CN117043144A - 作为lpa受体2抑制剂的8-环-取代的喹唑啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制溶血磷脂酸受体2(LPA2)的式(I)的化合物，特别地本发明涉及为8‑环‑取代的喹唑啉衍生物的化合物，制备这类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。本发明化合物可以用于治疗与LPA受体失调相关的疾病或病症，特别是纤维化。
Description
发明领域
本发明一般涉及抑制溶血磷脂酸受体的化合物(下文的LPA抑制剂)；本发明涉及为8-环-取代的喹唑啉衍生物的化合物，制备这些化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。
本发明化合物可以用于例如治疗许多与LPA受体机制相关的病症。
发明背景
溶血磷脂酸(LPA)是浓缩在血清中的磷脂介体，其在许多发育和成体过程(包括细胞存活，增殖，迁移，分化，血管调节和细胞因子释放)中通过至少六种同源G蛋白偶联受体(GPCR)充当有效的胞外信号传导分子。
这些LPA-介导的过程涉及神经系统功能，血管发育，免疫系统功能，癌症，生殖，纤维化和肥胖(参见，例如Yung等人,J Lipid Res.2014Jul；55(7):1192-214)。LPA种类的形成取决于其前体磷脂，其典型地可以通过酰基链长度和饱和度的不同而变化。术语LPA通常是指18:1油酰基-LPA(1-酰基-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸酯)，其为人类血浆中具有16:0-，18:2-和18:1-LPA的LPA的最大定量形式(参见，例如Sano等人,J Biol Chem.2002Dec 13；277(50):21197-206)。所有LPA种类通过两种主要代谢途径从膜磷脂产生。根据合成位点的不同，膜磷脂通过磷脂酶A1(PLA1)，磷脂酶A2(PLA2)或PLA1和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)的作用溶血磷脂转化为相应的溶血磷脂质。然后，自分泌运动因子(ATX)作用于溶血磷脂质并将它们转化为LPA种类。第二种途径首先通过磷脂酶D的作用将磷脂转化为磷脂酸。然后PLA1或PLA2将磷脂酸代谢为溶血磷脂酸(参见，例如Riaz等人,Int J MolSci.2016Feb；17(2):215)。
ATX活性是血浆胞外LPA的主要来源，但有助于信号传导池的组织LPA的来源可能不仅涉及ATX，而且还涉及其他酶。LPA的生物学功能由至少六种识别的细胞表面受体介导。所有LPA受体都是视紫红质样7-TM蛋白，其通过四个Gα亚单位家族(Gα12/13，Gαq/11，Gαi/o和GαS)中的至少两个发出信号。LPA受体通常触发来自多个异源三聚体G蛋白的应答，从而以环境和细胞类型依赖性方式产生不同的结果。Gα12/13-介导的LPA信号传导通过激活Rho途径蛋白来调节细胞迁移，侵袭和细胞骨架再调节。Gαi/o-PI3K下游的Rac活化也调节类似的过程，但LPA诱导的Gαi/o的最显著的功能是通过RAF-MEK-MAPK级联的促有丝分裂信号传导和通过PI3K-AKT途径的存活信号传导。LPA偶联的Gαq/11蛋白主要通过PLC和第二信使IP3和DAG调节Ca2+稳态。最后，GαS可以激活腺苷酸环化酶并在LPA刺激后增加cAMP浓度(参见，例如Riaz等人,Int J Mol Sci.2016年2月；17(2):215)。
LPA，尤其是LPA1，LPA2及LPA3已涉及迁移，侵袭，转移，增殖及存活，且其组织分布及下游信号传导路径不同。
LPA1为41-kD蛋白质，其在所检查的所有人类成人组织中广泛表达(尽管以不同水平)，并且LPA1信号传导在发育期间的重要性并且已经通过许多方法证明了成年生活(参见，例如Ye等人,2002,Neuroreport.Dec 3；13(17):2169-75)。在成年小鼠中观察到LPA1的广泛表达，至少在脑，子宫，睾丸，肺，小肠，心脏，胃，肾，脾，胸腺，胎盘和骨骼肌中明显存在。LPA1也在人类中广泛表达，其中在胚胎发育期间表达在空间上更受限制。LPA1与三种类型的G蛋白偶联并激活它们：Gαi/α，Gαq/11和Ga12/13。LPA1活化诱导一系列细胞反应：细胞增殖和存活，细胞迁移，细胞骨架变化，Ca2+动员，腺苷酸环化酶抑制和促分裂原活化蛋白激酶，磷脂酶C，Akt和Rho途径的活化(参见，例如Choi等人,Annu Rev PharmacolToxicol.2010；50:157-86)。
人类中的LPA2是39-kD蛋白质且与LPA1共有～55％氨基酸序列同源性(参见，例如Yung等人,J Lipid Res.2014Jul；55(7):1192-214)。在小鼠中，LPA2在肾，子宫及睾丸中高度表达且在肺中中度表达；在人类组织中，在睾丸和白细胞中检测到LPA2的高表达，在前列腺，脾，胸腺和胰腺中发现中等表达。在信号传导活性方面，LPA2主要激活与由LPA1触发的相同的途径，但关于其独特的串扰行为的一些除外。例如，LPA2通过与粘着斑分子TRIP6相互作用来促进细胞迁移(参见，例如Lai YJ,2005,Mol.Cell.Biol.25:5859-68)，并且还报道了几种PDZ蛋白和锌指蛋白与LPA2的羧基末端尾发生直接相互作用(参见，例如Lin FT,2008,Biochim.Biophys.Acta 1781:558-62)。
人LPA3为40-kD蛋白质且与LPA1(～54％)及LPA2(～49％)共有序列同源性。在成年人中，LPA3在心脏，胰腺，前列腺和睾丸中高度表达。在脑，肺和卵巢中也发现中等水平的表达。与LPA1和LPA2一样，LPA3的信号传导活性由其与Gαi/o和Gαq/11偶联产生。(参见，例如Ishii等人,Mol Pharmacol 58:895-902,2000)。每种LPA在全身具有多种重要的调节功能。
由于LPA信号传导与许多疾病状态密切相关，因此在开发特异性LPA抑制剂方面表达了极大的兴趣(参见，例如Stoddard等人,Biomol Ther(Seoul)2015Jan；23(1):1-11)。不同的研究已经证明LPA在肺纤维化(PF)的发病机制中的积极作用，PF是一种破坏性疾病，其特征在于肺泡上皮细胞损伤，肌成纤维细胞的积累和胞外基质蛋白的沉积，导致肺功能丧失和死亡(参见，例如Wilson MS,Wynn TA(2009),Mucosal Immunol 2:103-121)。
证据显示，溶血磷脂酸水平在PF患者的支气管肺泡灌洗液中显著增加，其中它通过LPA1介导受损肺中的成纤维细胞迁移(参见，例如Tager等人,Nat Med.2008Jan；14(1):45-54)。此外，在博来霉素诱导的肺纤维化的小鼠模型中，显著保护缺乏LPA1或LPA2的小鼠免于纤维化和死亡(参见，例如Huang等人,Am J Respir Cell Mol Biol.2013Dec；49(6):912-922和Tager等人,Nat Med.2008Jan；14(1):45-54)。
在体外，已知LPA1诱导肺成纤维细胞的增殖和分化(参见，例如Shiomi等人,WoundRepair Regen.2011年3月-4月；19(2):229-240)，并增强成纤维细胞介导的释放的胶原蛋白凝胶的收缩(参见，例如Mio等人,Journal of Laboratory and Clinical Medicine,第139卷,第1期,2002年1月,20-27页)。在人肺成纤维细胞中，LPA2的敲低减弱了LPA诱导的TGF-β1表达和肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，导致不同促纤维化标志物如FN，α-SMA和胶原蛋白的表达降低，以及胞外调节激酶1/2，Akt，Smad3和p38丝裂原活化蛋白激酶的活化降低(参见，例如Huang等人,Am J Respir Cell Mol Biol.2013Dec；49(6):912-922)。此外，Xu等人证实LPA2的表达在来自博来霉素攻击的小鼠的肺中也上调，其中它能够通过RhoA和Rho激酶途径诱导TGF-β途径(在疾病发展期间起重要作用的关键细胞因子)的活化(参见，例如Xu等人,Am J Pathol.2009Apr；174(4):1264-79)。在体内临床前模型中，LPA1拮抗剂的口服施用显著减少小鼠中博来霉素诱导的肺纤维化(Tager等人,NatMed.2008Jan；14(1):45-54；Swaney等人,Br J Pharmacol.2010Aug；160(7):1699-1713)，并且LPA1/3拮抗剂的腹膜内注射改善了辐射诱导的肺纤维化(参见，例如Gan等人,2011,Biochem Biophys Res Commun 409:7-13)。在肾纤维化模型中，LPA1拮抗剂的LPA1施用抑制了肾间质纤维化(参见，例如Pradere等人,J Am Soc Nephrol 2007；18:3110-3118)。
各种化合物已在文献中描述为LPA1或LPA2拮抗剂。
WO2019126086和WO2019126087(Bristol-Myers Squibb)公开了环己基酸异噁唑嗪作为LPA1拮抗剂，可用于治疗与溶血磷脂酸受体1失调相关的障碍或病症。
WO2019126099(Bristol-Myers Squibb)公开了异噁唑N-连接的氨基甲酰基环己基酸作为LPA1拮抗剂用于治疗与溶血磷脂酸受体1失调相关的障碍或病症。
WO2019126090(Bristol-Myers Squibb)公开了作为LPA1拮抗剂的三唑N-连接的氨基甲酰基环己基酸。所述化合物为选择性LPA1受体抑制剂且用于治疗与溶血磷脂酸受体1的失调相关的障碍或病症。
WO2017223016(Bristol-Myers Squibb)公开了氨基甲酰氧基甲基三唑环己基酸作为LPA1拮抗剂用于治疗纤维化，包括特发性肺纤维化。
WO2012028243(Merck)公开了式(I)的吡唑并吡啶酮衍生物及其制备方法，其作为LPA2受体拮抗剂用于治疗各种疾病。
Amgen Inc.在“Discovery of potent LPA2(EDG4)antagonists as potentialanticancer agents”Bioorg Med Chem Lett.2008年2月1日；18(3):1037-41中公开了LPA2拮抗剂。体外评估关键化合物对LPA2介导的Erk活化和HCT-116细胞增殖的抑制。这些化合物可用作工具化合物以评估阻断LPA2信号传导的抗癌作用。
值得注意的是，拮抗LPA受体可用于治疗纤维化和由纤维化引起的疾病，障碍和病症，并且甚至更拮抗受体LPA2可在治疗上述疾病，障碍和病症中特别有效。
在过去几年中已经进行了若干努力来开发可用于治疗几种疾病的新型LPA1受体拮抗剂，并且那些化合物中的一些也在人类中显示出功效。
因此，仍然存在开发可用于治疗与LPA受体失调相关的疾病或病症(特别是纤维化)的受体LPA2抑制剂的潜力。
在这方面，现有技术中并未描述或启示本发明式(I)的8-环-取代的喹唑啉衍生物对受体LPA2具有拮抗剂活性，这代表了对上述需求的解决方案。
发明概述
在第一个方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中
B选自(C4-C8)杂环烷基，杂芳基，(C3-C8)环烷基和芳基，其中所述环烷基，杂环烷基，杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-NRARB，-NRARB，-NRAC(O)R1，-C(O)R1，-CN和(C3-C8)环烷基，或
每个所述芳基可以与任选地含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的第二饱和或不饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-C(O)R1，(C1-C4)烷基和氧代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2为H或选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-OR1和(C3-C8)环烷基；
R3为H或(C1-C4)烷基；
