SA516371248B1 - صورة ملح متبلورة من (‏s‏)-(2-(6-كلورو-7-ميثيل-1‏h‏-بنزو[‏d‏]إميدازول-2-يل)-2-ميثيل ‏بيروليدين-1-يل)(5-ميثوكسي-2-(2‏h‏-1، 2، 3-تريازول-2-يل)فينيل)ميثانون كمضادات ‏مستقبل أوريكسين - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بصورة متبلورة من (‏S‏)-(2-(6-كلورو-7-ميثيل-1‏H‏-بنزو[‏d‏]إميدازول-‏‏2-يل)-2-ميثيل بيروليدين-1-يل)(5-ميثوكسي-2-(2‏H‏-1، 2، 3-تريازول-2-‏يل)فينيل)ميثانون هيدروكلوريد ‏‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-‎methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone ‎hydrochloride، عمليات لتحضيرها، تركيبات صيدلانية ‏pharmaceutical compositions‏ تحتوي ‏على الصورة المتبلورة المذكورة، واستخدامها كدواء، بصفة خاصة كمضاد مستقبل أوريكسين ‏orexin ‎receptor antagonist‏.‏

Description

١

Sie Y= (Jr T= ‏[ك]إميدازول‎ smh = Jia Y= ‏صورة ملح متبلورة من (5)-(7-(6-كلورو‎ ‏بيروليدين -١-يل)(*-ميثوكسي-7-(7©-١» 7 7-تريازول-7-يل)فينيل)ميثانون كمضادات‎ ‏مستقبل أوريكسين‎

Crystalline salt form of (S)—(2-(6-chloro-7-methyl-1H- benzo[d]imidazol-2-YL)-2-methylpyrrolidin—1-YL)(5-methoxy-2- (2H-1,2,3~triazol-2-L)phenylmethanone as orexin receptor antagonist ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ —1)=Y)=(S) ‏من‎ novel crystalline salt ‏يتعلق الاختراع الحالي بصورة ملح متبلورة جديدة‎ ‏[ك]إميدازول -"-يل)-7-ميثيل بيروليدين-١ -يل)(* -ميثوكسي -؟-‎ 5m HY = ليثيم-١- ‏كلورو‎ ‎(S)=(2-(6-chloro=7-methyl-1H- ‏7؟-تريازول - ؟ -يل)فينيل )ميثانون‎ vO) -HY) benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2H- © ‏(يشار إليه فيما بعد أيضا باسم "المركب")؛‎ 1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone ‏تحتوي على الصورة‎ pharmaceutical compositions ‏عمليات لتحضيرها؛ تركيبات صيدلانية‎ orexin receptor antagonists ‏المتبلورة المذكورة؛ واستخدامها كمضادات مستقبل أوريكسين‎ «anxiety disorders ‏اضطرابات القلق‎ csleep disorders ‏في علاج أو منع اضطرابات النوم‎ cognitive ‏الاختلالات الوظيفية الإدراكية‎ (addiction disorders ‏اضطرابات الإدمان‎ ٠ appetite ‏أو اضطرابات الشهية‎ 01000 disorders ‏اضطرابات المزاج‎ (dysfunctions disorders

OX~- J orexin 8 8 ‏وأوريكسين‎ OX-A ‏أو‎ orexin A A ‏(أوريكسين‎ Orexins ‏الأوريكسينات‎ ‏بواسطة اثنين من مجموعات البحث؛‎ ٠998 ‏عن ببتيدات عصبية تم اكتشافها في‎ Ble )8 ‏والأوريكسين‎ amino acid ‏حمضًا أمينيًا‎ ١ ‏عن ببتيد 0601606 مكون من‎ Sle نيسكيروألاف‎ Vo

Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, ( ‏حمضًا أمينيًا‎ YA ‏عبارة عن ببتيد مكون من‎ 8 ‏بغدة تحت المهاد‎ discrete neurons ‏يتم إنتاج الأوريكسينات بعصبونات مستقلة‎ .)573-5

SAA

ا الجانبية ‎lateral hypothalamus‏ وترتبط بالمستقبلات المقترنة ببروتين © ‎G-protein—‏ ‎coupled receptors‏ (مستقبلات ‎OX;‏ و0762 ). يكون مستقبل الأوريكسين-١ ‎orexin—1‏ ‎receptor‏ (076) انتقائيًا لأوريكسين ‎A‏ ويكون مستقبل الأوريكسين-7 ‎orexin—2 receptor‏ (05) قادرًا على الارتباط بأوريكسين ‎A‏ بالإضافة إلى أوريكسين 8. تكون مضادات مستقبل الأوريكسين ‎Orexin receptor antagonists‏ عبارة عن نوع جديد من أدوية الجهاز العصبي ‎nervous system‏ أو الأدوية نفسية التأثير ‎drugs‏ ©1م057/00010. تتضمن طريقة العمل الخاصة بهم في الحيوانات والبشر إما إعاقة نشاط ‎SIS‏ من مستقبل الأوريكسين-١‏ والأوريكسين -؟ (مضادات مزدوجة ‎«(dual antagonists‏ أو إعاقة النشاط الفردي ‎SEY‏ لمستقبل الأوريكسين-١‏ أو الأوريكسين-؟ (مضادات انتقائية ‎(selective antagonists‏ بالمخ ‎brain‏ ‏في البداية تم اكتشاف أن الأوريكسينات تستحث الاستهلاك الغذائي بالجرذان مرجحة دورًا فسيولوجيًا لهذه الببتيدات كوسائط ‎mediators‏ بآألية التغذية المركزية ‎central feedback‏ 0 التي تنظم سلوك التغذية (-573 ,92 ,1998 ‎Sakurai T. et al., Cell,‏ 85 على الصعيد ‎AY)‏ تلعب ببتيدات الأوريكسينات العصبية ‎neuropeptides‏ 016117 ومستقبلات ‎Vo‏ الأوريكسين ‎receptors‏ 0110 دورًا أساسيًا ومركزيًا في تنظيم حالات الحذر اليومية ‎circadian‏ ‎states‏ ©01806ا/7._ ففي المخ؛ تقوم عصبونات الأوريكسين ‎orexin neurons‏ بتجميع المدخلات الحسية ‎sensory input‏ عن الحالات الداخلية والخارجية وترسل نتوءات محورية قصيرة داخلية تحت مهادية ‎intrahypothalamic axonal projections‏ بالإضافة لنتوءات طويلة ‎Esl‏ من مناطق المخ ‎brain regions‏ الأخرى. يقترح التوزيع المحدد لألياف ‎fibers‏ ‎٠‏ ومستقبلات الأوريكسين في الدماغ الأمامي القاعدي ‎basal forebrain‏ التراكيب الطرفية ‎limbic structures‏ ومناطق جذع الدماغ ‎regions‏ (518105180-مناطق متعلقة بتنظيم اليقظة؛ النوم والتفاعلية الانفعالية-أن الأوريكسينات تمارس وظائف أساسية كمنظمات 065 للتيقظ السلوكي ‎¢behavioral arousal‏ فعن طريق تنشيط تخزيف الخلايا الدافع لليقظة؛ تساهم الأوريكسينات في التنسيق بين كل أنظمة التيقظ المخي ‎brain arousal‏ ‎systems Yo‏ التي تنظم النشاط اليومي؛ توازن الطاقة والتفاعلية الشعورية. يفتح هذا الدور فرص علاجية للتناول الطبي للعديد من الاضطرابات الصحية العقلية ‎mental health disorders‏

OMA

وه التي من المحتمل أن تتعلق بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين ‎orexinergic‏ ‎hl] dysfunctions‏ على سبيل المثال: ‎Tsujino N and Sakurai T,‏ ‎"Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy‏ ‎homeostasis, and reward systems.’, Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176;‏ ‎and Carter ME et al., "The brain hypocretins and their receptors: ©‏ ‎[mediators of allostatic arousal.’, Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45‏ التي تم وصفها في الأقسام التالية. تمت ملاحظة أن الأوريكسينات تنظم حالات النوم واليقظة تفتح المجال لطرق علاجية جديدة بشكل محتمل للأرق واضطرابات النوم الأخرى ( .الال ‎Chemelli‏ ‎(et al., Cell, 1999, 98, 437-451‏

‎٠‏ تتكون ذاكرة الانسان ‎Human memory‏ من عديد من الأنظمة بها أسس تشغيل مختلفة وتفاعلات عصبية مختلفة تقع تحتها. يكون التمييز الوحيد ما بين السعة الاستيعابية للذاكرة الواعية الصريحة ‎CONSCIOUS, declarative memory‏ ومجموعة من قدرات ذاكرة ضمنية وغير واعية ‎.unconscious, non-declarative memory‏ تقسم الذاكرة الصريحة ‎Declarative‏ ‎memory‏ أيضا إلى ذاكرة دلالية وذاكرة حدثية. تقسم الذاكرة الضمنية ‎Non-declariative‏

‎memory ٠‏ أيضا إلى تعلم تهيئي والتعلم المتعلق بالإدراك ‎(all‏ فالذاكرة الإجرائية للمهارات والعادات» التعلم الترابطي وغير الترابطي؛ وبعضًا من الأمور الأخرى. بينما تشير الذاكرة الدلالية إلى المعرفة العامة بالعالم؛ تكون الذاكرة الحدثية هي الذاكرة الذاتية للأحداث. تشير الذاكرات الإجرائية ‎Procedural memories‏ إلى القدرة على ممارسة العمليات المستندة إلى المهارة؛ ‎Jie‏ ‏على سبيل المثال المهارات الحركية ‎.motor skills‏

‎multiple ‏خلال عملية متعددة المراحل‎ Long-term memory ‏الذاكرة الطويلة المدى‎ Las ٠ ‏من خلال تغييرات تدريجية تتضمن أشكال متنوعة من المخ؛ بدءا بالتعلم؛ أو‎ Stage process ‏اكتساب الذاكرة؛ أو التكوين. بالتبعية؛ قد يعمل تجميع ما تم تعلمه على تثبيت الذاكرات. عندما‎ ‏قد تعود لحالة مقلقلة قد يتم فيها‎ long-term memories ‏تتم استعادة الذاكرات الطويلة المدى‎ ‏تحديث؛ تعديل أو عرقلة للمحتوى الأصلي بالتبعية؛ قد تعمل إعادة التجميع مرة أخرى على تثبيت‎

‎Yo‏ الذاكرات. عند مرحلة متأخرة قد تكون الذاكرة طويلة المدى مقاومة للتعطيل. تختلف الذاكرة طويلة المدى تصوريًا وتشريحيًا عن الذاكرة العاملة ‎«working memory‏ مع كون الأخيرة عبارة عن

‎OMA

هن السعة الاستيعابية للحفاظ بشكل مؤقت على كمية محدودة من المعلومات بالعقل. لقد رجح البجث السلوكي أن المخ البشري يقوم بدمج الذاكرة طويلة الأمد بفترات زمنية رئيسية معينة. قد تحدث المرحلة المبدئية من تجميع ‎HO‏ بالدقائق القليلة الأولى بعد تعرضنا لفكرة جديدة أو لخبرة تعلم. قد تحدث المرحلة ‎All‏ ومحتملا أكثر مرحلة ‎Aen]‏ على مدى فتزة أطول من الوقت؛ كما يتم © أثناء النوم؛ وفي الحقيقة؛ لقد تم الاقتراح بأن عمليات دمج معينة معتمدة تكون معتمدة على النوم ‎R. Stickgold et al., Sleep-dependent memory consolidation; Nature |]‏ 1272-8 ,2005,437]. من المعتقد أن عمليات الذاكرة ‎memory processes‏ والتعلم تتأثر بشكل جوهري بمجموعة متنوعة من الاضطرابات العقلية والعصبية 800 ‎neurological‏ ‎«mental disorders‏ مثل على سبيل المثال التخلف العقلي ‎«mental retardation‏ داء ‎٠‏ الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ أو الاكتئاب 0601655100. فعليًا يكون فقد الذاكرة أو الخلل في اكتساب الذاكرة ‎daw‏ ملحوظة لمثل هذه ‎aly (abel)‏ يظهر علاج فعال للوقاية من هذه

OY ‏العملية المؤذية حتى‎ ‏من الدليل التشريحي والوظيفي من الدراسات في المختبر وداخل جسم‎ SIS ‏بالإضافة لذلك؛ يقترح‎ endogenous orexin ‏الكائن الحي تفاعل إيجابي هام لنظام الأوريكسين الداخلي المنشاً‎

Aston-Jones © et al., Brain Res [ ‏مع مسارات المكافأة الخاصة بالمخ في‎ system ‏قلات‎ .]2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138 ‏البحث عن الكوكايين المستحثة بالإلماع والتوتر‎ sale) ‏عرقلة 0704-1 الصيدلية الانتقائية من‎

Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced |] reinstatement of cocaine—seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling atv. the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking." Eur J

Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin is necessary for context—driven cocaine—seeking.' Neuropharmacology 2010,

Lawrence AJ et al., [ ‏إعادة البحث عن الكحول المستحثة بالإلماع‎ ([58(1), 179-184 nicotine self- ‏التعاطي الذاتي للنيكوتين‎ [Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759 Ye

Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), ] administration

SAA

-؟- ‎LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2),‏ ;19480-19485 203-212[ أضعفت ‎Way‏ مناهضة مستقبل ‎OXR-1‏ الصيدلي الانتقائية التعبير عن سي بي بي ‎CPP‏ المستحث با لأمّفيتامين ‎Gozzi A et al., [ cocaine KE <llamphetamine‏ ‎PLoS One 2011, 6(1), 616406: Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol‏ ‎and reduced the expression or development of ٠‏ ,]173-181 ,)22(2 ,2011 ‎locomotor sensitization to amphetamine and cocaine [Borgland SL et al.,‏ ‎Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al., "The orexin—1 receptor‏ ‎antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow‏ ‎in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of‏ ‎[amphetamine sensitization." Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15 ٠‏ قد يتم عمل نموذج لتأثير عقار على التقليص من الإدمانات بالثدييات الطبيعية أو الحساسة بوجه خاص التي تستخدم كنماذج حيوانية [ ‎see for example Spealman et al, Pharmacol.‏ ‎Biochem.

Behav. 1999, 64, 327-336; or T.S.

Shippenberg, G.F.

Koob,‏ ‎'Recent advances in animal models of drug addiction" in‏ ‎Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, ١‏ ‎D.

Charney, J.T.Doyle, C.

Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages‏ 1381-1397[ تبدي العديد من خطوط الأدلة علاوة على ذلك دورًا ‎Bale‏ لنظام الأوريكسين كوسيط باستجابة التوتر الحادة ‎.acute stress response‏ على سبيل ‎(JU‏ يرتبط التوتر (أي التوتر ‎٠٠‏ الفسيولوجي ‎psychological stress‏ أو التوتر المادي ‎(physical stress‏ بزيادة التيقظ والحذر الذي يتم التحكم فيه بدوره من خلال الأرريكسينات [ ‎Sutcliffe, JG et al., Nat Rev‏ ‎[Neurosci 2002, 3(5), 339-349‏ من المحتمل أن ‎Jax‏ عصبونات الأوريكسين في التنظيم التنسيقي للاستجابات الفسيولوجية والسلوكية بالبيئات المسببة للتوتر [ ‎Y.

