JP2015506382A - オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換プロリン/ピペリジン - Google Patents
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Abstract
Description
本研究は、補助金番号5 RO1 DA023915および1 P01 DA033622によって、アメリカ国立衛生研究所から援助された。政府は、本発明に対して特定の権利を有する。
本願は、米国仮出願番号61/596,062(2012年2月7日出願)の優先権を主張する。この米国仮出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
オレキシンは、相同ペプチドのファミリーであり、種オレキシンAすなわちOR−A、およびオレキシンBすなわちOR−Bを含む。オレキシンAは、33アミノ酸のペプチドであり、そしてオレキシンBは、28アミノ酸のペプチドである(Sakurai T.ら,Cell(1998),92,573−585)。オレキシンは、外側視床下部のニューロンにおいて産生され、そして少なくとも2種の異なるGタンパク共役レセプター(OX1レセプターおよびOX2レセプターと呼ばれる)に結合する。レセプターOX1は、OR−Aに対して選択的であり、一方で、レセプターOX2は、OR−AとOR−Bとの両方に結合し得る。オレキシンは、食物消費を刺激し、睡眠および覚醒の状態を調節することが見出されており、そして薬物の乱用および嗜癖の神経機構に関与し得る。
本発明は、OX1もしくはOX2、またはこれらの両方などのオレキシンレセプターの生物活性を調節し得る化合物;本発明の化合物を含有する薬学的組成物および組み合わせ物;患者における、オレキシンレセプターの調節が医学的に暗示される状態不全(malcondition)の処置の方法;ならびに本発明の化合物の調製の方法に関する。
Aは、アリールまたはヘテロアリールを含み;
Bは、存在しないか、またはアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシを含み;
ここでAもしくはBまたは両方は、各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、JもしくはR’、または両方で一置換または多置換され得;
Dは、アリール、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロアロイルを含み、ここでDは、置換されていなくてもよく、あるいはJもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換され得;
Zは、NまたはOであり、ただし、ZがOである場合、R2は存在せず、
R1は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)アシルオキシ、(C1〜4)アシルアミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NRaRb、C(=O)NRaRb、C(=O)ORa、SO2Ra、SO2NRaRb、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールを含むか;
あるいは1個または1個より多くのR1基は、これらが結合している環と一緒になって、ビシクロ[2.2.2]環系、ビシクロ[3.3.0]環系、またはビシクロ[4.3.0]環系を形成し、ここで任意のビシクロ環系は、シス縮合していてもトランス縮合していてもよく、ここで任意のアルキル、アルコキシ、ビシクロ環系、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールは、JもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換され得;
RaおよびRbは、各場合において独立して、H、(C1〜4)アルキル、アラルキル、(C1〜5)アシルであるか、またはRaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜7員の環を形成し、この4員〜7員の環は、1個または2個のNRc、O、S、SO、またはSO2を必要に応じてさらに含み、ここでRcは、Hまたは(C1〜4)アルキルであり、ここで任意のRa、Rb、またはRcは、JもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換され得;
R2は、H、(C1〜4)アルキル、または(C1〜5)アシルを含むか、あるいはR2は、Dおよびこれらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミド基を形成し、ここで任意のアルキル基、アシル基、またはフタルイミド基は必要に応じて、JもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換されており;
Jは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、OR’、CN、CF3、OCF3、=O、=S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(CH2)0〜pN(R’)2、(CH2)0〜pSR’、(CH2)0〜pS(O)R’、(CH2)0〜pS(O)2R’、(CH2)0〜pS(O)2N(R’)2、(CH2)0〜pSO3R’、(CH2)0〜pC(O)R’、(CH2)0〜pC(O)C(O)R’、(CH2)0〜pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0〜pC(S)R’、(CH2)0〜pC(O)OR’、(CH2)0〜pOC(O)R’、(CH2)0〜pC(O)N(R’)2、(CH2)0〜pOC(O)N(R’)2、(CH2)0〜pC(S)N(R’)2、(CH2)0〜pNH−C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)SO2R’、(CH2)0〜pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0〜pN(R’)C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)C(S)R’、(CH2)0〜pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0〜pN(COR’)COR’、(CH2)0〜pN(OR’)R’、(CH2)0〜pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0〜pC(O)N(OR’)R’、または(CH2)0〜pC(=NOR’)R’であり;
ここで各R’は、各存在において独立して、水素、(C1〜C12)−アルキル、(C2〜C12)−アルケニル、(C2〜C12)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルケニル、[(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、(C6〜C10)−アリール、(C6〜C10)−アリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]であり、ここでR’は、JRから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されているか;
あるいは、2個のR’が、1個の窒素原子または2個の隣接する窒素原子に結合している場合、これらの2個のR’基は、これらが結合しているこの1個の窒素原子またはこれらの2個の隣接する窒素原子と一緒になって、3員〜8員の単環式複素環式環、または8員〜20員の、二環式もしくは三環式の、複素環式環系を形成し得、ここで任意の環または環系は、N、NR’、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群より選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子をさらに含み得、ここで各環は、JRから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されており;ここで任意の二環式もしくは三環式の環系において、各環は、直線状に縮合しているか、橋架けしているか、またはスピロ環式であり、ここで各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり、ここで各環は、(C6〜C10)アリール、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリルに縮合し得;
JRは、ハロゲン、OR、CN、CF3、OCF3、=O、=S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(CH2)0〜pN(R)2、(CH2)0〜pSR、(CH2)0〜pS(O)R、(CH2)0〜pS(O)2R、(CH2)0〜pS(O)2N(R)2、(CH2)0〜pSO3R、(CH2)0〜pC(O)R、(CH2)0〜pC(O)C(O)R、(CH2)0〜pC(O)CH2C(O)R、(CH2)0〜pC(S)R、(CH2)0〜pC(O)OR、(CH2)0〜pOC(O)R、(CH2)0〜pC(O)N(R)2、(CH2)0〜pOC(O)N(R)2、(CH2)0〜pC(S)N(R)2、(CH2)0〜pNH−C(O)R、(CH2)0〜pN(R)N(R)C(O)R、(CH2)0〜pN(R)N(R)C(O)OR、(CH2)0〜pN(R)N(R)CON(R)2、(CH2)0〜pN(R)SO2R、(CH2)0〜pN(R)SO2N(R)2、(CH2)0〜pN(R)C(O)OR、(CH2)0〜pN(R)C(O)R、(CH2)0〜pN(R)C(S)R、(CH2)0〜pN(R)C(O)N(R)2、(CH2)0〜pN(R)C(S)N(R)2、(CH2)0〜pN(COR)COR、(CH2)0〜pN(OR)R、(CH2)0〜pC(=NH)N(R)2、(CH2)0〜pC(O)N(OR)R、または(CH2)0〜pC(=NOR)Rであり;そして
Rは、各存在において独立して、水素、(C1〜C12)−アルキル、(C2〜C12)−アルケニル、(C2〜C12)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルケニル、[(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、(C6〜C10)−アリール、(C6〜C10)−アリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]であり;
mは、0、1、2、3、4、5、または6であり;nは、1、2、または3であり;pは、0、1、または2であり;rは、0、1、2、または3である。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「an」、および「the」には、文脈に関する別段の明らかな記載がない限り、複数の指示対象が含まれる。
