UA119151C2 - КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА - Google Patents

Abstract

Винахід стосується кристалічної форми гідрохлориду (S)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[d]імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)метанону, способів її одержання, фармацевтичних композицій, що містять зазначену кристалічну форму, та її застосування як лікарського засобу, особливо як антагоніста орексинового рецептора.

Description

Винахід відноситься до нової кристалічної сольової форми (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанонц (далі у даній заявці позначається як "СПОЛУКА"), способів її одержання, фармацевтичних композицій, що містять зазначену кристалічну форму, та їх застосування як антагоністи орексинового рецептору для лікування або попередження розладів сну, тривожних розладів, адиктивних розладів, когнітивних дисфункцій, розладів настрою або розладів апетиту.

Орексини (орексин А або ОХ-А та орексин В або ОХ-В) являють собою нейропептиди, виявлені у 1998 р. двома дослідницькими групами, орексин А являє собою пептид, що складається з 33 амінокислот, та орексин В являє собою пептид, що складається з 28 амінокислот (ЗакКкигаї Т. та ін., Сеїї, 1998, 92, 573-585). Орексини продукуються у дискретних нейронах латерального гіпоталамусу та зв'язуються з рецепторами, пов'язаними з С-білком (ОХ: та ОХ» рецептори). Рецептор орексин-ї (ОХі) є селективним для ОХ-А, та рецептор орексин-2 (ОХг2) здатний зв'язуватися з ОХ-А, а також з ОХ-В. Антагоністи орексинового рецептору являють собою лікарські засоби нового типу для нервової системи або психотропні лікарські засоби. Їх спосіб дії у тварин та людей залучає або блокування обох рецепторів орексин-1 та орексин-2 (двоїсті антагоністи), або індивідуальне та селективне блокування або рецептору орексин-1 або орексин-2 (селективні антагоністи) у головному мозку. Спочатку було виявлено, що орексини стимулюють споживання їжі у щурів, припускаючи фізіологічну роль цих пептидів як медіаторів у центральному механізмі зворотного зв'язку, який регулює харчову поведінку (ЗакКигаї Т. та ін., СеїІ, 1998, 92, 573-585).

З іншого боку, орексинові нейропептиди та орексинові рецептори відіграють істотну та центральну роль у регуляції добових станів неспання. У головному мозку, орексинові нейрони збирають аферентні імпульси у внутрішніх та зовнішніх станах та відправляють короткі інтрагіпоталамічні аксональні відростки, а також довгі відростки у багато інших ділянок головного мозку. Конкретний розподіл орексинових волокон та рецепторів у базальних відділах переднього мозку, лімбічних структурах та ділянках стовбуру головного мозку - областях, які пов'язані з регуляцією неспання, сну та емоційної реактивності- свідчить про те, що орексини проявляють надзвичайно важливі функції як регулятори поведінкової активації; шляхом активації збудження клітин, що стимулюють пробудження, орексини беруть участь у організації

Зо роботи пробуджуючої системи у всьому головному мозку, яка регулює добову активність, енергетичний баланс та емоційну реактивність. Ця роль відкриває більші терапевтичні можливості для медичного шляху лікування різних порушень психічного здоров'я, можливо пов'язаних з орексинергічними дисфункціями |див., наприклад, Т5ціпо М апа закКигаї Т, "Огехіп/плуросгеїіп: а пегореріїйде аї Ше іпіепасе ої взівеер, епегду Потеовіавзіх, апа гежмага в5убівтв5.", Рпаптасої! Неу. 2009, 61:162-176; та Сапег МЕ та ін., "Пе Бгаїп пуросгейпз апа (Пеїг гесеріогв5: теаіаюгв ої аїовіаййс агоиза!", Сбит Ор РІаптасої. 2009, 9: 39-45), які описані у наступних розділах. Також спостерігали, що орексини регулюють стадії сну та неспання, відкриваючи потенційно нові терапевтичні підходи до інсомнії та інших порушень сну (СпетеїЇї

Е.М. та ін., СеїІ, 1999, 98, 437-451).

Пам'ять людини складається з багатоступінчастих систем, які мають різні принципи дії та різні основні нейронні субстрати. Основна відмінність полягає у здатностях між свідомою, декларативною пам'яттю та початком підсвідомої, не-декларативної пам'яті. Декларативну пам'ять додатково підрозділяють на семантичну та епізодичну пам'ять. Недекларативну пам'ять додатково підрозділяють на первинне та перцептивне навчання, процедурну пам'ять для навичок та звичок, асоціативне та не-асоціативне навчання, та деякі інші. У той час як семантична пам'ять відноситься до загальних знань про світ, епізодична пам'ять являє собою автобіографічну пам'ять подій. Процедурні пам'яті відносяться до здатності здійснювати операції на підставі навичок, як, наприклад, рухові навички. Довгострокова пам'ять встановлюється при багатостадійному процесі за допомогою поступових змін, залучаючи різні структури головного мозку, починаючи з навчання, або запам'ятовування, або освіти. Надалі, консолідація того, що слід вивчити, може стабілізувати пам'яті. Якщо довгострокові пам'яті відновлюються, тоді вони можуть повертатися у лабільний стан, у якому вихідний зміст може бути оновлений, модульований або зруйнований. Надалі, реконсолідація може знову стабілізувати пам'яті. На більш пізній стадії, довгострокова пам'ять може бути стійка до руйнування. Довгострокова пам'ять є концептуальною та анатомічно відрізняється від робочої пам'яті, остання з яких являє собою можливість підтримувати тимчасово обмежену кількість інформації у пам'яті. Поведінкові дослідження свідчать про те, що головний мозок людини консолідує довгострокову пам'ять у певні ключові годині інтервали. Початкова фаза консолідації пам'яті може відбуватися протягом перших декількох хвилин після того, як нас відвідала нова 60 ідея або досвід навчання. Наступна, можливо, найбілош важлива фаза, може відбуватися протягом більш тривалого періоду часу, наприклад, під час сну; дійсно, вважають, що певні процеси консолідації залежать від сну ІК. ско та ін., ЗІвеер-дерепаепі тетогу сопзоїїдаїйоп;

Маїшге 2005,437, 1272-1278). Вважають, що процеси навчання та пам'яті фундаментально уражуються при різних неврологічних та психічних розладах, таких як, наприклад, розумова відсталість, хвороба Альцгеймера або депресія. Дійсно, втрата пам'яті або розлади запам'ятовування є характерною істотною ознакою таких захворювань, та дотепер не було запропоновано ефективної терапії для запобігання цього пагубного процесу.

Додатково, як анатомічні, так і функціональні дані з іп міго та іп мімо дослідження свідчать про важливу позитивну взаємодію ендогенної орексинової системи стосовно провідних шляхів у головному мозку (Авіоп-)опез 0. та ін., Вгаіїп Ке5 2010, 1314, 74-90; Зпагї К. та ін., Вгаіп Ке5 2010, 1314, 130-138). Селективна фармакологічна ОХК-1 блокада зменшує ключове- та стрес- індуковане поновлення пошуків кокаїну ІВоціїгеї! В. та ін., "КоЇе ог пуросгеїйіп іп теаіайіпуд 5іге55- іпдисед геіпвіаїетепі ої сосаіпе-5єееКкіпд БеНаміог." Ргос Маї! Асай 5сі 2005, 102(52), 19168-19173; зт КУ та ін., "Коїе Ттог пуросгеїйіп іп теаїйайпд 5ігез5-іпдисей геіпеіаїетепі ої сосаіпе-5еекіпа

Бепаміог" Ргос Май Асай сі" Еиг У Мецговсі 2009, 30(3), 493-503; тій Ку та ін., "Огехіп/пуростеїїйп із песеззагу гог сопіехі-агімеп сосаіпе-зееКіпд." Мешторнаптасоїоду 2010, 5811), 179-184), індуковане стимулом поновлення пошуків алкоголю | аугепсе А/ та ін., Вг У Рпаптасої! 2006, 148(6), 752-759) та самостійне введення нікотину (НоПапаег А та ін., Ргос Маї! Асай 5сі 2008, 105(49), 19480-19485; | езаде МО та ін., Рзуспорпаппасоіоду 2010, 209(2), 203-212).

Антагонізм рецептору орексин-ї також послаблює вираження амфетамін- та кокаїн- індукованого СРР |Со77і А та ін., Ріо5 Опе 2011, 6(1), е16406; Ниїспезоп ОМ та ін., Вепам

Ріпаптасої 2011, 22(2), 173-181|Ї, та зменшує вираження або розвиток локомоторної сенсибілізації до амфетаміну та кокаїну (Вогдіапа 51. та ін., Меигоп 2006, 49(4), 589-601; Оцапа

О та ін., "Пе огехіп-1 гесеріог апіадопібї 58-334867 гедисез атрпеїатіпе-ємоКей доратіпе оишШом іп Ше 5Ппеї ої Ше писієн5 асситреп5 апа дестеабзе5 Ше ехргеввзіоп ої атрпеїатіпе вепзйі2айноп." Мешоспет Іпії 2010, 56(1), 11-15).

