KR20230113289A - P2x3 억제제로서 프탈라진 유도체 - Google Patents

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파올로 브루노
마테오 비아제티
찰스 베이커-글렌
에르베 반 드 포엘
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 P2X 퓨리노셉터(purinoceptor, 퓨린성 수용체) 3를 억제하는 식 (I)의 화합물에 관한 것으로; 구체적으로 본 발명은 프탈라진(phthalazine) 유도체인 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 기침(cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 포함하는 호흡기 질환과 같은 P2X3 수용체 매커니즘에 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.

Description

P2X3 억제제로서 프탈라진 유도체
본 발명은 P2X 퓨리노셉터(purinoceptor, 퓨린성 수용체) 3를 억제하는 화합물(이하, P2X3 억제제)에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 프탈라진(phthalazine) 유도체인 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 기침(cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 포함하는 호흡기 질환과 같은 P2X3 수용체 매커니즘에 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
P2X 수용체는 세포외 아데노신 5-트라이포스페이트(Adenosine 5-TriPhosphate, ATP)에 의해 활성화되는 세포 표면 이온 채널이다. P2X 수용체 패밀리는 동형(homomeric) 및 이형(heteromeric) 채널로 조립되는 7개의 구별되는 서브유닛 서브타입(P2X1-7)으로 구성되는 삼량체 조립체(trimeric assembly)이다. 모든 서브유닛들은 세포내 말단, 이온 채널을 형성하는 2개의 막관통 나선들(transmembrane helices), 및 ATP 결합 사이트를 포함하는 큰 세포외 도메인을 포함하는 공통적인 위상(topology)을 공유한다. 동형 P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, 및 P2X7 채널 및 이형 P2X2/3 및 P2X1/5 채널은 이종 발현(heterologous expression) 후 완전히 특성화되었다. P2X 수용체는 풍부하게 분포되어 있고, 기능적 반응은 뉴런, 교세포(glia), 상피, 내피, 뼈, 근육, 및 조혈 조직에서 관찰된다. 평활근에서, P2X 수용체는 교감 운동 신경으로부터 방출되는 ATP에 반응한다(예를 들어, 사정시). 감각 신경에서, 이들은 여러 내장(예를 들어, 방광, 장)에서 구심성 신호(afferent signal)의 시작에 관여하고, 조직 손상 및 염증성 자극을 감지하는 데 주요한 역할을 한다. P2X 수용체를 통한 ATP 신호전달에 대한 측분비(paracrine, 파라크린) 역할은 신경뇌하수체(neurohypophysis), 도관 샘(ducted glands), 기도 상피(airway epithelia), 신장, 뼈, 및 조혈 조직에서 가능할 수 있다. (RA. North: Molecular Physiology of P2X Receptors; Physiol Rev, Vol 82, Oct 2002). 모든 P2X 수용체는 Na+ 및 Ca+ 이온이 투과가능한 비선택적 양이온 채널이고, ATP에 의해 활성화된다. 그러나, 수용체 서브타입의 약리학은 ATP 및 소분자 길항제(antagonist)에 대한 민감도와 관련하여 다양하다 (K Kaczmarek-Hajek et al: Molecular and functional properties of P2X receptors - recent progress and persisting challenges; Purinergic Signalling 8:375-417, 2012).
인간에서, P2X3 수용체는 mRNA 수준에서 심장 및 척수에서, 그리고 단백질 수준에서 DRG, 장(근층간 신경총 뉴런(myenteric plexus neurons)), 방광(요로상피 및 요로상피하부(suburothelium)), 및 치수(dental pulp)에서 보고되었다 (Garcia-Guzman M et al: Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor: Brain Res Mol Brain Res. 1997;47(1-2):59-66).
기도에서 감각 신경 기능에서 P2X3 수용체의 신경생리학적 역할은 체성 통각수용(somatic nociception)을 매개하는 것과 유사하다 (Undem BJ and Nassenstein C: Airway nerves and dyspnea associated with inflammatory airway disease, Respir Physiol Nerobiol 167: 36-44, 2009). 이러한 유사성은 기침 및 기관지 과민 반응(bronchial hyper-reactivity)을 포함하는 기도 기능장애의 증상에서 P2X3 수용체의 관련성에 관한 가설을 이끌어냈다 (Ford AP: In pursuit of P2X3 antagonists: novel therapeutics for chronic pain and afferent sensitization, Purinergic signal 8 (suppl 1):3-26, 2012; North RA, Jarvis MF P2X Receptors as Drug Targets; Mol Pharmacol, 83:759-769, 2013). P2X3 서브유닛은 또한 많은 뉴런에서, 특히 DRG, 결절 신경절(nodose ganglia), 고립로핵(nucleus tractus solitarius) 및 미뢰(taste buds)에서 공국부화(co-localized)된다 (Cheung KK, Burnstock G: Localization of P2X3 receptors and coexpression with P2X2 receptors during rat embryonic neurogenesis. J Comp Neurol 443(4):368-382 2002).
P2X3 길항제(antagonist)는 당뇨병성 신경병증성 통증(diabetic neuropathic pain)의 치료에 대해 제안되었다 (Guo J et al: Contributions of purinergic P2X3 receptors within the midbrain periaqueductal gray to diabetes-induced neuropathic pain, J Physiol Sci Jan;65(1):99-104 2015).
P2X3 및 P2X2/3 채널은 관절염이 있는 관절(arthritic joint)의 관절 통각과민(articular hyperalgesia)의 발달에서 중요한 역할을 한다 (Teixeira JM et al: P2X3 and P2X2/3 Receptors Play a Crucial Role in Articular Hyperalgesia Development Through Inflammatory Mechanisms in the Knee Joint Experimental Synovitis, Mol Neurobiol Oct;54(8):6174-6186, 2017).
P2X3는 또한 방광 통증의 치료적 처치(therapeutic treatment)를 위한 잠재적인 타겟이다. 이들은 또한 요관의 산통성 통증(ureteral colicky pain)을 치료하고 요관 결석 통과(ureteral stone passage)를 촉진시키기 위한 진통제(analgesic) 타겟으로 제안되었다 (Canda AE et al: Physiology and pharmacology of the human ureter: basis for current and future treatments, Urol Int. 78(4):289-98, 2007).
P2X3 과발현(over-expression)은 간세포성 암종(hepatocellular carcinoma) 환자에서 낮은 무재발 생존(recurrence-free survival)과 관련이 있고, 잠재적인 치료 타겟으로서 P2X3를 식별한다 (Maynard JP et al: P2X3 purinergic receptor overexpression is associated with poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patients Oncotarget Dec 1;6(38):41162-79, 2015).
P2X3 길항제가 발기 기능의 회복을 향상시킬 수 있다는 것이 제안되었다 (Li CL et al: Effects of intracavernous injection of P2X3 and NK1 receptor antagonists on erectile dysfunction induced by spinal cord transection in rats, Andrologia . Feb;47(1):25-9, 2015).
ATP는 전임상 모델에서 시트르산 유발 기침 및 히스타민 유발 기침을 증가시키는데, 이 효과는 P2X3 선택적 길항제에 의해 약화될 수 있다 (Kamei J and Takahashi Y: Involvement of ionotropic purinergic receptors in the histamine-induced enhancement of the cough reflex sensitivity in guinea pigs, Oct 10;547(1-3):160-4, 2006). 인간에서, ATP의 국부 전달은 기침 및 기관지경련을 일으킨다 (Basoglu OK et al: Effects of aerosolized adenosine 5'-triphosphate vs adenosine 5'-monophosphate on dyspnea and airway caliber in healthy nonsmokers and patients with asthma, Chest. Oct;128(4):1905-9, 2005).