互変異性
本発明の範囲内で、式(I)の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示し得、これによって、2個の化合物は、2個の原子間で水素原子を交換してそのいずれかが共有結合を形成することにより、相互変換を容易にすることが理解されるべきである。これらの互変異性化合物は、互いに移動可能な平衡で存在するので、これらの化合物は、同じ化合物の異なる異性体形態とみなされ得る。本明細書中の式の図は、可能な互変異性形態のうちの一方のみを表し得ることが理解されるべきである。しかし、本発明は、あらゆる互変異性形態を包含し、式の図において利用されているいずれかの一方の互変異性形態のみに限定されるべきではないこともまた、理解されるべきである。本明細書中の式の図は、可能な互変異性形態のうちの一方のみを表し得るので、本明細書は、本明細書中に図で示すために好都合であった形態のみでなく、図示される化合物の全ての可能な互変異性形態を包含することが理解されるべきである。例えば、互変異性は、波線により示されるように結合するピラゾリル基によって、示され得る。両方の置換基が4−ピラゾリル基と称されるが、各構造において、異なる窒素原子が水素原子を有していることが、明らかである。
本発明の化合物が1個または1個より多くのキラル中心を含む場合、これらの化合物は、純粋なエナンチオマー形態もしくはジアステレオマー形態で、またはラセミ混合物として存在し得、そしてそのように単離され得ることが理解される。従って、本発明は、本発明の化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物を包含する。
(下記に説明されるような)アミド結合の周りでの制限された回転の化学特性(すなわち、いくらかの二重結合特徴をC−N結合に与える共鳴)により、回転異性体の個別の種を観察し、いくつかの状況下で、該種(下記を参照)を単離することができることは理解されている。アミド窒素に関する立体バルクまたは置換基を含むある構造要素が、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され得かつ無限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることはさらに理解される。それゆえ、本発明には、がんまたは他の増殖疾患状態の処置において生物活性のある式(I)のいずれかの考えられ得る安定した回転異性体が含まれる。
本発明の好ましい化合物は、化合物クラスによって決定される構造活性関連性と関連した、芳香環における置換基の特定の空間配置を有する。このような置換配置はしばしば、番号付けシステムによって示されるが、番号付けシステムはしばしば、異なる環系間で一致しない。6員芳香系において、空間配置は、下記に示されるように、共通の命名法である、1,4−置換についての「パラ」、1,3−置換についての「メタ」、および1,2−置換についての「オルト」によって明記される。
種々の実施形態において、本発明は、式(I)
Aは、アリールまたはヘテロアリールを含み;
Bは、存在しないか、またはアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシを含み;
ここでAもしくはBまたは両方は、各々独立して、置換されていなくてもよく、または各々独立して、JもしくはR’、または両方で一置換または多置換され得;
Dは、アリール、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロアロイルを含み、ここでDは、置換されていなくてもよく、あるいはJもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換され得;
Zは、NまたはOであり、ただし、ZがOである場合、R2は存在せず、
R1は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)アシルオキシ、(C1〜4)アシルアミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NRaRb、C(=O)NRaRb、C(=O)ORa、SO2Ra、SO2NRaRb、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールを含むか;
あるいは1個または1個より多くのR1基は、これらが結合している環と一緒になって、ビシクロ[2.2.2]環系、ビシクロ[3.3.0]環系、またはビシクロ[4.3.0]環系を形成し、ここで任意のビシクロ環系は、シス縮合していてもトランス縮合していてもよく、ここで任意のアルキル、アルコキシ、ビシクロ環系、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールは、JもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換され得;
RaおよびRbは、各場合において独立して、H、(C1〜4)アルキル、アラルキル、(C1〜5)アシルであるか、あるいはRaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜7員の環を形成し、この4員〜7員の環は、1個または2個のNRc、O、S、SO、またはSO2を必要に応じてさらに含み、ここでRcは、Hまたは(C1〜4)アルキルであり、ここで任意のRa、Rb、またはRcは、JもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換され得;
R2は、H、(C1〜4)アルキル、または(C1〜5)アシルを含むか、あるいはR2は、Dおよびこれらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミド基を形成し、ここで任意のアルキル基、アシル基、またはフタルイミド基は必要に応じて、JもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換されており;
Jは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、OR’、CN、CF3、OCF3、=O、=S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(CH2)0〜pN(R’)2、(CH2)0〜pSR’、(CH2)0〜pS(O)R’、(CH2)0〜pS(O)2R’、(CH2)0〜pS(O)2N(R’)2、(CH2)0〜pSO3R’、(CH2)0〜pC(O)R’、(CH2)0〜pC(O)C(O)R’、(CH2)0〜pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0〜pC(S)R’、(CH2)0〜pC(O)OR’、(CH2)0〜pOC(O)R’、(CH2)0〜pC(O)N(R’)2、(CH2)0〜pOC(O)N(R’)2、(CH2)0〜pC(S)N(R’)2、(CH2)0〜pNH−C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)SO2R’、(CH2)0〜pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0〜pN(R’)C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)C(S)R’、(CH2)0〜pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0〜pN(COR’)COR’、(CH2)0〜pN(OR’)R’、(CH2)0〜pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0〜pC(O)N(OR’)R’、または(CH2)0〜pC(=NOR’)R’であり;
ここで各R’は、各存在において独立して、水素、(C1〜C12)−アルキル、(C2〜C12)−アルケニル、(C2〜C12)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルケニル、[(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、(C6〜C10)−アリール、(C6〜C10)−アリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]であり、ここでR’は、JRから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されているか;
あるいは、2個のR’が、1個の窒素原子または2個の隣接する窒素原子に結合している場合、これらの2個のR’基は、これらが結合しているこの1個の窒素原子またはこれらの2個の隣接する窒素原子と一緒になって、3員〜8員の単環式複素環式環、または8員〜20員の、二環式もしくは三環式の、複素環式環系を形成し得、ここで任意の環または環系は、N、NR’、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群より選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子をさらに含み得、ここで各環は、JRから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されており;ここで任意の二環式もしくは三環式の環系において、各環は、直線状に縮合しているか、橋架けしているか、またはスピロ環式であり、ここで各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり、ここで各環は、(C6〜C10)アリール、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリルに縮合し得;
JRは、ハロゲン、OR、CN、CF3、OCF3、=O、=S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(CH2)0〜pN(R)2、(CH2)0〜pSR、(CH2)0〜pS(O)R、(CH2)0〜pS(O)2R、(CH2)0〜pS(O)2N(R)2、(CH2)0〜pSO3R、(CH2)0〜pC(O)R、(CH2)0〜pC(O)C(O)R、(CH2)0〜pC(O)CH2C(O)R、(CH2)0〜pC(S)R、(CH2)0〜pC(O)OR、(CH2)0〜pOC(O)R、(CH2)0〜pC(O)N(R)2、(CH2)0〜pOC(O)N(R)2、(CH2)0〜pC(S)N(R)2、(CH2)0〜pNH−C(O)R、(CH2)0〜pN(R)N(R)C(O)R、(CH2)0〜pN(R)N(R)C(O)OR、(CH2)0〜pN(R)N(R)CON(R)2、(CH2)0〜pN(R)SO2R、(CH2)0〜pN(R)SO2N(R)2、(CH2)0〜pN(R)C(O)OR、(CH2)0〜pN(R)C(O)R、(CH2)0〜pN(R)C(S)R、(CH2)0〜pN(R)C(O)N(R)2、(CH2)0〜pN(R)C(S)N(R)2、(CH2)0〜pN(COR)COR、(CH2)0〜pN(OR)R、(CH2)0〜pC(=NH)N(R)2、(CH2)0〜pC(O)N(OR)R、または(CH2)0〜pC(=NOR)Rであり;そして
