JP2011517680A - オレキシン関連障害の治療に使用するピリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ピリジンアミンメチル置換ピペリジニル誘導体Ｉおよびそれらの医薬としての使用に関する。

Description

本発明は、ピリジンアミンメチル置換ピペリジニル誘導体および医薬としてのそれらの使用に関する。
多くの医学的に重要な生物過程は、Ｇ−タンパク質および／または二次メッセンジャーを付随するシグナル伝達経路に関与するタンパク質によって媒介されている。
ヒト７回膜貫通型Ｇ−タンパク質共役神経ペプチド受容体であるオレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、欧州特許第８７５５６５号、欧州特許第８７５５６６号および国際公開公報９６／３４８７７に開示されている。第二のヒトオレキシン受容体であるオレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、欧州特許第８９３４９８に開示されている。
欧州特許第８４９３６１には、オレキシン−１受容体のためのリガンド、例えばオレキシンＡ（Ｌｉｇ７２Ａ）、であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが開示されている。
オレキシンのリガンドおよび受容体系は、その発見以来、はっきりと特徴付けられている（例えば、Sakurai, T. et al (1998) Cell 92 pp573 to 585; Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp1 to 3; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp429 to 458; Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp171 to 181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp70 to 87を参照されたい）。これらの研究から、オレキシンおよびオレキシン受容体が哺乳類において数多くの重要な生理学的役割を担っていること、そして本明細書で以下に記載する種々の疾病および障害のための新たな治療的処置の開発の可能性を開くものであることが明白となってきている。
実験により、リガンドであるオレキシン−Ａの中枢投与が４時間の間、自由摂食ラットにおいて摂食を刺激することが示されている。この増加は、ビヒクルを与えられた対照ラットと比較し約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性調節因子である可能性を示唆している（Sakurai, T. et al (1998) Cell 92 pp573 to 585; Peyron et al (1998) J. Neurosciences 18 pp9996 to 10015; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp429 to 458）。したがって、オレキシン−Ａ受容体のアンタゴニストは、肥満や糖尿病の治療に有用であり得る。このことを支持するものとして、オレキシン受容体アンタゴニストであるＳＢ３３４８６７が、ラットにおいて嗜好性摂食（ｈｅｄｏｎｉｃ ｅａｔｉｎｇ）を強力に減じたこと（White et al (2005) Peptides 26 pp2231 to 2238）、そしてまた、ラットにおいて高脂質ペレットの自己投与を減衰させたこと（Nair et al (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008）が示されている。肥満や他の摂食障害を治療するための新たな療法の探求は、重要な課題である。ＷＨＯの定義によれば、３９の研究においては対象者の平均３５％が過体重であり、欧米化社会ではさらに２２％が臨床的肥満であった。米国では、全医療費の５．７％が肥満の結果であると推定されている。２型糖尿病患者の約８５％が肥満である。食事制限と運動は、全ての糖尿病患者において重要である。欧米化諸国において、診断されている糖尿病の罹患率は典型的には５％であるが、同数の未診断患者がいると推定される。両疾病の罹患率は上昇しており、このことは、効果がない、あるいは心血管への影響を含む毒性リスクを有する可能性があるという現在の治療の不適当性を示している。スルホニル尿素またはインスリンを用いた糖尿病の治療は低血糖症の原因となり得る一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。疾病の長期的な合併症の低減を示す２型糖尿病のための薬物治療は、これまで
存在しなかった。インスリン増感剤は多くの糖尿病患者にとって有用となるだろうが、抗肥満効果を有するものではない。
摂食における役割を有することに加えて、オレキシン系は睡眠および覚醒状態にも関与する。ラットの睡眠／ＥＥＧ研究により、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常な睡眠期間の開始時に投与された場合、主に逆説睡眠および徐波睡眠２の低減を犠牲として、覚醒状態を用量依存的に増加させることが示されている（Hagan et al (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp1O911 to 10916）。睡眠および覚醒状態におけるオレキシンの役割は、今やしっかりと確立されている（Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp70 to 87; Chemelli et al (1999) Cell 98 pp437 to 451; Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 pp6716 to 6720; Piper et al (2000) European J Neuroscience 12 pp726-730 and Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp51 to 61）。したがって、オレキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療において有用であり得る。オレキシン受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ３３４８６７を用いたラットにおける研究（例えば、Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 pp256 to 258を参照されたい）およびより最近のイヌやヒトにおける研究（Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) pp150 to 155）は、このことをさらに支持している。
加えて、近年の研究により、報酬探索行動（ｒｅｗａｒｄ ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）、例えば薬物嗜癖や物質乱用に関連する障害等の動機付け障害（ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療における、オレキシンアンタゴニストの役割が示唆されている（Borgland et al (2006) Neuron 49(4) pp589-601; Boutrel et al (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp19168 to 19173; Harris et al (2005) Nature 437 pp556 to 559）。
国際特許出願である国際公開公報９９／０９０２４、国際公開公報９９／５８５３３、国際公開公報００／４７５７７および国際公開公報００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示しており、国際公開公報００／４７５７６にはオレキシン受容体アンタゴニストとして、キノリニルシンナミド誘導体が開示されている。国際公開公報０５／１１８５４８には、オレキシンアンタゴニストとして置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が開示されている。
国際公開公報０１／９６３０２、国際公開公報０２／４４１７２、国際公開公報０２／８９８００、国際公開公報０３／００２５５９、国際公開公報０３／００２５６１、国際公開公報０３／０３２９９１、国際公開公報０３／０３７８４７、国際公開公報０３／０４１７１１および国際公開公報０８／０３８２５１のすべてにおいて、環状アミン誘導体が開示されている。加えて、国際公開公報０２／０９０３５５には非置換ピペリジン誘導体が開示されており、国際公開公報０４／０２６８６６にはオレキシンアンタゴニストとしてジアルキル置換ピペリジン誘導体が開示されている。
本発明は、ピペリジン環上の５位でメチル基に一置換されているピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、先行技術における化合物と比較して、有利な特徴を有することが示されている。これらの利点には、インビボで投与された際に、先行技術の化合物と比較して、オレキシン受容体に対するより高い結合親和性および増加したバイオアベイラビリティーを有することが含まれる。かかる有益性は、オレキシン系に関連する疾病および障害の治療に向けられた療法における使用について、本発明の化合物を魅力的な候補とするものである。
発明を解決するための手段
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2011517680
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシまたはシアノであり；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり；そして、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ただし、ｍが１であってＲ１およびＲ２の１つがトリフルオロメチルである場合、もう一方はトリフルオロメチルではない）
またはその薬学上許容される誘導体塩を提供する。
本発明の一実施態様において、前記化合物は、５Ｓ異性体型においてピペリジル環上の５位にメチルを有する。別の実施態様において、前記化合物は、５Ｒ異性体型においてピペリジル環上の５位にメチルを有する。更なる実施態様において、前記化合物は、５Ｓと５Ｒ異性体型の両方のラセミ混合物を含む。
一実施態様において、ｎは０である。
別の実施態様において、ｎは１である。
一実施態様において、ｍは０である。
別の実施態様において、ｍは１である。
一実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。別の実施態様において、Ｒ１はメチルである。
一実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルコキシである。別の実施態様において、Ｒ１はメチルオキシ、エチルオキシまたはプロピルオキシである。
一実施態様において、Ｒ１はハロである。別の実施態様において、Ｒ１はフルオロまたはクロロである。
一実施態様において、Ｒ１はハロＣ１−４アルコキシである。別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチルオキシである。
一実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ２はＣ１−４アルコキシである。別の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はエチルオキシであり、そしてＲ２はエチルオキシである。
一実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ２はハロである。別の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はメチルオキシであり、そしてＲ２はフルオロである。更なる実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はメチルオキシであり、そしてＲ２はクロロである。また更なる実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はエチルオキシであり、そしてＲ２はクロロである。また更なる実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１は２−メチルプロピルオキシであり、そしてＲ２はクロロである。また更なる実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はエチルオキシであり、そしてＲ２はフルオロである。また更なる実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はプロピルオキシであり、そしてＲ２はフルオロである。
一実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はフェニル環上の２位で結合しているメチルオキシであり、そしてＲ２はフェニル環上の３位で結合しているフルオロである。