만성 기침의 치료를 위한 P2X3 길항제의 치료적 가능성은 Ford 및 Undem에 의해 처음으로 알려졌다 (Ford AP, Undem BJ: The therapeutic promise of ATP antagonism at P2X3 receptors in respiratory and urological disorders, Front Cell Neurosci, Dec 19;7:267, 2013). P2X3는 기도 구심성 신경(airway afferent nerves)에 의해 발현되고, 기침 반사(cough reflex)의 과민성(hypersensitivity)을 매개하며, 이는 경구 P2X3 길항제인 AF-219에 의해 극적으로 감소된다 (Abdulqawi et al: P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study, Lancet 385, 1198-205, 2015).
ATP는 P2X2/3 이종다량체(heteromultimer) 수용체를 통해 주로 작용하는, 미각 시스템에서의 주요 신경전달물질(neurotransmitter)이다. 결과적으로, 미각 기능의 장애(disruption)는, 퓨린성 P2X3 길항제를 사용하는, 통증, 만성 기침 및 다른 상태들의 치료 시도의 의도하지 않은 결과일 수 있다 (Vandenbeuch A et al: Role of the ectonucleotidase NTPDase2 in taste bud function, Proc Natl Acad Sci U S A, Sep 3;110(36):14789-94, 2013. Bo X et al: Localization of ATP-gated P2X2 and P2X3 receptor immunoreactive nerves in rat taste buds, Neuroreport, 10(5):1107-11, 1999).
다양한 화합물들이 P2X3 및/또는 P2X2/3 억제제로서 문헌에 기재되어 있다.
WO2017058645 (Afferent Pharmaceuticals INC)는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침을 포함하는, 기침, 만성 기침 및 기침 충동을 포함하는 장애의 치료를 위한 다이아미노피리미딘 P2X3/P2X2/3 길항제의 사용을 개시하며, 개시된 화합물의 유효량(efficacious amount)을 투여하는 것을 개시한다. 그러나, 프탈라진 유도체는 개시되어 있지 않다.
WO2017011729 (Patara Pharma LLC)는 폐 질환 및 상태의 치료를 위한 크로몰린(cromolyn) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 진해제(antitussive agent)로서 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제의 사용을 개시한다.
WO2016091776 (Evotec AG)는 P2X3 수용체를 억제하는 1,3-싸이아졸-2-일 치환된 벤즈아마이드 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 호흡기 질환을 포함하는 여러 장애의 치료를 위한 화합물의 사용을 개시한다.
WO2016088838 (Shionogi)는, 신규한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 효과를 가지는 퓨린 유도체 화합물을 개시한다.
WO2016084922 (Shionogi)는, 신규한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 효과를 가지는 트라이아진 유도체 화합물을 개시한다.
WO2008123963 (Renovis)는 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 계열의 융합된 헤테로사이클릭 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 개시된 화합물을 투여하여, 신경퇴행성 장애, 통증, 천식, 자가면역 장애와 같은 여러 장애들을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
WO2008130481 (Renovis)는 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 계열의 2-사이아노페닐 융합된 헤테로사이클릭 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.
WO2010033168 (Renovis)는 P2X 퓨린성 수용체 및 보다 특히 P2X3 수용체 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제와 연관된 질환의 치료에 유용한 것으로 언급된 페닐 또는 피리딜로 치환된 일련의 벤즈아마이드를 개시한다. 그러나, 프탈라진 유도체는 개시되어 있지 않다.
WO2009110985 (Renovis)는 싸이아졸-치환된 벤즈아마이드가 아닌, 페닐- 및 피리딜-치환된 벤즈아마이드 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 본 발명의 화합물과 상이한 상기 화합물을 제공한다.
WO2008000645 (Roche)는 비뇨생식기(genitourinary), 통증, 위장 및 호흡기 질환, 상태 및 장애의 치료에 유용한, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체의 테트라졸 치환된 아릴아마이드 화합물 길항제를 개시한다.
위에서 언급된 선행 기술에도 불구하고, 많은 치료 영역에서, 예컨대 특히 호흡기 질환에서, P2X3 수용체와 연관된 질환의 치료를 위한, 바람직하게는 미각에 대한 부작용을 피하기 위해 P2X3 수용체에 대하여 선택적인 작용을 가지는, 신규한 프탈라진 유도체 화합물에 대한 요구는 여전하다.
중요한 것은, 최신 기술은 전술한 요구에 대한 해결책을 나타내는 본 발명의 일반식 (I)의 프탈라진 유도체 화합물을 기술하거나 제시하지 않는다.
본 발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로,
여기서
Z는 (5-6 원(membered))-헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬- 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 선택적으로 치환될 수 있고;
R 1 은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R 2 는 헤테로아릴 및 (C3-C8)사이클로알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Y는 H, (C1-C4)알킬-, (C3-C8)사이클로알킬-, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제2 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 또 다른 하나 이상의 유효 성분(active ingredient)과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 태양에서, 본 발명은 P2X3 수용체가 관련된 임의의 질환의 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
추가 태양에서, 본 발명은 기침, 아급성(sub-acute) 또는 만성 기침, 치료 저항성 기침(treatment-resistant cough), 특발성 만성 기침(idiopathic chronic cough), 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 의인성 기침(iatrogenic cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 및 COPD, 천식 및 기관지경련(bronchospasm)과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침을 포함하는 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
달리 제공되지 않는 한, 식 (I)의 화합물이라는 용어는 그 의미에 입체이성질체(stereoisomer), 토토머(tautomer, 호변 이성질체), 또는 약제학적으로 허용가능한 염(salt) 또는 용매화물(solvate)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free) 산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)"는 플루오린(fluorine, 불소), 클로린(chlorine, 염소), 브로민(bromine, 브롬), 및 아이오딘(iodine) 원자, 바람직하게는 클로린 또는 플루오린을 포함한다.
용어 "(Cx-Cy) 알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬 라디칼을 나타낸다. 따라서, x는 1이고 y는 6인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "(Cx-Cy)알킬렌"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 2가(divalent)의 메틸렌 라디칼과 같이 전체적으로 2개의 불만족된 원자가(two unsatisfied valencies)를 가지는 Cx-Cy알킬 라디칼을 나타낸다.
표현 "(Cx-Cy)할로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 하나 이상의 수소 원자가 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된 상기 정의된 "Cx-Cy알킬"기를 나타낸다.
따라서, 상기 "(Cx-Cy) 할로알킬"기의 예는, 할로젠화된 알킬기, 폴리-할로젠화된 알킬기, 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된, 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로 메틸, 트라이플루오로에틸기이다.
유사하게, 용어 "(C1-C6)하이드록시알킬" 또는 "(C1-C6)아미노알킬"은 상기 정의된 "(C1-C6)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 하이드록시(OH) 또는 아미노기로 각각 대체된다. 예로는 각각 하이드록시메틸, 아미노메틸, 다이메틸아미노프로필 등을 포함한다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않는 한, 아미노알킬은 하나 이상의 아미노기 (-NRARB)에 의해 치환된 알킬기(즉, "(C1-C6) 알킬"기)를 포함한다. 따라서, 아미노알킬의 예는 RARBN-(C1-C6) 알킬과 같은 모노-아미노알킬기이다.