Rは、各存在において独立して、水素、(C1〜C12)−アルキル、(C2〜C12)−アルケニル、(C2〜C12)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルケニル、[(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、(C6〜C10)−アリール、(C6〜C10)−アリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]であり;
mは、0、1、2、3、4、5、または6であり;nは、1、2、または3であり;pは、0、1、または2であり;rは、0、1、2、または3である。
式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、および(IIIF)において、Z、D、R1、m、およびR2は、式(I)について定義されたとおりであり、nは、1または2であり、qは、1、2、または3であり、rは、1または2であり;Het1は、置換されていないかまたはJで置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリゾリル(trizolyl)、ピリミジニル、またはピリジルであり;Ar1は、置換されていないかまたはJで置換されている、フェニルであり;ここでJで置換されているとは、1個〜3個のJ置換基の存在を示す。種々の実施形態において、各Jは独立して、F、Cl、およびメトキシからなるセットより選択される。より具体的には、本発明は、nが1または2であり(すなわち、ピロリジン(プロリン)、またはピペリジン)、そしてmが1または2である、式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、または(IIIF)のうちのいずれかの化合物を提供する。種々の実施形態において、R1は、F、オキソ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、NH2、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−イソプロピルアミノ、N−ベンジルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはアセトアミド;またはその任意の塩もしくは水和物である。より具体的には、本発明は、種々の実施形態において、Dがピリジル、ピリドイル、キノリル、キノロイル、またはベンゾフラニルであるか、あるいはDがR2およびこれらが結合している窒素原子と合わさって、フタルイミドイルを構成している、式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、または(IIIF)のうちのいずれかの化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供する。
そしてrは、1または2であり;Het2は、置換されていないかまたはJで置換されている、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルであり;ここでJで置換されているとは、1個〜3個のJ置換基の存在を示す。
本明細書の意味内での「処置すること」または「処置」は、障害もしくは疾患と関連した症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または該疾患もしくは障害の防止もしくは予防を指す。同様に、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、該障害もしくは状態と関連した症状を全部もしくは一部軽減する、あるいは該症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させる、あるいは該障害もしくは状態を防止しまたは該障害もしくは状態のための予防を提供する、化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な用量および時間で有効な量を指す。治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果もしくは有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。
本発明の化合物は、類似の化合物について確立された文献の手順、ならびに当業者に周知である一般的な技術および試薬に従って、合成され得る。
実施例1
rac−N−((5−フルオロ−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−フルオロ−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミド
(5−フルオロ−2−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
N−(((2S,4R)−1−(ビフェニルカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
ビフェニル−2−イル((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン(1.67g,5.6mmol)、フタルイミド(1.24g,8.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.20g,8.4mmol)のTHF(56mL)中の溶液を0℃まで冷却し、そしてDIAD(1.63mL,8.4mmol)を滴下により添加した。得られた懸濁物を次第に室温まで温め、そして一晩撹拌し、減圧中で濃縮して褐色油状物にし、これをシリカゲルカラム(ヘキサン中70%のEtOAc)で溶出して、2−(((2S,4R)−1−(ビフェニルカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンを、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された白色固体として得、そのまま使用した。
N−(((2S,4R)−1−(ビフェニルカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミドを、一般手順Aに従って、((2S,4R)−2−(アミノメチル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(ビフェニル−2−イル)メタノンおよびキノリン−8−カルボン酸を使用して、3:1の回転異性体混合物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.28−11.01 (m, 1H), 8.84−8.70 (m, 1H), 8.60−8.40 (m, 1H), 8.13−8.08 (m, 1H), 7.80−7.77 (m, 1H), 7.50−7.03 (m, 11H), 4.41−4.30 (m 1H), 3.99−3.91 (m,1H), 3.54−3.28 (m, 2H), 2.86−2.56 (m, 3H), 1.99−1.70 (m, 2H). MS(ESI)452.16(M+H)。
N−(((2S,4S)−1−(ビフェニルカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((2S,4R)−1−(ビフェニルカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド(0.045g,0.10mmol)のDCM中の混合物を−78Cまで冷却し、三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(Aldrich)(41μL,0.22mmol)を滴下により添加した。得られた溶液を−78℃で0.5時間撹拌し、1.5時間かけて室温まで次第に温め、そして室温で0.5時間撹拌し、これを、MeOHをゆっくりと添加することによりクエンチし、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水(0.1%のTFA)を使用する分取HPLCにより精製して、N−(((2S,4S)−1−(ビフェニルカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミドを白色固体として得た。MS(ESI)454.14(M+H)。
(S)−N−((1−(ビフェニルカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
塩化オキサリル(39μL,0.45mmol)のDCM(7mL)中の溶液に、−78℃で、DMSO(64μL,0.90mmol)のDCM(4mL)中の溶液を添加した。−78℃で15分間撹拌した後に、N−(((2S,4R)−1−(ビフェニルカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド(0.135g,0.30mmol)のDCM(4mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、Et3N(0.25mL,1.8mmol)で滴下により処理し、次いで1.5時間かけて室温まで次第に温めた。次いで、この混合物を減圧中で濃縮してベージュ色の固体にし、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc中70%のMeOH)により精製して、(S)−N−((1−(ビフェニルカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミドを白色固体として得た(0.071g,53%の収率)。MS(ESI)450.12(M+H)。
(S)−N−((1−(ビフェニルカルボニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(32μL,0.18mmol)を、(S)−N−((1−(ビフェニルカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド(0.036g,0.080mmol)のDCM(80μL)中の溶液に滴下により添加し、その後、EtOH(1μL)を添加し、そして室温で一晩撹拌した。この混合物をMeOHでクエンチし、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水(0.1%のTFA)を使用する分取HPLCにより精製して、(S)−N−((1−(ビフェニルカルボニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミドを白色固体として得た。MS(ESI)472.14(M+H)。
rac−N−(((2S,3R)−3−メチル−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