一実施態様において、Ｒ３はハロである。別の実施態様において、Ｒ３はブロモ、クロロまたはフルオロである。また更なる実施態様において、Ｒ３はブロモである。
一実施態様において、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
一実施態様において、Ｒ３はシアノである。
一実施態様において、Ｒ３はハロＣ１−４アルキルである。別の実施態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
更なる実施態様において、Ｒ３はピリジル環の５位で結合している。
一実施態様において、ｎは１であり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。別の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ４はメチルである。
一実施態様において、ｎは１であり、Ｒ４はハロである。別の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ４はフルオロである。
一実施態様において、ｎは１であり、Ｒ３はハロであり、そしてＲ４はＣ１−４アルキルである。別の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ３はフルオロであり、そしてＲ４はメチルである。
一実施態様において、ｎは１であり、Ｒ３はハロであり、そしてＲ４はハロである。別の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ３はフルオロであり、そしてＲ４はフルオロである。
一実施態様において、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１はＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２はハロであり、そしてＲ３はハロである。別の実施態様において、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１はメチルオキシであり、Ｒ２はフルオロであり、そしてＲ３はブロモまたはクロロである。一実施態様において、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１はＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２はハロであり、そしてＲ３はハロＣ１−４アルキルである。別の実施態様において、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１はメチルオキシであり、Ｒ２はフルオロであり、そしてＲ３はトリフルオロメチルである。
別の実施態様において、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１はフェニル環上の２位で結合しているメチルオキシであり、Ｒ２はフェニル環上の３位で結合しているフルオロであり、そしてＲ３はピリジル環上の５位で結合しているブロモである。
更なる実施態様において、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１はフェニル環上の２位で結合しているメチルオキシであり、Ｒ２はフェニル環上の３位で結合しているフルオロであり、そしてＲ３はピリジル環上の５位で結合しているトリフルオロメチルである。
また更なる実施態様において、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１はフェニル環上の２位で結合しているメチルオキシであり、Ｒ２はフェニル環上の３位で結合しているフルオロであり、そしてＲ３はピリジル環の５位で結合しているクロロである。
本発明の化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２，６−ビス（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−ブロモ−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩；
６−メチル−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−２−ピペリジニルメチル｝−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩；
６−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンアミン；
５−クロロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−フルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−４−メチル−２−ピリジンアミン；
５−エチル−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−クロロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−（エチルオキシ）−３−フルオロフェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；および
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（プロピルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンアミン。
本発明の化合物は、（２Ｓ）ジアステレオ異性体である。該化合物のラセミ体（すなわち、（５Ｒ）および（５Ｓ）配置の両方）が本発明の範囲に包含されるが、ピペリジン上の５位におけるメチルの立体化学は、（５Ｒ）または（５Ｓ）のいずれかでよい。必要な場合、常法により、異なる異性体型の一方をもう一方から分離または分解してよく、あるいは、特定の異性体のいずれかを、従来の合成方法により、または立体特異的合成か不斉合成によって得ることができる。本発明は、いずれの互変異性型またはそれらの混合物をも包含する。
本発明が式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体を含むこと、およびそれらが本発明の範囲に包含されることが理解されるであろう。
本発明の特定の化合物には、実施例において記載するもの、およびそれらの薬学上許容される誘導体が含まれる。
本明細書において使用される、「薬学上許容される誘導体」には、レシピエントに投与された際に（直接または間接的に）式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を提供することが可能な、式（Ｉ）の化合物のいかなる薬学上許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩をも包含する。
医療における使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩が薬学上許容できるべきであることが理解されるであろう。好適な薬学上許容される塩は、当業者には明白であろう。薬学上許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp1-19で記載されるものが含まれる。かかる薬学上許容される塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸）および有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）を用いて形成した酸付加塩が含まれる。例えば式（Ｉ）の化合物の単離には、他の塩、例えばシュウ酸塩またはギ酸塩を使用してよく、これらは本発明の範囲に包含される。本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も包含される。
特定の式（Ｉ）の化合物は、１等量以上の酸と酸付加塩を形成できる。本発明の範囲には、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態が包含される。
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製されてよく、結晶の場合は所望により、例えば水和物として溶媒和物化してよい。本発明の範囲には、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）と共に、種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物が包含される。
本発明には、１つ以上の原子が、天然において最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるということ以外は、式（Ｉ）および以下に記載するものと同一の同位体標識化合物も包含される。本発明の化合物中に組み込み可能な同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。
前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその薬学上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製が容易であり検出可能であるため特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆは、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用である。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図しているので、それら化合物はそれぞれが実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％の純度で、より好適には少なくとも７５％の純度で、そして好ましくは８５％、特には少なくとも９８％の純度で（％は重量基準（ｗｅｉｇｈｔ ｆｏｒ ｗｅｉｈｔ ｂａｓｉｓ））提供されるのが好ましいことが、容易に理解されるであろう。該化合物の不純調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用できる。
本発明の更なる態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびそれらの誘導体を調製するための方法が提供される。以下のスキームは、本発明の化合物への幾つかの合成経路を詳説するものである。以下のスキームにおいては、よく確立された手法に従い、反応性基を保護基で保護すること、および脱保護することができる。
スキーム
本発明の更なる特徴によれば、式（Ｉ）の化合物およびそれらの誘導体を調製するための方法が提供される。以下は、本発明の化合物を合成するために使用できる合成スキームの一例である。
Figure 2011517680
当業者であれば、標準的な化学方法に従って本発明の特定の化合物を本発明の他の化合物へと転換できることを理解するであろう。
前記スキームで使用するための出発物質は、市販されているか、文献で公知か、または公知の方法により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または少なくとも２個、例えば５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含んでなる化合物ライブラリーとして調製することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「分離および混合（ｓｐｌｉｔ ａｎｄ ｍｉｘ）」手法により、または液相もしくは固相化学を用いる多重パラレル合成（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）により、当業者に公知の方法で調製することができる。
したがって、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２個の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容される誘導体を含んでなる化合物ライブラリーが提供される。
薬学上許容される塩は従来、適切な酸または酸誘導体を用いた反応により、調製できる。