A选自5-6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，-C(O)R1，-C(O)OR1，-C(O)R1，(C1-C4)卤代烷基，卤素，-NRAC(O)R1，-NRAC(O)OR1，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-OR1，-NRAC(O)RC，-NRAC(O)NRARB，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-NRARB，-N(C1-C4)亚烷基-NRARB，芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基取代，或
当A为芳基时，其可以与任选地含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的第二饱和或不饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-C(O)R1，(C1-C4)烷基和氧代；
RC选自杂芳基，芳基，(C3-C8)环烷基和(C4-C8)杂环烷基，其中所述杂芳基，芳基，杂环烷基和环烷基可以任选地被一个或多个(C1-C4)烷基和-C(O)OR1取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)卤代烷基和卤素，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另外的选自N，S和O的杂原子的4-6元饱和杂环环系，所述杂环环系可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基和卤素。
在第二个方面，本发明涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物。
在第三个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用作药物。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗与溶血磷脂酸受体2(LPA2)失调相关的疾病，障碍或病症。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病，障碍或病症。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
发明详述
除非另有说明，否则本发明的式(I)的化合物旨在还包括其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的衍生物，其中母体化合物通过用常规预期为药学上可接受的任何碱或酸将任何游离酸或碱性基团(如果存在的话)转化为相应的加成盐来适当地修饰。
因此，所述盐的合适实例可以包括碱性残基如氨基的无机或有机酸加成盐，以及酸残基如羧基的无机或有机碱加成盐。
可以适用于制备盐的无机碱的阳离子包含碱金属或碱土金属如钾，钠，钙或镁的离子。
通过使起碱作用的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的那些包括例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，樟脑磺酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，琥珀酸和柠檬酸的盐。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂合物可以包含化学计量的或非化学计量量的溶剂分子。
术语“立体异构体”是指相同组成的异构体，其原子的空间排列不同。对映体和非对映体是立体异构体的实例。
术语“对映体”是指彼此为镜像且不可重叠的一对分子物质之一。
术语“非对映体”是指不是镜像的立体异构体。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映体种类组成的组合物，其中该组合物没有光学活性。
符号“R”和“S”表示手性碳原子周围的取代基的构型。异构描述符“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的原子构型，并且旨在如文献中所定义的那样使用(IUP ACRecommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。
术语“互变异构体”是指化合物的两种或多种异构体中的每一种，其以平衡的方式一起存在并且通过分子内的原子或基团的迁移而容易地互换。
如本文所用，术语“卤素”或“卤素原子”或“卤代”包括氟，氯，溴和碘原子。
术语“5-元杂环基”是指包含一个或多个选自N和O的杂原子的单饱和或不饱和基团。
术语“(Cx-Cy)烷基”，其中x和y为整数，是指具有x至y个碳原子的直链或支链烷基。因此，当x为1且y为6时，例如，该术语包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
术语“(Cx-Cy)亚烷基”，其中x和y为整数，是指具有总计两个不饱和化合价的Cx-Cy烷基，例如二价亚甲基。
表述“(Cx-Cy)卤代烷基”，其中x和y为整数，是指上述定义的“Cx-Cy烷基”，其中一个或多个氢原子被一个或多个可以相同或不同的卤素原子替代。
所述“(Cx-Cy)卤代烷基”的实例由此可以包括卤代，多-卤代和其中全部氢原子被卤素原子替代的全卤代烷基，例如三氟甲基。
术语“(Cx-Cy)环烷基”，其中x和y为整数，是指包含指定环碳原子数的饱和环烃基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。
术语“芳基”是指具有6个环原子的单环碳环系，其中所述环是芳族的。合适的芳基单环环系的实例包括例如苯基。
术语“杂芳基”是指包含一个或多个选自S，N和O的杂原子的单环或双环芳族基团，并且包括具有通过共用键稠合的两个这样的单环或一个这样的单环和一个单环芳基环的基团。
术语“(Cx-Cy)杂环烷基”，其中x和y为整数，是指饱和或部分不饱和的单环(Cx-Cy)环烷基，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N，S或O)替代或可以带有-氧代(＝O)取代基。所述杂环烷基可以在环中可利用的位置上即碳原子上，或可利用于取代的杂原子上任选地被取代。碳原子上的取代包括螺二取代以及两个相邻碳原子上的取代，在两种情况中均形成额外稠合的5-6元杂环。
术语“(Cx-Cy)氨基烷基”，其中x和y为整数，是指上述定义的“(C1-C6)烷基”，其中一个或多个氢原子被一个或多个氨基替代。
术语“(Cx-Cy)羟基烷基”，其中x和y为整数，是指上述定义的“(C1-C6)烷基”，其中一个或多个卤素原子被一个或多个羟基(OH)替代。
术语“(Cx-Cy)烷氧基”或“(Cx-Cy)烷氧基”，其中x和y为整数，是指通过氧桥与分子的其余部分连接的具有指定碳数的直链或支链烃。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)意指表示取代基的连接点。
羰基在本文中优选表示为-C(O)-，作为其他常见表示如-CO-，-(CO)-或-C(＝O)-的替代。
通常，括号内的基团是不包括在链中的侧基，并且当认为有用时，使用括号来帮助消除线性化学式的歧义；例如磺酰基-SO2-也可以表示为-S(O)2-以消除例如关于亚磺酰基-S(O)O-的歧义。
在酸性基团如COOH基团存在下，也可以存在相应的生理阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
如上所述，本发明涉及如下文详细描述的由式(I)表示的一系列化合物，其被赋予对受体LPA2的抑制活性。
有利地，拮抗剂作用受体LPA2可有效治疗其中LPA受体在发病机理中起相关作用的那些疾病，例如纤维化和由纤维化引起的疾病，障碍和病症。
与现有技术的类似化合物(例如Merck WO2012028243和Amgen化合物中公开的化合物)不同，本发明的式(I)的化合物对LPA2受体更具活性。
Merck和Amgen化合物显示最大效力，表示为对LPA2的半数最大抑制浓度(IC50)为约500nm。
如实验部分中所示，特别是在表2中所示，本发明的式(I)的化合物在低于约500nm下就其对受体LPA2的抑制活性而言显示出显著的效力，证实它们能够以相对于现有技术的化合物更大的效力拮抗涉及纤维化和由纤维化引起的疾病的LPA2受体的同种型。
有利地，与现有技术的化合物相比，以非常高的效力为特征的本发明化合物可以以较低的剂量在人中施用，从而减少典型地在施用较高剂量的药物时发生的不良反应。
因此，在寻找可用于治疗纤维化，特别是特发性肺纤维化的合适且有效的化合物时,本领域技术人员会特别重视本发明化合物。
因此，在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其为LPA2拮抗剂，
其中
B选自(C4-C8)杂环烷基，杂芳基，(C3-C8)环烷基和芳基，其中所述环烷基，杂环烷基，杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-NRARB，-NRARB，-NRAC(O)R1，-C(O)R1，-CN，(C3-C8)环烷基，或
每个所述芳基可以与任选地含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的第二饱和或不饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-C(O)R1，(C1-C4)烷基和氧代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2为H或选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-OR1和(C3-C8)环烷基；
R3为H或(C1-C4)烷基；
A选自5-6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，-C(O)R1，-C(O)OR1，-C(O)R1，(C1-C4)卤代烷基，卤素，-NRAC(O)R1，-NRAC(O)OR1，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-OR1，-NRAC(O)RC，-NRAC(O)NRARB，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-NRARB，-N(C1-C4)亚烷基-NRARB，芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基取代，或
当A为芳基时，其可以与任选地含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的第二饱和或不饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-C(O)R1，(C1-C4)烷基和氧代；
RC选自杂芳基，芳基，(C3-C8)环烷基和(C4-C8)杂环烷基，其中所述杂芳基，芳基，杂环烷基和环烷基可以任选地被一个或多个(C1-C4)烷基和-C(O)OR1取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)卤代烷基和卤素，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另外的选自N，S和O的杂原子的4-6元饱和杂环环系，所述杂环环系可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基和卤素。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，
其中
B选自(C4-C8)杂环烷基，杂芳基，(C3-C8)环烷基和芳基，其中所述杂环烷基，杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-NRARB，-NRARB，-NRAC(O)R1，-C(O)R1，-CN和(C3-C8)环烷基，或
每个所述芳基可以与包含N的饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2为H或选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-OR1和(C3-C8)环烷基；
R3为(C1-C4)烷基；