rac−N−(((2S,3R)−3−メチル−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミドを、一般手順Aに従って、上記粗製のrac−N−(((2S,3R)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミドおよび2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボン酸を使用して、1:1の回転異性体混合物として得た。MS(ESI)485.12(M+H)。
rac−N−(((2S,3R)−3−メチル−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
rac−N−(((2S,3R)−1−(3−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
rac−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
((2S,3R)−2−(アミノメチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよびK2CO3のDMAC中の混合物を120℃で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/hex)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得、これは固化した。MS(ESI)493.01(M+H)。
rac−((2S,3R)−2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
((2S,3R)−2−(アミノメチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、2−クロロベンゾオキサゾールおよびDIEAのCH2Cl2中の混合物を60℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、ほぼ無色の固体を残した。この固体をEt2O/ヘキサンと一緒に摩砕して、表題化合物を、HPLC分析によれば均質な無色固体として残した。MS(ESI)447.03(M+H)。
rac−((2S,3R)−2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
表題化合物を、実施例11および12について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って調製した。MS(ESI)501.05(M+H)。
rac−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)((2S,3R)−3−(トリフルオロメチル)−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)((2S,3R)−2−(((4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((4−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)((2S,3R)−3−メチル−2−(((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
rac−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)((2S,3R)−3−メチル−2−(((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
rac−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)((2S,3R)−3−メチル−2−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−(2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)−6−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
表題化合物を、実施例12について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って作製した。MS(ESI)465.08(M+H)。
rac−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)(2−メチル−6−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)(2−メチル−6−(((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
(2−(((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
N−((6−メチル−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
(2−(アミノメチル)−6−メチルピペリジン−1−イル)(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノン
表題化合物を、一般手順Aに従って、(2−(アミノメチル)−6−メチルピペリジン−1−イル)(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノンおよびキノリン−8−カルボン酸を使用して調製した。MS(ESI)485(M+H)。
(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)(2−メチル−6−(2−フェノキシエチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
2−メチル−6−(2−フェノキシエチル)ピリジン
2−メチル−6−(2−フェノキシエチル)ピペリジン
ビフェニル−2−イル(2−メチル−6−(2−フェノキシエチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
N−((1−(ビフェニルカルボニル)−5−ヒドロキシピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
5,5−ジメトキシピペリジン−2−カルボン酸メチル
5−オキソピペリジン−2−カルボン酸メチル
1−(ビフェニルカルボニル)−5−オキソピペリジン−2−カルボン酸メチル
ビフェニル−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)−5,5−ジメトキシピペリジン−1−イル)メタノン
2−((1−(ビフェニルカルボニル)−5,5−ジメトキシピペリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
(2−(アミノメチル)−5,5−ジメトキシピペリジン−1−イル)(ビフェニル−2−イル)メタノン
N−((1−(ビフェニルカルボニル)−5−オキソピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−ヒドロキシ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
5,5−ジメトキシ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸メチル
(2−(ヒドロキシメチル)−5,5−ジメトキシピペリジン−1−イル)(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノン
N−((5,5−ジメトキシ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)−5−オキソピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5,5−ジフルオロ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−フルオロ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(ビフェニルカルボニル)−5,5−ジフルオロピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((5S)−1−(ビフェニルカルボニル)−5−フルオロピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((5R)−1−(ビフェニルカルボニル)−5−フルオロピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−アミノ−1−(ビフェニルカルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−(ベンジルアミノ)−1−(ビフェニルカルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(ビフェニルカルボニル)−5−(ジメチルアミノ)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(ビフェニルカルボニル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−アセトアミド−1−(ビフェニルカルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−アミノ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)−5−(メチルアミノ)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−(エチルアミノ)−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−(イソプロピルアミノ)−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(ビフェニルカルボニル)−5−(メチルアミノ)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−メトキシピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5,5−ジメトキシピペリジン−2−カルボン酸メチル
1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−オキソピペリジン−2−カルボン酸メチル
1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸メチル
1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−メトキシピペリジン−2−カルボン酸メチル
(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)(2−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシピペリジン−1−イル)メタノン