本発明は、ヒトまたは獣医学における使用のための、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体は、疾病または障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）等の睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症等の原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）等の他の精神障害に関連した睡眠障害；一般的病状に起因する睡眠障害、具体的には神経障害、神経因性疼痛、不穏下肢症候群、心臓病および肺病等の疾病と関連する睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸症候群や時差症候群からなる群より選択される睡眠障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療に有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体は、疾病または障害、例えば、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性型障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード（２９６．８９）、循環気質障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）（うつ病の特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病の特徴を伴う、および混合型の特徴を伴うサブタイプを含む）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴を伴う、躁病の特徴を伴う、および混合型の特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療に有用であり得る。
さらに、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体は、疾病または障害、例えば、パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）；特異的恐怖症（３００．２９、以前は単純恐怖症）（動物型、自然環境型、血液注射傷害型、場面型および他の型のサブタイプを含む）；社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；分離不安障害（３０９．２１）；不安を伴う適応障害（３０９．２４）；ならびに特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療に有用であり得る。
さらに、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体は、疾病または障害、例えば、物質依存、物質欲求および物質乱用等の物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）等の物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）等のアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）等のアンフェタミン（またはアンフェタミン−様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）等のカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）等の大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）等のコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）等の幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性痴呆、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤気分障害、吸入剤不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）等の吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）等のニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）等のオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）等のフェンシクリジン（またはフェンシクリジン−様）関連障害；鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤中毒性せん妄、鎮静剤、睡眠剤または抗不安剤離脱性せん妄、鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−持続性痴呆、鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−持続性健忘症、鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−誘発性精神病性障害、鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−誘発性気分障害、鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−誘発性不安障害、鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−誘発性性機能不全、鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−関連障害（２９２．９）等の鎮静剤−、睡眠剤−または抗不安剤−関連障害；多物質（ｐｏｌｙｓｕｂｓｔａｎｃｅ）関連依存症（３０４．８０）等の多物質関連障害；ならびに、アナボリックステロイド、ニトレート吸入剤（ｎｉｔｒａｔｅ ｉｎｈａｌａｎｔ）および亜酸化窒素等の他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療に有用であり得る。
さらに、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体は、制限型および過食／嘔吐型サブタイプを含む神経性無食欲症（３０７．１）；嘔吐型および非嘔吐型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫摂食障害；過食性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）を含む摂食障害等の疾病または障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療に有用であり得る。
列記した疾病の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶ（米国精神医学会により出版されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition）における分類コードを意味する。本明細書において言及する障害の種々のサブタイプは、本発明の一部であると考慮される。
本発明はまた、疾病もしくは障害、例えば上で言及した疾病および障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療または予防方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の有効量を必要とする対象に投与することを含んでなる方法、も提供する。
本発明はまた、疾病もしくは障害、例えば上で言及した疾病および障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体も提供する。
本発明はまた、疾病もしくは障害、例えば上で言及した疾病および障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の使用も提供する。
療法における使用のためには、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物も提供する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体は、いずれの便利な方法、例えば経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸または経皮投与、およびそれに応じて適合させた医薬組成物によって投与することができる。
経口で投与された際に活性である式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される誘導体は、液剤または固形剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、カプセル剤もしくはロゼンジとして処方することができる。
液体処方物は一般的に、好適な液体担体、例えば水、エタノールまたははグリセリン等の水性溶媒か、ポリエチレングリコールまたは油等の非水性溶媒中の活性成分の、懸濁液または溶液から成る。かかる処方物はまた、懸濁剤、保存料、香味料および／または着色剤を含有してもよい。
錠剤の形態にある組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロース等の、固形剤を調製するためにルーチン的に使用されるいずれの好適な薬理学的担体を用いて調製することができる。
カプセル剤の形態にある組成物は、ルーチン的なカプセル化手順を用いて調製することができ、例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで硬ゼラチンカプセルに充填することができる。代わりに、分散剤または懸濁液を、好適な薬理学的担体のいずれか、例えば水性ゴム類、セルロース、シリケートもしくは油を用いて調製することができ、次いで、該分散剤または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填する。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油もしくはゴマ油中の活性成分の、溶液または懸濁液から成る。あるいは、該溶液を凍結乾燥させた後、投与の直前に好適な溶媒を用いて液体状に戻すことができる。
経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として好都合に処方できる。エアロゾル製剤は典型的に、薬学上許容される水性もしくは非水性溶媒中の活性成分の溶液または微細懸濁液を含んでなり、通常、封入容器中で滅菌形態にある単一用量または複数回用量で提供され、それらは噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジまたは補充容器（ｒｅｆｉｌｌ）の形態をとることができる。代わりに、該封入容器は、計量バルブを備えた単一用量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサ等の使い捨て分配装置であってよい。投薬形態がエアロゾルディスペンサを含んでなる場合、それは、圧縮ガス、例えば空気またはフルオロクロロ炭化水素もしくはハイドロフルオロカーボン等の有機噴射剤であり得る噴射剤を含有するであろう。エアロゾルの投与形態はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとることもできる。
口腔内または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジおよびトローチ剤が挙げられ、その活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリン等の担体と共に処方される。
直腸投与用の組成物は、ココアバター等の従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態で都合よい。
経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲルおよびパッチが挙げられる。
好ましくは、該組成物は錠剤、カプセル剤またはアンプル等の単位用量の形態である。
前記障害もしくは疾病の治療または予防において使用される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の用量は、通常、治療される特定の障害または疾病、対象の重量およびその他同様の要因によって異なるであろう。しかしながら、通則として、好適な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇであってよく、より好適には０．０５〜５００ｍｇであってよい。単位用量は、１日１回より多く、例えば１日２回または３回投与することができ、その結果、１日の総用量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲となる。そのような療法は、何週間または何ヵ月間にも亘り延長することができる。薬学上許容される誘導体の場合、上記数値は式（Ｉ）の親化合物として算出される。
上記用量範囲にて式（Ｉ）の化合物が投与される場合、中毒学的効果は表示または想定されない。
オレキシン−Ａ（Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573-585）は、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物についてのスクリーニングまたはアッセイ手順において使用することができる。