Вплив лікарського засобу на зменшення залежностей можна моделювати на нормальних або переважно чутливих ссавцях, використовуючи як тваринні моделі |див., наприклад, зЗреаїтап та ін., Рпагтасої. Віоспет. Вейаму. 1999, 64, 327-336; або Т.5. 5піррепрего, О.Р. Кооб,

Зо "Кесепі адмапсе5 іп апіта! тодеї5 ої агид адаісцоп" у Меигорзуспорпагтасоїюоду: Те ТЯп депегаїйоп ої ргодгев5; К.І. Оамів, Ю. Спагпеу, У.Т. Юоуїе, С. Метегоїї (ред.) 2002; розділ 97, сторінки 1381-1397.

Крім того, деякі конвергентні лінії подій демонструють безпосередню роль орексинової системи як модулятору гострої стресової відповідної реакції. Наприклад, стрес (тобто психологічний стрес або фізичний стрес) пов'язаний з підвищенням активізації та неспання, що, у свою чергу, контролюється орексинами |ЗцісійШе, Ус та ін., Маї Нем Мешговсі 2002, З(5), 339- 349|. Орексинові нейрони, ймовірно, залучені у координовану регуляцію поведінкових та фізіологічних відповідних реакцій у стресовому навколишньому середовищі ГУ. Кауаба та ін.,

Ат. у. РНузіої. Веди!. Іпіедг. Сотр. РНувіої. 2003, 285:8581-5931. Гіпокретин/орексин сприяє вираженню деяких, але не всіх форм стресу та збудження |Ригіопуд Т М та ін., Єиг .) Меншгозсі 2009, 30(8), 1603-1614). Стресова відповідна реакція може приводити до драматичних, звичайно обмежених за часом фізіологічних, психологічних та поведінкових змін, які можуть уражувати апетит, метаболізм та харчову поведінку |(Спгои5о5, ОР та ін., "АМА 1992, 267(9), 1244-1252).

Гостра стресова відповідна реакція може включати поведінкові, автономні та ендокринологічні зміни, такі як сприяння загостреному неспанню, зниження лібідо, підвищені частота серцевих скорочень та кров'яний тиск, або перенаправлення припливу крові для харчування м'язів, серця та головного мозку (Ма/2оиб, УА та ін., Ептореап доштаї! ої Епдосііпоїюду 2006, 155 (зиррі 1)

З7/1-5761І.

Як зазначено вище, орексинова система регулює гомеостатичні функції, такі як цикл сон- неспання, енергетичний баланс, емоції та підкріплення. Орексини також залучені у опосередкування гострої поведінкової та з автономною нервовою системою відповіді на стрес (/папо УМ та ін., "Миніріе сотропепі5 ої Те адегГепзе гезропзе дерепа оп огехіп: емідепсе їот огехіп КпосКоці тісе апа огехіп пешгоп-аріаївй тісе" Ашоп Мешйговзсі 2006, 126-127, 139-145).

Розлади настрою, включаючи всі типи депресії та біполярного розладу характеризуються порушеним "настроєм" та відчуттями, а також проблемами зі сном (інсомнія, а також гіперсомнія), зниженням апетиту або маси та зниженням задоволення та втратою інтересу до щоденної активності або активності, від якої одного разу одержали насолоду |Чіи Х та ін., 5івер 2007, 30(1): 83-90). Таким чином, існує сильне логічне обгрунтування, що розлади у орексиновій системі можуть сприяти симптомам розладів настрою. Існують докази, наприклад, у людей про бо те, що у пацієнтів з депресією спостерігаються притуплені добові коливання рівнів СЗЕ орексину (Заіотоп КМ та ін., Віо!Ї Рзуспіайгу 2003, 54(2), 96-104). На моделях депресії у гризунів, також було показано залучення орексинів. Фармакологічна індукція депресивного поведінкового стану у щурів, наприклад, показала асоціацію з підвищеними рівнями орексину у гіпоталамусі

ІГепо Р та ін., У Рзуспорпаптасої 2008, 22(7): 784-791). Хронічна стресова модель депресії у мишей також показала асоціацію молекулярних порушень орексинової системи з депресивними поведінковими станами та зворотний розвиток цих молекулярних змін за допомогою терапії антидепресантами |Моїеї та ін., Меигорпагт 2011, 61(1-2):336-461.

Орексинова система також задіяна у зв'язану зі стресом харчову поведінку/пошукову поведінку винагороди (Веїтідде СМУ та ін., Вгаїпй Ве5 2009, 1314, 91-102). У певних випадках, модулюючий ефект на стрес може бути комплементарним й ефекту на кормову поведінку/лошукову поведінку винагороди як таку. Наприклад, ОХі селективний антагоніст орексинового рецептору здатний запобігати стрес-пробі із провокацією конфліктної поведінки ударами електричним струмом по лапах при утриманні тварин парами, індуковану поновленням поведінки пошуків кокаїну (ВошігеІ, В та ін., Ргос Майї! Асай бсі 2005, 102(52), 19168-191731.

Додатково, також відомо, що стрес відіграє інтегральну частину при відміні, що відбувається при припиненні приймання лікарського засобу (Кообр, СЕ та ін., Сит Оріп Іпмевіїд ЮОгидв 2010, 111), 63-71).

Було виявлено, що орексини підвищують споживання їжі та апетит (Т5ційпо, М, Закигаї, Т,

Рпагтасої Нем 2009, 61(2) 162-176). У якості додаткового фактору навколишнього середовища, стрес може сприяти поведінці компульсивного переїдання, та приводити до ожиріння |Адат, ТС та ін. Рнузіо! Венам 2007, 91(4) 449-458). Тваринні моделі, які являють собою клінічні релевантні моделі компульсивного переїдання у людей, були описані, наприклад, у МУ. Роцід5 Маїез та ін.;

Арреше 2009, 52, 545-553.

Велика кількість нещодавніх досліджень свідчить про те, що орексини можуть брати участь у деяких інших важливих функціях, що мають відношення до активації, особливо, коли організм повинен відповідати на непередбачені стресові фактори та складні проблеми у навколишньому середовищі (Т5ціїпо М апа Закигаї Т. Рпаптасої Кеум. 2009, 61:162-176; Сапег МЕ, Вога У5 апа

Оеїіесєа І., Сип Ор РНаптасої. 2009, 9: 39-45; Сб Во55, С Вгізраге-Воси, Е депсекК, Уоигпаї ої

Меадісіпа! Спетівігу 2009, 52: 891-903). Орексинова система взаємодіє з нейронними мережами,

Зо які регулюють емоції, винагороду та енергетичний гомеостаз для підтримки належних станів неспання. Отже, розлади цих функцій можуть приводити до багатьох розладів психічного здоров'я, при яких порушені пильність, активація, неспання або увага.

Сполука (22)-2-(15)-6,7-диметокси-1-(2-(4--трифторметил-феніл)-етил|-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл)у-М-метил-2-феніл-ацетамід (УМО2005/118548), подвійний антагоніст орексинового рецептору, проявляє клінічну ефективність у людей, при тестуванні для показання - первинна інсомнія. У щурів було показано, що сполука знижує пильність, що характеризується зниженням як активного неспання, так і рухової активності; та дозозалежним чином підвищує час, проведений як у КЕМ, так і у МКЕМ сні |Вгізраге та ін., Маїиге Меадісіпе 2007, 13, 150-155).

Сполука далі ослабляє серцево-судинні відповіді на умовнорефлекторний страх та новий вплив у щурів (Рипопуд Т М та ін., Еиг У Мешигозсі 2009, 30(8), 1603-1614|. Вона також активна на тваринних моделях умовнорефлекторного страху: потенційована страхом парадигма переляку у щурів (М/О2009/047723), яка відноситься до емоційних станів страху та тривожних захворювань, таких як тривоги, включаючи фобії та посттравматичні стресові розлади (РТ5ЮО»5). Додатково, інтактне декларативне та недекларативне навчання та пам'ять були показані у щурів, яких лікували за допомогою цієї сполуки (ММО2007/105177, Н Оіеїгісп, Е Уепск, Рзуспорпаптасоїоду 2010, 212, 145-154). Крім того, зазначена сполука знижує рівні бета-амілоїду у головному мозку (АВ), а також відкладання АВ бляшок після гострого обмеження сну у трансгенних мишей з білком-попередником амілоїду ЧЕ Капо та ін., "Атуїоїд-беїа дупатісв аге гедшаїей Бу огехіп апа

Ше 5івєер-маКе сусіє.", Зсіепсе 2009, 326(5955): 1005-1007). Накопичення АВ у позаклітинному просторі у головному мозку можливо є вирішальною подією у патогенезі хвороби Альцгеймера.

Так звана й у цілому відома "гіпотеза каскаду амілоїду" зв'язує АВ із хворобою Альцгеймера й, таким чином, з когнітивною дисфункцією, що виражається у вигляді погіршення навчання та пам'яті. Також було показано, що сполука індукує антидепресант-подібну активність на мишачій моделі депресії, при введенні хронічно (МоїПеї та ін., Меигорпагт 2011, 61(1-2):336-46)|. Крім того, було показано, що сполука ослабляє природну активацію, індуковану орексином А у голодних щурів, що утримуються від приймання їжі, підданих дії харчових запахів |МУ Ргиалтпотте та ін.,

Мешгозсієпсе 2009, 162(4), 1287-1298|Ї. Сполука також проявляє фармакологічну активність на щурячій моделі самостійного введення нікотину (езаде МО та ін., Рзуспорпагтасоїоду 2010, 209(2), 203-212). Інший двоїстий антагоніст орексинового рецептору, М-біфеніл-2-іл-1--(1-метил- бо 1Н-бензімідазол-2-іл)усульфаніл|ацетил)-І -пролінамід, інгібує поновлення нікотину для кондиціонованого підкріплення та ослаблених поведінкових (локомоторна сенсибілізація) та молекулярних (транскрипційні відповіді) змін, індукованих повторюваним введенням амфетаміну у щурів (УМіпгому та ін., Меигорпагтасоїоду 2009, 58(1),185-941.

