記載の本発明の様々な態様は、以下の実施例によって例示されるが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
中間体の調製と実施例
化合物の化学名はStructure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Softwareで作成した。
合成が実験部分に記載されていないすべての試薬は、市販されているか、既知の化合物であるか、または当業者によって既知の方法によって既知の化合物から形成され得る。
略語-意味
AcOEt=酢酸エチル
AcOK=カリウムアセテート
Cs2CO3=炭酸セシウム
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et3N=トリエチルアミン
Et2O=ジエチルエーテル
Fe0=金属鉄
h=時間
HCl=塩酸
HCOOH=ギ酸
H2O=水
K2CO3=炭酸カリウム
K3PO4=リン酸三カリウム
LC-MS=液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
MW=マイクロ波
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH3=アンモニア
NH4Cl=アンモニウムクロライド
NH4HCO3=重炭酸アンモニウム
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
Pd(dppf)Cl2=[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
rac-BINAP= (±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン
r.t.=室温
SCX=強陽イオン交換
SPhos Pd G2=クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)
STAB=ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
THF=テトラヒドロフラン
分析方法
分析に使用した装置、材料および方法
1 H-NMR
1H-NMRスペクトルは、400MHZ(プロトン周波数)で動作するVarianMR-400分光計に、逆検出用自己シールドZグラジエントコイル5mm 1H/nX広帯域プローブヘッド、重水素デジタルロックチャンネルユニット、トランスミッターオフセット周波数シフト付き直交デジタル検出ユニット、またはAgilentVNMRS-500またはBruker Avance400分光計を搭載して実施した。化学シフトは、内部標準としてトリメチルシラン(TMS)に対するppmの6値で報告されている。結合定数(J値)はヘルツ(Hz)で示し、多重度は以下の略号を用いて報告する(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、br. s=ブロードシングレット、nd=未定)。
LC/UV/MS
LC/MSの保持時間は、実験誤差+0.5分の影響を受けると推定される。LCMSは、以下の条件で記録することができる：ダイオードアレイDADクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、正および/または負の電子スプレーESイオン化モードで操作されるMicromass ZQTMまたはWaters SQDシングル四重極マススペクトロメーターと結合したUPLC/PDA/MS AcquityTMシステムおよび/または、正および/または負のESイオン化モードで操作されるZQTMシングル四重極と結合した分析モードで使用されるFractionlynxシステムで採取することができる。低pH条件下または高pH条件下で使用した品質管理法：
方法1、低pH条件：カラム：Acquity CSH C18 2.1x50mm 1.7um、カラム温度は40℃；移動相溶媒AはmilliQ 水+0.1% HCOOHとし、移動相溶媒BはMeCN+0.1% HCOOHとした。流速は1mL/minとした。勾配テーブルは、t=0 min 97% A 3% B、t=1.5min 0.1% A 99.9% B、t=1.9min 0.1% A 99.9% B、t=2min 97% A 3% Bとした。UV検出範囲は210～350nmとし、ES+/ES-範囲は100～1500AMUとした。
方法 2、高pH条件:カラム:Acquity Kinetex 1.7 um EVO C18 100A、2.1x50mm、カラム温度は40℃とし；移動相溶媒AはアンモニアでpH=10に調整したNH4HCO3の10mM水溶液とし、移動相溶媒BはMeCNとした。流速は1mL/minとした。勾配テーブルは、t=0min 97% A 3% B、t=1.5min 0.1% A 99.9% B、t=1.9min 0.1% A 99.9% B、およびt=2 min 97% A 3% Bとした。検出範囲は210～350nmとし、ES+/ES-範囲は100～1500AMUとした。
方法3、低pH条件:カラム:Acquity CSH C18 2.1x50mm 1.7μm、カラム温度は40℃とし；移動相溶媒AはmilliQ 水/MeCN 95:5+0.05% HCOOHとし、移動相溶媒Bは、MeCN/milliQ 水 95:5+0.05% HCOOHとした。流速は1mL/minとした。勾配テーブルは、t=0min 99% A 1% B、t=1.5min 0.1% A 99.9% B、t=1.9min 0.1% A 99.9% B、およびt=2min 99% A 1% Bとした。検出範囲は210～400nmとし、ES+/ES-範囲は100～1200AMUとした。
実施例1
メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート
工程1:tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体1)の調製
MeCN(100mL)中の8-ブロモ-4-クロロキナゾリン(10g、41mmol)の溶液に、tert-ブチル 4-[(2S)-2-アミノプロピル]ピペラジン-1-カルボキシレートヒドロクロライド(11.49g、41.07mmol)、次にDIPEA(13.27g、102.67mmol)を添加した。溶液を40℃で2h加熱した。冷却後、混合物を約25mLに濃縮し、水を添加し(90mL)、沈殿を濾過し、水(15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(17g、37.7mmol、92%収率)を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 452.1 (Method 2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 7.6, 1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.67 (spt, J= 7.0 Hz, 1H), 3.25-3.23 (m, 5H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
工程2:8-ブロモ-N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミンヒドロクロライド(中間体2)の調製
1,4-ジオキサン(50mL)中の中間体1(17g、37.7mmol)の懸濁液に、1,4-ジオキサン(51mL、204mmol)中のHCl 4Mを添加した。懸濁液を20℃で4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、Et2Oを添加し、混合物を室温1h攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を得て、35℃、真空下で一晩乾燥させて、表題化合物である8-ブロモ-N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミンヒドロクロライド(中間体2、18g、39mmol、粗製)を白っぽい固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 352.1 (Method 1)
工程3:メチル N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(中間体3)の調製
MeCN(200mL)中の中間体2(18.0g、39mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(24.5mL、176mmol)を攪拌しながら添加し;15分後、混合物を10℃に冷却し、メチル N-[5-(クロロスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(10.6g、39mmol)を添加した。15分後、混合物をr.t.に到達するまで放置し、得られた懸濁液を1h攪拌した。H2O(900mL)を添加し、混合物をr.t.で1h攪拌した。沈殿を濾過し、水(30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(20g、34mmol、91%収率)を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 585.9 (Method 1)