一般的に、かかるスクリーニングまたはアッセイ手順には、その表面上でオレキシン−１受容体を発現する適切な細胞を提供することが含まれる。かかる細胞としては、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉａ）または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）からの細胞が挙げられる。具体的には、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを使用して細胞をトランスフェクトし、該受容体を発現させる。次いで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。そのようなスクリーニングまたはアッセイの一手順には、国際公開公報９２／０１８１０に記載される通り、トランスフェクトされてオレキシン−１受容体を発現するメラニン保有細胞（ｍｅｌａｎｏｐｈｏｒｅ）の使用が含まれる。
別のスクリーニングまたはアッセイ手順には、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡを、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞中に導入し、該受容体を一時的に発現させることが含まれる。次いで、この受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、その後、該リガンドにより該受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする際、シグナルの阻害を検出する。
別の方法には、標識したオレキシン−１受容体リガンドとそれらの表面に該受容体を有する細胞との結合の阻害を測定することにより、該受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることが含まれる。この方法は、オレキシン−１受容体をコードするＤＮＡを用いて細胞がその表面で該受容体を発現するように真核細胞をトランスフェクトし、その細胞または細胞膜調製物を標識形態のオレキシン−１受容体リガンドの存在下で化合物と接触させることを伴う。該リガンドは、放射性標識を含有してよい。該受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば放射能を測定することにより測定する。
更なる別のスクリーニング手法には、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響することにより細胞内のカルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物をハイスループットスクリーニングするための、ＦＬＩＰＲ装置の使用が含まれる。
本明細書およびそれに続く請求項を通して、文脈が他の意味を要しない限り、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」との語、および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、記載される整数または工程または整数群の包含を意味するが、他のいかなる整数または工程または整数群または工程の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。
本明細書において引用する、特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が具体的且つ個別に明示されているかの如く参照により本明細書に組み入れられるものとし、十分に説明されているかの如く参照により本明細書に組み入れられるものとする。
以下の実施例は、薬学上活性な本発明の化合物の調製について説明するものである。記述１〜１１は、本発明の化合物への中間体の調製について説明するものである。
以下の操作では、各出発物質の後に、典型的には、記述への言及がなされる。これは、化学専門家を補助するためだけに提供するものである。出発物質は、必ずしも参照される記述から調製されていなくてもよい。
収率は、特に記載しない限り、生成物が１００％純粋であったと仮定して算出した。
実施例で記載する化合物はすべて、立体化学的に純粋（最小エナンチオマー純度が９４％）である１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２）から調製されている。記述および実施例の化合物の立体化学は、これを中心とする純粋な立体配置が保持されるという前提をもって指定している。
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ６．０２化学物質命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を使用して命名した。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、バリアン社（Ｖａｒｉａｎ）製装置で４００、５００もしくは６００ＭＨｚにて、またはブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）製装置で４００ＭＨｚにてのいずれかで記録した。立体化学の検証については、一次元（１Ｈ−１Ｈ同種核間デカップリング）および二次元手法（１Ｈ−１Ｈ ＣＯＳＹ、１Ｈ−１Ｈ ＲＯＥＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣ）を使用した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒線を用いてｐｐｍ（δ）で報告する。分離パターンは、次の通り指定する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ＝幅広。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の温度範囲にて記録した。１つ以上の配座異性体が検出された場合は通常、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。
Ｒ１（ＨＰＬＣ）：×分で表示されるＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ（５０×２．０ｍｍ）カラム（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］から９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］へ８分、流束＝１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長２２０ｎｍ）を使用し、アジレント社（Ａｇｉｌｅｎｔ）製の１１００シリーズ装置で行った。
質量スペクトル（ＭＳ）は、４ＩＩ三連四重極質量分析計（マイクロマス社（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）、英国）もしくはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ１１００質量分析計をＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで運転して、または、ＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズと連結したＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計をＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで運転して測定した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析は、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ｍｍ、３μｍ）で行った（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］を１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］から５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］へ５分で、最後に、次の条件下で２分間：Ｔ＝４０℃、流束＝１ｍＬ／分）；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析は、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ｍｍ、３μｍ）で行った（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］を１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］から５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］へ５分で、最後に、次の条件下で２分間：Ｔ＝４０℃、流束＝１ｍＬ／分）。質量スペクトルにおいては、分子イオンクラスター中の１つのピークのみを報告する。
全イオン電流（ＴＩＣ）とＤＡＤ ＵＶクロマトグラフトレース（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｔｒａｃｅ）は、ピークと関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと共に、２９９６ＰＤＡ検出器を備え、陽イオンまたは陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（商標）質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）系にて測定した。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２１ｍｍ、粒子サイズ１．７μｍ）を用い、カラム温度４０℃で行った（移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分、３％Ｂ；ｔ＝０．０５分、６％Ｂ；ｔ＝０．５７分、７０％Ｂ；ｔ＝１．４分、９９％Ｂ；ｔ＝１．４５分、３％Ｂ）］。この方法論の使用は、記載する化合物の分析的キャラクタリゼーションにおいて、「ＵＰＬＣ」と表示する。
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、ＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ａｕｔｏ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）製装置にて行った。この方法論の使用は、記載する化合物の分析的キャラクタリゼーションにおいて、「フラクションリンクス（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ）と表示される。［ＬＣ３−１００ｍｇ方法。カラム：ウォーターズ社製ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、粒子サイズ１０μｍ。移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸。流速４０ｍＬ／分。勾配：３０％から５５％（Ｂ）へ１０分で、５５％から９９％（Ｂ）へ４分で、９５％から１００％（Ｂ）へ１分で。ＵＶ範囲：２１０〜４００ｎｍ。イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−。質量範囲：１５０〜９００ａｍｕ］。
マイクロ波照射を伴う反応については、パーソナルケミストリー社（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）製Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを使用した。
多数の調製物において、精製はバイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製の手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）、バイオタージ社製の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ、ＳＰ１およびＳＰ４）、コンパニオンコンビフラッシュ（ＩＳＣＯ）自動フラッシュクロマトグラフィー、フラッシュマスターパーソナル（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ）システムまたはバックマスター（Ｖａｃ Ｍａｓｔｅｒ）システムを使用して行った。
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（メルクＡＧ社（ＭｅｒｃｋＡＧ）、ダルムシュタット、ドイツにより提供）、バリアン社製Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、バイオタージ社製プレパックシリカカートリッジ（例えば、バイオタージ社製ＳＮＡＰカートリッジ）、ＫＰ−ＮＨプレパックフラッシュカートリッジ、またはＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジで行った。