Антагоністи орексинового рецептору, що містять 2-заміщені насичені циклічні амідні похідні (такі як о 2-заміщені піролідин-1-карбоксаміди) відомі, наприклад, з УУО2008/020405,

МО2008/038251, УМуО2008/081399, М/О2008/087611, М/О2008/117241, МО2008/139416,

МО2009/004584, М/О2009/016560, М/О2009/016564, УМ/О2009/040730, УО2009/104155,

МО2010/004507, МО2010/038200, М/О2001/096302, М/О2002/044172, М О2002/089800,

МО2002/090355, М/О2003/002559, М/О2003/032991, М/О2003/041711, УО2003/051368,

МО2003/051873, МуО2004/026866, М/О2004/041791, МуО2004/041807, М О2004/041816,

МО2009/003993, М/О2009/003997, МО2009/124956, УМ/О2010/060470, УМО2010/060471,

МО2010/060472, УМО2010/063662, УУО2010/063663, УМ/О2010/072722, УМО2010/122151, та

УМО2008/150364. Краща піролідинова похідна сполука розкрита у Гапдтеай та ін., Вей. 9.

Рпаттасої. 2004, 141, 340-346 як високо селективна до орексину-1. У УМО2003/002561 описані певні похідні М-ароїл-циклічного аміну, що охоплюють похідні бензімідазол-2-іл-метил- заміщеного піролідину, у якості антагоністів орексинового рецептору. Незважаючи на велику кількість сполук із відомого рівня техніки та їх високу структурну різноманітність, усі сполуки мають загальну загальноприйняту характерну структурну рису, тобто у положенні 2 насиченого циклічного аміду лінкерна група, така як щонайменше метиленова група (або більш довгі групи, такі як -СНо- МН- СО-, -СНе- МН-, -СН»е- О-, -СНе- 5- тощо) зв'язують циклічний амід з відповідним замісником ароматичної кільцевої системи. Незважаючи на значні конформаційні зміни, які можна чекати від видалення лінкеру між двома ригідними структурними елементами, сполука у відповідності із даною кристалічною сольовою формою, яка має бензімідазольне кільце, безпосередньо пов'язана з піролідиновим амідом у положенні 2, являє собою подвійний антагоніст рецептору орексину 1 та рецептору орексину 2 та, отже, потенційно може застосовуватися для лікування порушень, пов'язаних з орексинергічними дисфункціями, включаючи, особливо, розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою або розлади апетиту; та особливо для лікування порушень сну, тривожних розладів та адиктивних розладів.

Зо Наразі було виявлено, що кристалічна гідрохлоридна сольова форма СПОЛУКИ може бути виявлена у певних умовах. Зазначена кристалічна сольова форма СПОЛУКИ є новою та може мати сприятливі властивості, приймаючи до уваги потенційне застосування СПОЛУКИ як фармацевтично активного компоненту. Такі властивості можуть включати кращі фільтраційні властивості; меншу гігроскопічність; кращу відтворюваність при приготуванні (наприклад, кращі параметри фільтрування, краща відтворюваність утворення, і/або краща седиментація); та/або певну морфологію. Крім того, такі властивості можуть включати покращені фармакологічні та/або фармакокінетичні властивості (наприклад, збільшена біодоступність) у порівнянні зі сполукою у формі вільної основи.

Опис фігур

На фігурі 1 показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у формі аморфної вільної основи, як отримано з Порівняльного прикладу 1. Діаграма рентгенівської дифракції, виміряна за допомогою методу 1, показує аморфний матеріал.

На фігурі 2 показана діаграма порошкової рентгенівської дифракції гідрохлориду СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, як отримано з прикладу 2. Діаграма рентгенівської дифракції, виміряна за допомогою методу 2, показує піки, що мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, у наступних відсоткових відношеннях (відносні інтенсивності піків приведені у дужках) у зазначених кутах заломлення 2тета (описані піки з діапазону 3-40" 2тета з відносною інтенсивністю, більшою, ніж 10 95): 9,27 (28 95), 11,07 (100 95), 12,17 (17 95), 13,87 (20 905), 14,27 (12 95), 15,17 (28 Фв), 15,87 (14 95), 16,37 (36 90), 16,87 (28 95), 17,5" (18 95), 18,67 (21 905), 19,87 (34 95), 21,27 (16 90), 22,87 (16 95), 23,47 (13 90), 24,17 (55 965), 24,57 (44 95), 26,5" (1495), 26,87 (18 965), 27,37 (21 95), 28,57 (1595), та 32,47 (11 95). Для уникнення якої-небудь невизначеності, перераховані вище піки описують експериментальні результати порошкової рентгенівської дифракції, представлені на Фігурі 2. Мається на увазі, що, на відміну від піку, представленого вище, тільки вибір характерних піків потрібен для повної та однозначної характеристики сполуки у кристалічній гідрохлоридній сольовій формі згідно із даним винаходом.

На діаграмах рентгенівської дифракції Фіг. 1 та Фіг. 2 кут заломлення 2 тета (28) представлений на горизонтальній осі та імпульси на вертикальній осі.

На фігурі З показана гравіметрична діаграма сорбції пару СПОЛУКИ у аморфній формі бо вільної основи, як отримано з Порівняльного прикладу 1.

На фігурі 4 показана гравіметрична діаграма сорбції пару гідрохлориду СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, як отримано з прикладу 2.

На гравіметричних діаграмах сорбції пару Фігури З та Фігури 4 відносна вологість (95 ВВ) представлена на горизонтальній осі та зміна маси (95 ЗМ) на вертикальній осі.

Докладний опис винаходу 1) Винахід відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл/уфенілуметанону; де зазначена СПОЛУКА представлена у формі солі соляної кислоти (гідрохлорид); де зазначена кристалічна сольова форма характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 11,07, 24,17 та 24,57.

Мається на увазі, що кристалічна сольова форма у відповідності з варіантом здійснення 1) може містити некоординований та/(або координований розчинник. Координований розчинник використовується у даній заявці як термін для кристалічного сольвату. Подібним чином, некоординований розчинник використовується у даній заявці як термін для фізіосорбованого або фізично захопленого розчиннику (визначення у відповідності з Роїутогрпіст іп Ше

Рпагтасешіса! Іпаивігу (ЕЯ К Нійкег, МСН, 2006), Розділ 8: 0.2 Сгіезбег: Те Ітропапсе ої

БоЇмаїе5). Особливо, така кристалічна сольова форма у відповідності з варіантом здійснення 1) являє собою ангідрат, тобто не містить координованої води, але може містити некоординований розчинник, такий як ізопропанол, етанол та/або вода; особливо від 0 до приблизно 2 еквівалентів будь-якого такого некоординованого розчиннику. 2) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми гідрохлориду СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 9,27, 11,07, 13,8", 15,17, 16,37, 16,87, 19,87, 24,17, 24,57 та 27,37. 3) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми гідрохлориду СПОЛУКИ у відповідності з варіантами здійснення 1) або 2), які по суті показують порошкову рентгенівську дифрактограму, як представлено на фігурі 2. 4) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми гідрохлориду СПОЛУКИ у

Зо відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), який показує широку ендотермічну подію з піком температури у діапазоні від приблизно 260 до приблизно 290 "С, як визначено за допомогою диференційної скануючої калориметрії (наприклад, використовуючи спосіб, як описано у даній заявці). 5) Варіант здійснення додатково відноситься до зазначеної кристалічної гідрохлоридної сольової форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 4), яку отримують шляхом: а) розчинення СПОЛУКИ у приблизно 7 об'ємах ізопропанолу; б) нагрівання до приблизно 55 "С; в) додавання приблизно 4,595 зародків кристалів гідрохлориду СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 (отримуваних, наприклад, шляхом використання процедури з прикладу 1 нижче); г) додавання приблизно 3,5 об'ємів ізопропанолу; д) додавання приблизно 0,6 об'ємів 5-6 нормальної НСІ у ізопропанолі; е) охолодження суспензії до приблизно 20 "С та фільтрації; ж) промивання осаду на фільтрі за допомогою приблизно 3,6 об'ємів ізопропанолу та висушування продукту приблизно при 60 "С та зниженому тиску приблизно 10 мбар

Варіант здійснення додатково відноситься до описаного вище способу одержання кристалічної гідрохлоридної сольової форми у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 4).

Для уникнення якої-небудь невизначеності, щоразу, коли один з варіантів здійснення відноситься до "піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28", зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана за допомогою комбінованого Си Каї та Ка2 випромінювання, без Ка2 видалення; та слід враховувати, що точність 28 значень, як забезпечується у даній заявці, знаходиться у діапазоні -/- 0,1-0,27. Зокрема, якщо точно вказується кут заломлення 2 тета (26) для піку у варіантах здійснення винаходу та пунктах формули, тоді наведене значення 29 розуміється як інтервал від зазначеного значення мінус 0,27 до зазначеного значення плюс 0,27 (28 ч/- 0,273; та переважно від зазначеного значення мінус 0,17 до зазначеного значення плюс 0,17 (29 ж/- 0,17.