工程4:メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(実施例1)の調製
水(0.3mL)およびTHF(1mL)中のPd(dppf)Cl2(38mg、0.05mmol)の懸濁液に、中間体3(150mg、0.26mmol)および2,4-ジメチルチアゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(92mg、0.38mmol)を添加した。窒素で脱気した後、K3PO4(109mg、0.51mmol)を添加し、チューブを密閉した。反応物を80℃で24h加熱し、次に、混合物をAcOEtで希釈し、固体沈殿を濾過によって除去した。有機相を減圧下で濃縮し、粗製物を、DCM中の0%～7%MeOHで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(74.5mg、0.12mmol、47%収率)を黄色っぽい固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 617.2 (Method 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.38 - 2.46 (m, 4 H), 2.57 (br s, 4 H), 2.59 - 2.66 (m, 4 H), 2.99 (br s, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 4.53 - 4.68 (m, 1 H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 12.33 (br s, 1 H)
以下の表の実施例は、市販の試薬から実施例1に類似した方法で調製した。
実施例2
メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-メチルピラジン-2-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート
工程1:tert-ブチル 4-[(2S)-2-[[8-(5-メチルピラジン-2-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体4)の調製
攪拌子およびセプタムキャップを備えた5mLマイクロ波バイアルに、中間体1(100mg、0.22mmol)、AcOK(65mg、0.67mmol)、ジボロン酸(40mg、0.44mmol)、SPhos Pd G2(16mg、0.02mmol)およびジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル]ホスフィン(18mg、0.04mmol)を装入した。チューブを密閉し、真空/窒素を3サイクル適用した。エタノール(1.5mL)およびエタン-1,2-ジオール(0.06mL、1.11mmol)を添加し、真空/窒素を3サイクル繰り返した。混合物を80℃で2h加熱し、次に、窒素のストリーム下で冷却した。K3PO4(0.14mL、0.67mmol)およびH2O(0.4mL)を添加し、次いで2-ブロモ-5-メチルピラジン(38mg、0.22mmol)を添加した。真空/窒素を3サイクル繰り返し、混合物を80℃2h加熱した。混合物をr.t.に冷却し、AcOEt(5mL)で希釈し、セライトのプラグで濾過し、AcOEt(3x3mL)で洗浄した。濾液をsat.aq.NaHCO3(15mL)で洗浄し、水相をAcOEt(2x15mL)で抽出した。有機相を集め、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。固体残渣を、シクロヘキサン中の20%～50%AcOEtで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(中間体4、50mg、0.11mmol、49%収率)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 464.47 (Method 1)
工程2:8-(5-メチルピラジン-2-イル)-N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミンヒドロクロライド(中間体5)の調製
表題化合物は、tert-ブチル 4-[(2S)-2-[[8-(5-メチルピラジン-2-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体4、50mg、0.11mmol)から出発して、中間体2の合成に使用した手順に従って調製して、中間体5(30mg、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 364.45 (Method 2)
工程3:メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-メチルピラジン-2-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(実施例2)の調製
MeCN(2mL)中の中間体5(30mg、粗製)の溶液を0℃に冷却し、次に、メチル N-[5-(クロロスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(19.4mg、0.07mmol)を添加し、次いで、Et3N(0.1mL、0.7mmol)を添加した。得られた反応物を0℃で1時間攪拌し、次に、NaHCO3(0.2mL)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、MeCN/0.1%水性HCOOH(3%～30%)で溶出させる逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(20mg、0.033mmol、94%収率)を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 598.3 (Method 2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.39 - 2.47 (m, 4 H), 2.52 - 2.61 (m, 7 H), 2.61 - 2.65 (m, 1 H), 2.99 (br d, J=4.4 Hz, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.65 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 9.26 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 12.11 - 12.45 (m, 1 H)
以下の表の実施例は、市販の試薬から実施例2に類似した方法で調製した。
実施例12
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
工程1:tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ピリジン-2-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体6)の調製
DMF(1.5mL)中のtert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体1、110mg、0.24mmol)の懸濁液に、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.09mL、0.29mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(14mg、0.01mmol)を添加した。窒素で脱気した後、チューブを密閉し、反応物を120℃で3h加熱した。温度を冷却した後、10%カリウムフルオライド水溶液を添加し、反応混合物を10分攪拌した。次に、水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シクロヘキサン中の0%～70%EtOAcの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(中間体6、35mg、0.078mmol、32%収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 449.2 (Method 1)
工程2:N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]-8-ピリジン-2-イルキナゾリン-4-アミンヒドロクロライド(中間体7)の調製