Kayaba et‏ ‎.[al., Am.

J.

Physiol.

Regul.

Integr.

Comp.

Physiol. 2003, 285:R581 -593‏ ‎YO‏ يساهم الأوريكسين/ الهيبوكريتين ‎Hypocretin forexin‏ في التعبير عن بعض ولكن ليس كل أشكال التوتر والتيقظ [-1603 ,)30(8 ,2009 ‎Furlong 1 M et al., Eur J Neurosci‏ ‎SAA‏

—y— 1614]. Stress response may lead to dramatic, usually time-limited physiological, psychological and behavioural changes that may affect appetite, metabolism and feeding behavior [Chrousos, GP et al., JAMA ‏قد تتضمن استجابة التوتر الحادة تغيرات لغدد لا قنوية ذاتية‎ .]1992, 267(9), 1244-1252 heart rate ‏وسلوكية؛ كتعزيز الحذر التعاظمي؛ الطاقة الجنسية المنخفضة؛ معدل ضربات القلب‎ © ‏المرتفع؛ أو إعادة توجيه سريان_ الدم لتغذية العضلات‎ blood pressure ‏وضغط الدم‎

Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology | ‏القلب والمخ‎ cmuscles ‎(suppl_1) 571-6‏ 155 ,2006[. على النحو الذي تم إيجازه ‎(le‏ ينظم النظام الأوريكسيني الوظائف الاستببابية كدورة النوم - ‎٠‏ اليقظة؛ اتزان الطاقة؛ العواطف والمكافأة. تدخل الأوريكسينات ‎Kad‏ في الوساطة في استجابة الجهاز المناعي السلوكي والذاتي الحادة للتوتر [ ‎Zhang Wet al., "Multiple components‏ ‎of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout‏ ‎mice and orexin neuron—ablated mice." Auton Neurosci 2006, 126-127,‏ 139-145[ تتميز الاضطرابات المزاجية ‎Mood disorders‏ التي تتضمن كل أنواع الاكتئاب ‎depression ١٠‏ والإضطراب ثنائي القطب ‎bipolar disorder‏ بالأحاسيس و"المزاج” المتقلبب؛ بالإضافة إلى مشاكل النوم ‎sleeping problems‏ (الأرق بالإضافة إلى زيادة النوم)؛ التغييرات في الشهية أو الوزن وانخفاض السرور وفقدان الاهتمام بالنشطة اليومية أو التي تم الاستمتاع بها من قبل ]83-90 :)30(1 ,2007 ‎[Liu X et al., Sleep‏ لذلك؛ يكون هناك أيضنًا أساس منطقي قوي كون الاضطرابات في النظام الأوريكسيني قد تساهم في أعراض الاضطرابات ‎7٠١‏ المزاجية. يوجد دليل على ذلك في البشرء على سبيل ‎(JB‏ أن يبدي مرضى الاكتئاب تغيير نهاري كليل بمستويات أوريكسين ال ‎Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, [ CSF‏ 96-4 ,(54)2]. بنماذج الاكتئاب في الجرذان؛ تم ‎Glass)‏ أن للأوريكسينات ‎Lal‏ دخل في ذلك. أظهر الاستحثاث الصيدلي لحالة سلوكية اكتثابية ‎depressive behavioral state‏ في الفثران» على سبيل المثال؛ ارتباط بين مستويات الأوريكسين تحت المهادية ‎hypothalamic‏ ‎orexin levels Yo‏ المتزايدة [-764 :)22(7 ,2008 ‎Feng P et al., J Psychopharmacol‏ 1 يبدي نموذج للتوتر المزمن في الفئران أيضًا ارتباطًا بين اختلالات النظام الأوريكسيني ‎SAA

—A— depressed ‏والحالات السلوكية الاكتثابية‎ molecular orexin system ‏الجزيئي‎ ‏وانعكاس هذه التغييرات الجزيئية عن طريق العلاج المضاد للاكتئاب‎ behavioral states

Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61)1-2(:336-[ antidepressant treatment [46 ‏يتدخل النظام الأوريكسيني أيضنًا في السلوك الشهوي/الباحث عن المكافأة المتعلق بالتوتر‎ ‏قد يكون‎ (lal ‏ببعض‎ (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102) ‏كان‎ JE ‏تأثير معدل مكملًا لتأثير على السلوك الشهوي/الباحث عن المكافأة هكذا. على سبيل‎ ١-نيسكيروألا ‏الانتقاني مستقبل‎ orexin receptor antagonist ‏لمضاد مستقبل الأوريكسين‎

Boutrel, B et [ ‏المستحثة بتوتر صدمة القدم‎ cocaine ‏السعي للكوكايين‎ sale) ‏القدرة على منع‎ ‏بالإضافة لذلك؛ من‎ .]8., Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173 ٠ ‏يلعب دور أساسي في الانسحاب الذي يتم أثناء التوقف عن تعاطي‎ Wal ‏المعروف أن التوتر‎ .(Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71( ‏المخدرات‎ ‎Tsujino, N, [ ‏تم الوصول إلى أن الأوريكسينات تعمل على زيادة الشهية واستهلاك الغذاء‎ ‏إضافي؛ يمكن أن‎ Jw JS. [Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009, 61(2) 162-176

Adam, TC et ] obesity ‏يساهم التوتر في سلوك الإفراط في تناول الطعام؛ ويؤدي إل السمنة‎ Vo

Jig ‏تم وصف النماذج الحيوانية التي‎ .]81. Physiol Behav 2007, 91(4) 449-458] ; Appetite . Foulds Mathes et al. W ‏إكلينيكية على سبيل المثال في‎ dba ‏نماذج ذات‎ .2009, 52, 545-553

GAY) ‏سجل عدد من الدراسات الحديثة أن الأوريكسينات قد تلعب دورًا في العديد من الوظائف‎ stressors ‏أن يستجيب لمسببات التوتر‎ all ‏المتعلقة بالتيقظء خاصةٌ عندما يكون على الكائن‎ ٠

Tsujino N and Sakurai ٠١ Pharmacol Rev. 2009, [ ‏والتحديات غير المتوقعة بالبيئة‎ 61:162-176; Carter ME, Borg JS and delLecea ‏.ا‎ Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare—Roch, F Jenck, Journal of Medicinal neural ‏يتفاعل نظام الأوريكسين مع الشبكات العصبية‎ [Chemistry 2009, 52: 891-903 ‏التي تنظم استتباب الطاقة والمكافأة والانفعالات للحفاظ على حالات يقظة سليمة‎ networks Yo ‏وعليه يمكن أن ربط الاختلالات الوظيفية في وظيفته بالكثير من‎ proper vigilance states

SAA

الاضطرابات الصحية العقلية ‎mental health disorders‏ التي يتم فيها حدوث خلل باليقظة؛

‎(Jaa)‏ الصحوة أو الانتباه. أظهر المركب (47ا)-51(0-7)-1» ١-داي‏ ميثوكسي ‎4(-7[-١-‏ -تراي فلورو ميثيل -فينيل)- إيثيل]-3؛ 4 -داي هيدرو -١1!-أيزوكينولين-؟-يل)-!1‏ -ميثيل-7-فينيل - أسيتاميد -2-(28)

‎{(1S)-6,7-dimethoxy—1-[2—(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-3,4- ©‏ ‎dihydro-]1H-isoquinolin—-2-yl}—-A-methyl-2-phenyl-acetamide‏ ) براءة الاختراع الدولية رقم ‎((VVYACEA/Y vo‏ مضاد مستقبل أوريكسين مزدوج ‎dual orexin‏ ‎receptor antagonist‏ كفاءة إكلينيكية بالبشر حينما تم اختباره للاستدلال على الأرق الأولي . في الجرذء تبين أن المركب يقلل الانتباه؛ متسمًا بإنخفاضات في ‎SS‏ من اليقظة النشطة والحركة؛ ‎٠‏ وأن يعمل على الزيادة المعتمدة على الجرعة للفترة الزمنية التي يتم قضاؤها في ‎SS‏ من النوم آر إي إم ‎REM‏ و أن ‎ji‏ إي إم ‎Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, [ NREM‏ 150-155[ يُضعف المركب أيضنًا استجابات القلب والأوعية الدموية ‎cardiovascular‏ ‏5 للخوف المشروط والتعرض للجديد في الجرذان [ ل ‎Furlong T Met al., Eur‏ ‎[Neurosci 2009, 30(8), 1603-4‏ ينشط ‎Wad‏ في نموذج حيواني للخوف المشروط: ‎٠‏ منظومة الإجفال ‎startle paradigm‏ المعزز بالخوف ‎fear—potentiated‏ ( براءة الاختراع الدولية رقم ‎)٠ 7777/7 eed‏ التي تتعلق بالحالات الانفعالية ‎emotional states‏ لأمراض الخوف والقلق ‎fear and anxiety diseases‏ كالقلق المشتمل على الرهابات ‎phobias‏ ‏واضطرابات التوتر بعد الرضحي ‎.(PTSDs) post traumatic stress disorders‏ بالإضافة لذلك؛ لقد تم إظهار التعلم والذاكرة الصريحة والضمنية السليمة بالجرذات التي عولجت بهذا المركب ‎WO2007/1051717, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, [1 ٠‏ 145-154[ قلل المركب المذكور علاوةً على ذلك من المستويات المخية لبروتين بيتا النشواني ‎(AB) amyloid-beta‏ بالإضافة إلى ترسيب لويحة ‎By plaque‏ النشواني بعد التقييد الحاد للنوم في الفثران المحورة ‎Why‏ بالبروتين الأولي للبروتين النشواني ‎amyloid precursor protein‏ ‎JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the ]‏ ‎[sleep-wake cycle.”, Science 2000, 326(5955): 1005-1007 veo‏ من المفترض أن يكون تراكم البيتا النشواني بالمساحة خارج ‎WIAD‏ المخية ‎brain extracellular space‏ حدث ‎OMA‏

“yam حرج في نشأة داء الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ تربط "فرضية التتابع النشواتي ‎amyloid‏ ‎Gull "cascade hypothesis‏ النشواني بداء الزهايمر ومن ثم بالخلل الوظيفي المعرفي ‎cognitive dysfunction‏ الذي يتم التعبير عنه ‎JAS‏ بالتعلم والذاكرة. لقد تم أيضنًا إظهار أن المركب يستحث النشاط الشبيه بمضاد الاكتئاب ‎antidepressant‏ بنموذج فأري للإكتئاب؛ عندما © تم إعطاؤه بشكل مزمن [61)1-2(:336-46 ,2011 ‎Suzi .[Nollet et al., NeuroPharm‏ عن ذلك؛ تبين أن المركب يقوم بإضعاف التنشيط الطبيعي المستحث بالأوريكسين ‎A‏ بالجرذان الجائعة التي تم تصويمها المعرضة لروائح الطعام [ ‎MJ Prud’homme et al.,‏ ‎[Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298‏ أظهر المركب ‎Wad‏ نشاطًا ‎Gana‏ ‏بنموذج جرذي للتعاطي الذاتي للنيكوتين [ ‎LeSage MG et al., Psychopharmacology‏ ‎٠‏ 203-212 ,(209)2 ,2010]. ثبط مضاد ‎AT‏ لمستقبل الأوريكسين المزدوج ‎dual orexin‏ ‎١ ([(-١-لي-؟-لينيف ياب-١ال receptor antagonist‏ -ميثيل -١11-بنزي‏ إيميدازول ‎-١-‏ ‏يل)سلفانيل]|أسيتيل)-ا-برولين أميد ‎N-biphenyl-2-yl-1-{[(1-methyl-1H-‏ ‎<benzimidazol-2-yl)sulfanyljacetyl}-L-prolinamide‏ العودة للنيكوتين بالنسبة لمعزز مشروط وقلل من التغيرات السلوكية (إثارة الاحساس الحركي ‎(locomotor sensitization‏ ‎١‏ والجزيئية (الاستجابات الانتساخية ‎(transcriptional responses‏ التي يتم استحثاثها عن ‎Sub‏ ‏الإعطاء المتكرر للأًتفيتامين ‎repeated amphetamine administration‏ بالقوارض ]58(1),185-94 ,2009 ‎[Winrow et al., Neuropharmacology‏ تكون مضادات مستقبل أوريكسين ‎Orexin receptor antagonists‏ التي تشتمل على ‎-١‏ ‏مشتقات أميد حلقي مشبع بها استبدال ‎2-substituted saturated cyclic amide‏ (متل ‎٠‏ مركبات كربوكساميد-١‏ -بيروليدين ؟-بها استبدال ‎2-substituted pyrrolidine-1-‏ ‎carboxamides‏ ( معروفة على سبيل المثال من الطلب الدولي 00469/7008؛ الطلب الدولي ‎FAY) YA‏ الطلب الدولي ‎A‏ 8144/7 الطلب الدولي ‎1/7٠١8‏ تكلا الطلب ‏ الدولي ‏ 17751/7008»_الطلب_ ‎dal‏ 394513/7008»_الطلب الدولي 4 الطلب الدولي ‎٠1153 [Yond‏ الطلب الدولي 157145/7064٠0؛‏ الطلب ‎Yo‏ _الدولي 0730/7004 الطلب الدولي 55/7004٠؟ ‎٠١‏ الطلب الدولي ‎0٠‏ 4809/7 ‎Gulla)‏ الدولي ‎Ql eT Y/Y dal Gall FAY CY‏ الدولي

OMA

-١١- 77/7 الطلب الدولي 8400/7007 الطلب الدولي 0705/7007 الطلب الدولي 7559/7007 الطلب الدولي 7991/7007 الطلب الدولي ‎GEV Yer‏ ‎Gulla)‏ الدولي ‏ 57718/7007؛_الطلب _ الدولي ‏ 578977/7007؛_الطلب _ الدولي 74 الطلب الدولي 1741/7004 الطلب الدولي 4 1809/7060 الطلب 4497/7004 ‏الطلب الدولي 947/7004 . الطلب الدولي‎ 1813/7004 dll ٠ ‏_الطلب _ الدولي‎ 0 4970/700٠00 dal Gall A YEdeT ved يلودلا‎ بلطلا‎ ‏الطلب الدولي 0٠17137/70؛ الطلب‎ 20 4977/700٠0 ‏الطلب الدولي‎ ٠ الدولي 0٠277157/700؛؛‏ الطلب الدولي ‎..779777/709٠0‏ الطلب الدولي ٠77151/70؛‏ والطلب الدولي ‎No FEY A‏ يتم الكشف عن مركب مشتق بيروليدين ‎pyrrolidine‏

Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, ‏في‎ derived compound ٠

CYT [YY ‏باعتباره أوريكسين-١ انتقائي بدرجة عالية. يكشف الطلب الدولي‎ 340-346 عن مشتقات أمين ‎N-aroyl cyclic amine derivative ليورأ-١ل ils‏ تشتمل على مشتقات بيروليدين ‎pyrrolidine derivatives‏ بها استبدال ببنزاميدازول - ؟ -يل -ميثيل ‎benzimidazol-‏ ‎«2-yl-methyl‏ كمضادات مستقبل أوريكسين. على الرغم من أن العدد الكبير من مركبات الفن ‎Vo‏ السابق وقابلية تغير هيكلي عالية خاص ‎JRE dg‏ جميع المركبات في سمة هيكلية مشتركة؛ أي في الموضع ¥ من الأميد الحلقي المشبع ‎saturated cyclic amide‏ تربط مجموعة رابطة ‎Jie linker group‏ مجموعة ميثيلين ‎methylene group‏ على الأقل (أو مجموعات أطول ‎i‏ -11-00ل-01- ‎«—CH,=S- «—CH,-O- -CH,-NH-‏ إلخ) الأميد الحلقي بمجموعة استبدال النظام الحلقي العطري المناظر. على الرغم من أن التغيرات البنيوية الجوهرية ‎«rigid structural elements ‏رابط بين عنصرين هيكليين صلبين‎ A) ‏التي يمكن توقعها من‎ Yo ‏الذي له حلقة بنزاميدازول مرتبطة مباشرة‎ dal ‏يكون المركب وفقا لصورة الملح المتبلورة‎ ‏عبارة عن مضاد مزدوج من مستقبل‎ «F ‏في الموضع‎ pyrrolidine amide awl ‏ببيروليدين‎ ‏ومن مستقبل الأوريكسين 7 وء بالتالي؛ يكون ذو استخدام محتمل في علاج‎ ١ ‏الأوريكسين‎ ‏اضطرابات المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين» تشتمل على بصفة خاصة‎ ‎addiction lay) ‏؛ اضطرابات‎ anxiety disorders ‏اضطرابات النوم؛ اضطرابات القلق‎ Yo ‎OMA

-؟١١-‏ 065 » الاختلالات الوظيفية الإدراكية» اضطرابات المزاج؛ أو اضطرابات الشهية ‎appetite‏ ‏065 ؛وبصفة خاصة في علاج اضطرابات النوم» اضطرابات ‎Gla‏ واضطرابات الإدمان. تم اكتشاف الآن أن صورة ملح هيدروكلوريد متبلورة ‎crystalline hydrochloride salt‏ من المركب يمكن أن توجد في ظل ظروف معينة. تكون صورة الملح المتبلورة المذكورة من المركب جديدة ويمكن ان تتمتع بخواص مميزة في ضوء الاستخدام المحتمل للمركب كمكون صيدلاني فعال ‎pharmaceutical ingeredient‏ ©/38010. يمكن أن تتضمن هذه الخواص خواص تدفق أفضل؛ استرطاب أقل؛ قابلية إنتاج أفضل في التصنيع (على سبيل المثال متغيرات ترشيح ‎filtration‏ ‏65 أفضلء قابلية إنتاج أفضل للصياغة؛ و/أو تثفل أفضل)؛ و/أو شكل محدد. بالإضافة إلى ذلك؛ هذه الخواص يمكن أن تتضمن خواص دوائية و/أو حركية دوائية (على سبيل ‎٠‏ المثال قابلية إتاحة أعلى) عند مقارنتها بالمركب في صورة القاعدة الحرة. ‎ua olf‏ العام للاختراع ‎)١‏ يتعلق الاختراع الحالي بصورة متبلورة من المركب (5)-(7-(-كلورو -7١-ميثيل ‎—HY=‏ ‏بنزو [ك]إميدازول ‎die Y= (Ur Y=‏ بيروليدين -١-يل)‏ ( © -ميثوكسي -7-(17]-1 ‎١‏ ؟- تريازول - 7 ‎J‏ )فينيل )ميثانون ‎(S)—(2-(6—chloro—7-methyl-1H-benzo[d]imidazol—‏ ‎2-yl)-2-methylpyrrolidin—1-yl)(5-methoxy—2-(2H-1,2,3-triazol-2—- ٠٠‏ ‎tyl)phenyl)methanone‏ حيث المركب المذكور يكون موجود في صورة ملح حمض هيدروكلوريك (هيدروكلوريد)؛ حيث يتم تمييز صورة الملح المتبلورة بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ‎CNY, EY‏ راث و5 ؟". يتم ‎hy‏ أن صورة الملح المتبلورة وفقا للنموذج ‎)١‏ يمكن أن تشتمل الصور المتبلورة المذكورة ‎٠‏ على ‎cule‏ غير متناسق و/ أو متناسق. يتم استخدام المذيب المتناسق في هذا الطلب كمصطلح لذوابة متبلورة ‎solvate‏ 00/518106. بالمثل؛ يتم استخدام المذيب غير المتناسق في هذا ‎lal‏ ‏كمصطلح للمذيب الممتص فيزيائيا أو المحتجز فيزيائيا (التعريفات وفقا ل ‎Polymorphism in‏ ‎Ed.

R.

Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. ) the Pharmaceutical Industry‏ ‎.(Griesser: The Importance of Solvates‏ بشكل جدير بالملاحظة صورة الملح المتبلورة ‎YO‏ هذه وفقا للنموذج ‎)١‏ تكون عبارة عن أنهيدرات؛ أي لا تشتمل على ماء متناسق؛ ولكن يمكن أن ‎SAA‏

— \ _ تشتمل على المذيب غير المتناسق ‎die‏ أيزو بروبانول ‎dsopropanol‏ إيثانول ‎ethanol‏ و/ أو الماء؛ ‎٠ Lewd‏ إلى حوالي ؟ مكافئ من أي ‎cule‏ غير متناسق ‎non-coordinated‏ ‎.solvent‏ ‏") يتعلق نموذج ‎AT‏ بصورة متبلورة من هيدروكلوريد المركب وفقا للنموذج ١)؛‏ تتميز بوجود القمم © في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ؟ثيتا: ‎CY‏ .راث ‎CVF A‏ ردك ‎OYE) CYA CYA CYT‏ مر 7 وارلا ") يتعلق نموذج ‎AT‏ بصورة متبلورة من هيدروكلوريد المركب وفقا للنموذج ١)؛‏ أو ١)؛‏ التي تبين بصورة أساسية نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق على النحو المصور في الشكل 7. ؛) يتعلق نموذج آخر بصورة متبلورة من هيدروكلوريد المركب وفقا للنموذج ‎)١‏ أو 7)؛ التي تبين ‎٠‏ حدث ثابت الحرارة واسع النطاق بذروة درجة حرارة في نطاق يتراوح من حوالي ‎5٠‏ إلى ‎٠٠١‏ درجة ‎die‏ على النحو المحدد بواسطة قياس حرارة المسح التفاضلي (على سبيل المثال باستخدام الطريقة على النحو الموصوف في هذا الطلب). ©( يتعلق النموذج كذلك بصورة ملح الهيدروكلوريد المتبلورة المذكورة وفقا لأي من عناصر الحماية ‎)١‏ إلى 2( والتي تكون قابلة للحصول عليها بواسطة: ‎٠‏ أ) إذابة المركب في حوالي 7 مرات من أيزو بروبانول؛ ب) التسخين إلى حوالي 55 م؛ ج) إضافة حوالي 4,5 7 من بلورات بذرية من هيدروكلوريد المركب في صورة متبلورة ‎١‏ (قابلة للحصول عليها على سبيل المثال بواسطة استخدام الإجراء وفقا للمثال ‎١‏ أدناه)؛ د) إضافة حوالي 7,5 مرةٍ من أيزو بروبانول؛ ‎Yo‏ ه) إضافة حوالي 1+ مرةٍ من 1-0 ‎HCL‏ عادي في أيزو بروبانول؛ و) تبريد المعلق إلى حوالي ‎٠١0‏ م والترشيح؛ ‎A ٠ A‏ ]+[

_— ¢ \ _ ز) غسل القالب بحوالي 7,1 ‎ee‏ أيزو بروبانول وتجفيف المنتج عند حوالي ‎٠١‏ م والضغط المنخفض لحوالي ‎A‏ ملي بار. يتعلق الاختراع كذلك بالعملية المذكورة أعلاه للحصول على صورة ملح هيدروكلوريد متبلورة وفقا لأي من النماذج ‎)١‏ إلى 4).

0 لتجنب أي شك؛ ما إذا كان أحد النماذج المذكورة أعلاه يشير إلى "القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ؟ثيتا”؛ يتم الحصول على مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور بواسطة استخدام إشعاع ‎Cu Kal‏ و1662 المدمج؛ بدون نزع 2©*؟؛ ويتم إدراك أن دقة قيمة ‎BAY‏ على النحو المبين في هذا الطلب تكون في نطاق يبلغ +/- ‎Y=)‏ 70 على نحو جدير بالملاحظة؛ عند تحديد زاوية الاتكسار ‎angle of refraction‏

؟ثيتا ‎(GAY)‏ لقيمة في الاختراع النماذج وعناصر الحماية؛ يتم فهم قيمة ‎GAY‏ المعطاه با عتبارها فاصل من القيمة المذكورة بالطرح ‎,Y‏ 9 إلى القيمة المذكورة بالإضافة ‎,Y‏ 9 ) "ثيتا + - ‎٠”,‏ 16 وبصورة مفضلة من القيمة المذكورة بالطرح ,7 9 إلى القيمة المذكورة بالإضافة ,7 9 ) ‎GAY‏ + - )00( حيث يتم استخدام صورة الجمع للمركبات؛ المادة الصلبة؛ التركيبات الصيدلانية ‎(pharmaceutical compositions Vo‏ الأمراض وما شابه؛ يُعتزم أن يعني هذا أيضا مركب فرديء المادة الصلبة؛ أو ما شابه. يتم إدراك المصطلح "غني من الناحية التشاكلية” في سياق الاختراع الحالي ليعني بصفة خاصة أن على الأقل 960؛ بصورة مفضلة على الأقل ‎do‏ وبالصورة الأكثر تفضيلا على الأقل 94 في ‎Dal‏ بالوزن من المركب تكون موجودة في صورة متشاكل واحد من المركب. يتم إدراك أن ‎CHA‏ ‎٠‏ ايكون موجود في تهيئة-(5) مطلقة غنية من الناحية التشاكلية. يتم إدراك المصطلح "نقية بصورة أساسية” في سياق الاختراع الحالي ليعني بصفة خاصة أن على الأقل 90 بصورة مفضلة على الأقل 95؛ وبالصورة الأكثر تفضيلا على الأقل 99 في ‎Bl‏ ‏بالوزن من بلورات مركب تكون موجودة في صورة متبلورة وفقا للاختراع ‎(Jal)‏ بصفة خاصة في صورة متبلورة فردية وفقا للاختراع الحالي. ‎A ٠ A‏ ]+[

vo ‏عند تحديد وجود القمة على سبيل المثال في مخطط حيود أشعة سينية في المسحوق؛ تتمثل طريقة‎ ‏وفقا‎ .(noise ‏ضوضاء‎ = N signal ‏إشارة‎ = 5( S/N ‏مشتركة في القيام بذلك من حيث نسبة‎ ‏يجب أن تكون موجودة في مخطط حيود أشعة سينية في‎ Ad ‏لهذا التعريف؛ عند ذكر أن‎ ‏المسحوقء يتم إدراك أن يتم تحديد القمة في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عن طريق‎ ‏تمثل قيمة عددية أكبر‎ X) X ‏إشارة؛ لا = ضوضاء) تكون أكبر من‎ = 5( SYN ‏أن تتمتع بنسبة‎ © . ‏من ١)؛ عادة أكبر من ؛ بصفة خاصة أكبر من‎ ‏بصورة أساسية تبين نمط حيود أشعة سينية في المسحوق على‎ slid) ‏في سياق ذكر أن الصورة‎ ‏يعني المصطلح "بصورة أساسية” أن على الأقل القمم الرئيسية‎ oF ‏النحو المصور في الشكل‎ ‏بصفة‎ ©7٠١8 ‏للمخطط المصور في الأشكال المذكورة؛ أي تلك التي لها شدّة نسبية تبلغ أكثر من‎ ‏مقارنة بالقمة الأكثر شدة في المخطط» يجب أن تكون موجودة. مع ذلك؛‎ JY ‏خاصة أكثر من‎ ٠ ‏الشخص المتمرس في مجال حيود الأشعة السينية في المسحوق سوف يدرك أن قيم الشدّة النسبية‎ ‏في مخطط حيود الأشعة السينية في المساحيق يمكن أن تخضع لمتغيرات شدّة قوية نتيجة لتأثيرات‎ ‏التوجه المفضلة.‎ ‏يشير المصطلح "حوالي" الموضوع قبل قيمة‎ Glad) ‏يتعلق بدرجات‎ Led ‏ما لم يتم الاستخدام‎ ‏من‎ 7٠١ ‏بإضافة‎ X ‏إلى‎ X ‏من‎ 7٠١ ‏بطرح‎ X ‏عددية ل" في الطلب الحالي إلى فاصل يمتد من‎ Vo ‏بإضافة 75 من )ل. في‎ X ‏إلى‎ X ‏وبصورة مفضلة إلى فاصل يمتد من )ل بطرح 75 من‎ X ‏الحالة المحددة لدرجات الحرارة» يشير المصطلح "حوالي" الموضوع قبل درجة حرارة "7” في الطلب‎ ‏درجة‎ ٠١ ‏درجة مئوية إلى 7 بإضافة‎ ٠١ ‏بطرح‎ ١ ‏الحالي إلى فاصل يمتد من درجة الحرارة‎

Aggie ‏بصورة مفضلة إلى فاصل يمتد من 7 بطرح 0 درجة مئوية إلى 7 بإضافة 0 درجة‎ ody sie

Aap ‏على نحو جدير بالملاحظة إلى فاصل يمتد من 7 بطرح ؟ درجة مئوية إلى 7 بإضافة ؟‎ Yo ‏درجة مئوية. عندما يتم استخدام في‎ Yo ‏الغرفة يعني درجة حرارة تبلغ حوالي‎ Sha ‏مثوية. درجة‎ ‏يُقصد بها وضمن نطاق الطلب‎ cade ‏مكافئ(مكافئات) حيث 1 تمثل‎ ٠“ ‏الطلب الحالي المصطلح‎ .0 ‏الحالي أن © تشير تقريبا إلى العدد 07 بصورة مفضلة © تشير إلى العدد الدقيق‎ ‏ما إذا تم استخدام المصطلح "بين" أو "إلى” لوصف نطاق عددي؛ يتم إدراك أنه يتم تضمين النقاط‎ ‏الطرفية للنطاق المشار إليه صراحة في النطاق. على سبيل المثال: إذا تم وصف نطاق درجة‎ Yo ‏بي‎

-؟١-‏ الحرارة ليتراوح بين ‎5٠8‏ درجة ‎Avs Basie‏ درجة مئوية (أو ‎5٠0‏ درجة مئوية إلى ‎Av‏ درجة مئوية)؛ هذا يعني أن النقاط الطرفية £0 درجة ‎Aggie‏ و80 درجة مئوية يتم تضمين في النطاق؛ أو إذا تم تحديد متغير باعتباره عدد صحيح يتراوح بين ‎١‏ و؛ ‎١ Sl)‏ إلى ؛)؛ هذا يعني أن المتغير يكون عبارة عن العدد الصحيح ‎١‏ 7 © أو 4. © يشير التعبير 7# وزن/وزن إلى نسبة مئوية بالوزن مقارنة بالوزن الإجمالي للتركيبة المأخوذة في

الاعتبار. بالمثل؛ يشير التعبير حجم/حجم إلى نسبة بالحجم من المكونين المأخوذين في الاعتبار. التعبير ‎Tees’‏ يدل على الأحجام (باللترء على سبيل المثال من المذيب ‎(solvent‏ بالوزن (بالكيلوجرام» على سبيل المثال من ‎salad)‏ المتفاعلة ‎(reactant‏ على سبيل المثال ‎١‏ حجم يدل على 7 لتر (من المذيب) بالكيلوجرام (من المادة المتفاعلة).