Якщо використовується форма множини для сполук, твердих речовин, фармацевтичних композицій, захворювань та т. п., тоді це також призначене для позначення однієї сполуки, 60 твердої речовини або т. п.

Термін "енантіомерно збагачений" розуміється у контексті згідно із даним винаходом як позначення, зокрема, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків по масі сполуки презентовано у формі одного енантіомеру сполуки.

Мається на увазі що СПОЛУКА присутня у енантіомерно збагаченій абсолютній (5)- конфігурації.

Термін "по суті чистий" розуміється у контексті згідно із даним винаходом як позначення, зокрема, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків по масі кристалів СПОЛУКИ присутні у кристалічній формі відповідно до даного винаходу, особливо у індивідуальній кристалічній формі згідно із даним винаходом.

При визначенні наявності піку у прикладі діаграми порошкової рентгенівської дифракції, загальноприйнятий підхід полягає у здійсненні цього у вигляді 5/М співвідношення (5 - сигнал,

М - шум). Відповідно до цього визначення, коли вказують, що пік не представлений на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції, мається на увазі, що пік на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції визначається як такий, що має 5/М співвідношення (5 - сигнал, М - шум) більше, ніж х (х являє собою числове значення більше, ніж 1), звичайно більше, ніж 2, особливо більше, ніж 3.

У контексті при вказівці, що кристалічна форма по суті проявляє Порошкову рентгенівську дифрактограму, як презентовано на Фіг. 2, відповідно, термін "по суті" означає, що щонайменше головні піки діаграми, представлені на зазначених Фігурах, тобто ті, які мають відносну інтенсивність більш, ніж 10 95, особливо більш, ніж 20 95, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, повинні бути присутніми. Проте, для кваліфікованого фахівця у галузі порошкової рентгенівської дифракції буде зрозумілим, що відносні інтенсивності на діаграмах порошкової рентгенівської дифракції можуть зазнати сильних змін інтенсивностей внаслідок кращих орієнтаційних ефектів.

Якщо не використовується щодо температур, термін "приблизно", зазначений перед числовим значенням "Х", відноситься у даній заявці до інтервалу, що включає у себе від Х мінус 10 95 Х до Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, що включає у себе від Х мінус 5 95 Х до Х плюс 595 Х. У окремому випадку температур, термін "приблизно", розташований перед температурою "У", відноситься у даній заявці до інтервалу, що включає у себе від температури

Зо У мінус 10 "С до У плюс 10 "С, переважно до інтервалу, що включає у себе від У мінус 5 "С до У плюс 5 "С, особливо, до інтервалу, що включає в себе від М мінус З "С до У плюс З "С. Кімнатна температура позначає температуру приблизно 25 "С. Якщо у даній заявці використовується термін п еквіваленті(ів), де п являє собою число, тоді це позначає та охоплюється обсягом даної заявки, що п відноситься приблизно до числа п, переважно п відноситься до точного числа п.

Щоразу, коли слово "у діапазоні" або "до" використовується для опису області числових значень, тоді мається на увазі, що кінцеві точки зазначеного діапазону однозначно включені у діапазон. Наприклад: якщо температурний інтервал описаний як у діапазоні 40 та 80 "С (або 40- 80 "С), тоді це означає, що кінцеві точки 40 та 80 "С включені у інтервал; або якщо змінна величина визначена як ціле число у діапазоні 1 та 4 (або 1-4), тоді це означає, що змінна величина являє собою ціле число 1, 2, З, або 4.

Вираз мас. 95 відноситься до відсотку по масі у порівнянні із загальною вагою розглянутої композиції. Подібним чином, вираз об./0б. відноситься до співвідношення за об'ємом двох розглянутих компонентів Вираз "об." позначає об'єми (у л, наприклад, розчиннику) по масі (у кг, наприклад, речовини, що реагує). Наприклад, 7 об. позначає 7 літрів (розчиннику) на кг (реагуючої речовини).

Кристалічні форми, особливо по суті чисті кристалічні форми, гідрохлориду СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5) можна використовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального або парентерального введення. б) Отже, інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми гідрохлориду

СПОЛУКИ (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)(5-метокси-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)метанону у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5) для застосування як лікарський засіб.

Кристалічну тверду речовину, особливо по суті чисту кристалічну тверду речовину, гідрохлориду СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5) можна використовувати як єдиний компонент або у вигляді сумішей з іншими кристалічними формами або аморфною формою СПОЛУКИ.

Одержання фармацевтичних композицій можна здійснювати за таким способом, який буде відомий будь-якому кваліфікованому фахівцеві у даній галузі техніки (див., наприклад, 60 Ветіпдіоюп, Те Зсіепсе ап Ргасісе ої РНаптасу, 21е видання (2005), Частина 5,

"Рпагтасешіса! Мапиїасіигіпуд" опубліковане Іірріпсой УмМійате й УМіКіп5Ї) шляхом перетворення кристалічних форм згідно із даним винаходом, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову форму для введення разом з підходящими, нетоксичними, інертними, фармацевтично прийнятними твердими або рідкими матеріалами-носіями та, якщо це є бажаним, звичайними фармацевтичними ад'ювантами. 7) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, що містять кристалічну форму гідрохлориду СПОЛУКИ (5)-(2-(6б-хлор-7-метил-1 Н-бензо|д|імідазол- 2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)у(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)метанону у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), та фармацевтично прийнятний матеріал-носій. Типові матеріали-носії являють собою, наприклад, моногідрат альфа лактози, бета лактозу, маніт, крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, натрій крохмаль гліколят, натрій кроскармелозу, стеарат магнію, компритол, аеросил, тальк, натрій додецилсульфат, аскорбінову кислоту, бікарбонат натрію, або кальцій гідро фосфат.

Такі фармацевтичні композиції у відповідності з варіантом здійснення 7) особливо придатні для попередження або лікування захворювань або розладів, що відносяться до орексинової системи, таких як особливо розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою, або розлади апетиту. 8) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 7), де зазначена фармацевтична композиція представлена у формі таблетки. 9) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 7), де зазначена фармацевтична композиція представлена у формі капсули. 10) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми гідрохлориду СПОЛУКИ (5)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|мідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1- іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанона у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), для застосування для попередження або лікування захворювань або розладів, що відносяться до орексинової системи, особливо, психічних захворювань або

Зо розладів, пов'язаних з орексинергічними дисфункціями. 11) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми гідрохлориду СПОЛУКИ (5)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|мідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1- іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанону у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), для застосування для приготування лікарського засобу для попередження або лікування захворювань або розладів, що відносяться до орексинової системи, особливо, психічних захворювань або розладів, пов'язаних з орексинергічними дисфункціями. 12) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 7) - 9), для попередження або лікування захворювань або розладів, що відносяться до орексинової системи, особливо, психічних захворювань або розладів, пов'язаних з орексинергічними дисфункціями. 13) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до будь-якого з варіантів здійснення 7) - 9), де зазначені захворювання або розлади, що відносяться до орексинової системи, являють собою психічні захворювання або розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями, вибрані з групи, яка включає розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою, та розлади апетиту (особливо розлади сну, тривожні розлади та адиктивні розлади). 14) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до будь-якого з варіантів здійснення 7) - 9), де зазначені захворювання або розлади, що відносяться до орексинової системи, являють собою психічні захворювання або розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями, вибрані з групи, яка включає розладів сну, вибрані з групи, яка включає диссомнії, парасомнії, розлади сну, пов'язані з соматичним захворюванням та розлади сну, викликані хімічними речовинами; тривожних розладів; та адиктивних розладів.

Такі розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями, являють собою захворювання або розлади, де необхідний антагоніст орексинового рецептору людини, особливо, психічні розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями. Вищевказані розлади можуть, зокрема, визначатися як такі що включають розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою, або розлади апетиту. У одному підваріанті здійснення, вищевказані розлади включають особливо тривожні розлади, адиктивні розлади та розлади настрою, особливо, тривожні розлади та адиктивні розлади У іншому підваріанті здійснення, 60 вищевказані розлади включають особливо розлади сну.

Додатково, інші розлади, пов'язані з орексинергічними дисфункціями вибирають із лікування, контролювання, ослаблення або зменшення ризику епілепсії, включаючи абсансну епілепсію; лікування або контролювання болю, включаючи невропатичний біль; лікування або контролювання хвороби Паркінсона; лікування або контролювання психозу, включаючи гострий маніакальний та біполярний розлад; лікування або контролювання удару, особливо ішемічного або геморагічного удару; блокування блювотної відповідної реакції, тобто нудоти та блювоти; та лікування або контролювання розладу, окремо або із супутнім іншим медичним станом.