表題化合物は、tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ピリジン-2-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体6、35mg、0.078mmol)から出発して、中間体2の合成に使用した手順に従って調製して、中間体7(40mg、粗)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 349.2 (Method 2)
工程3:N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(実施例12)の調製
表題化合物は、N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]-8-ピリジン-2-イルキナゾリン-4-アミンヒドロクロライド(中間体7、35mg、粗製)および5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-スルホニルクロライド(23mg、0.086mmol)から出発して、中間体3の合成に用いた手順に従って調製して、表題化合物(4.5mg、0.08mmol、10%収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 576.1 (Method 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 5 H), 2.91 - 3.04 (m, 4 H), 4.56 - 4.67 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.37 (ddd, J=7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.84 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.10 - 8.17 (m, 2 H), 8.31 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.65 - 8.71 (m, 1 H)
以下の表の実施例は、実施例12に類似した方法を用いて、市販の試薬から調製した。
実施例20
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン
工程1:tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ピロリジン-1-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体8)の調製
トルエン(1.5mL)中のtert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体1、100mg、0.22mmol)の溶液に、ピロリジン(0.03mL、0.330mmol)およびCs2CO3(145.59mg、0.440mmol)を添加した。窒素で10分脱気した後、パラジウム(II)アセテート(2.49mg、0.010mmol)およびrac-BINAP(6.91mg、0.010mmol)を添加した。チューブを密閉し、MW照射下で120℃で1h加熱した。混合物を水とAcOEtの間で分配し、有機層を減圧下で濃縮した。粗製物を、シクロヘキサン中0％～30％AcOEtのの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(60mg、0.136mmol、61%収率)を無色のオイルとして得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 441.2 (Method 2)
工程2:N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]-8-ピロリジン-1-イルキナゾリン-4-アミンヒドロクロライド(中間体9)
表題化合物は、tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ピロリジン-1-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体8、60mg、0.136mmol)から出発して、中間体2の合成に使用した手順に従って調製して、中間体9(56mg、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 341.1 (Method 2)
工程3:N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(実施例20)の調製
表題化合物、N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]-8-ピロリジン-1-イルキナゾリン-4-アミンヒドロクロライド(中間体7、56mg、粗製)および5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-スルホニルクロライド(36mg、0.14mmol)から出発して、中間体3の合成に用いた手順に従って調製して、表題化合物(28mg、0.05mmol、36%収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 568.2 (Method 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.80 - 1.99 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.40 (dd, J=12.4, 6.9 Hz, 1 H), 2.53 - 2.64 (m, 5 H), 2.97 (br s, 4 H), 3.59 (br t, J=6.5 Hz, 4 H), 4.42 - 4.67 (m, 1 H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.53 (m, 2 H), 7.69 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H)
実施例21
メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート
工程1:メチル N-[5-[4-[(2S)-2-[[8-(3-ホルミルフェニル)キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(中間体10)の調製
水(9mL)およびTHF(30mL)中のPd(dppf)Cl2(1.13g、1.54mmol)およびメチル N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(中間体3、4.5g、7.7mmol)の懸濁液に、(3-ホルミルフェニル)ボロン酸(1.73g、11mmol)を添加した。窒素で脱気した後、K3PO4(3.3g、15.4mmol)を添加し、チューブを密閉した。反応物を80℃で12h加熱した。温度をクールダウンした後、混合物を減圧下で濃縮して、メチル N-[5-[4-[(2S)-2-[[8-(3-ホルミルフェニル)キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(11g、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 610.1 (Method 2)
工程2:メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(実施例21)の調製
DCM(40mL)中のメチル N-[5-[4-[(2S)-2-[[8-(3-ホルミルフェニル)キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(中間体8、4.2g、6mmol)の溶液に、酢酸(2mL)、ジメチルアミン(7.7mL、15.4mmol)およびSTAB(2.61g、12.3mmol)を添加し、反応物をrtで一晩攪拌した。得られた混合物にpH7になるまでsat.aq.NaHCO3を添加し、次に、DCMで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、粗製物を、DCM中の0%～6%MeOHの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.6g、2.5mmol、41%収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 639.2 (Method 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 5 H), 2.94 (br s, 4 H), 3.47 - 3.65 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 3 H), 7.73 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)