‎Yo‏ يمكن استخدام الصور المتبلورة» بصفة خاصة الصور المتبلورة النقية بصورة أساسية؛ من هيدروكلوريد المركب وفقا لأحد النماذج من ‎)١‏ إلى ‎(VF‏ كأدوية؛ على سبيل المثال في صورة التركيبات الصيدلانية للإعطاء المعوي أو عن غير طريق القناة الهضمية ‎enteral or‏ ‎.parenteral administration‏ 7) بالتالي يتعلق نموذج ‎AT‏ بصورة متبلورة للمركب (5)-(7-(>-كلورو-١-ميثيل-41)-‏

‎Ve‏ بنزو[]إميدازول -7-يل)-"-ميثيل بيروليدين -١-يل)(د ‎١ OH) She‏ ؟- تريازول - 7 -يل)فينيل )ميثانون هيدروكلوريد ‎(S)—-(2-(6—chloro=T7-methyl-1H-‏ ‎benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin—1-yl)(5-methoxy-2-(2H-‏ ‎hydrochloride‏ 78112008( 180 (الإ-2-ا2,3-11820, 1 وفقا لأحد النماذج من ‎)١‏ إلى 0( للاستخدام كدواء 118601681086101.

‎٠‏ المادة الصلبة المتبلورة ‎(crystalline solid‏ بصفة خاصة يمكن استخدام ‎sald)‏ الصلبة المتبلورة النقية ‎pure crystalline solid‏ بصورة أساسية؛ من هيدروكلوريد المركب وفقا لأحد النماذج من ‎)١‏ إلى 0( كمكون فردي أو كخلائط مع الصور المتبلورة الأخرى أو الصورة غير المتبلورة من المركب.

‎SAA

-١١- ‏يمكن التأثير على إنتاج التركيبات الصيدلانية في طريقة ما والتي ستكون مألوفة بالنسبة لأي‎

Remington, The Science and ‏شخص متمرس في المجال (انظر على سبيل المثال‎ " ‏اتصنيع‎ 01801166 of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical ‏بواسطة تكوين الصور المتبلورة وفقا‎ ([published by Lippincott Williams & Wilkins] ‏للاختراع الحالي» بصورة اختيارية في توليفة مع المواد الأخرى ذات القيمة من الناحية العلاجية؛‎ © solid or liquid ‏في صورة إعطاء من أصل نباتي معا إلى جانب مواد حاملة صلبة أو سائلة‎ ‏مناسبة؛ غير سامة؛ خاملة؛ مقبولة صيدلانيا و؛ إذا كانت هناك رغبة في‎ carrier materials ‏المعتادة.‎ pharmaceutical adjuvants ‏ذلك؛ العوامل المساعدة الصيدلانية‎ ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية تشتمل على صورة متبلورة‎ (V -١- ‏بيروليدين‎ Bae Y= (de Yd iad] ssa HY = ليثيم-١- ‏للمركب (8)-(7-(-كلورو‎ ٠ )5(-)2-)6- ‏7-تريازول -؟-يل)فينيل)ميثانون هيدروكلوريد‎ oF ‏يل)(*-ميثوكسي -7-(1-117؛‎ chloro—7-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin—1-yl)(5- ‏وفقا‎ methoxy-2—(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone hydrochloride ‏حاملة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانيا. تكون المواد‎ sales (VF ‏إلى‎ )١ ‏لأحد النماذج من‎ alpha ‏النمطية على سبيل المثال عبارة عن ألفا لاكتوز مونوهيدرات‎ carrier materials ‏الحاملة‎ ١ «starch ‏نشا‎ «mannitol ‏؛ مانيتول‎ 6618 lactose ‏بيتا لاكتوز‎ lactose monohydrate ‏هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز‎ cmicrocrystalline cellulose ‏سيليلوز دقيق البلورات‎ sodium مويدوصلا ‏كربوكسي ميثيل سيليلوز‎ chydroxypropylmethylcellulose ‏كروس‎ «sodium starch glycolate ‏الصوديوم‎ Las ‏جليكولات‎ ccarboxymethylcellulose magnesium ‏ستيارات الماغنسيوم‎ ccroscarmellose sodium ‏كارميلوز الصوديوم‎ ٠ ‏كبريتات دوديكيل‎ talcum ‏تلك‎ caerosil ‏أيروسيل‎ compritol ‏_كومبريتول‎ (stearate ‏بيكربونات‎ cascorbic acid ‏حمض أسكوربيك‎ sodium dodecyl sulfate ‏الصوديوم‎ ‎calcium hydrogen ‏أو فوسفات هيدروجين الكالسيوم‎ «sodium bicarbonate ‏الصوديوم‎ ‎.phosphate ‎OMA

م \ _ هذه التركيبات الصيدلانية وفقا للنموذج 7) تكون بصفة خاصة مفيدة لمنع أو علاج الأمراض أو الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين ‎Jie corexin system‏ بصفة خاصة اضطابات النوم؛ اضطرابات القلق» اضطرابات ‎(olay)‏ الاختلالات الوظيفية ‎ALY‏ اضطرابات المزاج؛ أو اضطرابات الشهية. ‎(A ©‏ يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical‏ ‎composition‏ @ للنموذج ١)؛‏ حيث تكون التركيبة الصيدلانية المذكورة في صورة قرص ‎tablet‏ ‏4( يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية وفقا للنموذج ‎١‏ حيث تكون التركيبة الصيدلانية المذكورة في صورة كبسولة ‎capsule‏ ‎-١7- ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بصورة متبلورة للمركب 5))-)7-)1 -كلورو‎ )٠١ ٠

FV ‏تناح‎ )-7- aS Sa 0) ‏-يل)‎ ١٠- ‏-ميثيل بيروليدين‎ Y= ‏ميثيل -١1١-بنزو[0]إميدازول - 7 -يل)‎ ‏إلى 5)؛ للاستخدام في‎ )١ ‏"-تريازول -7-يل (فينيل(ميثانون هيدروكلوريد وفقا لأحد النماذج من‎ ‏منع أو علاج الأمراض أو الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين» على نحو جدير بالملاحظة‎ ‏أمراض أو اضطرابات الصحة العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين.‎ ‎)١١ 5‏ يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بصورة متبلورة للمركب (5)-(7-(-كلورو ‎-١7-‏ ‏ميثيل = ‎sa HY‏ [0]إميدازول - "-يل) ‎Y=‏ -ميثيل بيروليدين ‎١٠-‏ -يل) (ه ‎FV OH) Y= aS Sue‏ "-تريازول -7-يل)فينيل)ميثانون هيدروكلوريد وفقا لأي من النماذج ‎)١‏ إلى 5)؛ للاستخدام في تحضير دواء لمنع أو علاج الأمراض أو الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين»؛ على نحو جدير بالملاحظة أمراض أو اضطابات الصحة العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج ‎. ‏الأوريكسين‎ Yo ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية وفقا لأحد النماذج من 7) إلى‎ (VY ‏4)؛ لمنع أو علاج الأمراض أو الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين؛ على نحو جدير‎ ‏بالملاحظة أمراض أو اضطابات الصحة العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج‎ ‎[+] A ٠ A

-١4- ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بأحد النماذج من 7) إلى 4)؛ حيث الأمراض أو‎ (VY ‏الاضطرابات المذكورة المتعلقة بنظام الأوريكسين تكون عبارة عن أمراض أو اضطرابات الصحة‎ ‏العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين منتقى من المجموعة التي تتكون من‎ ‏الاختلالات الوظيفية الإدراكية؛‎ (play) ‏اضطرابات‎ (Gla ‏اضطرابات‎ asl ‏اضطرابات‎ ‏اضطرابات القلق؛‎ sll ‏واضطرابات الشهية (بصفة خاصة اضطرابات‎ hd) ‏5ه اضطرابات‎ ‏واضطرابات الإدمان).‎ ‏بأحد النماذج من 7) إلى 4)؛ حيث الأمراض أو‎ Jal ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع‎ )٠4 ‏الاضطرابات المذكورة المتعلقة بنظام الأوريكسين تكون عبارة عن أمراض أو اضطرابات الصحة‎ ‏العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين منتقى من المجموعة التي تتكون من‎ ‏خطل نومي‎ cdyssomnias ‏اضطرابات النوم المنتقاه من المجموعة التي تتكون من اختلال النوم‎ ٠ ‏طبية عامة واضطرابات‎ Alay ‏المرتبطة‎ sleep disorders ‏5,م, اضطابات النوم‎ ‏النوم المستحثة بالمادة؛ اضطرابات القلق؛ واضطرابات الإدمان.‎ ‏شرح مختصر للرسومات‎

X-ray powder diffraction ‏يبين مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق‎ ١ ‏الشكل‎ ‏على‎ amorphous free base ‏من المركب في صورة القاعدة الحرة غير المتبلورة‎ diagram Vo ‏يبين مخطط حيود الأشعة السينية المقاس‎ .١ ‏النحو الذي تم الحصول عليه من المثال المرجعي‎ .amorphous material ‏مادة غير متبلورة‎ ١ ‏باستخدام الطريق‎ hydrochloride ‏الشكل 7 يبين مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق من هيدروكلوريد‎ ‏الأشعة السينية المقاس باستخدام طريقة 7 يبين القمم‎ aga ‏مخطط‎ LY ‏المركب في صورة متبلورة‎ ‏شدة القمة‎ a) ‏التي لها 35 نسبية؛ مقارنة بالقمة الأكثر شدة في المخطط؛» وفقا للنسب التالية‎ ٠ ‏(تم‎ GAY ‏المشار إليها‎ angles of refraction ‏النسبية المعطاة بين الأقواس) عند زوايا الانكسار‎ "١م.‎ (AYA) CY :)79١ ‏بشدّة نسبية أكبر من‎ BAY 06 =F ‏الإبلاغ عن القمم من النطاق‎ (7) 3 ‏بم‎ )77( "١1 (7) 7 7 (7X 0) 6 70 ‏(لا‎ "١7ر١‎ 70 ٠ ‏ل‎ ‎7 ‏(775)؛‎ °Y4,A (7X ( ‏تر‎ (7) A) ‏ا (77) ماحد‎ TARY) YY

OMA

=« \ _ ‎(XV) OYY,A (17)‏ ل ‎OYE) (NY)‏ )100( من )88( مح لفحت هر ‎(YY) "73 (VA)‏ د" )410( 5 ‎OYE‏ (211). لتجنب أي شك؛ تصف القمم المدرجة أعلاه النتائج التجريبية لحيود الأشعة السينية في المسحوق المبينة في الشكل ‎.١‏ يتم إدراك ‎of‏ على العكس من قائمة القمة المذكورة أعلاه؛ فقط يكون اختيار القمم المميزة مطلوبا لتمييز بالكامل وبشكل غير مبهم المركب في صورة ملح هيدروكلوريد متبلورة وفقا للاختراع الحالي.

في مخططات حيود الأشعة السينية وفقا للشكل ‎١‏ والشكل ¥ يتم تخطيط زاوية الانكسار ‎BEY‏ ‏(”ثيتا) على المحور الأفقي والعدات على المحور الرأسي. الشكل 7 يبين مخطط امتصاص البخار الثقل النوعي من المركب في صورة قاعدة حرة غير متبلورة على النحو الذي تم الحصول عليه من المثال المرجعي ‎.١‏

أ الشكل € يبين مخطط امتصاص البخار الثقل النوعي من هيدروكلوريد المركب في صورة متبلورة ‎١‏ على النحو الذي تم الحصول عليه من ‎YJB‏ ‏في مخططات امتصاص البخار الثقل النوعي وفقا للشكل ؟ والشكل ؛ يتم تخطيط الرطوبة النسبية (7 رطوبة نسبية) على المحور الأفقي وتغير الكتلة (7 ‎(dm‏ على المحور الرأسي. الوصف التفصيلى:

‎Vo‏ تتمثل هذه الاضطرابات المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين في الأمراض أو الاضطرابات حيث مضاد لمستقبل أوريكسين بشري يكون مطلوباء على نحو جدير بالملاحظة الصحة العقلية اضطرابات المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين. يمكن تعيين الاضطرابات المذكورة أعلاه تحديدا باعتبارها تشتمل على اضطرابات النوم»؛ اضطرابات القلق؛ اضطرابات ‎lat)‏ الاختلالات الوظيفية ‎SHY‏ اضطرابات المزاج؛ أو اضطرابات الشهية. في

‎Yo‏ نموذج فرعي واحدء تشتمل الاضطرابات المذكورة أعلاه بصفة خاصة على اضطرابات القلق؛ اضطرابات الإدمان واضطرابات المزاج؛ على نحو جدير بالملاحظة اضطرابات القلق واضطرابات الإدمان. في نموذج فرعي آخرء تشتمل الاضطرابات المذكورة أعلاه بصفة خاصة على اضطرابات النوم.