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、バリアン社から供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジと使用する溶出剤は、メタノール、次いでメタノール中の２Ｎアンモニア溶液である。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、バリアン社から供給されるシリカ固相抽出カラムである。
下記の表に、使用した略語を記載する。
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｔｍ 気圧
ｂｓ 幅広シグナル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＢｎＮＨ２ ベンジルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｓ−ＢｕＬｉ ｓ−ブチルリチウム
Ｃｙ シクロヘキサン類
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ メタノール
ｒｔ 室温
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン
記載
記載１：（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸−（３Ｓ）−３−メチルピペリジン（１：１）（Ｄ１）
Figure 2011517680
１０Ｌ反応器中で窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ（１Ｌ）中のラセミ３−メチルピペリジン（２７０ｇ、２．７２ｍｏｌ）と（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３９４ｇ、２．５９ｍｏｌ）との溶液を０℃まで冷却した。攪拌せずに、Ｅｔ２Ｏ（６．２１Ｌ）を次の幾つかの部分に分けて加えた：（１０×５４０ｍｌ）を２０分毎に加え、最後の添加から３０分後に８１０ｍｌを加えた。均一相を得るために、Ｅｔ２Ｏの各添加後に、短時間ゆっくりと攪拌した。最終スラリーを０℃にて一晩放置した。沈澱した固体を濾過により回収し、冷Ｅｔ２Ｏ（２×５４０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物Ｄ１を得た（１５０ｇ、０．６０ｍｏｌ、２３％収率）。［光学純度（９４％）は、モシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）アミド誘導体の調製により測定した。ＮＭＲ分光法により測定したモシャーアミドのジアステレオマー過剰は、前駆体のエナンチオマー過剰を表す。］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｄｔ、１Ｈ）、２．０６（ｔ、１Ｈ）、１．３９−１．７３（ｍ、４Ｈ）、０．８３−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）。
記載２： １，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２）
Figure 2011517680
０℃にて冷却した２．５ＭＮａＯＨ水溶液（６００ｍｌ、１．５０ｍｏｌ）中の（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸−（３Ｓ）−３−メチルピペリジン（１：１）（Ｄ１）（１５０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．２Ｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（１３０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて（内部温度は９℃未満に維持）、激しく攪拌しながら滴下した。この添加が完了したら該混合物を室温に戻し、攪拌しながら一晩放置した。揮発物を蒸発させ、水相をＥｔ２Ｏ（３×５００ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮乾固した。生じた粗物質をシリカゲルパッドに通して溶出し（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）、表題化合物Ｄ２を得た（１０３ｇ、０．５２ｍｏｌ、８７％収率）。ＵＰＬＣ：室温＝０．８５分、観察されたピーク：２００（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２は、１９９を要する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｂｄ、２Ｈ）、２．７０（ｄｔ、１Ｈ）、２．２１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、０．９６−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
記載３： １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３）：
Figure 2011517680
窒素雰囲気下で−７８℃にて冷却した無水Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）中の、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２）（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２２．６ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を加え、次いで、ｓ−ＢｕＬｉ（Ｃｙ中の１．４Ｍ溶液１０８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を４０分間かけて滴下した（発熱付加：内部温度は−７０℃未満に維持）。淡黄色の反応混合物を、攪拌しながら−７８℃にて３０分間放置し、次いで、−５０℃まで徐々に温め、この温度にて３０分間攪拌した。反応を再度−７８℃まで冷却した後でＴＭＥＤＡ（さらに０．３等量）を加え、次いでｓ−ＢｕＬｉ（さらに０．３等量）を滴下した。この混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、−５０℃まで徐々に温め、この温度にて３０分間攪拌し、その後−７８℃まで冷却した。乾燥ＤＭＦ（２９．１ｍｌ、０．３８ｍｏｌ）を滴下した（内部温度は−７０℃未満に維持）。生じた混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、その後０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を用いて反応混合物をクエンチした。層を分離させ、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で逆抽出した。有機相を回収し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮し、黄色の粗油状物を得た。この物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ社製、７５Ｌ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）により精製した。回収した画分から表題化合物Ｄ３を得た（１５ｇ、０．０６６ｍｏｌ、５３％収率）。
１ＨＮＭＲ［該化合物の相対立体化学はＮＲＭ分光法により測定した。１Ｈスペクトルは、該化合物が、Ｃ＝Ｏ基の束縛回転が原因となってゆっくりと相互転換している２つの配座異性体の混合物を生じることを示している。１Ｈ，１Ｈスカラーカップリング［３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）〜５Ｈｚおよび３Ｊ（Ｈ６ａｘ，Ｈ５ａｘ）〜１２Ｈｚ］およびＨ７とＨ４ａｘとの間の１Ｈ，１Ｈ双極子−双極子相関により、６員環が、エクアトリアル位にあるＨ２およびアキシアル位にあるＨ５と共にいす形配座を有することが決定される。従って、該相対立体化学はＳＹＮである。ＡＮＴＩ立体異性体は約２５％にて存在する。これら２つのジアステレオ異性体比は、各ジアステレオ異性体のプロトンシグナルＨ７の積分比に基づき決定した。Ｄ２の絶対立体配置が保持されると仮定し、絶対立体配置は２Ｓ，５Ｓである。指定はＳＹＮ異性体を意味する。］（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．５３（ｄ、１Ｈ）、４．５３−４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、１Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）、０．６８−０．７７（ｍ、１Ｈ）。
記載４： １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ４）：
Figure 2011517680
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３）（０．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．２４ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら室温にて窒素下、２時間放置した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を攪拌しながら室温にて一晩放置した。この混合物を水とＤＣＭで希釈した。２つの層を分離させ、水層をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を相分離管に通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ社製、ＳＰ４ ４０Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：８０／２０から２０／８０へ）により精製した。回収した画分から表題化合物Ｄ４を得た（０．３７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５９％収率）。ＨＰＬＣ（ウォークアップ（ｗａｌｋ−ｕｐ））：室温＝３．８６分。
１ＨＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、１Ｈ，１Ｈスカラーカップリングネットワーク（ｓｃａｌａｒ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ）から導き出される。配座異性体の混合物は、Ｃ＝Ｏ基の束縛回転が原因となって、溶液中でゆっくりと相互転換する。１つの回転異性体のみを指定する。］（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３１−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０６−１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）。
記載５： １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ５）：
Figure 2011517680
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ４）（０．３７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（０．０１１ｇ）との混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、２７時間攪拌した。さらに炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（０．０１１ｇ）を加え、生じた混合物を攪拌しながら水素雰囲気下（１ａｔｍ）、７時間放置した。この混合物をセリットパッドに通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物Ｄ５を黄色の油状物として得た（０．２４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９１％収率）。ＵＰＬＣ：室温＝０．５０分、観察されたピーク：２２９（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２は、２２８を要する。１ＨＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、１Ｈ，１Ｈスカラーカップリングネットワークから導き出される。配座異性体の混合物は、Ｃ＝Ｏ基の束縛回転が原因となって、溶液中でゆっくりと相互転換する。１つの回転異性体のみを指定する。］（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７５−４．３１（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０７−１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）。