A选自5-6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，-NRAC(O)R1，-NRAC(O)OR1，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-OR1，-NRAC(O)RC，-N(C1-C4)亚烷基-NRARB，杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代；或当A为芳基时，其可以与任选地含有一个或多个选自N，S和O的杂原子的第二饱和或部分饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自氧代，-C(O)R1和(C1-C4)烷基；
RC为杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)卤代烷基和卤素，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另外的选自N，S和O的杂原子的4-6元饱和杂环环系，所述杂环环系可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基和卤素。
在一个优选的实施方案中，当B为杂芳基时，所述杂芳基选自噻唑，吡嗪，异噁唑，吡唑，吡啶和嘧啶。
在一个优选的实施方案中，A选自5-6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，-NRAC(O)R1，-NRAC(O)OR1，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-OR1，-NRAC(O)RC，-N(C1-C4)亚烷基-NRARB和异噁唑，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代；或
当A为芳基时，其可以与任选地含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的第二饱和或不饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-C(O)R1，(C1-C4)烷基和氧代；
在一个优选的实施方案中，当A为5-6元杂芳基时，所述5-6元杂芳基选自噻唑，噻吩和吡啶。
在一个优选的实施方案中，当RC为杂芳基时，所述杂芳基为异噁唑，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基和-C(O)OR1取代。
根据优选的实施方案，本发明涉及下表1中所列的化合物的至少一种；那些化合物对LPA2具有活性，如表2中所示。
表1：优选的式(I)的化合物的列表
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本发明化合物可以以有机合成领域技术人员已知的许多方式制备。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时需要改变合成步骤的顺序以获得期望的本发明化合物。式(I)的化合物，包括上文列出的所有化合物，通常可以使用通常已知的方法根据下文所示的方案中概述的方法制备。
方案1
在合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂如乙腈中，可以使式(II)的化合物与式(III)的基于氮的亲核试剂反应，得到含有Boc保护的氨基的化合物(IV)。在众所周知的方法中脱保护并与合适的磺酰氯(VI)反应，得到化合物(VII)。最终化合物(I)可以通过与商购硼酸或酯在合适的催化剂如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下进行Suzuki偶联，或者通过与商购锡烷在合适的催化剂如四(三苯基膦)-钯(0)存在下进行Stille偶联来获得。
或者，根据方案2，式(IV)的化合物进行Miyaura硼化，然后与商购芳基溴进行Suzuki偶联，得到中间体(VIII)。在众所周知的方法中脱保护得到化合物(IX)，最终与合适的磺酰氯(VI)反应得到式(I)的化合物。
方案2
在本发明另一个实施方案中，其中A是N-酰化氨基噻唑，其中R4和R5为H和-CH3，可以根据方案3得到化合物(XIV)。
方案3
中间体(IX)与N-乙酰基噻唑磺酰氯(X)反应，然后在酸性条件下脱乙酰化，得到中间体(XII)。在碱如N,N-二甲基-4-吡啶胺存在下，用合适的酰氯进行最终乙酰化，得到最终化合物(XIV)。或者，用商购烷基氯烷基化得到化合物(XVI)。
在本发明另一个实施方案中，化合物(XVII)(其中X是被醛部分取代的芳基或杂芳基)可以类似于方案1通过与合适的硼酸或酯的Suzuki偶联由化合物(VII)来制备。化合物(XVII)可以通过用合适的胺还原性胺化转化为化合物(XVIII)。
方案4
已令人惊讶地发现本发明的式(I)的化合物有效地抑制受体LPA2。有利地，LPA2的抑制可导致对其中涉及LPA受体的疾病或病症的有效治疗。
在这方面，现已发现本发明的式(I)的化合物具有小于或等于1000nM的表示为对LPA2的半数最大抑制浓度(IC50)的拮抗剂药物效力，如本实验部分中所示。
优选地，本发明化合物具有的对LPA2的IC50小于或等于100nM。
更优选地，本发明化合物具有的对LPA2的IC50小于或等于10nM。
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用作药物。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗与LPA受体机制相关的病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗与溶血磷脂酸受体2(LPA2)失调相关的疾病，障碍或病症。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其可用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病，障碍或病症。
如本文所用，术语“纤维化”或“纤维化病症”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原蛋白的异常积累和/或成纤维细胞募集增加相关的病症，并且包括但不限于个体器官或组织如心脏，肾，肝，关节，肺，胸膜组织，腹膜组织，皮肤，角膜，视网膜，肌肉骨骼和消化道的纤维化。
优选地，本发明的式(I)的化合物可以用于治疗和/或预防纤维化，例如肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，肝纤维化，肾纤维化，眼纤维化，心脏纤维化，动脉纤维化和系统性硬化病。
更优选地，本发明的式(I)的化合物可以用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
在一个方面，本发明还涉及用于预防和/或治疗与LPA受体机制相关的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物在制备用于治疗与LPA受体机制相关的病症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明涉及用于预防和/或治疗与溶血磷脂酸受体2(LPA2)失调相关的障碍或病症的方法，其向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一个方面，本发明涉及本发明的式(I)的化合物用于治疗与LPA受体机制相关的病症的用途。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物用于治疗与受体2(LPA2)失调相关的疾病，障碍或病症的用途。
如本文所用，关于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其他药物活性剂的“安全有效量”是指足以治疗患者病症但足够低以避免严重副作用的化合物的量，并且其仍然可以由本领域技术人员常规确定。
式(I)的化合物可以一次施用或根据给药方案施用，其中在给定的时间期限内以不同的时间间隔施用多个剂量。典型的日剂量可以根据所选择的施用途径的不同而改变。
本发明还涉及药物组合物，其包含与至少一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的药物组合物，所述式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，所述药学上可接受的载体或赋形剂例如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A中所述的那些。
本发明化合物及其药物组合物的给药可以根据患者需要，例如通过口服，经鼻，肠胃外(皮下，静脉内，肌内，胸骨内和通过输注)和通过吸入施用。
优选地，本发明化合物通过口服或吸入施用。
更优选地，本发明化合物通过口服施用。
在优选的实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是固体口服剂型，例如片剂，软胶囊，胶囊，胶囊形片剂，颗粒，锭剂和散装粉末。
在一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是片剂。
本发明化合物可以单独施用或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(例如蔗糖，甘露糖醇，乳糖，淀粉)和已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，矫味剂，润滑剂等。
在另一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是液体口服剂型，例如水性和非水性溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。这类液体剂型还可以包含合适的已知惰性稀释剂(例如水)和合适的已知赋形剂(例如防腐剂，润湿剂，甜味剂，矫味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。
在另一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是可吸入制剂，例如可吸入粉末，含抛射剂的计量气雾剂或不含抛射剂的可吸入制剂。
对于作为干粉施用，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在这种情况下，可以将粉末填充在明胶，塑料或其他胶囊，药筒或泡罩包装中或储存器中。
可以将对本发明化合物呈化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可吸入级分的任何其他添加剂加入到粉末状的本发明化合物中。
包含抛射剂气体如氢氟烷烃的吸入气雾剂可包含溶液或分散形式的本发明化合物。抛射剂驱动的制剂还可以包含其他成分，例如共溶剂，稳定剂和任选的其他赋形剂。
包含本发明化合物的不含抛射剂的可吸入制剂可以是在水性，醇性或水醇性介质中的溶液或悬浮液的形式，并且它们可以通过现有技术已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器递送。
本发明化合物可以作为唯一的活性剂或与其他药物活性成分组合施用。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，其中包括待治疗的具体疾病，症状的严重程度，施用途径等。
本发明还涉及包含药物组合物的装置，该药物组合物包含本发明的具有式(I)的化合物，该装置呈单剂量或多剂量干粉吸入器或计量剂量吸入器的形式。
上文对于式I化合物所述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，并且加以必要的变更也适用。
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例示例，这些实施例不意味着以任何方式限制本发明。
中间体和实施例的制备
用Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software生成化合物的化学名称。
在实验部分中没有描述其合成的所有试剂均为可商购的，或者是已知的化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
缩写-含义
AcOEt＝乙酸乙酯
AcOK＝乙酸钾
Cs2CO3＝碳酸铯
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMSO＝二甲亚砜
Et3N＝三乙胺
Et2O＝乙醚
Fe0＝金属铁
h＝小时
HCl＝盐酸
HCOOH＝甲酸
H2O＝水
K2CO3＝碳酸钾
K3PO4＝磷酸三钾
LC-MS＝液相色谱法/质谱法