2−((1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−メトキシピペリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
(2−(アミノメチル)−5−メトキシピペリジン−1−イル)(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
表題化合物を、一般手順Aに従って、(2−(アミノメチル)−5−メトキシピペリジン−1−イル)(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノンおよびキノリン−8−カルボン酸を使用して調製した。(ESI)519(M+H)。
N−((1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−ヒドロキシピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−オキソピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
表題化合物を、一般手順Kに従って、N−((1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−オキソピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミドを使用して調製した。(ESI)505(M+H)。
N−((5,5−ジフルオロ−1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−アミノ−1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5−アミノ−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5,5−ジフルオロ−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((5,5−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)−2−メチルベンゾフラン−4−カルボキサミド
5,5−ジエトキシピペリジン−2−カルボン酸エチル
(5,5−ジエトキシピペリジン−2−イル)メタノール
(5,5−ジエトキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
2−((5,5−ジエトキシ−1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
2−((1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−5−オキソピペリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
2−((5,5−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
(2−(アミノメチル)−5,5−ジフルオロピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
N−((1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミド
(6−メチルピペリジン−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
(1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−6−メチルピペリジン−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル
(2−(アミノメチル)−6−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
表題化合物を、一般手順Aに従って、2−(アミノメチル)−6−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノンおよびベンゾフラン−4−カルボン酸を使用して調製した。MS(ESI)492(M+H)。
N−((1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
3−フルオロ−N−((1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)−2−メトキシベンズアミド
N−((1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−6−メチルピペリジン−2−イル)メチル)−2−メチルベンゾフラン−4−カルボキサミド
N−(((2S,3R)−3−メチル−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミド
N−(((2S,3R)−1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミド
実施例64
N−(((1S,3aR,7aS)−2−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((1S,3aS,7aS)−2−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
(E)−3−(2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アクリル酸エチル
(E)−3−(2−ホルミルシクロヘキシル)アクリル酸エチル
2−(2−ベンジルオクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)酢酸エチル
2−(オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)酢酸エチル
2−(2−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)酢酸エチル
2−(2−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)酢酸
(1−(アミノメチル)−1H−イソインドール−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノン
実施例66
N−(((1S,3aR,7aS)−2−(ビフェニルカルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((1S,3aS,7aS)−2−(ビフェニルカルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
2−(2−(ビフェニルカルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)酢酸エチル
2−(2−(ビフェニルカルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)酢酸
(1−(アミノメチル)−1H−イソインドール−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)(ビフェニル−2−イル)メタノン
実施例68
N−(((1S,3aR,7aS)−2−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((1S,3aS,7aS)−2−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
2−(2−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)酢酸エチル
2−(2−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)酢酸
(1−(アミノメチル)−1H−イソインドール−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
実施例70
N−(((1S,3aR,7aS)−2−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミド
N−(((1S,3aS,7aS)−2−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)オクタヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミド
rac−((2S,3R)−2−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−((キノリン−8−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
((2S,3R)−3−エチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
表題化合物を、実施例11について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、rac−((2S,3R)−2−(アミノメチル)−3−エチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノンを使用して調製した。MS(ESI)507.2(M+H)。
rac−((2S,3R)−2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−エチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−エチル−2−(((5−エチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.4 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.6 − 1.4 (m, 4H), 0.8 (d,3H)。
rac−((2S,3R)−2−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノンのTHF中の撹拌溶液に、NaH(4eq)を0℃で添加し、そして室温で30分間撹拌した。次いで、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(2eq)を添加し、そして溶液を2時間還流させた。この反応物を冷却し、そして飽和NH4Clでクエンチし、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)493.7(M+H)。
rac−((2S,3R)−2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルオキシ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−エチルピリミジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3S)−2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−イソプロピルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (d, J = 3.5 Hz, 6H)。