Тривожні розлади можуть відрізнятися за первинним об'єктом або специфічністю загроз, що знаходяться у діапазоні від скоріше розсіяності, як при генералізованому тривожному розладі, до обмежених, як зустрічається при хворобливих тривожностях (РНОВ5) або посттравматичних стресових розладах (РТ5О5). Отже, тривожні розлади можуть визначатися як такі, включають генералізовані тривожні розлади (СА), обсесивно-компульсивні розлади (0С0О5), гострі стресові розлади, посттравматичні стресові розлади (РТ5О5), панічні тривожні розлади (РАЮБ5), включаючи напади паніки, хворобливі тривожності (РНОВ»), специфічну фобію, соціальну фобію (соціальний тривожний розлад), уникнення, соматоформні розлади, включаючи іпохондричний синдром, тривожний розлад, що викликається розлукою, тривожні розлади, викликані загальним медичним станом, та тривожні розлади, викликані хімічними речовинами. У підваріанті здійснення, конкретні приклади обмежених загроз, що включають тривожні розлади, являють собою хворобливі тривожності або посттравматичні стресові розлади. Тривожні розлади особливо включають посттравматичні стресові розлади, обсесивно-компульсивні розлади, напади паніки, хворобливі тривожності та уникнення.

Адиктивні розлади можуть бути визначені як залежності від одного або декількох винагороджуючих стимулів, особливо, від одного винагороджуючого стимулу. Такі винагороджуючі стимули можуть бути або природного або синтетичного походження.

Прикладами таких винагороджуючих стимулів є речовини/лікарські засоби "природного або синтетичного походження; такі як кокаїн, амфетаміни, опіати (природного або (напів- )синтетичного походження, такі як морфін або героїні, каннабіс, етанол, мескалін, нікотин тощо), ці речовини/лікарські засоби можуть споживатися окремо у комбінації; або інші винагороджуючі стимулиїабо природного походження (такі як їжа, насолоди, жири або секс тощо), або

Зо синтетичного походження (|гакі як гра у азартні ігри, або інтернет/ІТ (такі як надмірна гра у азартні ігри, або неадекватне залучення у соціальні мережі онлайн або блоги), тощої). У підваріанті здійснення, адиктивні розлади, що відносяться до використання психоактивної речовини, зловживання, потяг та поновлення визначаються як усі типи психологічних або фізичних залежностей та їх зв'язаних компонентів толерантності та залежності. Пов'язані з речовиною адиктивні розлади особливо включають розлади використання речовини, такі як залежність від речовини, пристрасть до речовини та зловживання речовиною; розлади, індуковані речовиною, такі як інтоксикація речовиною, відміна речовини, та делірій, індукований речовиною. Вираз "запобігання або лікування залежностей" (тобто запобігання або радикальне лікування пацієнтів, у яких була діагностована наявність залежності, або є ризик розвитку залежності) відноситься до ослаблення залежностей, особливо, ослаблення початку залежностей, до ослаблення їх підтримки, до полегшення відміни, до полегшення абстиненції, або до ослаблення, зниження або запобігання випадків поновлення залежності (особливо до ослаблення початку залежностей, до полегшення відміни, або до ослаблення, зниження або запобігання випадків поновлення залежності).

Розлади настрою включають великий депресивний епізод, маніакальний епізод, змішаний епізод та гіпоманіакальний епізод; депресивні розлади, включаючи великий депресивний розлад, дистимічні розлади; біполярні розлади, включаючи біполярний розлад І, біполярний розлад ІЇ (періодичні повторювані більші депресивні епізоди з гіпоманіакальними епізодами), циклотимічний розлад; розлади настрою, включаючи розлад настрою внаслідок загального медичного стану (включаючи підтипи з депресивними особливостями, з головним депресивно- подібним епізодом, з маніакальними особливостями, та зі змішаними особливостями), індукований речовиною розлад настрою (включаючи підтипи з депресивними особливостями, з маніакальними особливостями, та зі змішаними особливостями). Такі розлади настрою являють собою особливо великий депресивний епізод, великий депресивний розлад, розлад настрою внаслідок загального медичного стану; та індукований речовиною розлад настрою.

Розлади апетиту включають розлади приймання їжі та розлади споживання рідини. Розлади приймання їжі можуть бути визначені як розлади, що включають приймання їжі, пов'язані з надмірним споживанням їжі та ускладнення, асоційовані із цим; анорексії; компульсивні розлади приймання їжі; ожиріння (внаслідок будь-якої причини, або генетичної або навколишнього 60 середовища); розлади, пов'язані з ожирінням, включаючи переїдання та ожиріння,

спостережуване у пацієнтів з діабетом 2 типу (інсулін-незалежний діабет); булімії, включаючи нейрогенну булімію; кахексію; та компульсивне переїдання. Переважні розлади приймання їжі включають метаболічну дисфункцію; розрегульований контроль апетиту; компульсивне ожиріння; булімію або нервову анорексію. У підваріанті здійснення, розлади приймання їжі можуть бути визначені як такі, що особливо включають нервову анорексію, булімію, кахексію, компульсивне переїдання або компульсивне ожиріння. Розлади споживання рідини включають полідипсії при психіатричних розладах та всі інші типи надмірного споживання рідини.

Патологічно модифіковане споживання їжі може розвиватися внаслідок порушеного апетиту (потяг або відраза до їжі); зміненого енергетичного балансу (споживання відносно витрати); порушеного сприйняття якості їжі (великий вміст жирів або вуглеводнів, гарні смакові якості); порушеної доступності їжі (необмежена дієта або позбавлення) або порушеного водного балансу.

Когнітивні дисфункції включають дефіцит уваги, навчання та особливо функції пам'яті, що зустрічаються тимчасово або хронічно при психіатричних, неврологічних, нейродегенеративних, серцево-судинних та імунних розладах, і також, що зустрічаються тимчасово або хронічно у нормальної, здорової, молодої, дорослої або особливо старіючої популяції. Когнітивні дисфункції особливо відносяться до посилення та підтримки пам'яті у пацієнтів, у яких була діагностована наявність, або мають ризик розвитку захворювання або розладу, у яких ослаблена пам'ять (особливо, описова або методична) є симптомом (зокрема деменції, такі як лобно-скронева деменція, або деменція з тільцями Леві, або (особливо) хвороба Альцгеймера|.

Особливо, термін "запобігання або лікування когнітивних дисфункцій" відноситься до посилення та підтримки пам'яті у пацієнтів, які мають клінічний прояв когнітивної дисфункції, особливо виражений у вигляді дефіциту декларативної пам'яті, пов'язаної з деменціями, такими як лобно- скронева деменція, або деменція з тільцями Леві, або (особливо) хвороба Альцгеймера. Крім того, термін "запобігання або лікування когнітивних дисфункцій" також відноситься до поліпшеної консолідації пам'яті у будь-якій з вищевказаних популяціях пацієнтів.

Розлади сну містять диссомнії, парасомнії, розлади сну, пов'язані із соматичним захворюванням, та розлади сну, викликані хімічні речовинами. Зокрема, диссомнії включають внутрішні розлади сну (особливо безсоння, пов'язані з диханням розлади сну, синдром

Зо періодичних рухів кінцівок та синдром втомлених ніг), зовнішні розлади сну, та розлади сну, пов'язані із циркадним ритмом. Диссомнії особливо, включають інсомнію, первинну інсомнію, ідіопатичну інсомнію, інсомнії, пов'язані з депресією, розлади емоцій/настрою, старіння, хворобу

Альцгеймера або когнітивні розлади; переривання парадоксального сну; пов'язані з диханням розлади сну; напад апное уві сні; синдром періодичних рухів кінцівок (нічний міоклонус), синдром втомлених ніг, розлад циркадного ритму сну; розлади сну при позмінній роботі; та синдром десинхронізації фізіологічних циклів після трансмерідіональних перельотів. Парасомнії включають розлади пробудження та розлади переходу сон-неспання; особливо, парасомнії включають розлад у вигляді кошмарних сновидінь, розлади сну, пов'язані зі страхом, та сомнамбулічний розлад. Розлади сну, пов'язані із соматичним захворюванням, являють собою, зокрема, розлади сну, пов'язані з такими захворюваннями, як психічні розлади, неврологічні розлади, невропатичний біль та захворювання серця та легенів. Розлади сну, викликані хімічні речовинами, включають особливо підтипи типу інсомнії, типу парасомнії та змішаного типу, та особливо, включають умови завдяки лікарським засобам, які викликають зменшення пароксизмального сну як побічного ефекту. Розлади сну особливо включають усі типи безсоння, дистонії, пов'язані зі сном; синдром втомлених ніг; напади апное уві сні; синдром десинхронізації фізіологічних циклів після трансмерідіональних перельотів; розлади сну при позмінній роботі, синдром відстроченого настання фаз сну або синдром фазового випередження сну, або безсоння, пов'язані із психіатричними розладами. Додатково, розлади сну надалі включають розлади сну, зв'язані зі старінням; інтермітуючу терапію хронічної інсомнії; ситуаційної перехідної інсомнії (нове навколишнє середовище, шум) або короткострокової інсомнії внаслідок стресу; суму; болю або захворювання.

У контексті даного винаходу мається на увазі, що, у випадку певних умов навколишнього середовища, таких як стрес або страх (де стрес може бути соціального походження (наприклад, соціальний стрес) або фізичного походження (наприклад, фізичний стрес), включаючи стрес, викликаний страхом), полегшуючи або прискорюючи кожен з розладів або захворювань, як визначено раніше, сполуки згідно із даним винаходом можуть бути надзвичайно придатними для лікування такого розладу або захворювання, обумовленого навколишнім середовищем.

Даний винахід також відноситься до способу попередження або лікування захворювання або розладу, зазначеного у даній заявці, який включає введення суб'єкту фармацевтично активної бо кількості кристалічної форми гідрохлориду СПОЛУКИ (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-

бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанону у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5).