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MW＝微波
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NH3＝氨
NH4Cl＝氯化铵
NH4HCO3＝碳酸氢铵
NaHCO3＝碳酸氢钠
Na2SO4＝硫酸钠
Pd(dppf)Cl2＝[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
rac-BINAP＝(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
r.t.＝室温
SCX＝强阳离子交换
SPhos Pd G2＝氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)
STAB＝三乙酰氧基硼氢化钠
THF＝四氢呋喃
分析方法
用于分析的仪器，材料和方法
1H-NMR
1H-NMR在Varian MR-400光谱仪上进行，该光谱仪在400MHZ(质子频率)下操作：配备有：用于反向检测的自屏蔽z梯度线圈5mm 1H/nX宽带探头，氘数字锁定通道单元，具有发射器偏移频移的正交数字检测单元，或在Agilent VNMRS-500或Bruker Avance400光谱仪上进行。化学位移报告为相对于作为内标的三甲基硅烷(TMS)以ppm计的6个值。耦合常数(J值)以赫兹(Hz)给出，并且使用以下缩写报告多重性：(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br.s＝宽单峰，nd＝未测定)。
LC/UV/MS
估计LC/MS保留时间受到+0.5min的实验误差的影响。LCMS可以在以下条件下记录：二极管阵列DAD色谱迹线，质量色谱图和质谱可以在与Micromass ZQTM或Waters SQD单四极杆质谱仪偶联的UPLC/PDA/MS AcquityTM系统上获得，所述质谱仪以正和/或负电喷雾ES电离模式操作，和/或在与ZQTM单四极杆偶联的分析模式中使用的Fractionlynx系统上获得，所述ZQTM单四极杆以正和/或负ES电离模式操作。使用的质量控制方法在低pH条件下或在高pH条件下操作：
方法1，低pH条件：柱：Acquity CSH C18 2.1x50mm 1.7um，柱温为40℃；流动相溶剂A为milliQ水+0.1％HCOOH，流动相溶剂B为MeCN+0.1％HCOOH。流速为1mL/min。梯度表为t＝0min97％A 3％B，t＝1.5min 0.1％A 99.9％B，t＝1.9min 0.1％A 99.9％B和t＝2min97％A 3％B。UV检测范围是210-350nm，ES+/ES-范围是100-1500AMU。
方法2，高pH条件：柱：Acquity Kinetex 1.7um EVO C18 100A，2.1x50mm，柱温为40℃；流动相溶剂A是用氨调节至pH＝10的10mM NH4HCO3水溶液，流动相溶剂B MeCN。流速为1mL/min。梯度表为t＝0min 97％A 3％B，t＝1.5min 0.1％A 99.9％B，t＝1.9min 0.1％A99.9％B和t＝2min 97％A 3％B。UV检测范围是210-350nm，ES+/ES-范围是100-1500AMU。
方法3，低pH条件：柱：Acquity CSH C18 2.1x50mm 1.7μm，柱温为40℃；流动相溶剂A为milliQ水/MeCN 95:5+0.05％HCOOH，流动相溶剂B为MeCN/MilliQ水95:5+0.05％HCOOH。流速为1mL/min。梯度表为t＝0min 99％A 1％B，t＝1.5min 0.1％A99.9％B，t＝1.9min 0.1％A 99.9％B和t＝2min 99％A 1％B。UV检测范围是210-400nm，ES+/ES-范围是100-1200AMU。
实施例1
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯
步骤1：4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体1)的制备
向8-溴-4-氯喹唑啉(10g，41mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中加入4-[(2S)-2-氨基丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(11.49g，41.07mmol)，然后加入DIPEA(13.27g，102.67mmol)。将该溶液在40℃下加热2h。冷却后，将混合物浓缩至约25mL，加入水(90mL)，过滤沉淀，用水(15mL)洗涤，真空干燥，得到4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17g，37.7mmol，92％收率)，为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：452.1(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(s,1H),8.32(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),8.12(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),4.67(spt,J＝7.0Hz,1H),3.25-3.23(m,5H),2.62-2.57(m,2H),2.43-2.38(m,5H),1.38(s,9H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)
步骤2：8-溴-N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]喹唑啉-4-胺盐酸盐(中间体2)的制备
向中间体1(17g，37.7mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的悬浮液中加入HCl 4M的1,4-二噁烷溶液(51mL，204mmol)。将该悬浮液在20℃下搅拌4小时。减压浓缩该混合物，然后加入Et2O，并将混合物在室温下搅拌1h。过滤浆液，获得的固体在35℃下真空干燥过夜，得到标题化合物8-溴-N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]喹唑啉-4-胺盐酸盐(中间体2，18g，39mmol，粗产物)，为发白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：352.1(方法1)
步骤3：N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(中间体3)的制备
在搅拌下向中间体2(18.0g，39mmol)在MeCN(200mL)中的悬浮液中加入三乙胺(24.5mL，176mmol)；15分钟后，将混合物冷却至10℃，加入N-[5-(氯磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(10.6g，39mmol)。15min后，使混合物达到r.t.，将得到的浆液搅拌1h。加入H2O(900mL)，并将混合物在r.t.下搅拌1h。过滤沉淀，用水(30mL)洗涤，真空干燥，得到N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(20g，34mmol，91％收率)，为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：585.9(方法1)
步骤4：N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例1)的制备
向Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)在水(0.3mL)和THF(1mL)中的悬浮液中加入中间体3(150mg，0.26mmol)和2,4-二甲基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(92mg，0.38mmol)。用氮气脱气后，加入K3PO4(109mg，0.51mmol)，密封试管。将该反应体系在80℃下加热24h，然后用AcOEt稀释该混合物，通过过滤除去固体沉淀。减压浓缩有机层，通过快速色谱法纯化粗产物，用MeOH的DCM溶液0％至7％洗脱，得到标题化合物(74.5mg，0.12mmol，47％收率)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：617.2(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(d,J＝6.4Hz,3H),2.26(s,3H),2.38-2.46(m,4H),2.57(br s,4H),2.59-2.66(m,4H),2.99(br s,4H),3.75(s,3H),4.53-4.68(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(dd,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),8.28(d,J＝7.7Hz,1H),8.43(s,1H),12.33(br s,1H)
通过使用与实施例1类似的方法，由商购试剂制备以下表格中的实施例。
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实施例2
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯
步骤1：4-[(2S)-2-[[8-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体4)的制备
向配备搅拌棒和隔膜盖的5mL微波小瓶中加入中间体1(100mg，0.22mmol)，AcOK(65mg，0.67mmol)，二硼酸(diboronic acid)(40mg，0.44mmol)，SPhos Pd G2(16mg，0.02mmol)和二环己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]膦(18mg，0.04mmol)。密封试管，施加三个循环的真空/氮气。加入乙醇(1.5mL)和乙-1,2-二醇(0.06mL，1.11mmol)，重复三个循环的真空/氮气。将混合物在80℃下加热2h，然后在氮气流中冷却。加入K3PO4(0.14mL，0.67mmol)和H2O(0.4mL)，随后加入2-溴-5-甲基吡嗪(38mg，0.22mmol)。重复三个循环的真空/氮气)，并将混合物在80℃下加热2h。将混合物冷却至r.t.，用AcOEt(5mL)稀释，通过C盐垫过滤，用AcOEt(3x 3mL)洗涤。用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤滤液，用AcOEt(2x15mL)萃取水相。采集有机相，用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法纯化固体残余物，用AcOEt的环己烷溶液20％-50％洗脱，得到标题化合物(中间体4，50mg，0.11mmol，49％收率)，为黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：464.47(方法1)
步骤2：8-(5-甲基吡嗪-2-基)-N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]喹唑啉-4-胺盐酸盐(中间体5)的制备
按照用于合成中间体2的方法，从4-[(2S)-2-[[8-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体4，50mg，0.11mmol)起始制备标题化合物，得到中间体5(30mg，粗产物)，其未经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：364.45(方法2)
步骤3：N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例2)的制备