表題化合物を、実施例11および12について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、rac−((2S,3S)−2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−イソプロピルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノンを使用して調製した。MS(ESI)493.3(M+H)。
rac−((2S,3R)−2−(((5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−(2S,3R)−1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−3−メチルピペリジン−2−カルバルデヒドおよび5−フルオロピリジン−2−アミンのメタノール/酢酸(50:1)中の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを0℃で添加した。次いで、この反応物を室温で一晩撹拌した。約16時間後、この反応混合物を分液漏斗に移し、EtOAc、飽和NaHCO3で希釈し、そして層を分離した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)443.2(M+H)。
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−メトキシピリミジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−クロロピリミジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−6−((((2S,3R)−1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)アミノ)ニコチノニトリル
rac−((2R,3R)−3−メトキシ−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
表題化合物を、実施例11について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、rac−((2R,3R)−2−(アミノメチル)−3−メトキシピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノンを使用して調製した。MS(ESI)509.4(M+H)。
rac−((2R,3R)−2−(((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メトキシピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2R,3R)−2−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−メトキシピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
((2R,3R)−2−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
((2R,3R)−2−(アミノメチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、2−クロロベンゾオキサゾール、およびDIEAのACN中の混合物を60℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)465.1(M+H)。
rac−((2R,3R)−2−(((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
表題化合物を、実施例18について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、((2S,3R)−2−(アミノメチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンおよび2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して調製した。MS(ESI)460.0(M+H)。
rac−((2S,3R)−2−(((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)(1−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
表題化合物を、実施例18について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、(1−(アミノメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノンおよび2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して調製した。MS(ESI)506.4(M+H)。
(1−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)メチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)(1−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン
(1−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルオキシ)メチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)メタノン
rac−(2−ブロモ−5−メチルフェニル)((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン(0.045g,0.097mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.024g,0.116mmol)、P(PPh3)4(0.017g,0.015mmol)、K2CO3(0.4g,0.291mmol)およびジオキサン/H2O(4:1,3mL)の混合物を5分間脱気し、そして100℃の油浴で一晩加熱した。この反応の完了を、分析用HPLCにより監視した。この混合物を冷却し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。その溶媒を減圧中で除去して粗製残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物をTFA塩として得た。ESI−MS(m/z):472,[M+1]+。
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(ピリジン−3−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(ピリジン−4−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−5−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
表題化合物を、実施例11に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸およびrac−N−(((2S,3R)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを使用して合成した。ESI−MS(m/z):459,[M+1]+。
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタノン
rac−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルフェニル)((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
表題化合物を、実施例11に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、2−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチル安息香酸およびrac−N−(((2S,3R)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを使用して合成した。ESI−MS(m/z):458,[M+1]+。
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタノン
表題化合物を、実施例11に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、5−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸およびrac−N−(((2S,3R)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを使用して合成した。ESI−MS(m/z):459,[M+1]+。
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(2−フェノキシフェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−3−メチル−2−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((3−クロロピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
rac−((2S,3R)−2−(((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン
上記rac−5−クロロ−N−(((2S,3R)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−2−アミンおよびジイソプロピルアミン(3eq)のDCM中の溶液に、2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(1.2eq)を滴下により添加した。この反応物を3時間還流させながら撹拌し、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。(ESI)429.1(M+H)。
rac−((2S,3R)−2−(((6−クロロピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−3−メチルピペリジン−1−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