以下の表の実施例は、市販の試薬から実施例21に類似した方法で調製した。
実施例39
メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート
工程1:tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1-[4-[[2-(メトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]スルホニル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]アミノ]キナゾリン-8-イル]-3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキシレート(中間体11)の調製
表題化合物、メチル N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(中間体3、176mg、0.3mmol)および[3,5-ジメチル-1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]ピラゾール-4-イル]ボロン酸(108mg、0.45 mmol)から出発して、実施例1の合成に使用した手順に従って調製して、表題化合物(中間体11、82mg、0.117mmol、39%収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 700.2 (Method 2)
工程2:メチル N-[5-[4-[(2S)-2-[[8-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメートヒドロクロライド(中間体12)の調製
表題化合物は、tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1-[4-[[2-(メトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]スルホニル]ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]アミノ]キナゾリン-8-イル]-3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキシレート(中間体11、82mg、0.117mmol)から出発して、中間体2の合成に使用した手順に従って調製し、表題化合物(87mg、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 600.1 (Method 2)
工程3:メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(実施例39)の調製
DMF(1mL)中の中間体12(87.3mg、0.150mmol)およびK2CO3(40mg、0.29mmol)の溶液を5分攪拌し、次に、2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンヒドロクロライド(25mg、0.17mmol)を添加し、反応物を50℃rtで3h攪拌した。NaHCO3 sat.溶液を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物を、DCM中0%～4%MeOHの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(20mg、0.033mmol、22%収率)を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 613.2 (Method 2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.91 - 2.10 (m, 6 H), 2.14 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33 - 2.47 (m, 3 H), 2.51 - 2.63 (m, 7 H), 2.96 (br s, 4 H), 4.61 (dt, J=14.2, 7.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.26 (br t, J=5.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 12.19 (br s, 1 H)
実施例47
メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート
工程1:tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ピリジン-3-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体13)の調製
表題化合物は、tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体1、1.8g、4mmol)および3-ピリジニルボロン酸(737mg、6mmol)から出発して、実施例1の合成に使用した手順に従って調製して、表題化合物(1.72g、3.83mmol、96%収率)を薄い橙色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 449.2 (Method 2)
工程2:N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]-8-ピリジン-3-イルキナゾリン-4-アミンヒドロクロライド(中間体14)の調製
表題化合物は、tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ピリジン-3-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体13、1.72g、3.83mmol)から出発して、中間体2の合成に使用した手順に従って調製して、表題化合物(2g、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 349.1 (Method 2)
工程3:N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-ピリジン-3-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(中間体15)の調製
表題化合物は、(中間体14、165mg、0.43mmol)および2-アセチルアミノ-チアゾール-5-スルホニルクロライド(103mg、0.43mmol)から出発して、中間体3の合成に使用した手順に従って調製して、表題化合物(中間体15、167mg、0.3mmol、70%収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 553.1 (Method 2)
工程4:5-[4-[(2S)-2-[(8-ピリジン-3-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-1,3-チアゾール-2-アミン(中間体16)の調製
化合物N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-ピリジン-3-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(中間体15、167mg、0.3mmol)を硫酸(1.64mL、31mmol)および水(1.67mL)の溶液に溶解し、混合物を40℃一晩攪拌した。反応混合物に氷を追加し、次いで2MのNaOH溶液をpH6になるまで追加した。次に、NaHCO3 sat.溶液を白色の沈殿が形成するまで滴下した。固体の生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物(中間体16、166mg、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 511.1 (Method 2)
工程5:メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(実施例47)の調製