용어 "(Cx-Cy)사이클로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 표시된 수의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 6개의 고리 원자를 가지는 모노 사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 상기 고리는 방향족(aromatic)이다. 적절한 아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예로는, 예를 들어서 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노(mono)- 또는 바이(bi)-사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 공통 결합(common bond)을 통해 융합된(fused), 하나의 상기 모노사이클릭 고리와 하나의 모노사이클릭 아릴 고리를 가지는 라디칼, 또는 2개의 상기 모노사이클릭 고리를 가지는 라디칼을 포함한다. 적절한 5,6-원 헤테로아릴의 예로는: 싸이엔일(thienyl), 퓨릴(furyl), 피롤일(pyrrolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 싸이아졸일(thiazolyl), 아이소싸이아졸일(isothiazolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 아이소옥사졸일(isoxazolyl), 아이소싸이아졸일(isothiazolyl), 트라이아졸일(triazolyl), 싸이아다이아졸일(thiadiazolyl), 옥사다이아졸일(oxadiazolyl), 피리딘일(pyridinyl), 피리다진일(pyridazinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 피라진일(pyrazinyl), 테트라졸일(tetrazolyl) 및 트라이아진일(triazinyl)이 있다.
용어 "헤테로사이클일(heterocyclyl)" 또는 "헤테로사이클릭(heterocyclic)"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된 모노-, 바이-, 또는 트라이-사이클릭 비방향족 라디칼에 관한 것이다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 시스템의 경우, 융합된, 스파이로 및 가교된(bridged) 바이사이클릭 시스템이 상기 용어의 범위 내에 포함된다.
용어 "(Cx-Cy)헤테로사이클로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 적어도 하나의 헤테로 원자 (예를 들어, N, S 또는 O)에 의해 대체되거나 또는 -옥소 (=O) 치환기를 가질 수 있는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 (Cx-Cy) 사이클로알킬기를 나타낸다. 상기 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릭 라디칼 또는 기)은 고리 내의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자에서 추가로 선택적으로 치환될 수 있다. 탄소 원자 상의 치환은 인접한 두 탄소 원자 상의 치환뿐만 아니라 스파이로 이치환을 포함하고, 따라서 두 가지 경우 모두에서 추가의 축합된 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. (Cx-Cy) 헤테로사이클로알킬의 예는: 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 이미다졸리딘일(imidazolidinyl), 싸이아졸리딘일(thiazolidinyl), 피페라진일(piperazinyl), 피페리딘일(piperidinyl), 모폴린일(morpholinyl), 싸이오모폴린일(thiomorpholinyl), 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-피리딘일(pyridinyl), 테트라하이드로싸이오펜일(tetrahydrothiophenyl), 아제티딘일(azetidinyl), 옥세탄일(oxetanyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 피란일(pyranyl), 2H- 또는 4H-피란일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-퓨란일(furanyl), 다이하이드로아이소옥사졸일(dihydroisoxazolyl), 피롤리딘-2-온-일, 다이하이드로피롤일 라디칼 등으로 나타내어진다.
상기 헤테로사이클 라디칼의 구체적인 예는 테트라하이드로싸이오펜 1,1-다이옥사이드, 3,3-다이플루오로피롤리딘일, 1-피롤리딘일, 1-메틸-2-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일이다.
표현 "아릴옥실" 및 "아릴(C1-C6)알콕실" 그리고 "헤테로아릴옥실" 및 "헤테로아릴(C1-C6)알콕실"은 산소 브릿지를 통해 부착된 아릴 또는 헤테로아릴기 및 연쇄된 아릴-알콕실 또는 헤테로아릴-알콕실기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 각각 페닐옥시, 벤질옥시 및 피리딘일옥시이다.
용어 "아릴(C1-C6)알킬"은 탄소 원자의 수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 아릴 고리를 나타낸다 (예: 페닐메틸(즉, 벤질), 페닐에틸 또는 페닐프로필).
용어 (Cz-Ck)헤테로사이클로알킬-(Cx-Cy)알킬(여기서 z 및 k는 정수임)은 x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다.
마찬가지로, 용어 "헤테로아릴(Cx-Cy)알킬" 또는 "아릴(Cx-Cy)알킬"은 x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 헤테로아릴 또는 아릴 고리를 나타낸다.
표현 "고리 시스템(ring system)"은 예컨대 아릴, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같이, 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화될 수 있는 모노- 또는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 나타낸다.
용어 "기(group)", "라디칼" 또는 "조각(fragment)" 또는 "치환체(substituent)"는 동의어이고, 결합 또는 다른 조각들 또는 분자들에 부착될 수 있는 분자의 조각 또는 작용기를 지시하는 것으로 의도된다. 따라서, 예로서, "헤테로사이클릭 라디칼"은 본 명세서에서 모노- 또는 바이-사이클릭의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 모이어티(moiety)(기, 라디칼)을 나타내고, 바람직하게는 4 내지 11 원 모노사이클릭 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼 내 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체될 수 있거나, 그리고/또는 -옥소 (=O) 치환체기를 포함할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 추가의 5 내지 6 원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화, 부분 포화, 또는 방향족 고리를 형성하는 두 개의 인접한(adjacent) 또는 이웃자리(vicinal) 원자 상의 치환 뿐만 아니라 스파이로 이치환을 선택적으로 추가로 포함한다. 상기 헤테로사이클 라디칼의 예는 1-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일 등이다.
두 문자들 또는 기호들(symbols) 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체의 부착 지점을 나타내는 것을 의미한다. 도식적으로 나타낼 때, 사이클릭 작용기 내의 부착 지점은 작용기가 결합 또는 분자의 다른 조각에 부착될 수 있는 가능한 고리 원자의 한 곳에 편재된 점("ㆍ")으로 표시된다.
옥소 모이어티(oxo moiety)는 다른 일반적인 표현, 예를 들면 (=O)에 대한 대안으로서 (O)에 의해 표현된다. 따라서, 일반 식과 관련하여, 카보닐기는 -C(O)-로서 본 명세서에서 표현되며, 일반적으로, 괄호로 묶인 기(bracketed group)는 사슬 내에 포함되지 않는 측쇄기(lateral group)이고, 유용하다고 판단되는 경우, 괄호는 선형 화학식을 명확하게 하는 것을 돕기 위해 사용된다; 예를 들면, 설포닐기 -SO2-는 예시로서, 설핀기 -S(O)O-에 대하여 차이를 분명히 보여주고자 -S(O)2-로도 표현될 수 있다.
염기성 아미노 또는 4차 암모늄기가 식 (I)의 화합물 내에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트(질산염), 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중에서 선택된 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, COOH기와 같은 산성기의 존재 하에서, 대응하는 생리학적 양이온 염이, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하여 또한 존재할 수 있다.
식 (I)의 화합물이 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)을 함유하는 경우, 광학 입체이성질체로서 존재할 수 있다는 것은 명백할 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 가질 때, 이들은 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 함유할 때, 이들은 부분입체 이성질체로서 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체 중심을 가지는 탄소에 대한 절대 배열 (R) 또는 (S)는, 기의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 대응되는 중수소화된 유도체(deuterated derivatives)에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물에 대해 이상 및 이하에서 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고 적용될 수 있다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 수용체 P2X3에 대하여 길항 특성이 부여된, 아래에 상세히 기술한 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물들의 시리즈에 관한 것이다.