在0℃冷却中间体5(30mg，粗产物)在MeCN(2mL)中的溶液，然后加入N-[5-(氯磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(19.4mg，0.07mmol)，随后加入Et3N(0.1mL，0.7mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌1小时，然后加入NaHCO3(0.2mL)，并减压浓缩该混合物。通过反相快速色谱法纯化粗产物，用MeCN/0.1％HCOOH水溶液3％-30％洗脱，得到标题化合物(20mg，0.033mmol，94％收率)，为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：598.3(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.6Hz,3H),2.39-2.47(m,4H),2.52-2.61(m,7H),2.61-2.65(m,1H),2.99(br d,J＝4.4Hz,4H),3.74(s,3H),4.55-4.70(m,1H),7.57-7.68(m,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),8.16(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),8.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.65(d,J＝0.9Hz,1H),9.26(d,J＝1.3Hz,1H),12.11-12.45(m,1H)
通过使用与实施例2类似的方法，由商购试剂制备以下表格中的实施例。
实施例12
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤1：4-[(2S)-2-[(8-吡啶-2-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体6)的制备
向4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体1，110mg，0.24mmol)在DMF(1.5mL)中的悬浮液中加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.09mL，0.29mmol)和四(三苯膦)-钯(0)(14mg，0.01mmol)。用氮气脱气后，密封试管，并将反应在120℃下加热3h。冷却温度后，加入10％氟化钾水溶液，并将该反应混合物搅拌10分钟。然后加入水和乙酸乙酯，分离有机层，减压除去溶剂。通过快速色谱法，使用EtOAc的环己烷溶液0％-70％梯度纯化粗产物，得到标题化合物(中间体6，35mg，0.078mmol，32％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：449.2(方法1)
步骤2：N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]-8-吡啶-2-基喹唑啉-4-胺盐酸盐(中间体7)的制备
按照用于合成中间体2的方法，从4-[(2S)-2-[(8-吡啶-2-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体6，35mg，0.078mmol)起始制备标题化合物，得到中间体7(40mg，粗产物)，其未经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：349.2(方法2)
步骤3：N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺(实施例12)的制备
按照用于合成中间体3的方法，从N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]-8-吡啶-2-基喹唑啉-4-胺盐酸盐(中间体7，35mg，粗产物)和5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-磺酰氯(23mg，0.086mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(4.5mg，0.08mmol，10％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：576.1(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(d,J＝6.6Hz,3H),2.28(s,3H),2.40-2.47(m,1H),2.56-2.66(m,5H),2.91-3.04(m,4H),4.56-4.67(m,1H),6.95(s,1H),7.37(ddd,J＝7.5,4.8,1.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),8.10-8.17(m,2H),8.31(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),8.46(s,1H),8.65-8.71(m,1H)
通过使用与实施例12类似的方法，由商购试剂制备小表中的实施例。
实施例20
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺
步骤1：4-[(2S)-2-[(8-吡咯烷-1-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体8)的制备
向4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体1，100mg，0.22mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.03mL，0.330mmol)和Cs2CO3(145.59mg，0.440mmol)。用氮气脱气10min后，加入乙酸钯(II)(2.49mg，0.010mmol)和rac-BINAP(6.91mg，0.010mmol)。密封试管，在120℃在MW照射下加热1h。使混合物分配在水与AcOEt之间，减压浓缩有机层。通过快速色谱法，使用AcOEt的环烷基溶液0％-30％梯度纯化粗产物，得到标题化合物(60mg，0.136mmol，61％收率)，为无色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：441.2(方法2)
步骤2：N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]-8-吡咯烷-1-基喹唑啉-4-胺盐酸盐(中间体9)
按照用于合成中间体2的方法，从4-[(2S)-2-[(8-吡咯烷-1-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体8，60mg，0.136mmol)起始制备标题化合物，得到中间体9(56mg，粗产物)，其未经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：341.1(方法2)
步骤3：N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(实施例20)的制备
按照用于合成中间体3的方法，从N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]-8-吡咯烷-1-基喹唑啉-4-胺盐酸盐(中间体7，56mg，粗产物)和5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-磺酰氯(36mg，0.14mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(28mg，0.05mmol，36％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：568.2(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.6Hz,3H),1.80-1.99(m,4H),2.29(s,3H),2.40(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.53-2.64(m,5H),2.97(br s,4H),3.59(br t,J＝6.5Hz,4H),4.42-4.67(m,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(s,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.53(m,2H),7.69(d,J＝3.9Hz,1H),7.76(d,J＝4.2Hz,1H),8.31(s,1H)
实施例21
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯
步骤1：N-[5-[4-[(2S)-2-[[8-(3-甲酰基苯基)喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(中间体10)的制备
向Pd(dppf)Cl2(1.13g，1.54mmol)和N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(中间体3，4.5g，7.7mmol)在水(9mL)和THF(30mL)中的悬浮液中加入(3-甲酰基苯基)硼酸(1.73g，11mmol)。用氮气脱气后，加入K3PO4(3.3g，15.4mmol)，密封试管。将该反应体系在80℃下加热12h。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，得到N-[5-[4-[(2S)-2-[[8-(3-甲酰基苯基)喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(11g，粗产物)，其未经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：610.1(方法2)
步骤2：N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例21)的制备
向N-[5-[4-[(2S)-2-[[8-(3-甲酰基苯基)喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(中间体8，4.2g，6mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入乙酸(2mL)，二甲胺(7.7mL，15.4mmol)和STAB(2.61g，12.3mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。向得到的混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，直至pH为7，然后用DCM萃取。减压浓缩有机层，通过快速色谱法，使用MeOH的DCM溶液0％-6％梯度纯化粗产物，得到标题化合物(1.6g，2.5mmol，41％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：639.2(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.6Hz,3H),2.24(s,6H),2.41(s,3H),2.43-2.47(m,1H),2.54-2.64(m,5H),2.94(br s,4H),3.47-3.65(m,2H),3.68(s,3H),4.57-4.71(m,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.56(m,3H),7.73(dd,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),8.25(d,J＝7.5Hz,1H),8.39(s,1H)
通过使用与实施例21类似的方法，由商购试剂制备以下表格中的实施例。
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实施例39
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯
步骤1：4-[4-[[(2S)-1-[4-[[2-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基]哌嗪-1-基]丙-2-基]氨基]喹唑啉-8-基]-3,5-二甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯(中间体11)的制备