2−メチル−N−(((2S,3R)−3−メチル−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミド
N−(((2S,3R)−1−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−3−メチルピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((2S,4S)−1−([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((2S,4S)−1−([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((2S,4R)−1−(ビフェニルカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((2S,4R)−1−([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
先の工程から得られた生成物のCH2Cl2中の溶液に、TFAを添加した。この反応物を室温で1時間熟成させ、次いで減圧中で濃縮して、粗製アミンをTFA塩として得た。この粗製アミンを、一般手順Aに従って2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸とカップリングさせて、表題化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI)473.1(M+H)。
酢酸(3S,5S)−1−([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)−5−((キノリン−8−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル
(R)−N−((1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)−3−オキソピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
(R)−N−((3,3−ジフルオロ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピロリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
(S)−N−((1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)−4−オキソピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
(S)−N−((4,4−ジフルオロ−1−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
N−(((2S,3S)−3−メチル−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
表題化合物を、先の工程から得られた化合物のTFA/CH2Cl2を使用するBOC脱保護に従って、その後、一般手順Aに記載されるような標準的なプロトコルを使用してキノリン−8−カルボン酸にカップリングさせて作製した。その生成物を、ベージュ色の固体として単離した。MS(ESI)485.1(M+H)。
N−(((2S,3R)−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
表題化合物を、先の工程から得られた化合物のTFA/CH2Cl2を使用するBOC脱保護に従って、その後、一般手順Aに記載されるような標準的なプロトコルを使用してキノリン−8−カルボン酸にカップリングさせて作製した。その生成物を、ほぼ無色の固体として単離した。MS(ESI)539.14(M+H)。
N−(((2S,3R)−1−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル)メチル)ベンゾフラン−4−カルボキサミド
N−(((1s,4s)−2−([1,1’−ビフェニル]−2−カルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
表題化合物を、一般手順Aに従って、先の工程からの生成物およびキノリン−8−カルボン酸で出発して、調製した。MS(ESI)476.2(M+H)。
N−(((1s,4s)−2−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド
FLIPRを用いた[Ca2+]iの測定:CHO−OX1またはCHO−OX2細胞を、10%のFBSおよび選択用抗生物質(500ug/mlのG418または15ug/mlのブラスチシジン)を補充したF12−K培地中に、1ウェルあたり20,000細胞の密度にて、壁の黒い透明底384ウェルプレート(Costar)に播種し、一晩培養する。これらの細胞を、2.5mMのプロベネシドを含有する等容量のカルシウム4ローディングバッファー(Molecular Devices,Inc.)と共に37℃にて30分間インキュベートし、その後、推定OX1またはOX2レセプターアンタゴニスト(用量範囲0.1nM〜10μM)と共にさらに30分間インキュベートする。次いで、プレートをFLIPR(Molecular Devices,Inc.)内に入れて、[OXA]のEC90を添加する前後の蛍光(l励起488nm,l発光540nm)をモニターする。
Claims (28)
- 式(I)
Aは、アリールまたはヘテロアリールを含み;
Bは、存在しないか、またはアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシを含み;
ここでAもしくはBまたは両方は、各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、JもしくはR’、または両方で一置換または多置換され得;
Dは、アリール、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロアロイルを含み、ここでDは、置換されていなくてもよく、あるいはJもしくはR’、または両方で一置換または独立して多置換され得;
Zは、NまたはOであり、ただし、ZがOである場合、R2は存在せず、
R1は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)アシルオキシ、(C1〜4)アシルアミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NRaRb、C(=O)NRaRb、C(=O)ORa、SO2Ra、SO2NRaRb、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールを含むか;
あるいは1個または1個より多くのR1基は、これらが結合している環と一緒になって、ビシクロ[2.2.2]環系、ビシクロ[3.3.0]環系、またはビシクロ[4.3.0]環系を形成し、ここで任意のビシクロ環系は、シス縮合していてもトランス縮合していてもよく、ここで任意のアルキル、アルコキシ、ビシクロ環系、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールは、JもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換され得;
RaおよびRbは、各場合において独立して、H、(C1〜4)アルキル、アラルキル、(C1〜5)アシルであるか、あるいはRaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜7員の環を形成し、該4員〜7員の環は、1個または2個のNRc、O、S、SO、またはSO2を必要に応じてさらに含み、ここでRcは、Hまたは(C1〜4)アルキルであり、ここで任意のRa、Rb、またはRcは、JもしくはR’、または両方で、一置換または独立して多置換され得;
R2は、H、(C1〜4)アルキル、または(C1〜5)アシルを含むか、あるいはR2は、Dおよびこれらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミド基を形成し、ここで任意のアルキル基、アシル基、またはフタルイミド基は、JもしくはR’、または両方で、必要に応じて一置換または独立して多置換されており;
Jは、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、OR’、CN、CF3、OCF3、=O、=S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(CH2)0〜pN(R’)2、(CH2)0〜pSR’、(CH2)0〜pS(O)R’、(CH2)0〜pS(O)2R’、(CH2)0〜pS(O)2N(R’)2、(CH2)0〜pSO3R’、(CH2)0〜pC(O)R’、(CH2)0〜pC(O)C(O)R’、(CH2)0〜pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0〜pC(S)R’、(CH2)0〜pC(O)OR’、(CH2)0〜pOC(O)R’、(CH2)0〜pC(O)N(R’)2、(CH2)0〜pOC(O)N(R’)2、(CH2)0〜pC(S)N(R’)2、(CH2)0〜pNH−C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0〜pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)SO2R’、(CH2)0〜pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0〜pN(R’)C(O)R’、(CH2)0〜pN(R’)C(S)R’、(CH2)0〜pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0〜pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0〜pN(COR’)COR’、(CH2)0〜pN(OR’)R’、(CH2)0〜pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0〜pC(O)N(OR’)R’、または(CH2)0〜pC(=NOR’)R’であり;
ここで各R’は、各存在において独立して、水素、(C1〜C12)−アルキル、(C2〜C12)−アルケニル、(C2〜C12)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルケニル、[(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、(C6〜C10)−アリール、(C6〜C10)−アリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]であり、ここでR’は、JRから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されているか;