記載６： １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ６）：
Figure 2011517680
１Ｌ丸底フラスコ中にて、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（１３．０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）（Ｄ３）および５−ブロモ−２−ピリジンアミン（１１．９ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素雰囲気下、ＤＣＥ（３９０ｍｌ）中に溶解した。ＡｃＯＨ（１６．４ｍｌ、２８６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１時間後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６４時間室温にて攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍｌ）とＤＣＭ（４００ｍｌ）を加え、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×４００ｍｌ）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、この溶液を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。この物質を、１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のＤ３について行ったものと同一の反応から生じた２．３ｇの粗物質と合わせ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ社製、７５Ｌ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）により精製した。回収した画分から、表題化合物Ｄ６を淡黄色の泡沫として得た（１０．６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、４５％収率）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１、１００％）および３８６（Ｍ＋１、１００％）。Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ２は、３８３を要する。
記載７： ５−ブロモ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｄ７）：
Figure 2011517680
ＤＣＭ（８５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ６）（１０．６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２１．３ｍｌ、２７６ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で滴下した。この添加後、反応混合物を室温まで温め、この温度にて２．５時間、攪拌しながら放置した。溶媒を真空下、室温にて蒸発させ、この粗スラリーをＤＣＭ（２００ｍｌ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（８０ｍｌ）で希釈した。相を分離させ、水相をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、表題化合物Ｄ７を黄色の油状物として得た（７．８２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、定量的収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、１Ｈ，１Ｈスカラーカップリングネットワークから導き出される。］（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０６−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、４．９８−５．２０（ｂｓ、１Ｈ）、３．１０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０−１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）。
記載８： １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８）：
Figure 2011517680
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ５）（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃にて５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に取り込み、Ｈ２Ｏ（２×３ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。この粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ社製、ＳＰ ２５Ｍ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：８０／２０から６０／４０へ）により精製し、表題化合物Ｄ８を得た（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５２％収率）。
ＵＰＬＣ：室温＝０．９２分、観察されたピーク：３７４（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２は、３７３を要する。
記載９： Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｄ９）：
Figure 2011517680
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８）（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、この反応混合物を攪拌しながら、２時間室温にて放置した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＳＣＸカラムに通して溶出した。回収した画分から表題化合物Ｄ９を得た（０．０６８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８６％収率）。ＵＰＬＣ：室温＝０．５２分、観察されたピーク：２７４（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３は、２７３を要する。１Ｈ−ＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、前中間体の立体化学から導き出される。］（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．３５−５．５５（ｂｓ、１Ｈ）、３．２４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０−１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）。
記載１０： １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１０）：
Figure 2011517680
ＤＣＥ（２５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３）（１．４０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−ピリジンアミン（０．９５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を、攪拌しながら室温にて放置した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、水相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。この粗油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ社製、ＳＰ ２５Ｍ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：８０／２０から５０／５０へ）により精製して、表題化合物Ｄ１０を得た（０．８６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４１％収率）。
ＵＰＬＣ：室温＝０．８２分、観察されたピーク：３４０（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２は、３３９を要する。
記載１１： ５−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｄ１１）：
Figure 2011517680
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１０）（０．８６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ、３８．９０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＳＣＸカラムに通して溶出した。回収した画分から表題化合物Ｄ１１を得た（０．６０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、定量的収率）。
ＵＰＬＣ：室温＝０．４４分、観察されたピーク：２４０（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３は、２３９を要する。
１ＨＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、１Ｈ，１Ｈスカラーカップリングネットワークから導き出される。配座異性体の混合物は、Ｃ＝Ｏ基の束縛回転が原因となって、溶液中でゆっくりと相互転換する。１つの回転異性体のみを指定する。ＡＮＴＩ立体異性体は、約１５％で存在する。ＳＹＮに対するＡＮＴＩ異性体の定量化は、両立体異性体のメチル基のシグナルを統合することにより行われる。］（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、５．９３−６．０５（ｂｓ、１Ｈ）、３．６０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．１３（ｍ、３Ｈ）、１．４４−２．１６（ｍ、５Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）。
実施例１： Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２，６−ビス（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−ブロモ−２−ピリジンアミン（Ｅ１）
Figure 2011517680
実施例２： ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ２）
Figure 2011517680
実施例３： ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ３）
Figure 2011517680
実施例４： ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ４）：
Figure 2011517680
乾燥ＤＣＭ（７８ｍｌ）中の３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸（４．７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．６ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）を、次いで室温にて窒素雰囲気下、ＴＢＴＵ（９．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は、約１０分以内に完全に溶解した。３０分間攪拌した後、乾燥ＤＣＭ（７８ｍｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｄ７）（７．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を攪拌しながら１６時間放置し、その後、ＤＣＭ（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、黄色の粗油状物を得た。この物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ社製、７５Ｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製した後、回収した画分を再度精製し（バイオタージ社製、７５Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：７０／３０から６０／４０へ）、表題化合物Ｅ４を淡黄色のゴム状固体として得た（８．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、７４％収率）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１、１００％）および４３８（Ｍ＋１、１００％）。ＵＰＬＣ：室温＝３．４１分、観察されたピーク：４３６（Ｍ＋１、１００％）および４３８（Ｍ＋１、１００％）。Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＦＮ３Ｏ２は、４３５を要する。
１ＨＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、前中間体の立体化学から導き出される。４つの配座異性体が、Ｃ＝Ｏ基の束縛回転が原因となって、溶液中でゆっくりと相互転換する（比率は約５０／２０／１５／１５）。１つの回転異性体について指定する。］（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ）、６．６２−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、４．７９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．８１（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）。
実施例５： ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ５）
Figure 2011517680
実施例６： ５−ブロモ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｅ６）
Figure 2011517680
実施例７： ５−ブロモ−Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ７）
Figure 2011517680
実施例８： Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩（Ｅ８）
Figure 2011517680
実施例９： ６−メチル−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｅ９）
Figure 2011517680
実施例１０： ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ１０）
Figure 2011517680
実施例１１： ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ１１）
Figure 2011517680
実施例１２： ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ１２）
Figure 2011517680
実施例１３： Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩（Ｅ１３）
Figure 2011517680
実施例１４： Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩（Ｅ１４）
Figure 2011517680
実施例１５： ６−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ１５）
Figure 2011517680
実施例１６： Ｎ−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ１６）
Figure 2011517680
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸（１４．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３２．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、攪拌しながら室温にて１時間放置した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｄ９）（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて加えた。この反応混合物を、攪拌しながら一晩室温にて放置した後、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相をブライン／氷で洗浄し、相分離管に通して分離させ、溶媒を減圧下で除去した。この物質をＮＨ上のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ社製、ＳＰ４ １２Ｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製した後、回収した画分を再度精製し（バイオタージ社製、７５Ｍ、Ｃｙ１００からＣｙ／ＥｔＯＡｃ：４０／６０へ）、表題化合物Ｅ１６を得た（２８．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、８８％収率）。ＵＰＬＣ：室温＝０．８２分、観察されたピーク：４２６（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ２は、４２５を要する。
１ＨＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、前中間体の立体化学から導き出される。ＡＮＴＩ立体異性体もまた、約５％で存在する。ＳＹＮに対するＡＮＴＩ異性体の定量化は、両立体異性体のメチル基のシグナルを統合することにより行われる。ＳＹＮ異性体については、４つの配座異性体が、Ｃ＝Ｏ基の束縛回転が原因となって、溶液中でゆっくりと相互転換する（比率は約４４／２６／１８／１２）。１つの回転異性体について指定する。］（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８３−８．００（ｍ、１Ｈ）、６．７９−７．６７（ｍ、３Ｈ）、６．３６−６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ）、３．５８−３．９４（ｍ、５Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ）、１．０８−１．８４（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）。
実施例１７： Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］］カルボニル］｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ１７）
Figure 2011517680
実施例１８： Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ１８）
Figure 2011517680
実施例１９： ３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ１９）
Figure 2011517680
実施例２０： Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ２０）
Figure 2011517680
実施例２１： Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンアミン（Ｅ２１）
Figure 2011517680
実施例２２： ５−クロロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ２２）：
Figure 2011517680
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸（０．４７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６２ｍｌ、１５．０２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１．１２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を攪拌しながら４５分間放置した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｄ１１）（０．６０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を２時間室温にて攪拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をシリカゲル状のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ社製、ＳＰ ３５０ｇＳＮＡＰカラム、ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ：６０／４０へ）により精製した。回収した画分から表題化合物Ｅ２２を得た（０．３３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３４％収率）。
ＵＰＬＣ：室温＝０．７５分、観察されたピーク：３９２（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２は、３９１を要する。
１ＨＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、前中間体の立体化学から導き出される。配座異性体は、Ｃ＝Ｏ基の束縛回転が原因となって、溶液中でゆっくりと相互転換する。１つの回転異性体について指定する。］（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、６．６２−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、４．８３−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．８１（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）。
実施例２３： ５−フルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−４−メチル−２−ピリジンアミン（Ｅ２３）
Figure 2011517680
実施例２４： ５−エチル−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ２４）
Figure 2011517680
実施例２５： ５−クロロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−（エチルオキシ）−３−フルオロフェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン（Ｅ２５）
Figure 2011517680
実施例２６： Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（プロピルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンアミン（Ｅ２６）
Figure 2011517680
実施例２７： ＦＬＩＰＲを使用するヒトオレキシン−１および２受容体におけるアンタゴニスト親和性の判定
細胞培養
組換えヒトオレキシン１（ｈＯＸ１）またはヒトオレキシン−２受容体（ｈＯＸ２）を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）接着細胞を、１０％補体除去ウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カタログ番号：１０１０６−０７８）および４００ｕｇ／ｍＬのジェネティシンＧ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社、カタログ番号：３４５８１０）を添加したアルファ最小必須培地（Ａｌｐｈａ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ；ギブコ／インビトロジェン社、カタログ番号：２２５７１−０２０）の培養液中で維持した。細胞は、９５％：５％＝空気：ＣＯ２の下、３７℃にて単層として増殖させ、３〜４日毎に継代を行った。使用した継代は最高で２５継代であった。
ＦＬＩＰＲ（商標）を用いる［Ｃａ２＋］ｉの測定
ＣＨＯ−ｈＯＸ１またはＣＨＯ−ｈＯＸ２細胞を、上記の通り培地中、ウェル当たり２００００個細胞の濃度にて黒色で透明底の３８４−ウェルプレートに播種し、一晩維持した（９５％：５％＝空気：ＣＯ２、３７℃）。
実験の当日、培地を破棄し、細胞をプロベネシド２．５ｍＭを添加した標準的なバッファー（ＮａＣｌ、１４５ｍＭ；ＫＣｌ、５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、２ＯｍＭ；グルコース、５．５ｍＭ；ＭｇＣｌ２、１ｍＭ；ＣａＣｌ２、２ｍＭ）で３回洗浄した。