按照用于合成实施例1的方法，从N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(中间体3，176mg，0.3mmol)和[3,5-二甲基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡唑-4-基]硼酸(108mg，0.45mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(中间体11，82mg，0.117mmol，39％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：700.2(方法2)
步骤2：N-[5-[4-[(2S)-2-[[8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(中间体12)的制备
按照用于合成中间体2的方法，从4-[4-[[(2S)-1-[4-[[2-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基]哌嗪-1-基]丙-2-基]氨基]喹唑啉-8-基]-3,5-二甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯(中间体11，82mg，0.117mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(87mg，粗产物)，其未经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：600.1(方法2)
步骤3：N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例39)的制备
将中间体12(87.3mg，0.150mmol)和K2CO3(40mg，0.29mmol)在DMF(1mL)中的溶液搅拌5min，然后加入2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(25mg，0.17mmol)，并将反应在50℃在室温下搅拌3h。加入NaHCO3饱和溶液，用AcOEt萃取混合物。分离有机层，干燥，减压除去溶剂。通过快速色谱法，使用MeOH的DCM溶液0％-4％梯度纯化粗产物，得到标题化合物(20mg，0.033mmol，22％收率)，为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：613.2(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.6Hz,3H),1.91-2.10(m,6H),2.14(s,6H),2.30(s,3H),2.33-2.47(m,3H),2.51-2.63(m,7H),2.96(br s,4H),4.61(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.57(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.26(br t,J＝5.2Hz,1H),8.38(s,1H),12.19(br s,1H)
实施例47
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯
步骤1：4-[(2S)-2-[(8-吡啶-3-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体13)的制备
按照用于合成实施例1的方法，从4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体1，1.8g，4mmol)和3-吡啶基硼酸(737mg，6mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(1.72g，3.83mmol，96％收率)，为淡橙色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：449.2(方法2)
步骤2：N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]-8-吡啶-3-基喹唑啉-4-胺盐酸盐(中间体14)的制备
按照用于合成中间体2的方法，从4-[(2S)-2-[(8-吡啶-3-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体13,1.72g，3.83mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(2g，粗产物)，其未经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：349.1(方法2)
步骤3：N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-吡啶-3-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体15)的制备
按照用于合成中间体3的方法，从(中间体14，165mg，0.43mmol)和2-乙酰基氨基-噻唑-5-磺酰氯(103mg，0.43mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(中间体15，167mg，0.3mmol，70％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：553.1(方法2)
步骤4：5-[4-[(2S)-2-[(8-吡啶-3-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-1,3-噻唑-2-胺(中间体16)的制备
将化合物N-[5-[4-[(2S)-2-[(8-吡啶-3-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体15，167mg，0.3mmol)溶于硫酸(1.64mL，31mmol)和水(1.67mL)的溶液)，并将混合物在40℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入冰，随后加入NaOH 2M溶液至pH6。然后滴加NaHCO3饱和溶液，直至形成白色沉淀。过滤出固体产物，真空干燥，得到标题化合物(中间体16，166mg，粗产物)，其未经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：511.1(方法2)
步骤5：N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例47)的制备
在0℃下向5-[4-[(2S)-2-[(8-吡啶-3-基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-1,3-噻唑-2-胺(中间体16，82mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DMAP(49mg，0.4mmol)，随后加入氯甲酸甲酯(15mg，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。减压浓缩该混合物，然后通过快速色谱法，使用MeOH的DCM溶液0％-5％梯度纯化，得到标题化合物(36.4mg，0.06mmol，40％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：569.1(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(d,J＝6.6Hz,3H),2.44(dd,J＝12.3,7.0Hz,1H),2.54-2.68(m,5H),2.94(br s,4H),3.76(s,3H),4.56-4.67(m,1H),7.48(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.83(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.79(d,J＝1.5Hz,1H),12.47(br s,1H)
通过使用与实施例47类似的方法，由商购试剂制备以下表格中的实施例。
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实施例101
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯
步骤1：4-[(2S)-2-[[8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体17)的制备
按照用于合成实施例1的方法，从4-[(2S)-2-[(8-溴喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体1，200mg，0.4mmol)和3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(142mg，0.6mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(130mg，0.28mmol，67％收率)，为棕色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：466.5(方法1)
步骤2：4-[(2S)-2-[[8-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,5-二甲基吡唑-4-基]喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体18)的制备
将4-[(2S)-2-[[8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体17，130mg，0.28mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(100mg，0.7mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液在0℃冷却。加入氢化钠(33.51mg，0.84mmol)，将该反应混合物在r.t.下搅拌过夜。蒸发混合物至干，将残余物溶于AcOEt和H2O，萃取3次。将有机层采集在一起，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(109mg，0.2mmol，73％收率)，其未经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：537.6(方法1)
步骤3：8-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,5-二甲基吡唑-4-基]-N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]喹唑啉-4-胺(中间体19)的制备
按照用于合成中间体2的方法，从4-[(2S)-2-[[8-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,5-二甲基吡唑-4-基]喹唑啉-4-基]氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体18，109mg，0.2mmol)起始制备标题化合物。使用载有MeOH的SCX柱纯化粗产物，用NH3 2M的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物(60mg，0.137mmol，67％收率)，为棕色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：437.6(方法2)
步骤4：N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例101)的制备