Даний винахід також відноситься до способу одержання СПОЛУКИ у енантіомерно збагаченій формі, та до способів одержання та характеристики кристалічної форми гідрохлориду СПОЛУКИ (5)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|мідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1- іл)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанону у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5). Зазначені способи описані у варіанті здійснення 5), а також у процедурах експериментальної частини нижче.

Експериментальні процедури:

Скорочення (як використовується раніше у даній заявці або далі):

Ас Ацетил (такий як у ОАс - ацетат, АСОН - оцтова кислота) сон Оцтова кислота безв. Безводний водн. водний атм. атмосфера

ІВМЕ трет-Бутилметиловий ефір

Вос трет-Бутоксикарбоніл

Восго ди-трет-Бутил-дикарбонат

ВЗА Бичачий сироватковий альбумін

Ви Бутил, такий як у ІВи - трет-бутил - третинний бутил (:0; Колонкова хроматографія на силікагелі сно Яєчники китайського хом'ячка конц. Концентрований

ОСЕ 1,2-Дихлоретан дхмМ Дихлорметан

ОЕА Діетиламін

ПІРЕА Діїізопропілетиламін

ДМФА М,М-Диметилформамід дев) Диметилсульфоксид

ЕОС

ЕІ! 50 Виявлення за світлорозсіянням випареного зразку екв Еквівалент(и)

Е5 Електророзпилення

КЕ Етил

ЕБО Дієтиловий ефір

ЕОАс Етилацетат

ЕЮН Етанол

Пр. Приклад

ЕС Флеш-хроматографія на силікагелі

ЕС5 Фетальна теляча сироватка

Фіг. Фігура

РИРА Спектрофотометр для читання планшетів для візуалізації флуоресценції год. година(и)

НАТИ 1 -І(Біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|піридиній 3- оксид гексафторфосфат нв5о5 Збалансований сольовий розчин Хенкса

Нв М,М,М',М'-Тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-іл)уроній гексафторфосфат

НЕРЕ5 4-(2-Гідроксиетил)-піперазин-1-етансульфонова кислота "Н-ЯМР Ядерний магнітний резонанс протону

ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія

РХ-МС Рідинна хроматографія - Мас-спектроскопія

Літ. Література

М Точна маса (як використовується для РХ-МС)

Ме Метил месм Ацетонітрил меон Метанол

Ме! Метил-йодид

МГц Мегагерц мкл мікролітр хвил. хвилинаси)

Мо Мас-спектроскопія

М Нормальність

РаА(ОАсС)2 Діацетат паладію

РФІ(РРз)4 Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О0)

РІ-НСО»з Гідрокарбонат на полімерній підкладці

РП Феніл

РРИз Трифенілфосфін преп. Препаративний

КТ Кімнатна температура нас. Насичений твти О-(Бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафторборат

ТЕА Триетиламін

ТЕА Трифтороцтова кислота

ТІ Трифторметансульфоніл тгФ Тетрагідрофуран їв Час утримання

УФ Ультрафіолет

І-Хімія

Усі температури зазначені у "С. Комерційно доступні вихідні речовини використовували у отриманому вигляді без додаткового очищення. Сполуки очищали шляхом колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (ЕС), колонкової хроматографії через силікагель (СС) або шляхом препаративної ВЕРХ. Сполуки, описані у винаході, характеризували за допомогою РХ-МС (час утримання ік представлено у хвил.; молекулярна маса, отримана з мас-спектру, представлена у г/моль, використовуючи умови, перераховані нижче). Якщо масу неможна визначити, тоді сполуки також характеризували за допомогою "Н-ЯМР (400 МГц: ВгикКег; хімічні зсуви представлені у част. на млн. відносно використовуваного розчиннику; мультиплетність: 5 - синглет, а - дублет, Її - триплет; р - пентуплет, пех - гексет, пері - гептет, т - мультиплет, бг - широкий, константи зв'язку представлені у Гц).

Препаративна ВЕРХ для очищення сполук (умови С)

Колонка: Умаїег5 ХВгідде (10 мкм, 75 х 30 мм). Умови: МесМ Г(елюент АЇ; вода я 0,5 95 МНАОН (25 95 водн.) (елюент ВІ; Градієнт: 90945 В -» 55905 В впродовж 6,5 хвил. (потік: 75 мл/хвил.).

Детектування: УФ ї ЕІ 50.

Препаративна ВЕРХ для очищення сполук (умови 0)

Колонка: М/асег5 АйМапіїз ТЗ ОВО (10 мкм, 75 х 30 мм). Умови: МесСМ (елюент АЇ; вода я 0,5 95

НСООН Ц(елюент ВІ; Градієнт: 9095 В -» 595 В впродовж 6,4 хвилин (потік: 75 мл/хвил.).

Детектування: УФ я ЕЇ 50.

РХ-МС з кислотними умовами

Прилад: Адііепі 1100 серії з мас-спектроскопічним детектуванням (МС: Ріппідап одиничний квадруполь). Колонка: Адіїепі 2о1рах 5В-Ад, (3,5 мкм, 4,6 х 50 мм). Умови: МесМ (елюент А); вода - 0,04 95 ТЕА (елюент ВІ. Градієнт: 95 Фо В -» 5 95 В впродовж 1,5 хвил (потік: 4,5 мл/хвил.).

Детектування: УФ - МС.

Порошковий рентгенівський дифракційний аналіз

Порошкові рентгенівські дифрактограми збирали на Вгикег ЮО8 Адмапсе Рентгенівському дифрактометрі, обладнаному Іупхеує детектором, пов'язаним з СиКа-випромінюванням у режимі відбиття (зв'язані два Тета/Гета). Як правило, рентгенівську трубку проганяли при 40

КВ/40 мА. Застосовували розмір кроку 0,02" (26) та час кроку 76,8 секунд у інтервалі сканування

Зо 3-507 у 28. Щілину розбіжності встановлювали на фіксоване значення 0,3. Порошки незначно спресовували на зразок - кремнієвий монокристал, утримуваний на глибині 0,5 мм, та зразки обертали у їхній власній площині протягом вимірювання. Дані дифракції записували, використовуючи комбіновані Си Каї та Ка2 випромінювання, без Ка2 видалення. Точність 29 значень, як забезпечується у даній заявці, знаходиться у діапазоні ж/- 0,1-0,27 тому що у цілому це є ключовим для звичайно записуваних порошкових рентгенівських дифрактограм.

Аналіз гравіметричної сорбції пари (3У5)

Вимірювання здійснювали одночасно для аморфної СПОЛУКИ та гідрохлориду СПОЛУКИ кристалічної форми 1 на багатозразковому приладі ЗРО-100п (Рго|еКІ МезвіеснпіК, іт,

Септапу), що працює у покроковому режимі при 25 "С. Зразку надавали можливість зрівноважитися при 40 95 ВВ перед початком заздалегідь визначеної програми вологості (40-0- 95-0-95-40 905 ВВ, застосовували стадії 5 95 АВВ та з максимальним часом урівноважування 24 годин на стадію. Використовували приблизно від 20 до 30 мг кожного зразку. Гігроскопічну кваліфікацію здійснювали відповідно до Еийгореап РІагтасореїа Тесппіса! сзціде (1999, стор. 86), наприклад, незначна гігроскопічність: підвищення маси менше, ніж на 2 95 та рівне або більше, ніж 0,2 95 мас./мас.; гігроскопічність: підвищення маси менше, ніж на 15 95 та рівне або більше, ніж 2 95 мас./мас. Зміна маси у діапазоні 40 95 відносної вологості та 80 95 відносної вологості брали до уваги при скануванні лінії першої абсороції.

Диференційна скануюча калориметрія

Дані О5С збирали на МешШег Тоїедо 5(аге бузіет (0502822е модуль, вимірювальна комірка з керамічним сенсором та ЗТАК версії програмного забезпечення 9.20), обладнаній автодозатором з 34 положеннями. Прилад калібрували відносно енергії та температури, використовуючи сертифікований індій. Як правило, 1-5 мг кожного зразку, у автоматичній перфорованій алюмінієвій ємкості, нагрівали при 10 "С хвил.7", якщо спеціально не зазначене інакше, від -20 до 280 "С. Азот, що продувається при 20 мл хвил.", підтримували над зразком.