선행 기술의 유사한 화합물들과는 달리, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 호흡기 질환, 특히 만성 기침의 치료에 유용한 적합하고 효과적인 화합물을 살펴볼 때, 통상의 기술자에 의해 특별히 평가되는 실질적이고 효과적인 방식으로 P2X3 길항제로서 작용할 수 있다.
실험 부분에 나타낸 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 표 2에 나타낸 바와 같은 활성을 가지며, 여기서 각 화합물에 대하여 효능은 수용체에 대한 반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration, pIC50)로 표현되는 것으로 보고된다.
추가적인 이점으로, 식 (I)의 화합물은 놀랍게도 주로 P2X3 수용체를 효과적으로 그리고 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 상기 화합물은 미각 반응의 상실과 같은 유해 효과(adverse effect)를 피하는 호흡기 질환의 치료에 유용하다. 실제로, 표 3에서 확인할 수 있듯이, 식 (I)의 화합물은 수용체 P2X2/3에 비해 수용체 P2X3에 대하여 더 큰 활성을 나타낸다.
그러므로, 일 태양에서 본 발명은 P2X3 길항제로서 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로,
여기서
Z는 (5-6 원)-헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬- 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 1 은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R 2 는 헤테로아릴 및 (C3-C8)사이클로알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
Y는 H, (C1-C4)알킬-, (C3-C8)사이클로알킬-, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Z는 아릴 또는 (5-6 원)-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 싸이아졸, 피리딘, 피리미딘, 및 피라졸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, R 2 는 헤테로아릴 또는 (C3-C8)사이클로알킬-이고, 상기 헤테로아릴은 피리다진, 피리미딘 및 옥사다이아졸로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬-은 사이클로프로필이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 아래의 표 1에 나열된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 1: 식 (I)의 바람직한 화합물의 리스트
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 및 R1은 H이고, 식 (Ia)에 의해 표현되며,
여기서
Z는 (5-6 원)-헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬- 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 2 는 헤테로아릴 및 (C3-C8)사이클로알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 하나 이상의 (C1-C3)알킬-에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
상기 나열된 모든 화합물들 또는 이 중 적어도 하나를 포함하는 식 (I)의 화합물들은 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 이하에 나타낸 반응식(Schemes)에서 상세히 개괄된 과정에 따라서 일반적으로 제조될 수 있다.
반응식 1
본 발명의 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 (Ⅱ)로부터 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅳ)는 NBS/하이드라진 시스템에 의해 매개되는 2 단계의 고리 닫기 반응(ring closure reaction)에 의해 화합물 (Ⅱ)로부터 제조될 수 있다.
선택적으로, 화합물 (Ⅳ)는 반응식 1에 간단히 설명된 바와 같은 4 단계 순서의 고리 닫기 반응에 의해 화합물 (Ⅲ)으로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅵ)은 금속 촉매화된 미야우라 보릴화 반응(Miyaura borylation reaction)에 의해 화합물 (Ⅳ)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅴ)는 (시약 3)과 같은 적절한 시약과 함께, "Transition Metals for Organic Synthesis", 2nd Ed, 1, 2004에 설명된 것과 같은 스틸(Stille) 또는 스즈키(Suzuki)와 같은 금속 촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 화합물 (Ⅳ)로부터 제조될 수 있다.
선택적으로, 화합물 (Ⅴ)는 (시약 2)와 같은 적절한 시약과 함께, "Transition Metals for Organic Synthesis", 2nd Ed, 1, 2004에 설명된 것과 같은 스틸 또는 스즈키와 같은 금속 촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 화합물 (Ⅵ)으로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅶ)은 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드(Phosphorous oxychloride)와 같은 시약에 의해 매개되는 탈산소할로젠화 반응(deoxyahalogenation reaction)에 의해 화합물 (Ⅵ)으로부터 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 예를 들어 TEA 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 적절한 아민 (시약 1)과의 반응에 의해 화합물 (Ⅶ)로부터 제조될 수 있다.
일부 식 (I)의 화합물은 잘 알려진 과정 하에 이후에 제거되는 보호화된 하이드록실 또는 아미노기를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 P2X3 수용체를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 상기 화합물은 호흡기 질환의 치료에 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명의 대표적인 식 (I)의 화합물은 놀랍게도 P2X3 수용체를 효과적으로 그리고 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 상기 화합물은 미각 반응의 상실과 같은 유해 효과를 피하는, 호흡기 질환의 치료에 유용하다.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 선택적 P2X3 길항제로서, 상기 선택적 P2X3 길항제는 P2X2/3 이형 수용체 길항작용(P2X2/3 heteromeric receptor antagonism)에 비해 P2X3 동형 수용체 길항작용(P2X3 homomeric receptor antagonism)에 대해 적어도 10배 선택적이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 선택적 P2X3 길항제는 P2X2/3 이형 수용체 길항작용에 비해 P2X3 동형 수용체 길항작용에 대해 적어도 30배 선택적이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 선택적 P2X3 길항제는 P2X2/3 이형 수용체 길항작용에 비해 P2X3 동형 수용체 길항작용에 대해 적어도 50배 선택적이다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 추가 유효 성분(active ingredient)과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 약제(medicament)로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 P2X3 수용체 매커니즘과 연관된 질병의 치료를 위한, 바람직하게는 호흡기 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 호흡기 질환, 바람직하게는, 기침, 아급성(sub-acute) 또는 만성 기침, 치료 저항성 기침(treatment-resistant cough), 특발성 만성 기침(idiopathic chronic cough), 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 의인성 기침(iatrogenic cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 및 COPD, 천식 및 기관지경련(bronchospasm)과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 만성 기침, 및 COPD, 천식 및 기관지경련과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 P2X3 수용체 매커니즘과 연관된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명은 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 질병은 기침, 아급성 또는 만성 기침, 치료 저항성 기침, 특발성 만성 기침, 바이러스 감염 후 기침, 의인성 기침, 천식, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 COPD, 천식 및 기관지경련과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물의 적절한 양을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 질병은 만성 기침이다.
본 발명의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 상태를 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)) 및 흡입에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤이 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 유리하다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 정제의 형태로 투여된다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에서 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제제로서 또는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 P2X3 수용체와 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 치료제 또는 유효 성분과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 특히 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기 또는 정량 도즈 흡입기의 형태로, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
본 출원에 기술된 본 발명의 다양한 태양들은 하기 실시예들에 의해 설명되며, 이는 하기 실시예들이 본 발명을 설명하는 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 명세서에 기술된 실시예 테스팅 실험은 본 발명을 설명하는 역할을 하며, 본 발명은 주어진 실시예들로 제한되지 않는다.
중간체 및 실시예의 제조
화학명은 Dotmatics 소프트웨어를 사용하여 생성되었다. 일부 경우에서, 상업적으로 이용가능한 시약의 일반적으로 허용되는 이름이 Dotmatics 소프트웨어로 생성된 이름 대신에 사용되었다.
실험 부분에서 설명되지 않은 합성에 대한 모든 시약은 상업적으로 이용가능하거나 또는 알려진 화합물이거나 또는 당업계의 통상의 기술자에 의해 알려진 방법에 의해 알려진 화합물로부터 형성될 수 있다.
(R)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드 및 (R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드는 WO2016/091776에 기재된 과정에 따라 제조되었다.