0℃で、DCM(3mL)中の5-[4-[(2S)-2-[(8-ピリジン-3-イルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル]スルホニル-1,3-チアゾール-2-アミン(中間体16、82mg、0.16mmol)の溶液に、DMAP(49mg、0.4mmol)を添加し、次いで、メチルクロロホルメート(15mg、0.16mmol)を添加した。混合物を室温で12h攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、DCM中0%～5%MeOHの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(36.4mg、0.06mmol、40%収率)を得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 569.1 (Method 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.44 (dd, J=12.3, 7.0 Hz, 1 H), 2.54 - 2.68 (m, 5 H), 2.94 (br s, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 4.56 - 4.67 (m, 1 H), 7.48 (dd, J=7.4, 4.7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.03 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 12.47 (br s, 1 H)
以下の表の実施例は、実施例47に類似した方法を用いて、市販の試薬から調製した。
実施例101
メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート
工程1:tert-ブチル 4-[(2S)-2-[[8-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体17)の調製
表題化合物は、tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(8-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体1、200mg、0.4mmol)および3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(142mg、0.6mmol)から出発して、実施例1の合成に使用した手順に従って調製して、表題化合物(130mg、0.28mmol、67%収率)を褐色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 466.5 (Method 1)
工程2:tert-ブチル 4-[(2S)-2-[[8-[1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3,5-ジメチルピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体18)の調製
DMF(3mL)中のtert-ブチル 4-[(2S)-2-[[8-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体17、130mg、0.28mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンヒドロクロライド(100mg、0.7mmol)の懸濁液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(33.51mg、0.84mmol)を添加し、反応混合物r.t.で一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をAcOEtおよびH2Oで取り、3回抽出した。有機相を一緒に集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(109mg、0.2mmol、73%収率)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 537.6 (Method 1)
工程3:8-[1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3,5-ジメチルピラゾール-4-イル]-N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン(中間体19)の調製
表題化合物は、tert-ブチル 4-[(2S)-2-[[8-[1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3,5-ジメチルピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル]アミノ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体18、109mg、0.2mmol)から出発して、中間体2の合成に使用した手順に従って調製した。粗製物を、MeOHを装填し、MeOH中のNH3 2Mで溶出させるSCXカートリッジで精製し、表題化合物(60mg、0.137mmol、67%収率)を褐色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 437.6 (Method 2)
工程4:メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(実施例101)の調製
表題化合物は、8-[1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3,5-ジメチルピラゾール-4-イル]-N-[(2S)-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン(中間体19、60mg、0.137mmol)およびメチル N-[5-(クロロスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート(44.6mg、0.165mmol)から出発して、中間体3の合成に使用した手順に従って調製して、表題化合物(32.4mg、0.048mmol、35%収率)を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 671.5 (Method 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.58 (br s, 4 H), 2.60 - 2.66 (m, 3 H), 2.99 (br s, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 4.08 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.52 - 4.70 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H)
以下の表の実施例は、実施例101に類似した方法を用いて、市販の試薬から調製した。
本発明の化合物の薬理学的活性
LPA2アンタゴニストとしての本発明の化合物の有効性は、384ウェルフォーマットのFLIPRアッセイを用いて、CHO細胞で発現されたヒト組換えLPA2で測定することができる。
CHO-hLPA2細胞株は、10%ウシ胎児血清、1mMのピルビン酸ナトリウム、11mMのHepesおよび1Xペニシリン/ストレプトマイシンを添加した、2mMのGlutamaxを含むDMEM/F-12 (1:1)混合物中、5%CO2の加湿インキュベーター内で培養する。CHO hLPA2細胞を、黒い壁の透明底384ウェルプレート(#781091、Greiner Bio-One GmbH)に50μlの培地中で1ウェルあたり7,500細胞の密度で播種し、37℃の加湿CO2インキュベーター内で一晩増殖させる。化合物の連続希釈(1:3または1:4、11点CRC)は、100%DMSOで最終濃度の200倍で行う。化合物は実験前にアッセイ緩衝液(20mM HEPES、145mM NaCl、5mM KCl、5.5mM グルコース、1mM MgCl2、2mM CaCl2、pH 7.4、0.01% Pluronic F-127含有)で1:50に希釈し、アッセイにおける最終濃度の5倍に相当する溶液を得る(4X、2% DMSO)。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は、各ウェル中0.5%である。培地を吸引除去し、次に、細胞を、2.5mMのプロベネシドを含むアッセイバッファー中、5μMの細胞質Ca2+指示薬Cal-520 AMを含むローディング溶液30μlとともに、37℃のインキュベーターで30分間インキュベートする(細胞ローディング)。ロードされた細胞プレートはFLIPR装置に移し、カルシウム応答をオンライン添加プロトコール中にモニターする。化合物のテストでは、細胞ローディングの後、10μl/ウェルの4Xアンタゴニスト溶液を細胞に添加した。30分間のプレインキュベーション(37℃)後、5倍濃縮LPA EC80を10μl/ウェル添加し、オンライン添加プロトコルの間、Ca2+動員反応を追跡した。細胞内ピーク蛍光値からベースライン蛍光値を差し引いた値を輸出して分析し、それぞれIC50値を決定した。カルシウム応答は、EC80アゴニスト応答の最大阻害率で表した。