按照用于合成中间体3的方法，从8-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,5-二甲基吡唑-4-基]-N-[(2S)-1-哌嗪-1-基丙-2-基]喹唑啉-4-胺(中间体19，60mg，0.137mmol)和N-[5-(氯磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯(44.6mg，0.165mmol)起始制备标题化合物，得到标题化合物(32.4mg，0.048mmol，35％收率)，为白色固体。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)：671.5(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(d,J＝6.4Hz,3H),1.95(s,3H),2.05(s,3H),2.22(s,6H),2.35-2.46(m,1H),2.42(s,3H),2.58(br s,4H),2.60-2.66(m,3H),2.99(brs,4H),3.73(s,3H),4.08(t,J＝7.0Hz,2H),4.52-4.70(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),8.18-8.23(m,1H),8.38(s,1H)
通过使用与实施例101类似的方法，由商购试剂制备以下表格中的实施例。
本发明化合物的药理学活性
体外测定
本发明化合物作为LPA2拮抗剂的有效性可以在CHO细胞中表达的人重组LPA2上使用384孔格式的FLIPR测定法来测定。
将CHO-hLPA2细胞系在加湿孵育箱中在5％CO2下在与2mM Glutamax的DMEM/F-12(1:1)混合物中培养，所述混合物补充有10％胎牛血清，1mM丙酮酸钠，11mM Hepes和1X青霉素/链霉素。将CHO hLPA2细胞以每孔7,500个细胞的密度在50μl培养基中接种到黑壁透明底384-孔板(#781091,Greiner Bio-One GmbH)中，并在37℃加湿的CO2-孵育箱中生长过夜。在100％DMSO中以200X最终浓度进行化合物的系列稀释(1:3或1:4，11个点CRC)。在本实验之前，将化合物用测定缓冲液(包含0.01％Pluronic F-127的20mM HEPES,145mM NaCl,5mM KCl,5.5mM葡萄糖,1mM MgCl2和2mM CaCl2,pH 7.4)按照1:50稀释，得到相当于测定中最终浓度5-倍的溶液(4X,2％DMSO)。本测定中DMSO的最终浓度在每个孔中为0.5％。通过抽吸除去培养基，然后将细胞与30μl含有5μM细胞质Ca2+指示剂Cal-520AM的加载溶液在含有2.5mM丙磺舒的测定缓冲液中在37℃培养箱中一起孵育30min(细胞加载)。将加载的细胞板转入FLIPR仪器，并且在在线添加方案期间监测钙响应。为了测试化合物，在细胞加载后，将10μl/孔的4X拮抗剂溶液添加到细胞上。在30min预孵育(在37℃下)后，添加10μl/孔的5X浓缩的LPA EC80，并且在在线添加方案期间跟踪Ca2+动员反应。分别输出并分析基线荧光减去的胞内峰值荧光值以确定IC50值。将钙响应表示为EC80激动剂响应的最大抑制的百分比。
将在无刺激的对照(DMSO，无LPA)中获得的原始数据设定为“100％抑制”，而将在阴性对照(即不存在化合物且用LPA EC80刺激)中获得的原始数据设定为“0％抑制”。
将原始数据(表示为相对荧光单位的峰高)校准并转化为“抑制百分比”。使用XLfit软件，应用四参数逻辑模型进行曲线拟合和pIC50(-LogIC50)估算。
将各个化合物的结果提供在下表2中，其中化合物根据其对LPA2同种型的抑制活性的效能按照以下分类标准分类：
LPA受体2(LPA2)
+:LPA2IC50小于1000nM
++:LPA2IC50在约100nM和10nm之间
+++:LPA2IC50小于约10nM。
表2
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正如可以在表2中理解的，本发明化合物显示出作为LPA2受体拮抗剂的良好活性。
对比实施例A
(S)-(4-甲基-5-((4-(2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)哌嗪-1-基)磺酰基)噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯
对比实施例A的活性已在如上所述用于测定对LPA2受体的活性的体外测定中测试。
与本发明的式(I)的化合物不同，对比实施例A显示出大于1μm，甚至大于3μm的IC50，因此该化合物对受体LPA2无活性。
上述结果表明，包含通过氨基-烷基连接基与哌嗪连接的喹唑啉部分的本发明的式(I)的化合物的骨架出乎意料地产生对受体LPA2有活性的一系列化合物。
Claims (14)
1.式(I)的化合物
其中
B选自(C4-C8)杂环烷基，杂芳基，(C3-C8)环烷基和芳基，其中所述环烷基，杂环烷基，杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-NRARB，-NRARB，-NRAC(O)R1，C(O)R1，-CN和(C3-C8)环烷基，或
每个所述芳基可以与任选地含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的第二饱和或不饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-C(O)R1，(C1-C4)烷基和氧代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2为H或选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-OR1和(C3-C8)环烷基；
R3为H或(C1-C4)烷基；
A选自5-6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，-C(O)R1，-C(O)OR1，-C(O)R1，(C1-C4)卤代烷基，卤素，-NRAC(O)R1，-NRAC(O)OR1，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-OR1，-NRAC(O)RC，-NRAC(O)NRARB，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-NRARB，-N(C1-C4)亚烷基-NRARB，芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基取代，或
当A为芳基时，其可以与任选地含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的第二饱和或不饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-C(O)R1，(C1-C4)烷基和氧代；
RC选自杂芳基，芳基，(C3-C8)环烷基和(C4-C8)杂环烷基，其中所述杂芳基，芳基，杂环烷基和环烷基可以任选地被一个或多个(C1-C4)烷基和-C(O)OR1取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)卤代烷基和卤素，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另外的选自N，S和O的杂原子的4-6元饱和杂环环系，所述杂环环系可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基和卤素。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
B选自(C4-C8)杂环烷基，杂芳基，(C3-C8)环烷基和芳基，其中所述杂环烷基，杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-NRARB，-NRARB，-C(O)R1，-NRAC(O)R1，-CN和(C3-C8)环烷基，或
每个所述芳基可以与包含N的饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2为H或选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-OR1和C3-C8)环烷基；
R3为(C1-C4)烷基；
A选自5-6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，-NRAC(O)R1，-NRAC(O)OR1，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-OR1，-NRAC(O)RC，-N(C1-C4)亚烷基-NRARB，杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代；或
当A为芳基时，其可以与任选地含有一个或多个选自N，S和O的杂原子的第二饱和或部分饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自氧代，-C(O)R1和(C1-C4)烷基；
RC为杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)卤代烷基和卤素，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有另外的选自N，S和O的杂原子的4-6元饱和杂环环系，所述杂环环系可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基和卤素。
3.根据权利要求1和2的式(I)的化合物，其中当B为杂芳基时，所述杂芳基选自噻唑，吡嗪，异噁唑，吡唑，吡啶和嘧啶。
4.根据权利要求1至3中任一项的式(I)的化合物，其中A选自5-6元杂芳基和芳基，其中所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C4)烷基，卤素，-NRAC(O)R1，-NRAC(O)OR1，-NRAC(O)-(C1-C4)亚烷基-OR1，-NRAC(O)RC，-N(C1-C4)亚烷基-NRARB和异噁唑，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代；或
当A为芳基时，其可以与任选地含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的第二饱和或不饱和环稠合以形成双环环系，所述双环环系任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-C(O)R1，(C1-C4)烷基和氧代。
5.根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物，其中当A为5-6元杂芳基时，所述5-6元杂芳基选自噻唑，噻吩和吡啶。
6.根据权利要求1至5中任一项的式(I)的化合物，其中当RC为杂芳基时，所述杂芳基为异噁唑，其任选地被一个或多个(C1-C4)烷基和-C(O)OR1取代。
7.根据权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物，选自以下中的至少一个：
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-苯基喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺,
8-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺,
8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-{3-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}喹唑啉-4-胺,
8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
8-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
N-[2-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)乙基]-8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺,