약어 - 의미
Et2O: 다이에틸 에터;
Et3N: 트라이에틸 아민;
TEA: 트라이에틸 아민;
DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드;
PyBOP: (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
DMF: 다이메틸폼아마이드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
RT: 실온(room temperature);
THF: 테트라하이드로퓨란;
DCM: 다이클로로메테인;
MeOH: 메틸 알코올;
EtOH: 에틸 알코올(ethylic alcohol);
TFA: 트라이플루오로아세트산;
LC-MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석기;
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피;
MPLC: 중간압 액체 크로마토그래피;
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피;
dppf: 1,1'- 비스(다이페닐포스피노) 페로센;
MgSO4: 마그네슘 설페이트;
DIEA 또는 DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민;
MeCN: 아세토나이트릴;
MTBE: tert-뷰틸 메틸 에터;
TBDMSCl: tert-뷰틸(클로로)다이메틸실레인;
DMSO: 다이메틸설폭사이드;
Boc2O: 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트;
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피.
일반적인 실험 상세 및 방법
분석 방법
액체 크로마토그래피-질량 분석법
방법 1
UPLC-MS를, 처음에 0.4분 동안 5% 아세토나이트릴/물(각 이동상에서 10 mM 암모늄 바이카보네이트와 함께)에서 유지되고, 이어서 6.4분 이내 5-95%의 선형 기울기로, 이어서 1.2분 동안 95%에서 유지되는(F = 0.4 mL/분) 컬럼을 온도에서 유지하는(maintained at temp), Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7 ㎛ 100 × 2.1mm (플러스 가드 카트리지)을 사용하여, Waters DAD + Waters SQD2, 단일 4극자 UPLC-MS 분석기 상에서 수행하였다.
방법 2
UPLC-MS를, 처음에 0.4분 동안 0.1% (V/V) 폼산과 함께 5% 아세토나이트릴(Far UV grade) / 0.1% 폼산과 함께 물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)에서 유지되고, 이어서 6.4분 이내 5-95%의 선형 기울기로, 이어서 1.2분 동안 95%에서 유지되는(F = 0.4 mL/분) 컬럼을 온도에서 유지하는(maintained at temp), Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7 ㎛ 100 × 2.1mm (플러스 가드 카트리지)을 사용하여, Waters DAD + Waters SQD2, 단일 4극자 UPLC-MS 분석기 상에서 수행하였다.
NMR
1H 핵자기공명 (Nuclear magnetic resonance, NMR) 분광법은, 달리 언급하지 않는 한, RT 부근에서 지정된 용매를 사용하여, 400 MHz에서 작동하는 Bruker 또는 Varian 기기를 사용하여 수행하였다. 모든 경우에서, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(chemical shift, δ)은 주요 피크의 명칭에 대해 통상의 약자를 사용하여, ppm(parts-per-million, 백만분율)으로 주어진다(예를 들면, s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets; m, multiplet; br, broad).
분취 역상 HPLC 조건
Waters Fractionlynx 분취(preparative) HPLC 시스템 (2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 핸들러), 또는 Gilson　Trilution　UV 유도(directed) 시스템과 같은 등가물(equivalent) HPLC 시스템을 사용하여, 역상 HPLC로 분취 HPLC 정제를 수행하였다. Waters 2767 액체 핸들러는 오토-샘플러 및 분획 수집기 모두로서 작동하였다. 화합물의 분취 정제에 사용되는 컬럼은, 10 ㎛ 19 × 150 mm에서 Waters Xbridge 페닐 또는 Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna 페닐 헥실, 또는 Waters CSH 페닐 헥실, 19 × 150, 5 ㎛ 컬럼이었다. 적절한 집중(focused) 기울기를 산성 또는 염기성 조건 하의 아세토나이트릴 및 MeOH 용매 시스템에 기초하여 선별하였다. 산성/염기성 조건 하에 사용된 조절제(modifier)는 각각 폼산 또는 트라이플루오로아세트산 (0.1% V/V) 및 암모늄 바이카보네이트 (10 mM)였다. 정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링을 통해 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어되었고, Fractionlynx를 사용하고, API 상태 하에서 관찰된 것으로서 타겟 분자 이온이 존재할 때, 260 nm에서 역치 컬렉션 값(threshold collection value)이 유발되었다. 수집된 분획은 LCMS (Waters SQD를 가진 Waters Acquity 시스템)로 분석하였다.
카이랄 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SFC) 분리 프로토콜
화합물의 부분입체이성질체 분리는, Waters Thar Prep100 분취 SFC 시스템 (P200 CO2 펌프, 2545 조절제(modifier) 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 주입 모듈(Stacked Injection Module)을 가지는 2767 액체 핸들러)을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 행해졌다. Waters 2767 액체 핸들러는 오토-샘플러 및 분획 수집기 모두로서 작동하였다. 적절한 등용매 방법(isocratic method)은, 염기성 조건 또는 변경되지 않은 조건 하에, MeOH, EtOH 또는 아이소프로판올 용매 시스템을 기반으로 하여 선택하였다. 사용된 표준 SFC 방법은 조절제(modifier), CO2, 100 mL/분, 120 Bar 배압(backpressure), 40℃ 컬럼 온도이다. 염기성 조건 하에 사용된 조절제는 다이에틸아민 (0.1% V/V)이다. 산성 조건 하에 사용된 조절제는 폼산 (0.1% V/V) 또는 트라이플루오로아세트산 (0.1% V/V)이다. SFC 정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링을 통해 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어되었고, 역치 컬렉션 값에서, 일반적으로 260 nm에서 유발되었다. 수집된 분획들은 SFC (Waters SQD를 가지는 Waters/Thar SFC 시스템)에 의해 분석되었다. 원하는 생성물을 함유하는 분획은 진공 원심분리에 의해 농축되었다.
초임계 유체 크로마토그래피 - 질량 분석법 분석 조건
방법 3
40℃ 컬럼 온도, 120 Bar 배압, 5 mL/분에서, 20% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 실행(isocratic run)하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 4
40℃ 컬럼 온도, 120 Bar 배압, 5 mL/분에서, 30% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 실행하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 5
40℃ 컬럼 온도, 120 Bar 배압, 5 mL/분에서, 15% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 실행하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 6
40℃ 컬럼 온도, 120 Bar 배압, 5 mL/분에서, 30% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 실행하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 7
40℃ 컬럼 온도, 120 Bar 배압, 5 mL/분에서, 40% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 실행하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
중간체 1
7-브로모- N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아이소퀴놀린-1-아민
7-브로모-1-클로로아이소퀴놀린 (100 mg, 0.412 mmol), 포타슘 카보네이트 (171 mg, 1.24 mmol) 및 6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (121 mg, 0.619 mmol)를 NMP (1 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 60분 동안 145℃에서 가열하였다. 소듐 클로라이드 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 조물질(crude)을 클로로폼 / 2-프로판올 (60:40)의 혼합물 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 내 -0-20% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트색(off-white) 고체로서 표제 화합물 (70 mg, 50 %)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 2.56 분에 329.0.
중간체 2
7-브로모프탈라진-1-올
1,2-다이클로로에테인 (25 mL) 내 6-브로모아이소벤조퓨란-1(3H)-온 (1 g, 4.69 mmol), N-브로모석신이미드 (919 mg, 5.16 mmol) 및 AIBN (81 mg, 0.491 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류(reflux)에서 가열하고, RT로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 세척하고, 생성된 노란색 검(gum)을 물 (24 mL) 내에서 3시간 동안 환류에서 가열하고, 그러고 나서 RT로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조(air dried)시켰다. 고체를 2-프로판올 (25 mL) 내에 용해시키고, 65% 하이드라진 하이드레이트 (1.9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 물 (5 mL)로 세척하고 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (637 mg, 60%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.90-12.80 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.38-8.35 (m, 1 H), 8.20-8.15 (m, 1 H), 7.99-7.94 (m, 1 H).