非刺激対照(DMSO、LPA無添加)で得られた生データを「100%阻害」とし、陰性対照、すなわち化合物非添加でLPA EC80で刺激した場合の生データを「0%阻害」とした。
生データ(相対蛍光単位で表したピークの高さ)を正規化し、「阻害率」に変換させる。曲線フィッティングとpIC50(-LogIC50)の推定は、XLfitソフトウェアを用いて4パラメータのロジスティックモデルを用いて実施する。
個々の化合物の結果は、以下の分類基準に従って、LPA2アイソフォームに対する阻害活性に関して化合物を力価の観点から分類した表2に示されている：
LPA受容体2(LPA2)
+:LPA2 IC50が1000nM未満
++:LPA2 IC50は約100nM～10nmで構成される
+++:LPA2 IC50が約10nM未満。




表2から理解できるように、本発明の化合物はLPA2受容体のアンタゴニストとして良好な活性を示す。
比較例A
メチル (S)-(4-メチル-5-((4-(2-(ピリド[2,3-d]ピリミジン-4 ylアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)チアゾール-2-イル)カルバメート
比較例Aの活性を、上記のLPA2受容体に対する活性を決定するためのインビトロアッセイで試験した。
比較例Aは、本発明の式(I)で示される化合物とは異なり、IC50が1μm以上、さらには3μm以上であり、したがってこの化合物は受容体LPA2に対して不活性である。
上記の結果は、アミノ-アルキルリンカーを介してピペラジンに結合されたキナゾリン部分を含む、本発明の式(I)で示される化合物の足場が、予想外に受容体LPA2に活性を有する一連の化合物につながることを示している。

Claims (14)

  1. 式(Ｉ)：
    ［式中
    Bは、(C4-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-NRARB、-NRARB、-NRAC(O)R1; -C(O)R1、-CNおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく、または、
    前記アリールはそれぞれ、N、OおよびSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または不飽和環に縮合して、-C(O)R1、(C1-C4)アルキルおよびオキソから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
    R1は、Hまたは(C1-C4)アルキルであり;
    R2は、Hであるか、または(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-OR1および(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
    R3は、Hまたは(C1-C4)アルキルであり;
    Aは、5-6員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびアリールは、(C1-C4)アルキル、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)R1、(C1-C4)ハロアルキル、ハロ、-NRAC(O)R1、-NRAC(O)OR1、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-OR1、-NRAC(O)RC、-NRAC(O)NRARB、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-NRARB、-N(C1-C4)アルキレン-NRARB、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)ハロアルキルによって場合により置換されていてよいアリールおよびヘテロアリールから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく、または
    Aがアリールである場合、それは、N、OおよびSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または不飽和環に縮合して、-C(O)R1、(C1-C4)アルキルおよびオキソから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
    RCは、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキルおよび(C4-C8)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルおよび-C(O)OR1によって場合により置換されていてもよく;
    RAおよびRBは、それぞれの出現ごとに独立して、Hであるか、または(C1-C4)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびハロからなる群から選択されるか、または、
    RAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含んでいてよい4-6員飽和ヘテロ環式環系を形成していてもよく、前記ヘテロ環式環系は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキルおよびハロから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよい］
    で示される化合物。
  2. Bが、(C4-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-NRARB、-NRARB、-C(O)R1、-NRAC(O)R1、-CNおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく、または
    前記アリールはそれぞれ、Nを含む飽和環に縮合して、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルによって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
    R1が、Hまたは(C1-C4)アルキルであり;
    R2が、Hであるか、または(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-OR1およびC3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
    R3が、(C1-C4)アルキルであり;
    Aが、5-6員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、ハロ、-NRAC(O)R1、-NRAC(O)OR1、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-OR1、-NRAC(O)RC、-N(C1-C4)アルキレン-NRARB、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルによって場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく;または
    Aがアリールである場合、それは、N、SおよびOから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または部分飽和環に縮合して、オキソ、-C(O)R1および(C1-C4)アルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよく;
    RCが、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルによって場合により置換されていてよいヘテロアリールであり;
    RAおよびRBが、それぞれの出現ごとに独立して、Hであるか、または(C1-C4)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびハロからなる群から選択されるか、または
    RAおよびRBが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含んでいてよい4-6員飽和ヘテロ環式環系を形成していてもよく、前記ヘテロ環式環系は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキルおよびハロから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよい、請求項1に記載の式(Ｉ)で示される化合物。
  3. Bがヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、チアゾール、ピラジン、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される、請求項1および2に記載の式(Ｉ)で示される化合物。