‎[+] A ٠ A yy ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يتم اختيار الاضطرابات الإضافية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج‎ ‏الأوريكسين من معالجة؛ التحكم في؛ تحسين أو تقليل مخاطر الصرع؛ بما في ذلك صرع الغيبة؛‎ ‏معالجة أو‎ tneuropathic 0810 ‏في ذلك الألم العصبي المرضي‎ Ly ‏معالجة أو التحكم في الألم؛‎ lay ‏معالجة أو التحكم في الاضطراب النفسي‎ (Parkinson's disease ‏التحكم في داء باركنسون‎ ‏معالجة أو‎ ¢bipolar disorder ‏واضطراب ذو اتجاهين‎ acute mania ‏في ذلك الهوس الحاد‎ ischemic or haemorrhagic ‏تحديدا السكتة الاقفارية أو النزفية‎ cstroke ‏التحكم في السكتة‎ ‏والقىء 70001009؛ ومعالجة أو التحكم في‎ nausea ‏©»0؛ تجمع استجابة للقىء أي الغثيان‎ ‏طبية أخرى.‎ Ala ‏في العزل أو المرض المشترك مع‎ agitation ‏التقليب‎ ‏يمكن تمييز اضطرابات القلق بواسطة الهدف الأولي أو نوعيته؛ التي تتراوح من الانتشار بدلا من‎ ‏ذلك في اضطراب القلق المخصصء إلى المحدد على النحو المواجه في أنواع القلق الرهابي‎ ٠ ‏أو اضطرابات الإجهاد التالي للرضح. بالتالي؛ يمكن تحديد‎ (PHOBs) phobic anxieties generalized anxiety ‏اضطرابات القلق على أنها تشتمل على اضطرابات القلق المخصصة‎ obsessive compulsive disorders ‏اضطرابات الوسواس القهري‎ (GAD) disorders ‏اضطرابات الإجهاد الحاد؛ اضطرابات إجهاد ما بعد الرضح؛ اضطرابات قلق الهلع‎ ((OCDs) ‏في ذلك هجمات الهلع؛ أنواع القلق الرهابي» الرهاب‎ Wy (PADs) panic anxiety disorders Yo ‏(اضطراب القلق الاجتماعي‎ social phobia ‏الرهاب الاجتماعي‎ «specific phobia esl ‏اضطرابات جسدية الشكل‎ avoidance ‏الاجتتاب‎ (social anxiety disorder ‏فصل اضطراب القلق‎ chypochondriasis ‏بما في ذلك المراق‎ somatoform disorders ‏واضطرابات القلق المستحثة‎ dale ‏اضطرابات القلق نتيجة لحالة طبية‎ canxiety disorder

Jia ‏الأمثلة المحددة على اضطرابات القلق المستحثة بالتهديد المتحدد‎ (ef ‏بالمواد. في نموذج‎ ٠ ‏أنواع القلق الرهابي أو اضطرابات الإجهاد التالي للرضح. تتضمن اضطرابات القلق بصفة خاصة‎ «panic attacks alll ‏اضطرابات الإجهاد التالي للرضح؛ اضطرابات الوسواس القهريء هجمات‎ ‏أنواع القلق الرهابي» والاجتناب.‎ ‏يمكن تعريف اضطرابات الإدمان باعتبارها أنواع الإدمان لواحد أو أكثر المنبهات المحفزة؛ ولا سيما‎ ‏إما من أصل طبيعي أو تخليقي. أمثلة على هذه‎ Sind) ‏واحد محفز. قد تكون هذه المنبهات‎ aud YO

OMA

"١ المنبهات المحفزة هي المواد / العقاقير (إما من أصل طبيعي أو تخليقي. مثل الكوكايين والأمفيتامينات ‎amphetamines‏ المواد الأفيونية ‎Opiates‏ [من أصل طبيعية أو (شبه) تخليقي مثل المورفين ‎morphine‏ أو الهيروين ‎[heroin‏ القنب ‎«cannabis‏ والإيثانول» مسكالين ‎«mescaline‏ النيكوتين ‎enicotine‏ وما شابه ذلك)؛ وهي المواد / الأدوية التي يمكن تعاطيها 0 وحدها أو في توليفة. أو المنبهات المحفزة أخرى (إما من أصل طبيعي (مثل الغذاء؛ الحلوى» الدهون؛ أو الجنس؛ وما شابه ذلك)؛ أو من أصل تخليقية [مثل لعب القمار؛ أو الإنترنت / تكنولوجيا المعلومات (مثل الألعاب المفرطة؛ أو المشاركة غير المناسبة في المواقع الاجتماعية أو المدونات الشبكية على الانترنت)؛ ومثل شابه]). في نموذج فرعي؛ يتم تحديد اضطرابات الإدمان المتعلقة باستخدام المواد نفسانية التأثير واساءة الاستخدام والسعي وإعادة التوزيع باعتبارها تمثل ‎Yo‏ جميع أنواع الإدمان النفسي أو الجسدي ومكونات التحمل والاعتمادية الخاصة بها. تتضمن اضطرابات الإدمان المتعلقة بالمواد بصفة خاصة اضطرابات تستخدم المادة مثل الاعتماد على المواد ورغبة ملحة للمواد وسوء استخدام المواد؛ الاضطرابات المستحثة من المادة مثل تسمم المادة؛ انسحاب المادة؛ والهذيان المستحث من المادة. يشير تعبير "الوقاية أو العلاج من حالات الإدمان" (أي العلاج الوقائي أو العلاجي للمرضى الذين تم تشخيصهم بأنها مصابون بالإدمان» أو بأنهم ‎١‏ معرضون لمخاطر تطور حالات الإدمان) إلى تناقص حالات الإدمان؛ ولا سيما التقليل من بدء حالات الإدمان؛ لإضعاف مداومتها؛ لتسهيل الانسحاب؛ لتسهيل الامتناع عن ممارسة الجنس؛ أو لتخفيف أو تقليل أو منع حدوث ‎sale)‏ الإدمان (لاسيما لتقليل ظهور حالات الإدمان؛ لتسهيل الانسحاب؛ أو لتخفيف أو تقليل أو منع حدوث إعادة الإدمان). تتضمن اضطرابات المزاج نوبة اكتثابية؛ نوبة هوس ‎episode‏ 0718010؛ نوبة مختلطة ‎mixed‏ ‎episode Yo‏ ونوبة هوس خفيف ‎thypomanic episode‏ اضطرابات اكتثابية ‎depressive‏ ‏65 بما في ذلك اضطراب اكتثابي كبير ‎depressive disorder‏ 018017 اضطرابات ‎GUS‏ جزني ‎¢dysthymic disorders‏ اضطرابات ثنائية القطب ‎bipolar disorders‏ بما في ذلك اضطراب أول ثنائي القطضب ‎bipolar | disorder‏ اضطراب ثاني ثنائي القطب ‎bipolar ١١‏ ‎disorder‏ (نوبات الاكتئاب الكبرى ‎major depressive episodes‏ المتكررة مع نوبات هوس ‎Yo‏ خفيف ‎(hypomanic episodes‏ اضطراب دوروية المزاج ‎disorder‏ عأ لاطأماءلاه؛

OMA

دس اضطرابات المزاج بما في ذلك اضطراب المزاج بسبب حالة طبية عامة (بما في ذلك الأنواع الفرعية ذات السمات الاكتثابية؛ مع نوبة كبرى تشبه الاكتئاب؛ مع سمات الهوس؛ ومع ‎Glow‏ ‏مختلطة)» اضطراب المزاج المستحث بمادة (بما في ذلك الأنواع الفرعية ذات سمات الاكتئاب؛ ذات سمات الهوس» وذات سمات مختلطة). تكون اضطرابات المزاج هذه بصفة خاصة عبارة عن © نوبة الاكتئاب الكبرى؛ الاضطراب ‎«ull SEY‏ اضطراب المزاج بسبب ‎Ala‏ طبية عامة؛ واضطراب المزاج المستحث بمادة. تشتمل اضطرابات الشهية على اضطرابات الأكل ‎eating disorders‏ واضطرابات الشرب ‎disorders‏ 6009ا010. يمكن تعريف اضطرابات الأكل بأنها تشمل اضطرابات الأكل المرتبطة بتناول الطعام المفرط والمضاعفات المرتبطة بها؛ فقد الشهية؛ اضطرابات الأكل القهري ‎¢compulsive eating disorders | ٠‏ )4 (نتيجة لأي سببء سواء وراثي أو بيثي)؛ الاضطرابات المرتبطة بالسمنة بما في ذلك الإفراط في تناول الطعام والسمنة الملحوظة لدى المرضى المصابين بالداء السكري من النوع ؟ (غير المعتمدين على الأنسولين ‎non—insulin—‏ ‎¢(dependent‏ الشره ‎bulimias‏ بما في ذلك النهام العصابي ‎¢bulimia nervosa‏ الدنف 808 ؛ واضطراب الأكل بنهم ‎eating disorder‏ ©5100. تشتمل اضطرابات الأكل المحددة ‎Vo‏ على خلل التمثيل الغذائي ‎emetabolic dysfunction‏ التحكم في الشهية غير المنتظمة؛ أنواع السمنة القهرية ‎ccompulsive obesities‏ الشره المرضي أو فقدان الشهية العصبي. في نموذج فرعي؛ يمكن تعريف اضطرابات الأكل بأنها تشمل بصفة خاصة فقدان الشهية العصبي؛ الشره المرضيء الدنفء» اضطراب الشراهة عند تناول الطعام؛ أو أنواع السمنة القهرية. تتضمن اضطرابات الشرب العطش في الاضطرابات النفسية وجميع الأنواع الأخرى لدخول السوائل ‎٠‏ المفرطة. يمكن أن ينتج تناول الأغذية المعدلة باثولوجيا عن شهية مضطربة (جاذبية أو نفور للطعام). توازن الطاقة المتغير (الامتصاص مقابل الاستهلاك)؛ تصور مزعج لنوعية الطعام (الدهون أو الكربوهيدرات ‎carbohydrates‏ عالية؛ الاستساغة العالية)؛ إتاحة الطعام المزعجة (نظام غذائي غير مقيد أو الحرمان) أو توازن الماء المعطل. تتضمن أوجه الخلل الإدراكي العجز في الانتباه؛ التعلم وخاصة وظائف الذاكرة التي تحدث بشكل ‎Yo‏ عابر أو بشكل مزمن في الطب النفسي ‎(psychiatric‏ العصبية ‎ineurologic‏ الضمور العصبي ‎OMA‏

هلا

‎ neurodegenerative‏ اضطرابات القلب والأوعية الدموية والاضطرابات المناعية ‎cardiovascular and immune disorders‏ وأيضا التي تحدث بشكل عابر أو مزمن في لدى المجموعة التي تتمتع ‎Alay‏ عادية؛ وصحية؛ والشباب؛ والكبارء أو المتقدمين في العمر. تتعلق حالات الخلل الإدراكي بصفة خاصة بتحسين أو الحفاظ على الذاكرة لدى المرضى الذين تم © تشخيص بأنهم يعانون من أو يكونون عرضة لمخاطر الإصابة؛ الأمراض أو الاضطرابات التي تكون فيها الذاكرة المقلصة (على نحو جدير بالملاحظة التقريرية أو الإجرائية) عبارة عن أحد أعراض [تحديدا الخرف مثل الخرف الجبهي الصدغي؛ أو الخرف بهيئات ليوي؛ أو (بصفة خاصة) مرض الزهايمر]. بصفة خاصة؛ يتعلق مصطلح ‎LE‏ أو العلاج من حالات الخلل الإدراكي” بتحسين أو الحفاظ على الذاكرة لدى المرضى الذين يعانون من أعراض مرضية للخلل ‎(SHY ٠‏ خصوصا المعبر عنه بعجز الذاكرة التقريرية؛ المرتبط بالخرف مثل الخرف الجبهي الصدغي؛ أو ‎Gal‏ ذو هيئات ليوي؛ أو (بصفة خاصة) مرض الزهايمر. وعلاوة على ذلك؛ يتعلق مصطلح "لوقاية أو العلاج من الخلل لإدراكي" أيضا بتحسين تقوية الذاكرة لدى أي من

‏المرضى من المجموعة المذكورة أعلاه. ‎Jods‏ اضطرابات النوم اختلال النوم؛ حالات الخطل النومي؛» اضطرابات النوم المرتبطة ‎Alay‏ ‎Vo‏ طبية عامة واضطرابات النوم المستحث بالمادة. ‎duos‏ يتضمن اختلال النوم اضطرابات النوم ذاتية المنشأ ‎intrinsic sleep disorders‏ (خصوصا حالات الأرق ‎dnsomnias‏ اضطرابات النوم المتعلقة بالتنفس ‎breathing-related sleep disorders‏ اضطراب حركة الأطراف الدورية ‎«periodic limb movement disorder‏ متلازمة تململ الساقين ‎restless leg‏ ‎(syndrome‏ اضطرابات النوم خارجية ‎cextrinsic sleep disorders Land)‏ اضطرابات النوم ‎Yo‏ تتيجة لإيقاع الساعة البيولوجية ‎.circadian—rythm sleep disorders‏ على نحو جدير بالملاحظة يتضمن اختلال النوم ‎(GY)‏ الأرق الأولي ‎primary insomnia‏ الأرق مجهول السبب؛ حالات الأرق المرتبطة بالاكتئاب»؛ الاضطرابات العاطفية / المزاجية ‎emotional/mood‏ ‎(disorders‏ الشيخوخة ‎caging‏ مرض الزهايمر أىو ضعف الادراك ‎:cognitive impairment‏ انقطاعات النوم ‎(REM‏ اضطرابات النوم المتعلقة بالتنفس؛ توقف التنفس أثناء النوم ‎sleep‏ ‏© 80088؛ اضطراب حركة الأطراف الدورية (رمع عضلي ‎«(nocturnal myoclonus Lil‏

‎OA A

ه0١"‏ متلازمة تململ ‎(Bll‏ اضطراب النوم الناتج عن إيقاع الساعة البيولوجية؛ تحويل اضطراب النوم في العمل ‎work sleep disorder‏ ]5511؛ متلازمة إعياء الطيران ‎Jet-lag syndrome‏ تتضمن حالات الخطل النومي اضطرابات التيقظ ‎arousal disorders‏ واضطرابات الانتقال من النوم -المشي ‎¢sleep-wake transition disorders‏ بشكل جدير بالملاحظة تتضمن حالات © الخطل النومي اضطراب الكابوس ‎cnightmare disorder‏ اضطراب رعب النوم ‎sleep terror‏ ‎(disorder‏ اضطراب المشي أثناء النوم ‎sleepwalking disorder‏ تكون اضطرابات النوم المرتبطة ‎Alay‏ طبية عامة تحديدا عبارة عن اضطرابات_النوم المرتبطة بالأمراض ‎Jie‏ ‏الاضطرابات النفسية؛ الاضطرابات العصبية ‎neurological disorders‏ ألام الأعصاب؛ والقلب وأمراض الرئة ‎Lung diseases‏ تتضمن اضطرابات النوم المستحثة بمادة بصفة خاصة أنواع ‎٠‏ فرعية من نوع الأرق؛ نوع الخطل النومي والنوع المختلط» وتتضمن بشكل جدير بالملاحظة حالات نتيجة للعقاقير التي تسبب اختزالات في نوم ‎REM‏ كتأثير جانبي. تتضمن اضطابات النوم بصفة خاصة جميع أنواع حالات الأرق؛ خلل التوتر العضلي المرتبط بالنوم؛ متلازمة تململ الساق؛ انقطاع النفس أثناء النوم؛ متلازمة إعياء الطيران؛ تحول اضطراب النوم في العمل؛ متلازمة مرحلة النوم المتأخرة أو المتقدمة؛ أو حالات الأرق المتعلقة بالاضطرابات النفسية. بالإضافة إلى ذلك؛ ‎١‏ تتضمن اضطرابات النوم كذلك اضطرابات النوم المرتبطة بالشيخوخة؛ العلاج المتقطع للأرق المزمن ‎«chronic insomnia‏ الأرق الحادثي العابر ‎situational transient insomnia‏ (البيئة الجديدة؛ والضوضاء) أو الأرق على المدى القصير بسبب الإجهاد؛ الحزن؛ الألم أو المرض. في سياق هذا الاختراع» يجب فهم أنه؛ في حالة أن بعض الظروف البيئية مثل الإجهاد أو الخوف ‎٠٠‏ (حيث يمكن أن يكون الإجهاد من ‎dual‏ اجتماعي (على سبيل المثال الإجهاد الاجتماعي ‎social‏ ‏5) أو من ‎dual‏ بدني (مثل الاجهاد البدني ‎Ly (physical stress‏ في ذلك التوتر الناتج عن الخوف) تسهل أو تعجل أي من الاضطرابات أو الأمراض على النحو المحدد من قبل؛ يمكن أن تكون المركبات الحالية مفيدة بشكل خاص لعلاج هذا الاضطراب أو المرض المشروط من الناحية البيئية. ‎OMA‏