중간체 3
7-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-올
1,4-다이옥세인 (5 mL) / 물 (1 mL) 내 7-브로모프탈라진-1-올 (중간체 2) (250 mg, 1.11 mmol), 4-플루오로벤젠보론산 (187 mg, 1.33 mmol), 포타슘 카보네이트 (461 mg, 3.33 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 통해 5분 동안 질소 가스를 버블링하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 115℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 내 0-10% MeOH 기울기(gradient)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 연한(pale) 분홍색 고체로서 표제 화합물 (241 mg, 90%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.22 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.21-8.19 (m, 1 H), 8.06-8.02 (m, 1 H), 7.82-7.79 (m, 1 H), 7.73-7.66 (m, 2 H), 7.24-7.16 (m, 2 H).
중간체 4
7-브로모-4-사이클로프로필프탈라진-1-올
아이소프로필 마그네슘 클로라이드 (3.2 mL, 6.45 mmol, THF 내 2 M)를 질소 하에 -78℃에서 THF (40 mL) 내 메틸 5-브로모-2-아이오도벤조에이트 (2.00g, 5.87 mmol)의 교반 용액에 적가(dropwise)하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 30분 동안 0℃에서 교반하고, 그러고 나서 무수(anhydrous) 브로민화 아연 (1.45 g, 6.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 침전물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (0.64 ml, 7.04 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.34 g, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하여 켄치(quench)하였다. 생성된 용액을 Et2O (2 × 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고(한 데 모으고), 물로 세척하고, 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 노란색 검을 얻었다. EtOH (40 mL) 내 잔류물의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (0.20 mL, 6.45 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아이소-헥세인 내 5 - 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (614 mg, 39%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (br s, 1 H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.02-7.95 (m, 2 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.04-0.99 (m, 4 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 1.54 분에 265.
아래 표에 보고된 하기 중간체들은 7-브로모-4-사이클로프로필프탈라진-1-올의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 제조되었다.
중간체 7
4-클로로-1-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)프탈라진
단계 1) 4-사이클로프로필-7-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-올의 제조
1,4-다이옥세인 (5 mL) 및 물 (1 mL) 내 7-브로모-4-사이클로프로필프탈라진-1-올 (중간체 3) (250 mg, 0.943 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 (158 mg, 1.13 mmol), 포타슘 카보네이트 (391 mg, 2.83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.047 mmol)의 현탁액을 통해 10분 동안 질소를 버블링하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고 반응물을 EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0 - 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 (231 mg, 87%)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 4.64 분에 281
단계 2: 4-클로로-1-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)프탈라진의 제조
4-사이클로프로필-7-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-올 (110 mg, 0.392 mmol), 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (1.8 mL, 18.95 mmol) 및 1,2-다이클로로에테인 (5 mL)의 혼합물을 2시간 동안 질소 분위기 하에 90℃에서 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 결합된 유기상을 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 고체로서 표제 화합물 (116 mg, 99%)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 5.59 분에 299.
아래 표에 보고된 하기 중간체들은 위에서 4-클로로-1-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)프탈라진의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 제조되었다.
중간체 10
2-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)프탈라진-6-일)-5-메틸싸이아졸
단계 1: 7-(5-메틸싸이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1-올의 제조
다이옥세인 (7.5 mL) 내 7-브로모-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1-올 (중간체 5) (300 mg, 0.93 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토) 다이보론 (283 mg, 1.11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.046 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (182 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 통해 질소 가스를 버블링하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가 정제 없이 다이옥세인 용액으로서 다음 단계에 취하였다. 물 (1.5 mL) 내 수성 세슘 카보네이트 용액 (605 mg, 1.86 mmol) 및 2-브로모-5-메틸싸이아졸 (174 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 EtOAc (2 × 10 mL)로 세척하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 사이클로헥세인 내 0-100% 9:1 EtOAc/EtOH로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 (두 단계에 걸쳐 231 mg, 72%)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 3.74 분에 342.
단계 2: 2-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-6-일)-5-메틸싸이아졸의 제조
7-(5-메틸싸이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1-올 (231 mg, 0.68 mmol), 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (3.0 mL, 32.5 mmol) 및 1,2-다이클로로에테인 (4 mL)의 혼합물을 2시간 동안 질소 하에 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 결합된 유기상을 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물 (216 mg, 88%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.69-7.63 (m, 1 H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.42-3.26 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.28 (s, 1 H), 1.70-1.54 (m, 3 H), 1.28-1.19 (m, 1 H).
실시예 1
N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-7-(5-메틸피리미딘-2-일)-4-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프탈라진-1-아민
클로로폼 (0.5 mL) 내 4-클로로-6-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진 (중간체 9) (50 mg, 0.13 mmol) 및 (6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 소듐 클로라이드 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (20.7 mg, 36%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.36 (s, 1 H), 8.89 (s, 2 H), 8.84 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.02 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.99 (dd, J = 2.6, 11.2 Hz, 2 H), 3.71-3.59 (m, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.00-1.88 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 12.4 Hz, 2 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 2.70 분에 428.
실시예 2
N -(사이클로프로필메틸)-7-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-아민
1,2-다이클로로에테인 (5 mL) 내 7-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-올 (중간체 3) (149 mg, 0.62 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (2.8 mL, 29.95 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석시키고, 얼음에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (15 mL)로 처리하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 DCM (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 갈색 고체를 Et2O (2 × 20 mL)와 함께 분쇄(triturate)하고 건조시켜 노란 색상의 고체 (160 mg)를 얻었다. 이 고체의 63 mg을 사이클로프로필메틸아민 (1 mL, 11.67 mmol)으로 처리하고, 뚜껑을 덮은 마이크로파 바이알에서 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 N-(사이클로프로필메틸)-7-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-아민 (34.7 mg, 49%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.78-8.77 (m, 1 H), 8.50-8.48 (m, 1 H), 8.06 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.87-7.80 (m, 3 H), 7.58-7.53 (m, 1 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 3.35-3.31 (m, 2 H), 1.22-1.11 (m, 1 H), 0.40-0.34 (m, 2 H), 0.21-0.16 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 4.70 분에 294.
하기 화합물은 N-(사이클로프로필메틸)-7-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-아민의 제조에 대해 사용된 것과 동일한 과정을 사용하여 수득되었다.
실시예 4
( R )-4-사이클로프로필-7-(4-플루오로페닐)- N -(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)프탈라진-1-아민
4-클로로-1-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)프탈라진 (중간체 7) (55 mg, 0.18 mmol) 및 (R)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에탄-1-아민 (105 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 6시간 동안 80℃에서 가열하였다. 생성된 반응물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 소듐 클로라이드 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (23.7 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.15 (s, 2 H), 8.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1 H), 8.02-7.98 (m, 2 H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2 H), 5.58-5.52 (m, 1 H), 2.63-2.55 (m, 1 H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03-0.96 (m, 4 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 5.51 분에 454.
아래 표에 보고된 하기 화합물은 위에서 (R)-4-사이클로프로필-7-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)프탈라진-1-아민의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 제조되었다.