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-[(8-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-[(8-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]吡啶-3-基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-({8-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-2-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-({8-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙-2-基]-8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺，
5-甲基-N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(2-甲基嘧啶-5-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-({8-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-({8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺，
6-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(2S)-1-{4-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-环丙基喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-氟-2-甲基-4-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)苯基]乙酰胺，
1-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙-1-酮,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-({8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
6-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
N-[(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙-2-基]-8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-胺,
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
2-甲氧基-N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
6-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-2,4-二酮,
N-[(2S)-1-[4-(3,4-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙-2-基]-8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺,
N-[4-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-5-氟-2-甲基苯基]乙酰胺，
1-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙-1-酮,
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-氨基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
6-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮,
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-氨基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
5-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-({8-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
1-[5-({4-[(2S)-2-({8-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙-1-酮,
1-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙-1-酮,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-甲基吡啶-2-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-甲酰氨基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2-氰基嘧啶-4-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮,
6-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-2,4-二酮,
6-({4-[(2S)-2-{[8-(6-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
6-({4-[(2S)-2-({8-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲氧基乙酰胺,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-({8-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(2S)-1-{4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙-2-基]-8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺,
8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(2S)-1-{4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]-8-(6-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺,
2-(二甲基氨基)-N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-({8-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-基}氨基)丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(5-甲酰基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(2S)-1-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙-2-基]-8-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-胺,
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]-2-氟苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-甲基苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-{[8-(2,6-二甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
8-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(2S)-1-(4-{[5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
3-甲基-6-({4-[(2S)-2-{[8-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
N-[4-甲基-5-({4-[(2S)-2-{[8-(6-甲基嘧啶-4-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
6-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
6-({4-[(2S)-2-[(8-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
6-({4-[(2S)-2-{[8-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
N-[(2S)-1-{4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙-2-基]-8-(6-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺,
3-甲基-6-({4-[(2S)-2-{[8-(6-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮,
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[5-({4-[(2S)-2-[(8-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}喹唑啉-4-基)氨基]丙基]哌嗪-1-基}磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯，
8-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(2S)-1-[4-(吡啶-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
8-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(2S)-1-[4-(吡啶-3-磺酰基)哌嗪-1-基]丙-2-基]喹唑啉-4-胺,
8-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}-N-[(2S)-1-{4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙-2-基]喹唑啉-4-胺。
8.药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据权利要求1至7中任一项的式(I)的化合物。
9.根据权利要求8的药物组合物，用于口服施用。
10.根据权利要求1至7中任一项的式(I)的化合物或根据权利要求8和9的药物组合物，用作药物。
11.根据权利要求10的用途的式(I)的化合物或药物组合物，用于治疗与溶血磷脂酸受体2(LPA2)失调相关的疾病，障碍或病症。
12.根据权利要求10和11的用途的式(I)的化合物或药物组合物，用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病，障碍或病症。
13.根据权利要求12的用途的式(I)的化合物或药物组合物，用于预防和/或治疗纤维化，包括肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，肝纤维化，肾纤维化，眼纤维化，心脏纤维化，动脉纤维化和系统性硬化病。
14.根据权利要求13的用途的式(I)的化合物或药物组合物，用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
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