次いで、プレートを室温にて６０分間、１μＭＦＬＵＯ−４ＡＭ色素と共に暗所でインキュベートし、細胞にＦＬＵＯ−４ＡＭを取り込ませた。ＦＬＵＯ−４ＡＭは取り込まれた後、細胞内のエステル分解酵素によりＦＬＵＯ−４へと転換され、これは細胞を出ることができない。
インキュベーション後、細胞を標準的なバッファーで３回洗浄して細胞外の色素を除去し、洗浄後に３０μＬのバッファーを各ウェルに残した。本発明の化合物は、１．６６Ｅ−０５Ｍ〜１．５８Ｅ−１１Ｍの範囲の最終アッセイ濃度にて試験した。
本発明の化合物を、原液濃度１０ｍＭにてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これら溶液を３８４化合物プレート中でＤＭＳＯを用いて段階希釈し、各希釈物の１μＬを試験化合物プレートへと移動する。化合物を細胞に添加する直前に、該１μＬの化合物複製プレートにバッファーを加えた（５０μｌ／ウェル）。
ヒトオレキシンＡ（ｈオレキシンＡ）を５０μＬ／ウェルにて含むアゴニスト刺激３８４−ウェルプレートを、原液プレートをバッファーで希釈して使用する直前に調製した：終濃度は、ｈオレキシンＡについて算出したＥＣ８０と同等である。この値は実験と同日に、濃度応答曲線においてｈオレキシンＡを試験（少なくとも１６回反復）することにより得た。
次いで、充填した細胞を試験化合物と共に１０分間３７℃にてインキュベートした。その後プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社、英国）に入れ、細胞蛍光をモニタリングした（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）(Sullivan E, Tucker EM, Dale IL. Measurement of [Ca2+]i using the fluometric imaging plate reader(FLIPR). In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136）。基礎蛍光測定値（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅａｄｉｎｇ）を５〜１０秒間に亘って測定し、次いで、ＥＣ８０ ｈオレキシンＡ溶液を１０μＬ加えた。その後、蛍光を４〜５分間に亘って読み取った。
データ解析
機能的応答は、ＦＬＩＰＲを使用して、ピーク蛍光強度から基礎蛍光を引いたものとして測定し、同一プレート上で阻害されなかったオレキシン−Ａ誘発応答の百分率として表した。反復曲線適合（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ）およびパラメータ推定は、４パラメータロジスティックモデル（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌ）とマイクロソフトエクセルを使用して行った（Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417）。アンタゴニストの親和値（ＩＣ５０）は、改変したＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して機能的ｐＫｉ値へと変換した（Cheng YC, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108）。
Figure 2011517680
 式中、［アゴニスト］はアゴニストの濃度であり、ＥＣ５０は、アゴニスト用量応答曲線および該用量応答曲線のｎ＝傾きから導き出される５０％活性を生じさせる、アゴニストの濃度である。ｎ＝１の場合、該式はより一般的なＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ計算式へと帰着（ｃｏｌｌａｐｓｅ）する。
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−１受容体で７．２〜１０の範囲のｆｐＫｉ値を有し、ヒトクローンオレキシン−２受容体で５．９〜８．６の範囲のｆｐＫｉ値を有していた。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2011517680
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシまたはシアノであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり；そして、
    ｍは０または１であり；
    ｎは０または１であり；
    ただし、ｍが１であってＲ１およびＲ２の１つがトリフルオロメチルである場合、もう一方はトリフルオロメチルではない）
    またはその薬学上許容される誘導体塩。
  2. 前記化合物が、５Ｓ異性体型においてピペリジル環上の５位にてメチルを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. 前記ｎが、０である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. 前記ｍが、１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. 前記Ｒ３が、ハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. 前記Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. 前記Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. 前記Ｒ１が、Ｃ１−４アルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２，６−ビス（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−ブロモ−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンアミン；
    Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩；
    ６−メチル−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝カルボニル）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩；
    Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（エチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−２−ピリジンアミン塩酸塩；
    ６−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
    Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
    Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
    Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
    ３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
    Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンアミン；
    ５−クロロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    ５−フルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−４−メチル−２−ピリジンアミン；
    ５−エチル−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
    ５−クロロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［２−（エチルオキシ）−３−フルオロフェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；および
    Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−２−（プロピルオキシ）フェニル］カルボニル｝−５−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンアミン
    からなるリストより選択される化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. 療法で使用するための、請求項１〜９のいずれか１項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩。
  11. 疾病または障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. 前記疾病または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  13. 前記疾病または障害が、睡眠障害である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  14. 前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）等の睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症等の原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）等の他の精神障害に関連した睡眠障害；一般的病状に起因する睡眠障害、具体的には神経障害、神経因性疼痛、不穏下肢症候群、心臓病および肺病等の疾病と関連する睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸症候群や時差症候群からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  15. 疾病または障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
  16. 前記疾病または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１５に記載の使用。
  17. 前記疾病または障害が睡眠障害である、請求項１６に記載の使用。
  18. 前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）等の睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症等の原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）等の他の精神障害に関連した睡眠障害；一般的病状に起因する睡眠障害、具体的には神経障害、神経因性疼痛、不穏下肢症候群、心臓病および肺病等の疾病と関連する睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸症候群や時差症候群からなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
  19. 疾病または障害の、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする治療方法であって、それを必要とする対象において、請求項１〜９のいずれか１項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含んでなる、治療方法。
  20. 前記疾病または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記疾病または障害が睡眠障害である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）等の睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症等の原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）等の他の精神障害に関連した睡眠障害；一般的病状に起因する睡眠障害、具体的には神経障害、神経因性疼痛、不穏下肢症候群、心臓病および肺病等の疾病と関連する睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸症候群や時差症候群からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. ａ）請求項１〜９のいずれか１項で定義される化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）１つ以上の薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
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