중간체 11
7-(5-플루오로-2-피리딜)- N -[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-4-테트라하이드로피란-4-일-프탈라진-1-아민
단계 1: 7-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진-1-올의 제조
다이옥세인 (12.5 mL) 내 7-브로모-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진-1-올 (중간체 5) (500 mg, 1.62 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토) 다이보론 (493 mg, 1.94 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0.081 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (317 mg, 3.23 mmol)의 혼합물을 통해 10분 동안 질소 가스를 버블링하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가 정제 없이 다이옥세인 용액으로서 다음 단계에 취하였다. 이 용액에 수성 세슘 카보네이트 (1054 mg, 3.23 mmol, 2.5mL) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘 (299 mg, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc (2 × 10 mL)로 세척하였다. 유기상을 결합하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 사이클로헥세인 내 3-70% 3:1 EtOAc/EtOH로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 380 mg, 72%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1 H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.63-8.60 (m, 2 H), 8.00-7.95 (m, 2 H), 7.59-7.52 (m, 1 H), 4.17-4.10 (m, 2 H), 3.70-3.62 (m, 2 H), 3.45-3.36 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 2 H), 1.90 (dd, J = 1.6, 13.5 Hz, 2 H).
단계 2: 4-클로로-6-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진의 제조
7-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진-1-올 (380 mg, 1.18 mmol), 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (5.3 mL, 56.7 mmol) 및 1,2-다이클로로에테인 (10 mL)의 혼합물을 2시간 동안 질소 하에 90℃에서 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수성상을 다이클로로메테인 (2 × 20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 연한 갈색 고체로서 표제 화합물 (370 mg, 91%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 3: 7-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-4-테트라하이드로피란-4-일-프탈라진-1-아민의 제조
클로로폼 (0.5 mL) 및 Et3N (0.07 mL, 0.52 mmol) 내 4-클로로-6-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진 (50 mg, 0.13 mmol), 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메탄아민.하이드로클로라이드 (59 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 80℃에서 가열하였다.
생성된 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 포화 수성 소듐 클로라이드로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (22.0 mg, 22%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 8.37-8.32 (m, 2 H), 8.06-8.00 (m, 1 H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.99 (dd, J = 2.7, 11.4 Hz, 2 H), 3.73-3.58 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.01-1.89 (m, 2 H), 1.80 (d, J = 14.1 Hz, 2 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.00 분에 421.
아래 표에 보고된 하기 화합물들은 7-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-4-테트라하이드로피란-4-일-프탈라진-1-아민의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 제조되었다:
아래 표에 보고된 하기 화합물들은 7-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-4-테트라하이드로피란-4-일-프탈라진-1-아민의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 제조되었다. 단일 이성질체는 대응하는 라세미 혼합물의 카이랄 분취 SFC 정제에 의해 수득되었다.
실시예 13
N -[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-7-(5-메틸싸이아졸-2-일)프탈라진-1-아민
단계 1: 7-(5-메틸싸이아졸-2-일)프탈라진-1-올의 제조
무수 1,4-다이옥세인 (2 mL) 및 무수 톨루엔 (2 mL) 내 7-브로모-프탈라진-1-올 (113 mg, 0.502 mmol) (중간체 2) 및 5-메틸-2-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸 (195 mg, 0.502 mmol)의 혼합물을 통해 5분 동안 질소 가스를 버블링하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (29 mg, 0.0251 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 3시간 동안 150℃에서 가열하고, 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 내 0 - 20% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 (110 mg, 90%)을 얻었다.
LCMS (방법 1): [MH+] = 3.28 분에 244.
단계 2: N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-7-(5-메틸싸이아졸-2-일)프탈라진-1-아민의 제조
1,2-다이클로로에테인 (5 mL) 내 7-(5-메틸싸이아졸-2-일)프탈라진-1-올 (110 mg, 0.452 mmol) 및 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석시키고, 차가운 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 (6-메틸피리다진-3-일)메탄아민에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하고, 그러고 나서 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 연한 갈색 고체로서 표제 화합물 (4.1 mg, 2.6%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.97-8.96 (m, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.60 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.42-8.35 (m, 1 H), 8.06-8.03 (m, 1 H), 7.77-7.75 (m, 1 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.50-7.47 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.58 (d, J = 1.1 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.33 분에 349.
실시예 14
7-(5-메틸싸이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)- N -((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)프탈라진-1-아민
DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol) 및 1,4-다이옥세인 (0.5 mL) 내 2-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-6-일)-5-메틸싸이아졸 (52 mg, 0.13 mmol) (중간체 10) 및 (3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일) 메탄아민 하이드로클로라이드 (32 mg, 0.16 mmol)를 마이크로파 반응기 내에서 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 소듐 클로라이드 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (3.91 mg, 6%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.85 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.81 (dd, J = 2.8, 11.3 Hz, 2 H), 3.23 (dd, J = 9.9, 11.5 Hz, 2 H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.06-2.00 (m, 1 H), 1.53-1.48 (m, 2 H), 1.38-1.27 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 4.71 분에 491.
아래 표에 보고된 하기 화합물은 7-(5-메틸싸이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)프탈라진-1-아민의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 제조되었다.
실시예 16
4-사이클로프로필-7-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)- N -(1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸)프탈라진-1-아민
단계 1: 4-사이클로프로필-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프탈라진-1-올의 제조
1,4-다이옥세인 (4 mL) 및 물 (1 mL) 내 7-브로모-4-사이클로프로필프탈라진-1-올 (중간체 4) (120 mg, 0.45 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (122 mg, 0.59 mmol), 세슘 카보네이트 (295 mg, 0.91 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.045 mmol)의 현탁액을 통해 10분 동안 질소를 버블링하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 반응물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0 - 6% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 (117 mg, 96%)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 3.62 분에 267
단계 2: 4-클로로-1-사이클로프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프탈라진의 제조
4-사이클로프로필-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프탈라진-1-올 (110 mg, 0.41 mmol), 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (1.9 mL, 20.0 mmol) 및 1,2-다이클로로에테인 (5 mL)의 혼합물을 질소 하에 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 그러고 나서 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM (2 × 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 고체로서 표제 화합물 (116 mg, 99%)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 4.33 분에 285.
단계 3: 4-사이클로프로필-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(1-(6-메틸 피리다진-3-일)에틸)프탈라진-1-아민의 제조
4-클로로-1-사이클로프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프탈라진 (113 mg, 0.36 mmol) 및 순수(neat) 1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (147 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 4일 동안 80℃에서 가열하였다. 생성된 잔류물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 소듐 클로라이드 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (25.1 mg, 28%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.82 (s, 1 H), 8.37-8.31 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.65-5.62 (m, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.54-2.51 (m, 1 H), 1.7 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.96-0.92 (m, 4 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 2.78 분에 386.
아래 표에 보고된 하기 화합물은 4-사이클로프로필-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(1-(6-메틸 피리다진-3-일)에틸)프탈라진-1-아민의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 제조되었다.