  4. Aが、5-6員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、(C1-C4)アルキル、ハロ、-NRAC(O)R1、-NRAC(O)OR1、-NRAC(O)-(C1-C4)アルキレン-OR1、-NRAC(O)RC、-N(C1-C4)アルキレン-NRARBおよび一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルによって場合により置換されていてよいイソキサゾールから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよく;または、
    Aがアリールである場合、それは、N、OおよびSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてよい第二の飽和環または不飽和環に縮合して、-C(O)R1、(C1-C4)アルキルおよびオキソから選択される一つまたはそれ以上の基によって場合により置換されていてよい二環式環系を形成していてもよい、請求項1～3のいずれか一項に記載の式(Ｉ)で示される化合物。
  5. Aが5-6員ヘテロアリールである場合、前記5-6員ヘテロアリールは、チアゾール、チオフェンおよびピリジンからなる群から選択される、請求項1～4のいずれか一項に記載の式(Ｉ)で示される化合物。
  6. RCがヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、一つまたはそれ以上の(C1-C4)アルキルおよび-C(O)OR1によって場合により置換されていてよいイソキサゾールである、請求項1～5のいずれか一項に記載の式(Ｉ)で示される化合物。
  7. メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-メチルピラジン-2-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    8-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-フェニルキナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-アミン、
    8-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン、
    8-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3,4-ジメチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4-アミン、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]キナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-{3-[(ピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}キナゾリン-4-アミン、
    8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    8-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    N-[2-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)エチル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-[(8-{4-[(ピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-[(8-{5-[(ピロリジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-({8-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-メチルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-({8-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    N-[(2S)-1-[4-(3,4-ジクロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-アミン、
    N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド、
    5-メチル-N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1,2-オキサゾール-3-カルボキサミド、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(2-メチルピリミジン-5-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-({8-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-({8-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド、
    6-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    8-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[(2S)-1-{4-[(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリミジン-5-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    N-[5-フルオロ-2-メチル-4-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)フェニル]アセトアミド、
    1-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]エタン-1-オン、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-({8-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    6-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    N-[(2S)-1-[4-(3,4-ジクロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]-8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-アミン、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(2-メチルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    2-メトキシ-N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-フルオロフェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    6-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオン、
    N-[(2S)-1-[4-(3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-アミン、
    N-[4-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル]アセトアミド、
    1-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]エタン-1-オン、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-3-イル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-アミノピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    6-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-2-オン、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-3-イル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-アミノピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    5-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-({8-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    1-[5-({4-[(2S)-2-({8-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]エタン-1-オン、