あるいは、2個のR’が、1個の窒素原子または2個の隣接する窒素原子に結合している場合、該2個のR’基は、これらが結合している該1個の窒素原子または該2個の隣接する窒素原子と一緒になって、3員〜8員の単環式複素環式環、または8員〜20員の、二環式もしくは三環式の、複素環式環系を形成し得、ここで任意の環または環系は、N、NR’、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群より選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子をさらに含み得、ここで各環は、JRから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されており;ここで任意の二環式もしくは三環式の環系において、各環は、直線状に縮合しているか、橋架けしているか、またはスピロ環式であり、ここで各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり、ここで各環は、(C6〜C10)アリール、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリルに縮合し得;
JRは、ハロゲン、OR、CN、CF3、OCF3、=O、=S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、(CH2)0〜pN(R)2、(CH2)0〜pSR、(CH2)0〜pS(O)R、(CH2)0〜pS(O)2R、(CH2)0〜pS(O)2N(R)2、(CH2)0〜pSO3R、(CH2)0〜pC(O)R、(CH2)0〜pC(O)C(O)R、(CH2)0〜pC(O)CH2C(O)R、(CH2)0〜pC(S)R、(CH2)0〜pC(O)OR、(CH2)0〜pOC(O)R、(CH2)0〜pC(O)N(R)2、(CH2)0〜pOC(O)N(R)2、(CH2)0〜pC(S)N(R)2、(CH2)0〜pNH−C(O)R、(CH2)0〜pN(R)N(R)C(O)R、(CH2)0〜pN(R)N(R)C(O)OR、(CH2)0〜pN(R)N(R)CON(R)2、(CH2)0〜pN(R)SO2R、(CH2)0〜pN(R)SO2N(R)2、(CH2)0〜pN(R)C(O)OR、(CH2)0〜pN(R)C(O)R、(CH2)0〜pN(R)C(S)R、(CH2)0〜pN(R)C(O)N(R)2、(CH2)0〜pN(R)C(S)N(R)2、(CH2)0〜pN(COR)COR、(CH2)0〜pN(OR)R、(CH2)0〜pC(=NH)N(R)2、(CH2)0〜pC(O)N(OR)R、または(CH2)0〜pC(=NOR)Rであり;そして
Rは、各存在において独立して、水素、(C1〜C12)−アルキル、(C2〜C12)−アルケニル、(C2〜C12)−アルキニル、(C3〜C10)−シクロアルキル、(C3〜C10)−シクロアルケニル、[(C3〜C10)シクロアルキルもしくは(C3〜C10)−シクロアルケニル]−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、(C6〜C10)−アリール、(C6〜C10)−アリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の3員〜10員のヘテロシクリル−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]、単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の5員〜10員のヘテロアリール−[(C1〜C12)−アルキルもしくは(C2〜C12)−アルケニルもしくは(C2〜C12)−アルキニル]であり;
mは、0、1、2、3、4、5、または6であり;nは、1、2、または3であり;pは、0、1、または2であり;rは、0、1、2、または3である、
化合物、またはその任意の塩もしくは水和物。 - Aは、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、またはキノリルを含み、ここでAは各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、JもしくはR’、または両方で一置換または多置換され得る、請求項1に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
- Bは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、{1,2,3)−トリアゾリル、(1,2,4)−トリアゾリルを含み、ここでBは各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、JもしくはR’、または両方で一置換または多置換され得る、請求項1に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
- Dは、ピリジル、ピリドイル、ピリダジニル、ピリダジノイル、ピリミジニル、ピリミジノイル、ピラジニル、ピラジノイル、キノリル、キノロイル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロイル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチアゾロイルを含むか;あるいはDは、R2およびこれらが結合している窒素原子と合わさって、フタルイミドイルを構成し、ここでDは、置換されていなくてもよく、あるいはJもしくはR’、または両方で一置換または独立して多置換され得る、請求項1に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
- ZはNである、請求項1に記載の化合物。
- R2は、H、(C1〜4)アルキル、または(C1〜5)アシルを含む、請求項5に記載の化合物。
- ZはOであり、そしてR2は存在しない、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIA)、(IIB)、(IIC)、または(IID)
- 式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、または(IIIF):
式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、および(IIIF)において、Z、D、R1、m、およびR2は、式(I)について定義されたとおりであり;
nは、1または2であり、qは、1、2、または3であり、rは、1または2であり;
Het1は、置換されていないかまたはJで置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリゾリル、ピリミジニル、またはピリジルであり;
Ar1は、置換されていないかまたはJで置換されている、フェニルであり;
ここでJで置換されているとは、1個〜3個のJ置換基の存在を示し;そして各Jは、F、Cl、およびメトキシからなるセットより独立して選択される、
化合物、またはその任意の塩もしくは水和物。 - nは、1または2であり、mは、1または2であり、そしてR1は、F、オキソ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、NH2、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−イソプロピルアミノ、N−ベンジルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはアセトアミドである、請求項9に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
- Dは、ピリジル、ピリドイル、キノリル、キノロイル、またはベンゾフラニルを含むか、あるいはDは、R2およびこれらが結合している窒素原子と合わさって、フタルイミドイルを構成する、請求項9に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
- mは、1または2であり、nは、1または2であり;rは、1または2である、式(IVA)
あるいは式(IVB)
あるいは式(IVC)
の化合物;
あるいは式(IVD)
の化合物を含む、式(I)の化合物またはその任意の塩もしくは水和物であって、ここでA、B、R1、およびmは、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてrは、1または2であり;そしてHet2は、置換されていないかまたはJで置換されている、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルであり;ここでJで置換されているとは、1個〜3個のJ置換基の存在を示す、
化合物またはその任意の塩もしくは水和物。 - 式(VA)
- 以下:
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
- オレキシンレセプターを調節する方法であって、該レセプターを、有効量または有効濃度の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- オレキシンレセプターを調節することが、該オレキシンレセプターの拮抗である、請求項16に記載の方法。
- 接触させる工程が、患者の組織または系においてインビボである、請求項16に記載の方法。
- 患者における、オレキシンレセプターの調節が医学的に暗示される状態不全を処置する方法であって、該患者に、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を、該患者に有利な効果を提供する用量、頻度、および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
- オレキシンレセプターの調節が、該オレキシンレセプターの拮抗である、請求項19に記載の方法。
- 前記化合物が、オレキシンレセプターOX1の選択的モジュレーターである、請求項19に記載の方法。
- 前記化合物が、オレキシンレセプターOX2の選択的モジュレーターである、請求項19に記載の方法。
- 前記状態不全が、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、または腎臓病を包含する、請求項19に記載の方法。
- 前記薬物の嗜癖が、コカイン、アヘン製剤、またはニコチンに対する嗜癖を包含する、請求項23に記載の方法。
- オレキシンレセプターの調節が、該オレキシンレセプターの拮抗である、請求項23に記載の方法。
- 患者における状態不全の処置のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記状態不全が、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、または腎臓病を包含する、請求項26に記載の使用。
- 前記薬物の嗜癖が、コカイン、アヘン製剤、またはニコチンに対する嗜癖を包含する、請求項27に記載の使用。
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