아래 표에 보고된 하기 화합물은 전술된 라세미 혼합물의 카이랄 분취 SFC 정제에 의해 단일 이성질체로서 수득되었다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
P2X 3 에 대한 인비트로(in vitro, 체외) 전기생리학 어세이(Electrophysiology Assay)
P2X3 수용체를 발현하는 세포를 표준 관행에 따라 성장시키고, 5% 가습화된 CO2 분위기(atmosphere) 하에 37℃에서 유지하였다. 상기 세포를 어세이 당일 2일 전에 T175 플라스크에 시딩(seed)하고, 80-90%의 밀집도(confluence)로 성장하였을 때 TrypLE를 사용하여 상기 플라스크로부터 분리(dissociation)하였다. 분리된 세포를 3 × 106 세포/ml의 세포 밀도에서 무혈청 배지에 재현탁시키고, Sophion Qube 자동 패치 클램프 시스템(automated patch-clamp system)에 로딩하였다. 세포외(extracellular) 어세이 버퍼는 pH 7.4에서 145 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 및 10 mM 글루코오스를 함유한다. 세포내(intracellular) 어세이 용액은 pH 7.2에서 140 mM CsF, 10 mM NaCl, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES를 함유한다. 작용제 스탁 용액은 H2O에서 제조되었고, 사용 전에 배스 용액(bath solution)에 희석되었다. 모든 길항제는 DMSO에서 10 mM 스탁 용액으로 제조되었고, 사용 전에 배스 용액에 희석되었다. 모든 실험은 Sophion Qube 장비에서 동시에 -60 mV에서 전압 클램프되는 384개의 개별적인 세포들을 가지고 실온에서 전세포 패치 클램프(whole-cell patch clamp) 구성 하에서 수행되었다. 두 개의 기준선 반응(baseline response)은 α,β-MeATP (800 nM)의 적용으로 확립되었고, 그 다음 작용제 적용은 0.5 U/ml 아피라아제를 함유하는 세포외 어세이 버퍼를 사용하여 세척되었다. 제2 작용제 적용 후, 길항제를 10분 동안 α,β-MeATP의 부재 하에 인큐베이션하였다. 길항제의 프리인큐베이션(preincubation) 후, 상기 길항제의 억제 효과를 측정하기 위해 800 nM α,β-MeATP 및 길항제를 공동 투여하였다. 384개의 기록 기질(recording substrate)에서 상이한 농도의 길항제를 다른 세포들에 적용하면서, 하나의 길항제 농도를 단일 세포에 대해 평가하였다. 대조군(control) P2X3 전류 진폭은 길항제와 같이 프리인큐베이션하기 전에 제2 작용제 반응에서 피크 전류 진폭으로부터 취하였다. 길항제의 존재 시에 피크 P2X3 전류 진폭은 다음 등식에 따라 길항제의 각 농도에서 억제 효과를 계산하는데 사용되었다:
P2X3의 억제 백분율 = (P2X3 대조군 피크 진폭－P2X3 길항제 피크 진폭)/ P2X3 대조군 피크 진폭)*100.
농도-반응 곡선은 적어도 2개의 개별적인 세포에서 테스트 된 길항제의 각 농도와 함께 10개의 상이한 농도로부터 구성되었다. P2X3 전류를 50% 억제하기 위한 길항제의 농도 (IC50)는 다음 등식으로 데이터를 피팅하여 결정되었다:
Y = a ＋ [(b－a) / (1＋10^ ((log c－x) d)]
여기서 'a'는 최소 반응이고, 'b'는 최대 반응이고, 'c'는 IC50이고, 그리고 'd'는 힐 기울기(Hill slope)이다.
개별 화합물에 대한 결과는 하기의 표 2에 제공되고, 활성의 범위로 표현된다.
표 2
여기서 화합물들은 하기 분류 기준에 따라 P2X3에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능 측면에서 분류된다:
+++: pIC50 h P2X3 > 6.5
++: 6.5 < pIC50 h P2X3 > 5.5
P2X 2/3 에 대한 인비트로 전기생리학 어세이
본 발명의 대표적인 화합물은 또한 P2X2/3 수용체에 대해 테스트되었다.
P2X3 어세이와 동일한 어세이 프로토콜이 2가지 변형과 함께 P2X2/3 어세이를 위해 사용되었다: 1) 10 μM ATP가 작용제로서 사용됨; 그리고 2) 평균 전류 진폭이 작용제의 적용 후 7초 후에 측정됨.
표 3의 결과는 본 발명의 대표적인 화합물들이 선택적인 P2X3 길항제라는 것을 나타낸다.
표 3
여기서 화합물들은 하기 분류 기준에 따라 P2X3 또는 P2X2/3 아이소폼(isoform)에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능 측면에서 분류된다:
+++: pIC50 h P2X3 또는 h P2X2/3 > 6.5
++: 6.5 < pIC50 h P2X3 또는 h P2X2/3 > 5.5
+: 5.5 < pIC50 h P2X3 또는 h P2X2/3 > 4.5
비교 실시예 A
(7-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아이소퀴놀린-1-아민
비교 실시예 A의 활성은 전술된 바와 같은 P2X3 수용체에 대한 활성의 측정을 위한 인비트로 어세이에서 테스트되었다.
본 발명의 식 (I)의 화합물들과는 달리, 비교 실시예 A는 P2X3에 대하여 적절한 억제 활성을 나타내지 않으며, 실제로 pIC50으로 표현되는 수용체 P2X3에 대한 활성은 5.5 미만 (pIC50 < 5.5)이다.
상기 결과는 스캐폴드에서 질소 원자의 적절한 위치가 예기치 않게 수용체 P2X3에 대해 활성인 화합물들의 시리즈로 이끈다는 것을 입증한다.

Claims (9)

  1. 식 (I)의 화합물:

    여기서
    Z는 (5-6 원(membered))-헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬- 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 1 은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R 2 는 헤테로아릴 및 (C3-C8)사이클로알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 3 는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Y는 H, (C1-C4)알킬-, (C3-C8)사이클로알킬-, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-7-(5-메틸피리미딘-2-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진-1-아민,
    N-(사이클로프로필메틸)-7-(4-플루오로페닐)프탈라진-1-아민,
    7-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)프탈라진-1-아민,
    (R)-4-사이클로프로필-7-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)프탈라진-1-아민,
    (R)-4-사이클로프로필-7-(4-플루오로페닐)-N-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸)프탈라진-1-아민,
    (R)-7-(4-플루오로페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)프탈라진-1-아민,
    (R)-7-(4-플루오로페닐)-N-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진-1-아민,
    7-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진-1-아민,
    7-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1-아민,
    7-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진-1-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-7-(5-메틸싸이아졸-2-일)프탈라진-1-아민,
    7-(5-메틸싸이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)프탈라진-1-아민,
    N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-7-(5-메틸싸이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1-아민,
    4-사이클로프로필-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸)프탈라진-1-아민의 라세미 혼합물,
    7-(1-메틸피라졸-3-일)-N-[1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-4-테트라하이드로피란-4-일-프탈라진-1-아민,
    4-사이클로프로필-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸)프탈라진-1-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Y 및 R1은 H이고, 식 (Ia)에 의해 표현되고,

    여기서
    Z는 (5-6 원)-헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬- 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 2 는 헤테로아릴 및 (C3-C8)사이클로알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 하나 이상의 (C1-C3)알킬-에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 3 는 H 또는 (C1-C4)알킬인, 식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 또 다른 하나 이상의 유효 성분(active ingredient)과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    경구 투여를 위한 약제학적 조성물.
  6. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제4항 또는 제5항에 따른 약제학적 조성물.
  7. P2X3 수용체가 관련된 임의의 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제4항 또는 제5항에 따른 약제학적 조성물.
  8. 기침, 아급성(sub-acute) 또는 만성 기침, 치료 저항성 기침(treatment-resistant cough), 특발성 만성 기침(idiopathic chronic cough), 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 의인성 기침(iatrogenic cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 및 COPD, 천식 및 기관지경련(bronchospasm)과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침을 포함하는 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제4항 또는 제5항에 따른 약제학적 조성물.
  9. 만성 기침의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제4항 또는 제5항에 따른 약제학적 조성물.
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