    1-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-メチルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]エタン-1-オン、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-メチルピリジン-2-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-ホルムアミドピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2-シアノピリミジン-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン、
    6-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオン、
    6-({4-[(2S)-2-{[8-(6-メチルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    6-({4-[(2S)-2-({8-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メトキシアセトアミド、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-({8-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    N-[(2S)-1-{4-[(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}プロパン-2-イル]-8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-アミン、
    8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-N-[(2S)-1-{4-[(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-2-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-8-(6-メチルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-アミン、
    2-(ジメチルアミノ)-N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-({8-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}アミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-ホルミルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    N-[(2S)-1-[4-(ベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]-8-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-アミン、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-メチルフェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)チオフェン-3-イル]スルホニル}ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    3-メチル-6-({4-[(2S)-2-{[8-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    メチル N-[4-メチル-5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-メチルピリミジン-4-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    6-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-フルオロフェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    6-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-フルオロフェニル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    6-({4-[(2S)-2-{[8-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    N-[(2S)-1-{4-[(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}プロパン-2-イル]-8-(6-メチルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-アミン、
    3-メチル-6-({4-[(2S)-2-{[8-(6-メチルピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-オン、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    メチル N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル}キナゾリン-4-イル)アミノ]プロピル]ピペラジン-1-イル}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート、
    8-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-[(2S)-1-[4-(ピリジン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    8-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-[(2S)-1-[4-(ピリジン-3-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、
    8-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-フルオロフェニル}-N-[(2S)-1-{4-[(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}プロパン-2-イル]キナゾリン-4-アミン、の少なくとも一つから選択される、請求項1～6のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物。
  8. 請求項1～7のいずれか一項に記載の式(Ｉ)で示される化合物を、一つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  9. 経口投与のための、請求項8に記載の医薬組成物。
  10. 医薬として使用するための、請求項1～7のいずれか一項に記載の式(Ｉ)で示される化合物または請求項8および9に記載の医薬組成物。
  11. リゾホスファチジン酸受容体2(LPA2)の調節不全と関連する疾患、障害または状態の処置における、請求項10に記載の使用のための式(Ｉ)で示される化合物または医薬組成物。
  12. 線維症および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の予防および／または処置における、請求項10および11に記載の使用のための式(Ｉ)で示される化合物または医薬組成物。
  13. 肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈性線維症および全身性硬化症、を含む線維症の予防および／または処置における、請求項12に記載の使用のための式(Ｉ)で示される化合物または医薬組成物。
  14. 特発性肺線維症(IPF)の予防および／または処置における、請求項13に記載の使用のための式(Ｉ)で示される化合物または医薬組成物。
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