Порівняльний приклад 1 1) Синтез 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)убензойної кислоти

ЛИ он он М.М

М ро, ре; Нн в;

Ге)

І М

М-- 2-Йод-5-метокси бензойну кислоту (15,0 г; 53,9 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (45 мл) з наступним додаванням 1Н-1,2,3-триазолу (7,452 г; 108 ммоль) та карбонату цезію (35,155 г; 108 ммоль). Шляхом додавання карбонату цезію температуру реакційної суміші підвищували до 40 "С та газ виділявся з реакційної суміші. Додавали йодид міді (І) (514 мг, 2,7 ммоль). Це запускало сильну екзотермічну реакцію та температура реакційної суміші досягала 70" впродовж декількох секунд. Продовжували перемішувати впродовж 30 хвилин. Після цього

ДМФА випарювали при зниженому тиску з наступним додаванням води (170 мл) та ЕЮАс (90 мл). Суміш інтенсивно перемішували та шляхом додавання моногідрату лимонної кислоти рн доводили до 3-4. Осад відфільтровували та промивали водою та ЕІОАс та відкидали. Фільтрат виливали на розділювальну лійку та фази розділяли. Водну фазу знову екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари знову висушували над Мод5О»4, фільтрували та

Зо розчинник випарювали, отримуючи 7,1 г 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти у вигляді білого порошку з чистотою 94 95 (б 95 домішки являло собою регіоїзометрично М1- зв'язану триазоло-похідну); Ін (хвил.| - 0,60; МАНІ" - 220,21 2) Синтез (5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти

Ге) (6)

СМ - ж СУ т он м, он ото ж- 2-Метил-ї -пролін гідрохлорид (99,7 г; 602 ммоль) розчиняли у 1/1-суміші МеСМ та води (800 мл) та додавали триетиламін (254 мл; 1810 ммоль). Температуру реакційної суміші незначно підвищували. Реакційну суміш охолоджували до 10 "Сб до 15 "С з наступним обережним додаванням розчину ВосгО (145 г; 662 ммоль) у МесмМм (200 мл) впродовж 10 хвилин.

Перемішування при кт продовжували впродовж 2 годин. МесМ випарювали при зниженому тиску та водн. Маон розчин (2М; 250 мл) додавали до залишкової водн. частини реакційної суміші. Водний шар промивали за допомогою ЕСО (2х 300 мл), потім охолоджували до 0 "С з наступним повільним та обережним додаванням водн. НСІ (25 95) для доведення рН до 2. При цій процедурі утворювалась суспензія. Осад відфільтровували та висушували при ВВ, отримуючи 110,9 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевого порошку; Ів (хвил.)| - 0,68;

ІМАНІ" - 230,14. 3) Синтез (5)-трет-бутил. 2-((2-амино-4-хлор-3-метилфеніл)карбамоїл)-2-метилпіролідин-1- карбоксилату

НьЬМ С

Нам сі

Ф) (Ф);

НьЬМ 7 он - - 52» 7 М

М 7, М 7, Н за Ї а І (5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіролідин-2-карбонову кислоту (60 г; 262 ммоль) та

НАТИ (100 г; 264 ммоль) суспендували у ДХМ (600 мл) з наступним додаванням ОІРЕА (84,6 г; 654 ммоль) та б-хлор-2,3-діамінотолуолу (41 г; 262 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 14 годин, після цього концентрували при зниженому тиску та до залишку додавали воду з наступною екстракцією продукту за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О», фільтрували та розчинник випарювали при зниженому тиску, отримуючи 185 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно- коричнюватого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення; їв

Іхвил.| - 0,89; МАНІ: - 368,01. 4) Синтез (5)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1- карбоксилату

СІ

НьМ

МН м й Нн ----- (5)-трет-бутил.: 2-((2-аміно-4-хлор-3-метилфеніл)карбамоїл)-2-метилпіролідин-1-карбоксилат (185 г; 427 ммоль) розчиняли у АСОН (100 90; 611 мл), нагрівали до 100 "С та продовжували перемішувати впродовж 90 хвилин. АСОН випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ДХМ з наступним обережним додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію.

Фази розділяли, водн. фазу екстрагували ще один раз за допомогою ДХМ, об'єднані водн. фази знову висушували над М95О»5, фільтрували та розчинник випарювали при зниженому тиску, отримуючи 142,92 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно-коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення; їв (хвил.| - 0,69; МЕНІ: - 350,04. 5) Синтез (5)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпіролідин-2-іл)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол гідрохлориду

СІ о :

СУ

М що Нн Ті

АД ж СМ о со м НН х- й х НС

Зо (5)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-карбоксилат (355,53 г; 1,02 моль) розчиняли у діоксані (750 мл) з наступним обережним додаванням розладу

НСІ у діоксані (4М; 750 мл; 3,05 моль). Реакційну суміш перемішували впродовж З годин з наступним додаванням Е2О (800 мл), який запускав осадження продукту. Тверду речовину відфільтровували та висушували при високому вакуумі, отримуючи 298,84 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді рудуватого порошку; їв (хвил.| - 0,59; (МАНІ - 250,23. 6) Синтез |(5)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-2-метил-піролідин-1 -іл|-(5-метокси- 2-М1,2,З)Ігриазол-2-іл-феніл)-метанону

СІ СІ он и оо ї

СУ М. СУ

М й, н М що Н

Н х НОЇ шо;

М

М-- (5)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпіролідин-2-іл)-1Н-бензо|д|імідазолу гідрохлорид (62,8 г; 121 ммоль) розчиняли у ДХМ (750 мл) з наступним додаванням 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензойної кислоти (62,8 г; 121 ммоль) та СІРЕА (103 мл; 603 ммоль). Продовжували перемішувати впродовж 10 хвилин з наступним додаванням НАТИ (47 г; 124 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при кт. Розчинники випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕТОАс (1000 мл) та промивали водою (3 х 750 мл). Органічну фазу висушували над Мд5О», фільтрували та розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом КК за допомогою суміші ЕЮАс/гексан - 2/1, отримуючи 36,68 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді аморфного білого порошку їв (хвил.| - 0,73; МАНІ: - 450,96.

Таблиця 1

Характерні дані для СПОЛУКИ у вигляді вільної основи у аморфній формі

Елементнийаналіз (Узгоджений./ 11111111

Гігроскопічність Незначна гігроскопічність (зміна маси приблизно 0,7 б), див. Фіг. 4

Гістерезис та сорбція аж до 2,7 95 вологості мас./мас.

Варіабельність у сорбційній поведінці перший - другий цикл

ІЇ Приготування кристалічних форм СПОЛУКИ

Приклад 1:

Приготування зародкового матеріалу гідрохлориду СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 10 мг СПОЛУКИ змішували з 0,2 мл 0,1М водн. НСІ та 0,8 мл ЕЮН. Розчинник повністю випарювали та додавали 0,05 мл ізопропанолу. Альтернативно можна додати 0,05 мл метил- ізобутилкетону. Зразок зберігали закритим при кімнатній температурі впродовж 4 днів та отримували кристалічний матеріал гідрохлориду СПОЛУКИ у кристалічній формі 1. Цей матеріал можна використовувати як зародковий матеріал для подальшої кристалізації гідрохлориду СПОЛУКИ у кристалічній формі 1.

Приклад 2:

Приготування та характеристика гідрохлориду СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 5 г СПОЛУКИ змішували з 0,9 мл 1М водн. НСІ та 20 мл ЕН. Розчинник випарювали та додавали 25 мл ізопропанолу. Додавали зародки гідрохлориду СПОЛУКИ та зразку надавали можливість відстоюватися при кімнатній температурі. Приблизно через 2 дні суспензію фільтрували та твердий залишок висушували при зниженому тиску (2 мбар впродовж 1 години) та надавали можливість урівноважуватися відкритим впродовж 2 годин при 24 "С/46 95 відносній вологості. Отримана тверда речовина являла собою гідрохлорид СПОЛУКИ у кристалічній формі 1.

Таблиця 2

Характерні дані для гідрохлориду СПОЛУКИ у кристалічній формі 1 2 попи МК від приблизно 260 "С до приблизно 290 С

Елементнийаналіз ДУзгоджений./-/-://111111111111111Ї111с1С

Відтворювана, цикл-незалежна поведінка соробції/десорбції.

І Біологічні дослідження

Для подальшої характеристики біологічної активності СПОЛУКИ, антагонічні активності на обох орексинових рецепторах вимірювали за допомогою наступної процедури:

Іп міго аналіз: Вимірювання внутрішньоклітинного кальцію:

Клітини яєчнику китайського хом'ячку (СНО), що експресують орексин-1 рецептор людини та орексин-2 рецептор людини, відповідно, вирощували у культуральному середовищі (Нат Е-12 з

ІЇ-глутаміном), що містить 300 мкг/мл (3418, 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину та 10 95 інактивованої нагріванням фетальної телячої сироватки (ЕС5). Клітини висівали при щільності 20 тис. клітин/лунку у чорні стерильні планшети на 384 лунки з прозорим дном (Сгеіпег). Висіяні планшети інкубували впродовж ночі при 37 "С у 5 95 СО».

Орексин-А людини як агоніст готували у вигляді 1 мМ маточного розчину у Меон: воді (1:1), розведеного у НВ5З5, що містить 0,1 95 бичачий сироватковий альбумін (В5А), МансСоз: 0,375 г/л та 20 мМ НЕРЕЗ для застосування у дослідженні при кінцевій концентрації З нМ.

Антагоністи готували у вигляді 10 мМ маточного розчину у ДМСО, потім розводили у планшетах на 384 лунки, використовуючи ДМСО, з наступним переносом розведень у НВ55, що містить 0,1 95 бичачий сироватковий альбумін (В5А), МансСоз: 0,375 г/л та 20 мМ НЕРЕЗ5. У день дослідження, 50 мкл забарвлюючого буферу (НВЗ5, що містить 1 956 ЕС5, 20 мМ НЕРЕ5,

Мансоз: 0,375 г/л, 5 мМ пробенециду (Зідта) та З мкМ флуоресцентного індикатору кальцію

ТПшио-4 АМ (1 мМ маточного розчину у ДМСО, що містить 10 95 плюроніку) додавали у кожну лунку. Клітинні планшети на 384 лунки інкубували впродовж 50 хвил. при 37 "С у 5 95 СО», потім урівноважували при кт впродовж 30 хвилин перед вимірюванням.