— أ \ — يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة لمنع أو علاج مرض أو اضطراب مذكور في هذا الطلب؛ تشتمل على إعطاء إلى خاضع ‎LS‏ فعالة صيدلانيا من صورة متبلورة للمركب (5)-(7-(1- كلورو -7-ميثيل -117-بنزو [0]إميدازول -"-يل)-7-ميثيل بيروليدين-١-يل)(*‏ -ميثوكسي -؟- (1-017» .»7 7-تريازول-7-يل)فينيل)ميثانون هيدروكلوريد -6-0010:0-7)-2)-(5) ‎methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin—1-yl)(5-methoxy—- ©‏ ‎2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone hydrochloride‏ وفقا لأحد النماذج من ‎(HO‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بعملية لتحضير المركب في ‎Hoa‏ غنية من الناحية التشاكلية؛ وبعمليات لتحضير وتمييز الصورة المتبلورة من المركب (5)-(7-(1-كلورو -7-ميثيل-41]- ‎٠‏ بنزو[0]إميدازول ‎dee Yo (dr Yo‏ بيروليدين ‎٠-‏ -يل)(5 -ميثوكسي-7-(17ا-؛ ‎١‏ ؟- تريازول ‎Y-‏ --يل)فينيل)ميثانون هيدروكلوريد وفقا لأحد النماذج من ‎)١‏ إلى 0( يتم وصف العمليات المذكورة في النموذج 6 إلى جانب في إجراءات الجزء التجريبي أدناه. الإجراءات التجربية: الاختصارات (على النحو المذكور في هذا الطلب فيما قبل أو في هذا الطلب فيما بعد): ‎١‏ | #لأسيتيل ‎Ji) Acetyl‏ في ‎OAc‏ = أسيتات ‎AcOH acetate‏ = حمض أسيتيك ‎acetic‏ ‎(acid)‏ ‎es AcOH‏ أسيتيك ‎Anhydrous ALY .anh‏ ‎aqueous Jk .aq‏ ‎٠٠‏ 28100 جوي ‎Atmosphere‏ ‏1 -181/1-بيوتيل ‎tert—Butylmethylether Jj Jin‏ 1 5600 -بيوتوكسي كربونيل ‎tert-Butoxycarbonyl‏ ‎A ٠ A‏ ]+[

ا" ‎Boc,O‏ داي -1-بيوتيل بيكربونات ‎di-fert-Butyl dicarbonate‏ ‎BSA‏ البومين مصل بقري ‎Bovine serum albumine‏ ‎Bu‏ بيوتيل ‎Butyl‏ مثل في ‎fert-butyl Jit = tBu‏ = بيوتيل ‎tertiary butyl S38‏ ‎age CC‏ كروماتوجراف ‎Column Chromatography‏ على جل السيليكا ‎silica gel‏ ‎CHO ©‏ مبيض همستزر صيني ‎Chinese Hamster Ovary‏ ‎Conc.‏ مركز ‎Concentrated‏ ‎DCE‏ \« 7-داي كلورو إيثان ‎1,2-Dichloroethane‏ ‎DCM‏ داي كلورو ميثان ‎Dichloromethane‏ ‎DEA‏ داي إيثيل أمين ‎Diethylamine‏ ‎DIPEA ٠‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎Diisopropylethylamine‏ ‎N DMF‏ ١ل١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎N,N-Dimethylformamide‏ ‎DMSO‏ داي ميثيل سلفوكسيد ‎Dimethyl sulfoxide‏ ‎EDC‏ ‎ELSD‏ الكشف التبخيري بتشتت الضرء ‎Evaporative Light-Scattering Detection‏ ‎eq Vo‏ مكافئ (مكافئات) ‎Equivalent(s)‏ ‎ES‏ الرش الإلكتروني ‎Electron spray‏ ‎Et‏ إيقيل ‎Ethyl‏ ‎Et,0‏ داي إيثيل ‎Diethyl ether ji)‏ ‎Ji) EtOAc‏ أسيتات ‎Ethyl acetate‏ ‎OMA‏

_ \ ‏م‎ ‎Ethanol ‏(يثانول‎ EtOH

Example ‏المثال‎ .Ex

Flash Chromatography on silica gel ‏نا كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا‎

Foatal calf serum ‏البقرة‎ pis ‏مصل‎ FCS

Figure ‏الشكل‎ Fig ©

Fluorescent imaging plate reader ‏قارئ طبق تصوير وميض‎ FLIPR

Hour(s) ‏ساعة(ساعات)‎ h ‏كت "-تريازولو[ء 3 © -6|بيريدينيوم لان‎ ١-١ = [ling sind ‏[بيس (داي ميثيل‎ - ١ HATU ‏أكسيد هيكسا فلورو فوسفات -1/77-1,2,3-[608الا187100(07610/ا815)0101610]-1‎ triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate ٠

Hank’s balanced salt solution Hank ‏محلول ملحي متوازن من‎ 5 ‏ميثيل -0©-(١1٠-بنزوتريازول-١ -يل)يورونيوم هيكسا فلورو فوسفات‎ ارتت-١ل'ءاال'ءاالءال‎ HBTU

NNN ,N-Tetramethyl- 04 1 H-benzotriazol-1-yl Ju ronium hexafluorophosphate 4-(2- ‏حمض 4-(7-هيدروكسي (يثيل)-ببرازين-١- إيثان سلفونيك‎ HEPES Yo ‏ان106182106-1-6118065م- (الا61 لدم لا‎ 10016 0

Nuclear magnetic resonance of the ‏الرنين المغناطيسي النووي للبروتون‎ "H-NMR proton

High performance liquid chromatography ‏كروماتوجراف سائل عالي أداء‎ HPLC

Liquid chromatography — ‏كروماتوجراف سائل - مقياس الامتصاص الكتلي‎ LC-MS ٠

Mass Spectroscopy [+] A ٠ A

—vq-

Literature ‏المراجع الأدبية‎ Lit. ‏(على النحو المذكور لكروماتوجراف سائل — مقياس الامتصاصض‎ Exact mass ‏الكتلة الدقيقة‎ M ‏الكتلي)‎ ‎Methyl ‏ميقيل‎ Me

Acetonitrile ‏أسيتو نيتريل‎ MeCN ©

Methanol ‏ميثانول‎ MeOH

Methyl iodide ‏ميثيل يوديد‎ Mel

Megahertz ‏ميجا هرتز‎ MHz microliter ‏ميكرومتر‎ [I

Minute(s) ‏دقيقة(دقاثق)‎ min A

Mass spectroscopy MS

Normality ‏عياري‎ N

Palladium diacetate ‏بالاديوم داي أسيتات‎ Pd(OAc), ) ٠(مويدالاب)نيفسوف ‏تتراكيس (تراي فينيل‎ PA (PPh),

Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ٠

Polymer supported hydrogen ‏الهيدروجين المحمولة على بوليمر‎ alin SPL-HCO; carbonate

Phenyl ‏فينيل‎ Ph

Triphenylphosphine ‏تراي فينيل فوسفين‎ PPhy

Preparative ‏تحضيري‎ Prep. ٠

OMA

=« اذ ‎RT‏ درجة حرارة الغرفة ‎Room temperature‏ ‎Sat.‏ مشبع ‎Saturated‏ ‎LE NWNWNN-(dV=Jsilisisi)-O TBTU‏ ميثيل يورونيوم تتراظورو بورات ‎O-‏ ‎(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ ‎TEA ©‏ تراي إيثيل أمين ‎Triethylamine‏ trifluoroacetic acid ‏تراي فلورو حمض أسيتيك‎ TFA

Trifluoromethansulfonyl ‏تراي فلورو ميثان سلفونيل‎ Tf

Tetrahydrofuran ‏تترا هيدرو فيوران‎ THF

Retention time ‏مآ زمن الاحتجاز‎

Ultra violet ‏فوق البنفسجية‎ UV | ٠ -الكيمياء يتم ذكر جميع درجات الحرارة بالدرجة المثوية. تم استخدام المواد البادئة ‎starting materials‏ المتوفرة تجاريا على النحو الذي تم استقباله بدون المزيد من التنقية. تتم تنقية المركبات بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا؛ عمود كروماتوجراف على جل ‎(Shall‏ أو بواسطة ‎Je Bl فارجوتامورك ٠‏ أداء تحضيري. .يتم تمييز المركبات الموصوفة في الاختراع بكروماتوجراف سائثل - مقياس الامتصاص الكتلي (يتم إعطاء زمن الاحتجاز ‎tr‏ بالدقيقة؛ يتم إعطاء الوزن الجزيئي الذي تم الحصول عليه من طيف الكتلة بالجرام/المول؛ باستخدام الظروف المدرجة أدناه). إذا كانت الكتلة غير قابلة للكشف يتم أيضا تتميز المركبات ب الرنين المغناطيسي النووي للبروتون )£00 ميجاهرتز: ‎(Bruker‏ يتم إعطاء التحولات الكيميائية في جزء في المليون ‎١‏ نسبة إلى المذيب المستخدم؛ المضاعفات: 5 - مفرد ‎٠‏ - ثنائي؛ ‎=t‏ ثلاثي؛ ‎=p‏ رباعي»؛ ‎hex‏ = خماسي؛ ‎hept‏ = سداسي؛ ‎br (axis =m‏ = واسع النطاق؛ يتم إعطاء ثوابت اقتران في .(Hz [+] A ٠ A

— \ اذ كروماتوجراف سائل عالي أداء تحضيري لتنقية المركبات (الظروف ‎(C‏ العمود: ‎7١ * YO «fies Sue ٠١( Waters XBridge‏ مم). الظروف: أسيتو نيتريل [ناتج تصفية ‎eluent‏ تتابعية /]؛ الماء + 76,5 011رلالا (775 مائي) [ناتج تصفية تتابعية 8]؛ متدرج: 7956 8 -> 75 8 على مدار 1,5 دقيقة (التدفق: ‎Yo‏ مل/دقيقة). الكشف: فوق © البنفسجية + الكشف التبخيري بتشتت الضوء. كروماتوجراف سائل ‎Je‏ أداء تحضيري لتنقية المركبات (الظروف 0) العمود: ‎٠١ X VO «jing Kia Vo) Waters Atlantis 13 OBD‏ مم). الظروف: أسيتو نيتريل [ناتج تصفية تتابعية ‎[A‏ الماء + 775,5 ‎HCOOH‏ [ناتج تصفية تتابعية ‎¢[B‏ متدرج: 790 8 > 75 8 على مدار ‎LE‏ دقيقة (التدفق: ‎Yo‏ مل/دقيقة). الكشف: فوق البنفسجية + الكشف ‎Yo‏ التبخيري بتشتت الضوء. كروماتوجراف سائل — مقياس الامتصاص الكتلي مع الظروف الحمضية ‎acidic conditions‏ الجهاز: ‎Agilent 1100 series‏ بمقياس الامتصاص الكتلي الكشف ‎Finnigan : MS)‏

X 4,1 ‏ميكرومترء‎ V,0) Agilent Zorbax SB-Aq ‏العمود:‎ .(single quadrupole ‎(m0 ٠‏ . الظروف : أسيتو نيتريل [ناتج تصفية تتابعية ‎[A‏ ؛ الما + ‎I I‏ م تراي فلورو حمض ‎Vo‏ أسيتيك [ناتج تصفية تتابعية 8]. متدرج: 7405 8 -> 75 8 على مدار ‎٠,5‏ دقيقة (التدفق: 0,£ ‏مل/دقيقة). الكشف: فوق البنفسجية + مقياس الامتصاص الكتلي. ‏تحليل حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎X-ray powder diffraction analysis‏ ‏تم تجميع أنماط حيود الأشعة السينية في المسحوق على مقياس حيود الأشعة السينية ‎Bruker‏ ‎ba ‏في‎ CuK, glad) ‏تم تشغيله باستخدام‎ Lynxeye ‏المجهز_بكاشف‎ D8 Advance ‎٠‏ -_ الانعكاس (مقترن اثنين ثيتا/ثيتا). بصورة نمطية؛ تم استخدام أنبوب الأشعة السينية عند ‎٠‏ ؛كيلو ‏كلفن/ ‎٠‏ ؛مللي أمبير. تم استخدام مقدار خطوة تبلغ 0.07" ‎(WEY)‏ وزمن خطوة يبلغ 716,8 ثانية ‏على نطاق مسح يبلغ ؟ - 26" في ؟ثيتا. تم ضبط شق التباعد إلى ثابت 7,. تم ضغط ‏المساحيق بدرجة طفيفة في حامل عينة بلورية ‎crystal sample holder‏ فردي من السيليكون ‎[+] A ٠ A

دج 07 بعمق يبلغ ‎١,25‏ مم وتم تدوير العينات في مستواها الخاص أثناء القياس. تم الإبلاغ عن بيانات الحيود باستخدام إشعاع ‎Ka2 5 Cu Kal‏ المدمج؛ بدون نزع ‎Ka‏ دقة قيمة ‎BAY‏ على النحو المبين في هذا الطلب تكون في ‎Glas‏ يبلغ +/- ‎Y=)‏ ,%0 حيث تكون هذه هي الحالة العامة لأنماط حيود الأشعة السينية في المسحوق المسجلة بصورة تقليدية. © تحليل الثقل النوعي امتصاص البخار ‎(GVS) Gravimetric vapour sorption‏ تم إجراء القياسات بصورة متزامنة القاعدة الحرة غير المتبلورة للمركب المتبلورة وصورة متبلورة لهيدروكلوريد المركب ‎١‏ على أداة عينة متعددة 505-1000 ( ‎Projekt Messtechnik, Ulm,‏ ‎(Germany‏ تم تشغيلها في نمط تدرج عند ‎YO‏ درجة مئوية. تم السماح بموازنة العينة عند ‎٠‏ 5 7 رطوبة نسبية قبل بدء برنامج رطوبة محدد مسبقا (40-.-48--0-45 754 رطوبة نسبية؛ تم ‎٠‏ تطبيق خطوات 75 هرطوبة نسبية وبأقصى حد من زمن التعادل الذي يبلغ ‎YE‏ ساعة لكل خطوة. تمت الإشارة إلى حوالي ‎Ye‏ إلى 30 مجم من كل عينة. يتم إجراء التصنيف الرطب وفقا ل ‎»٠99549( European Pharmacopeia Technical Guide‏ صفحة ‎(AT‏ على سبيل المثال؛ رطب بدرجة طفيفة: تبلغ الزيادة في الكتلة أقل من 77 وتساوي أو أكبر من 70,7 كتلة/كتلة؛ رطب: تبلغ الزيادة في الكتلة أقل من 775 وتساوي أو أكبر من ‎TY‏ كتلة/كتلة. يتم الأخذ في ‎Vo‏ الاعتبار تغير الكتلة بين 746 رطوبة نسبية و7860 رطوبة نسبية في مسح الامتزاز الأول. قياس حرارة المسح التفاضلتي ‎(DSC) Differential scanning calorimetry‏ تم تجميع بيانات قياس حرارة المسح التفاضلي على ‎Mettler Toledo STARe System‏ (وحدة نمطية ل 0508226 خلية قياس باستخدام مستشعر خزفي وإصدار برنامج ‎STAR‏ ‏0 مزودة بأداة أخذ عينة آلية عند الموضع 4 7. تمت معايرة الأداة للطاقة ودرجة الحرارة ‎٠‏ باستخدام انديوم ‎INDIUM‏ معتمد. بصورة نمطية تم تسخين ‎5-١‏ مجم من كل عينة؛ في قدر من الألومنيوم متثقوب ‎automatically pierced aluminium pan Wi‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية دقيقة ‎Leo‏ لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ من ‎Yom‏ درجة مئوية إلى ‎YAY‏ درجة مئوية. تم الحفاظ على تطهير نيتروجين عند ‎٠١‏ ملي لتر من دقيقة ' على العينة. ‎OMA‏ py ١ ‏المثال المرجعي‎

Synthesis of ‏بنزويك‎ (Jr Y=d iF fF ؛1-١17(-7-يسكوثيم-‎ © ‏تخليق حمض‎ )١ 5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoic acid on NN 1 OH “re _ 7 re ‏ب ض‎

Vo, +) 2-lodo—-5-methoxy benzoic acid ‏تتم إذابة حمض ”-يودو -5 -ميثوكسي بنزويك‎ © —HY ‏جرام؛ 57,4 ملي مول) في ل ١ل١-داي ميثيل فورماميد لامائي )£0 مل) يلي ذلك إضافة‎ ‏ملي مول) وكربونات السيزيوم‎ ٠١8 ‏جرام؛‎ ,407( TH-1,2,3-triazole ‏7-تريازول‎ 7 «) ‏تزيد درجة‎ cesium carbonate ‏ملي مول). بإضافة كربونات السيزيوم‎ ٠٠١8 ‏جرام؛‎ Yo) 00) reaction mixture ‏درجة مئوية وينبعث الغاز من خليط التفاعل‎ 5٠ ‏حرارة خليط التفاعل إلى‎ ‏مجم؛ 7,7 ملي مول). يُطلق هذا تفاعل‎ ©٠؟(‎ Copper(l)iodide ‏تتم إضافة يوديد النحاس(ا)‎ Vo ‏درجة مثوية في‎ Vie ‏بقوة وتبلغ درجة حرارة خليط التفاعل‎ exothermic reaction ‏طارد للحرارة‎ “Ne ‏دقيقة. بعد ذلك يتم تبخير لا‎ To ‏غضون بضع ثواني. يتم الاستمرار تقليب في التقليب لمدة‎ 10( ‏أسيتات‎ Jil ‏مل)‎ VV) ‏داي ميثيل فورماميد تحت ضغط منخفض يلي ذلك إضافة الماء‎ citric acid monohydrate ‏مل). يتم تقليب الخليط بشدة وبإضافة مونوهيدرات حمض سيتزيك‎ ‏يتم ترشيح ناتج الترسيب وغسله بالماء وايثيل أسيتات‎ ET ‏يتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى‎ Vo ‏قمع فصل ويتم فصل الأطوار. يتم استخلاص طور‎ filtrate ‏وتصريفه. يتم صب ناتج الترشيح‎ (MgSO, ‏أسيتات. يتم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق‎ Ji) ‏الماء مرة أخرى باستخدام‎ ‏؟؛ ؟-‎ OH) Y= Seo ‏جرام من حمض‎ 7,١ ‏وترشيحها ويتم تبخير المذيب لإعطاء‎ 5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoic acid ‏تريازول-؟-يل) بنزويك‎ ‏كمسحوق أبيض من 794 نقاء )1 7 شائبة تكون عبارة عن مشتق تريازولو مرتبط ب 1ل1-‎ ٠ = ‏[دقيقة]‎ tz ¢(regioisomerically N1-linked triazolo-derivative ‏أيزومر نطاقي‎

YY, ‏جح‎ [M+H] «01

OMA

يو ") تخليق حمض (5)-١-(1-بيوتوكسي‏ كربونيل)-7-ميثيل بيروليدين -"- كربوكسيلي -1-(5) ‎(tert-butoxycarbonyl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid‏ 0 0 ‎(a‏ هب ملم ‎H go‏ تتم إذابة ‎١‏ -ميثيل-ا-برولين هيدروكلرريد ‎44,V) 2-Methyl-L-proline hydrochloride‏ © جرام؛ 107 ملي مول) في خليط ‎-١/١‏ من أسيتو نيتريل والماء (800 ‎(de‏ وتتم إضافة تراي

‎Ji)‏ أمين ‎Yo i) triethylamine‏ مل؛ ‎18٠١‏ ملي مول). ترتفع درجة حرارة خليط التفاعل

‏بدرجة طفيفة. يتم تبريد خليط التفاعل إلى ‎٠١‏ درجة مئوية إلى ‎١١‏ درجة مثوية يلي ذلك الإضافة

‏بعناية محلول من داي--بيوتيل بيكربونات )£0 جرام؛ 177 ملي مول) في أسيتو نيتريل ‎Yoo)‏

‏مل) على مدار ‎٠١‏ دقائق. يتم الاستمرار في التقليب عن درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يتم ‎٠‏ تبخير أسيتو نيتريل تحت ضغط منخفض وتتم إضافة محلول ‎Sle NaOH‏ )¥ مولار؛ ‎(Je You‏

‏إلى الجزء المائي المتبقي من خليط التفاعل. يتم غسل طبقة الماء باستخدام داي إيثيل ايثر ‎XY)‏

‏مل) بعد ذلك يتم تبريدها إلى ‎٠‏ درجة مثوية يلي ذلك الإضافة ببطئ وعناية ل 100 ‎ll‏

‏(7795) لضبط الرقم الهيدروجيني إلى 7. أثناء هذا الإجراء صور معلق. يتم ترشيح ناتج الترسيب

‎adidas precipitate‏ عند اتش في ‎HV‏ لإعطاء ‎١١١,4‏ جرام من المركب المذكور في العنوان ‎VO‏ كمسحوق بلون بيج؛ ‎tr‏ ]338[ = حتت ‎YY - [MAH]‏

‎Galas (YF‏ (5)--بيوتيل . 7-((7-أمينو -؛ -كلورو -7-ميثيل فينيل)كربامويل)-7-ميثيل

‎(S)—tert-butyl 2-((2-amino-4-chloro-3- ‏-كربوكسيلات‎ ١- ‏بيروليدين‎

‎methylphenyl)carbamoyl)-2-methylpyrrolidine—1-carboxylate

‎Cl‏ لاو “الم 0 0 ‎A‏ ‎SAA‏

هوم يتم تعليق حمض (8)-١-(1-بيوتوكسي ‎die Y= (Us sf‏ بيروليدين -7- كربوكسيلي -1-(8)

YAY ‏جرام؛‎ ٠( (tert-butoxycarbonyl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid ملي مول) و١-[بيس(داي‏ ميثيل أمينو)ميثيلين]-١1-1»‏ 2 3-تريازولو[؛»؛ ‎٠‏ -8]بيريدينيوم ؟*- أكسيد هيكسا فلورو فوسفات ‎٠٠١(‏ جرام؛ 7714 ملي مول) في داي كلورو ميثان ‎Tr)‏ مل) يلي © ذلك إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (4,1/ جرام؛ 154 ملي مول) 5 -كلورو ‎GY Y=‏ أمينو تولوين ‎6-chloro-2,3~diaminotoluene‏ )£1 جرام؛ 777 ملي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عن درجة حرارة الغرفة ‎VE Sad‏ ساعات بعد ذلك يتم تركيزه تحت ضغط منخفض ‎ly‏ المتبقي تتم إضافة الماء يلي ذلك استخلاص المنتج باستخدام إيثيل أسيتات ‎(XT)‏ يتم غسل الطبقات العضوية ‎organic layers‏ المدمجة بمحلول ملحي؛ ويتم تجفيفها فوق ‎(MgSO,‏ ‎٠‏ وترشيحها ويتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض لإعطاء ‎VAS‏ جرام من المركب المذكور في العنوان كزيت مائل إلى السمرة القاتمة؛ يتم استخدامه في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية؛ ‎tr‏ ‎٠,4 = [4a]‏ ؟ ‎[M+H]‏ = طخت ‎Galas (¢‏ (5)-1-بيوتيل 7-(* -كلورو -؛ -ميثيل -١1١-بنزو[0]إميدازول‏ - ؟ ‎Jae Y= (dr‏ ‎(S)-tert-butyl 2~(5-chloro-4-methyl-1H- ‏-كربوكسيلات‎ ١- ‏بيروليدين‎ ‎benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate ٠ ‎0) ‏5 م ‏تتم إذابة (5)-1-بيوتيل "-((7-أمينو -؛ -كلورو -7-ميثيل فينيل)كربامويل) ‎ine Y=‏ بيروليدين - ‎(S)—tert-butyl 2—((2-amino-4-chloro-3- تاليسكوبرك-١‎ ‎YAo) methylphenyl)carbamoyl)-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate‏ جرام؟ ‎£YY YN‏ ملي ‎(Use‏ في حمض أسيتيك ‎(de 1١١ U0)‏ وتسخينه إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية ‏والاستمرار في التقليب ‎sad‏ 90 دقائق. يتم تبخير حمض أسيتيك تحت ضغط منخفض وتتم إذابة ‎SAA

#١ saturated ‏المتبقي في داي كلورو ميثان يلي ذلك إضافة محلول بيكربونات الصوديوم المشبع‎ ‏بعناية. يتم فصل الأطوارء يتم استخلاص الطور المائي مرة‎ sodium bicarbonate solution (MgSO, ‏أخرى كذلك باستخدام داي كلورو ميثان؛ يتم تجفيف الأطوار المائية المدمجة فوق‎ ‏جرام من المركب المذكور‎ YEY,AY ‏تبخير المذيب تحت ضغط منخفض لإعطا ء‎ als ‏وترشيحها‎ ‎= ‏[دقيقة]‎ tr ‏في العنوان كزيت بني قاتم يتم استخدامها في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية؛‎ © 76.6 M+ H] 14 ‏تخليق (8)-*-كلورو -؛ -ميثيل-7-(7-ميثيل بيروليدين-7-يل)-١11-بنزو [ك]إميدازول‎ (o (S)—-5-chloro—-4-methyl-2-(2-methylpyrrolidin-2-yl)-1H- ‏هيدروكلوريد‎ ‎benzo[d]imidazole hydrochloride

Cl (3 0

ZN

N “, H N

Ho ‏جه‎ OM a ; x HCI Yo ‏[]إميدازول-7-يل)-1-ميثيل‎ sir HY = ‏(8)-1-بيوتيل -)5,060 = -ميثيل‎ LY ‏تتم‎ ‎(S)—tert-butyl 2-(5—chloro—4-methyl-1H- ‏-كربوكسيلات‎ ١- ‏بيروليدين‎ ‏جرام؟‎ Yoo,07) benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidine~1-carboxylate ‏بعناية في داي‎ HO ‏مل) يلي ذلك إضافة محلول‎ Yor) dioxane ‏مول) في داي أوكسان‎ ٠" ‏مل؛ 7,05 مول). يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات يلي ذلك‎ YOu ‏أوكسان (؛ مولار؛‎ Vo ‏الصلبة‎ sold) ‏الذي بدأ في عملية ترسيب المنتج. يتم ترشيح‎ (Je Av) ‏إضافة داي إيثيل ايثر‎ ‏جرام من المركب المذكور في العنوان كمسحوق‎ Y 9 A y A ¢ I acy Sle ‏وتجفيفها عند وسط مفرغ‎ مائل ‎J)‏ الحمرة؛ ‎tg‏ [دقيقة] = 24 ؛ ‎You, YY = [M+H]‏ 1( تخليق ‎Y= (S)]‏ =)0 -كلورو -4 -ميثيل = ‎HY‏ -بنزواميدازول - ؟ -يل) ‎Yo‏ -ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‎٠٠‏ - يل]-(0 -ميثوكسي ‎»١1-7-‏ 7 "]تريازول - ؟ -يل -فينيل) -ميثانون -5-001010-4)-2-(5)] ‎A ٠ A‏ ]+[

methyl—-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-methyl-pyrrolidin—1-yl]-(5-methoxy- 2-[1,2,3]triazol-2-yl-phenyl)-methanone

Cl Cl

OH

‏ب‎ COG )

N ‏“ع‎ ‎- N x HCI 2 0 ١ ‏لا‎ ‎Ne) ‏[0]إميدازول‎ sim HY = (dr Yoon ‏تتم . إذابة . (8)-*-كلورو -؟ -ميثيل-"-(7-ميثيل‎ (S)-5-chloro-4-methyl-2—(2-methylpyrrolidin-2-yl)-1H- ‏هيدروكلوريد‎ 0 ‏ملي مول) في داي كلورو ميثان‎ ١١١ ‏جرام؛‎ 17,8( benzo[d]imidazole hydrochloride ‏؟-تريازول-7-يل) بنزويك‎ oF ‏مل) يلي ذلك إضافة حمض * -ميثوكسي-7-(17ا-1»؛‎ You) ‏ملي‎ ١١١ ‏جرام؛‎ TY, A) S-methoxy-2-(2H-1,2,3~triazol-2-yl)benzoic acid ‏مل؛ 107 ملي مول). يتم الاستمرار في التقليب لمدة‎ Vo 7) ‏مول) و داي أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ =o ‏دقائق يلي ذلك إضافة ١-[بيس(داي ميثيل أمينو)ميثيلين]-1-11؛ 2 3-تريازولوا؛؛‎ ٠١ ٠ ‏ملي مول). يتم تقليب خليط التفاعل‎ ١ ‏8]بيريدينيوم '-أكسيد هيكسا فلورو فوسفات (7؛ جرام؛ ؛‎ ‏ساعة عن درجة حرارة الغرفة. يتم تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض وتتم إذابة‎ VT ‏لمدة‎ ‏يتم تجفيف الطور العضوي‎ . (Je You XY) s ‏مل) وغسله يالما‎ Yee ) ‏أسيتات‎ Ja) ‏المتبقي في‎ ‏وترشيحه ويتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تتم تنقية‎ (MgSO, ‏فوق‎ organic phase hexane ‏المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا باستخدام إيثيل أسيتات / هكسان‎ Vo ‏الإعطاء 7,18 جرام من المركب المذكور في العنوان كمسحوق أبيض غير متبلور‎ / = £04,417 = [M+H] ‏ا ؟‎ = [433] tz .amorphous white powder [+] A ٠ A