У спектрофотометрі для читання планшетів для візуалізації флуоресценції (ЕГІРК Теїга,

МоїІесшіаг Оемісе5), Антагоністи додавали у планшет у об'ємі 10 мкл/лунку, інкубували протягом 120 хвил. та на завершення додавали 10 мкл/лунку агоністу. Флуоресценцію вимірювали для кожної лунки з інтервалами 1 секунда, та висоту кожного флуоресцентного піку порівнювали з висотою флуоресцентного піка, індукуючого приблизно ЕСоо (наприклад, 5 нМ) орексину-А з носієм замість антагоністу. Визначали ІСво значення (концентрацію сполуки, необхідну для

Зо інгібування 50 95 агоністичної відповіді) та його можна нормалізувати, використовуючи отримане

ІСво значення порівняльної сполуки для планшету. Оптимізовані умови досягали шляхом доведення швидкості піпетування та схеми секціонування клітин. Розраховані ІСво значення можуть коливатися залежно від добового виконання клітинного аналізу. Коливання такого типу відомі кваліфікованому фахівцеві у даній галузі техніки. Усереднені ІСв5о значення з декількох вимірювань представляли у вигляді середніх значень.

СПОЛУКА була виміряна на рецепторі орексин-1 із ІСсо значенням 2 нМ.

СПОЛУКА була виміряна на рецепторі орексин-2 із ІСсо значенням З нМ.

Вимірювання концентрації у головному мозку та системній концентрації після перорального введення:

Для оцінки проникнення у головний мозок, концентрацію сполуки вимірювали у плазмі (РІ), та головному мозку (ІВІ), відібраних проб через З год. (або у інші часові точки) після перорального введення (наприклад, 100 мг/кг) самцям пацюків уізіаг. Сполуку готували у вигляді препарату, наприклад, у 100 95 РЕС 400. Зразки збирали у тієї самої тварини у ту саму часову точку (ї7- 5 хвил.). Кров відбирали із хвостової порожньої вени у контейнери з ЕОТА у якості антикоагулянту та центрифугували для одержання плазми. Зразки головного мозку відбирали після серцевої перфузії 10 мл МасСі 0,9 95 та гомогенізували у одному об'ємі холодного фосфатного буферу (рН 7,4). Усі зразки екстрагували за допомогою Меон та аналізували шляхом РХ-МС/МС. Концентрації визначали за допомогою калібрувальних кривих.

Результати, отримані для СПОЛУКИ:

через З год. після перорального введення (100 мг/кг), п - 3): ІРІ| - 1280 нг/мл; ІВ) - 1808 нг/г.

Седативні ефекти: ЕЕГ, ЕМГ та поведінкові індекси активності записували шляхом радіотелеметрії іп мімо у щурів Умієтаг.

Сигнали електроенцефалографії (ЕЕГ) та електроміографії (ЕМГ) вимірювали шляхом телеметрії, використовуючи ТІ11М2-Р20-ЕЕТ мініатюрні радіотелеметричні імпланти (ВОаїа зсіепсе Іпі.) з двома парами різних дротів.

Хірургічну імплантацію здійснювали під загальним наркозом за допомогою

Кетаміну/Ксилазину, для розміщення у черепі однієї диференціальної пари ЕЕГ електродів та однієї пари ЕМГ дротів, вставлених з будь-якої сторони м'язів шиї. Після хірургічного втручання, щури відновлювалися у терморегульованій камері та одержували знеболююче лікування шляхом підшкірного введення бупренорфіну два рази на день протягом 2 днів. Після цього їх розміщали індивідуально та надавали можливість відновитися мінімально протягом 2 тижнів.

Після цього, щурів - у їхній домашній клітці - поміщали у вентильовану звукоїзольовану коробку, із циклом 12-год. світла/12-год. темряви, для акліматизації перед початком безперервного моніторингу ЕЕГ/ЕМГ. Телеметрична технологія, яку ми використовували у цьому дослідженні, надає можливість одержання точних та без спричинення стресів біосигналів у щурів, поміщених у їхнє знайоме навколишнє середовище - домашню клітку, за відсутності записуючих дротів, що обмежують їх рух. Аналізовані змінні включали чотири різні стадії неспання та сну, мимовільну активність у домашній клітці та температуру тіла. Стадії сну та неспання аналізували, використовуючи програмне забезпечення для оцінки гризунів (Ботпоіодіса 5сіепсе), що безпосередньо обробляє електричні біосигнали з 10 з безперервними періодами дискретизації.

Оцінку проводили на підставі частотного аналізу для ЕЕГ та амплітудної дискримінації для ЕМГ та локомоторної активності. Використовуючи ці вимірювання, програмне забезпечення визначає ймовірність того, що всі компоненти у межах кожного періоду дискретизації щонайкраще представляють активне неспання (АМУМ), тихе неспання (СУМ), глибокий сон (МЕЕМ) або парадоксальний сон (КЕМ). Відсоткове співвідношення загального часу, проведеного у АМУ, ОМ,

МАЕМ- та КЕМ-сні розраховували для періоду 12 год. світла або темряви. Також розраховували латентний період до початку перших достовірних епізодів МКЕМ- та КЕМ-сну та частоту та тривалість цих епізодів. АМУ, СОММ, МКЕМ- та КЕМ-сон, активність у домашній клітці та

Зо температуру тіла вимірювали на вихідному рівні протягом щонайменше одного цілого добового циклу (12 год.-ніч, 12 год.--день) перед введенням тестуємої сполуки. Якщо вимірювання базового рівня вказували на те, що тварини були стабільними, тоді вводили тестуєму сполуку або носій ввечері шляхом перорального примусового харчування наприкінці вихідного 12-год. денного періоду, відразу після нічного підвищення орексину та активності у щурів. Після цього записували всі змінні величини протягом 12 год. після введення антагоністу орексинового рецептору.

СПОЛУКУ тестували у цьому аналізі (пероральне дозування: 30 мг/кг по; ефекти аналізували через 6 годин): Результати складали: -24 95 для активного неспання, -31 906 для активності у домашній клітці, 527 90 для МКЕМ сну, 53 95 для КЕМ сну; у порівнянні з контрольними носіями.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   1. Кристалічна форма сполуки (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)метанону; де зазначена сполука представлена у формі солі соляної кислоти; де зазначена кристалічна сольова форма характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 11,0", 24,17 та 24,5", де зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана за допомогою комбінованого СиКо1- та -Ко2-випромінювання, без Ког- видалення; та точність 29-значень знаходиться у діапазоні 20--/-0,27.

   2. Кристалічна форма гідрохлориду (5)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)уметанону - за п. 1, яка характеризується наявністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 9,27, 11,07, 13,87, 15,17, 16,37, 16,87, 19,87, 24,17, 24,57 та 27,3", де зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана за допомогою комбінованого би Ко1 та Ко2 випромінювання, без Ког-видалення; та точність 20-значень знаходиться у діапазоні 20-4/-0,27.

   3. Кристалічна форма гідрохлориду (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)уметанону за п. 1 або 2, яка по бо суті показує порошкову рентгенівську дифрактограму, як представлено на фігурі 2.

   4. Фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму гідрохлориду (5)-(2-(б-хлор-7- метил-1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)феніл)метанону за будь-яким з пп. 1-3 та фармацевтично прийнятний носій.

   5. Фармацевтична композиція за п. 4 для застосування для лікування або попередження психічного захворювання або розладу, пов'язаного з орексинергічними дисфункціями.

   б. Кристалічна форма гідрохлориду (5)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)уметанону за будь-яким з пп. 1-3 для застосування як лікарського засобу.

   7. Кристалічна форма гідрохлориду (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)уметанону за будь-яким з пп. 1-3 для застосування для лікування або попередження захворювання або розладу, вибраного з групи, яка включає розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою та розлади апетиту.

   8. Кристалічна форма гідрохлориду (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2- метилпіролідин-1-ілух5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)уметанону за будь-яким з пп. 1-3 для застосування для лікування або попередження захворювання або розладу, вибраного з групи, яка включає розлади сну, вибрані з групи, яка включає дисомнії, парасомнії, розлади сну, пов'язані з соматичним захворюванням, та розлади сну, викликані хімічними речовинами; тривожні розлади та адиктивні розлади.

   9. Застосування кристалічної форми гідрохлориду (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанону за будь-яким з пп. 1-3 для приготування лікарського засобу для лікування або попередження захворювання або розладу, вибраного з групи, яка включає розлади сну, тривожні розлади, адиктивні розлади, когнітивні дисфункції, розлади настрою та розлади апетиту.

   10. Спосіб лікування або профілактики розладів сну, тривожних розладів, адиктивних розладів, когнітивних дисфункцій, розладів настрою або розладів апетиту, який включає введення пацієнту ефективної кількості кристалічної форми гідрохлориду (5)-(2-(б-хлор-7-метил-1Н- бензо|д|імідазол-2-іл)-2-метилпіролідин-1-ілу(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)метанону за будь-яким з пп. 1-3. Фігура 1

   ЗО. :

   во.

   мо.

   сію.

   400.

   во.ай нини оз чт Но й ПО ! 8 5 19 31 15 13 34 15 36 17 18 15 20 721 57 23 74