‎Ad A —‏ — جدول ‎:١‏ بيانات التمييز للمركب كقاعدة حرة في صورة غير متبلورة التحليل | العنصري | متوافق. ‎Elemental‏ ‎analysis‏ ‏الاسترطاب رطب بدرجة طفيفة (تغير الكتلة يبلغ حوالي 6.7 7)؛ انظر الشكل ¢ ‎re ren . Hygroscopicity‏ . تخلفية وامتصاص ما يصل إلى 77,7 كتلة/كتلة رطوبة. قابلية تغير في أداء امتصاص الدائرة الأولى إلى الثانية ‎LI‏ تحضير صور متبلورة من المركب المثال ‎:١‏ ‏تحضير مادة حث على تبر هيدروكلوريد المركب في صورة متبلورة ‎١‏

‏5 يتم خلط ‎٠١‏ مجم المركب مع ‎١.7‏ ملي لترمن ‎١/١‏ مولار من ‎10١‏ المائي ‎As‏ ملي لتر من إيثانول. يتم تبخير المذيب بالكامل وتتم إضافة ‎١06‏ ملي لتر من ‎sil‏ بروبانول ‎isopropanol‏ ‏على نحو بديل يمكن إضافة ‎١.05‏ ملي لتر من ميثيل-أيزو بيوتيل كيتون ‎methyl—‏ ‎.isobutylketone‏ يتم تخزين العينة مغلقة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أيام ويتم الحصول على المادة المتبلورة ‎crystalline material‏ من هيدروكلوريد المركب في صورة متبلورة )+ يمكن

‎٠‏ استخدام هذه المادة كمادة حث على ‎Halil lal‏ إضافية من هيدروكلوريد المركب في صورة متبلورة ‎.١‏ ‎YJB‏ تحضير وتمييز هيدروكلوريد المركب في صورة متبلورة ‎١‏ ‏يتم خلط © ‎pha‏ من المركب مع ‎١,5‏ ملي لتر من ‎١‏ مولار من ‎SHOE‏ و١٠‏ ملي لتر من إيثانول. يتم تبخير المذيب وتتم إضافة ‎YO‏ ملي لتر من أيزو بروبانول. تتم إضافة بذور من ‎A ٠ A‏ ]+[

‎Ad q —‏ — هيدروكلوريد المركب ويتم السماح للمادة بالبقاء عند درجة حرارة الغرفة. بعد حوالي يومين يتم ترشيح المعلق ويتم تجفيف المتبقي الصلب عند ضغط منخفض (؟ ملي بارء ‎١‏ ساعة) والسماح بتعادل الفتح لمدة ساعتين عند ‎YE‏ درجة مئوية/7؛ 7 رطوبة نسبية. كانت المادة الصلبة التي تم الحصول عليها عبارة عن هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ مركب في صورة متبلورة ‎.١‏ ‏© جدول ؟: بيانات التمييز لهيدوركلوريد المركب في صورة متبلورة ‎١‏ ‏قياس حرارة المسح | حدث ثابت الحرارة واسع النطاق بذروة درجة حرارة في التفاضلي نطاق يتراوح من حوالي ‎Ye‏ إلى حوالي ‎an Ya.‏ مئوية الاسترطاب غير رطب (تغير الكتلة أصغر بعد ذلك 70,1). قابل | انظر الشكل ‎o‏ ‏للاستتسا ‎id‏ أد اء امتصاص/نضح مستقل حلقي .

‏“-التجارب الحيوية لتمييز النشاط البيولوجي للمركب بصورة غضافية؛ تم قياس الأنشطة المضادة على كلا من مستقبلي الأوريكسين ‎orexin receptors‏ باستخدام الإجراء التالي: التجربة داخل المعمل: قياسات الكالسيوم الموجود داخل الخلايا :

‏تم إنماء خلايا مبيض هامستر صيني تنتج مستقبل الأوريكسين-١‏ البشري ومستقبل الأوريكسين-؟ البشري؛ على وجه الترتيب؛ بمستنبت ‎Ham F-12)‏ مع 1-جلوتامين) يحتوي على ‎٠٠١‏ ميكرو جرام/مل من 6418؛ ‎٠٠١‏ وحدة/مل من البنيسيللين» ‎٠٠١‏ ميكرو جرام/مل من الستربتوميسين ‎Streptomycin‏ و١٠71‏ من مصل جنين البقرة الذي تم إيقاف نشاطه بالحرارة. تم زرع الخلايا بعدد 7008060 خلية/عين بأطباق معقمة ذات قاع اسود واضح من 7784 عين ‎(Greiner)‏ تم

‎V0‏ وضع الأطباق المزروعة ‎lsh‏ الليل عند ‎"١7‏ م في وجود 75 من و00.

‎[+] A ٠ A

مو تم تحضير الأوريكسين-١‏ البشري كعامل مضاد كمحلول أم بتركيز ‎٠١‏ مللي مولار في داي ميثيل سلفوكسيد؛ ثم تم تخفيفه في محلول ملحي متوازن من ‎HANK‏ تحتوي على ‎0.١‏ 7 من زلال المصل البقري؛ ‎١,775 : NaHCO;‏ جرام/لتر و١٠‏ مللي مولار من حمض ؛ -(7-هيدروكسي إيثيل)-ببرازين-١-‏ إيثان سلفونيك للاستخدام في التجربة بتركيز نهائي يبلغ ؟ مللي مولار. تم تحضير المضادات في صورة محلول أم بتركيز ‎٠١‏ مللي مولار في داي ميثيل سلفوكسيد؛ ثم خْفِفَ بأطباق من 744 عين باستخدام داي ميثيل سلفوكسيد متبوعًا بنقل التخفيفات إلى محلول ملحي متوازن من ‎HANK‏ المحتوي على ‎70.١‏ من زلال المصل البقريء ‎NaHCO;‏ : 75 جرام/لتر و١٠‏ مللي مولار من حمض ؛ -(7-هيدروكسي ‎(Jf)‏ -ببرازين ‎١-‏ - إيثان سلفونيك. بيوم التجربة؛ تم إضافة ‎٠٠‏ ميكرو لتر من المحلول المنظم المسبب الصابغ ( محلول ملحي متوازن من ‎HANK ٠‏ يحتوي على ‎7١‏ من مصل جنين البقرة؛ ‎Yo‏ مللي مولار من حمض 4 -(7-هيدروكسي إيثيل)-ببرازين-١-‏ إيثان سلفونيك» ‎NaHCO,‏ : 775 جرام/لتر و5 مللي مولار من البروبينسيد ‎V5 (Sigma) probenecid‏ ميكرو_مولار_ من دليل الكالسيوم الفسفوري ‎fluo—4 AM fluorescent calcium indicator‏ (١مللي‏ مولار من محلول ‎A‏ في داي ميثيل سلفوكسيد؛ يحتوي على ‎(Pluronic 79٠‏ لكل عين. تم وضع أطباق الخلايا المكونة من ‎VAL‏ ‎V0‏ عين بحضانة لمدة ‎٠٠0‏ دقيقة عند ‎"١‏ م في وجود 75 من ‎CO,‏ متبوعة بالإبقاء عليها عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة قبل القياس. بداخل قارئ طبق تصوير ‎(FLIPR Tetra, Molecular Devices) amy‏ « تم وضع المضادات للطبق بحجم قدره ‎٠١‏ ميكرو لتر/عين؛ تم تحضينها لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم تم في النهاية إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر/عين من المضاد. تم قياس الفلورةٍ بالنسبة لكل عين عند فترات زمنية قدرها ‎١ | ٠‏ ثانية؛ وتم مقارنة إرتفاع كل قمة فلورية بطول القمة الفلورية المستحثة ب 70ح تقريبية (على سبيل المثال © نانو مولار) من ‎Am an)‏ مع ناقل يحل محل المضاد. تم تحديد قيمة ال ‎[C50‏ )555 سركب المطلوب لتثبيط +75 من الاستجابة الناهضة) ولتي من الممكن أن يتم معايرتها باستخدام قيمة ال 250 التي تم الحصول عليها لمركب مرجعي على الطبق. يتم تحقيق الظروف المثلعن طريق ضبط سرعة التنقيط ونظام تقسيم الخلايا. قد تتأرجح قيم ال ‎Cso‏ | المحسوبة ‎Blade]‏ على أداء التجربة الخلوي اليومي. والتذبذبات من هذا النوع معروفة للمهرة بالفن. تُعطى القيم المتوسطة لل ‎Cso‏ ‎YO‏ .من سيد من القياسات كمتوسطات للقيم. تم قياس المركب على مستقبل الأوريكسين- ‎١‏ بقيمة ‎[C50‏ تبلغ ؟ نانومتر. ‎OMA‏ gy

تم قياس المركب على مستقبل الأوريكسين- ¥ بقيمة ‎1Csp‏ تبلغ © نانومتر.

قياس التركيز المخي والجهازي بعد تناول الجرعة عن طريق الفم:

لتقييم الاختراق المخي؛ يتم قياس تركيز المركب ‎Plasma Lilly‏ ([0])؛ والمخ ([8])؛ لعينة

مأخوذة بعد ' ساعات من إعطاء الجرعة عن طريق الفم (على سبيل المثال ‎٠٠١‏ ملجم/كجم)

© لجرذان ذكور من نوع وستر. يتم صياغة المركب على سبيل المثال في ‎7٠٠٠‏ بي إي جي ‎PEG‏

. يتم تجميع العينات من نفس الحيوان في نفس النقطة الزمنية (+ © دقاثق). يتم تجميع الدم

من الوريد الأجوف الخلفي ‎vena cava caudalis‏ في حاويات بها ‎EDTA Bay)‏ كمادة مانعة

للتجلط ويتم عمل طرد مركزي لها للحصول على البلازما. يتم أخذ عينة من المخ بعد الحقن القلبي

ب ‎٠١‏ مل من 795 ‎NaCl‏ ويتم مجانسة الخليط بحجم واحد من محلول الفوسفات المنظم البارد ‎cold phosphate buffer | ٠‏ (رقم هيدروجيني ‎(VE‏ يتم استخلاص جميع العينات باستخدام

ميثانول وتحليلها عن طريق كروماتوجراف سائل - مقياس الامتصاص الكتلي /مقياس الامتصاص

الكتلي. يتم تحديد التركيزات بمساعدة منحنيات المعايرة.

النتائج التي تم الحصول عليها بالنسبة للمركب:

بعد ' ساعات من إعطاء الجرعة عن طريق الفم ‎Yoo)‏ ملجم/كجم) ‎YYAC = ]0[ :) =n‏ ‎sb Vo‏ جرام/مل؛ [8] = ‎٠8١8‏ نانو جرام/جرام.

التأثيرات المهدئة: تخطيط كهربية الدماغ ‎((EEG) Electroencephalography‏ تخطيط كهربية

العضل ‎(EMG) Electromyography‏ والمؤشرات السلوكية الخاصة بالتنبه الذي تم تسجيله

بالقياسات اللاسلكية داخل جسم جرذان ويستر.

تم قياس إشارات تخطيط كهربية الدماغ وتخطيط كهربية العضل عن طريق القياسات عن بعد ‎٠‏ باستخدام غرسات القياسات اللاسلكية المنمنمة ‎Science Int) TL11M2-F20-EET‏ 0818.)

باستخدام زوجين من البادئات ‎leads‏ التمايزية.

تم إجراء الاستزراع الجراحي تحت تأثير ‎pads‏ عام باستخدام الكيتامين/الزيلازين

‎Ketamin/Xylazin‏ ؛ لوضع القحفي لزوج من تخطيط كهربية الدماغ الكهربية التمايزية وتم

‏إدخال زوج من بادئات تخطيط كهربية العضل ‎JS‏ جانب من عضلات الرقبة. بعد الجراحة؛ تمت ‎Yo‏ إفاقة الفثران بغرفة منظمة الحرارة وتلقت علاجًا ‎Ue‏ بالبيوبرينورفين ‎buprenorphine‏ مرتين

‏باليوم لمدة يومين. ثم تم تسكينها بصورة فردية وثركت للنقاهة لمدة أسبوعين على الأقل. بعد ذلك؛

‎OMA

ع تم وضع الجرذان--بقفصهم الأصلي--بصندوق ذو تهوية تم إضعاف الصوت فيه؛ بدورة من ‎VY‏ ‏ساعة من الضوء/١١‏ ساعة من الظلام؛ للتكييف قبل بداية التسجيلات المستمرة لتخطيط كهربية العضل/ تخطيط كهربية الدماغ. تسمح تقنية القياسات عن بعد التي قمنا باستخدامها بالاكتساب الدقيق والعديم التوتر للإشارات الحيوية في الفئران التي تم وضعها ببيئة قفصها الأصلي المألوفة؛ _بدون ‎ali‏ بادئات تسجيلية تحد من حركاتها. تضمنت المتغيرات التي تم قياسها أربعة من ‎Jabal‏ ‏المختلفة لليقظة والنوم؛ النشاط التلقائي بالقفص الأصلي ودرجة حرارة الجسم. تم تقييم مراحل النوم واليقظة باستخدام النظام الحاسوبي لتسجيل ‎Lid‏ القوارض ‎(Somnologica Science)‏ بالمعالجة المباشرة للإشارات الحيوية الكهربية على فترات متقاربة قدرها ‎٠١‏ ثوانييقوم تسجيل النقاط على أساس تقدير للتردد بالنسبة لل تخطيط كهربية الدماغ وتمييز الاتساع بالنسبة للتخطيط كهربية ‎٠‏ العضل والنشاط الحركي ‎locomotor activity‏ باستخدام هذه القياسات؛ يحدد النظام الحاسوبي الاحتمالية التي ‎Jia‏ فيها كل المكونات بداخل كل فترة لليقظة النشطة ‎«(AW) active waking‏ اليقظة الساكنة ‎quiet waking‏ (//1©)؛ والنوم المختلف عن نوع ‎(NREM) REM‏ أو النوم من نوع ‎REM‏ (/451). تم قياس نسبة إجمالي الزمن المستغرق في اليقظة النشطة؛ اليقظة ‎ASL‏ ‏النوم ‎REM; NREM‏ لكل فترة من ‎١١‏ ساعة ضوء/١‏ ساعة ظلام. تم ‎Und‏ قياس فترة ‎VO‏ الكمون حتى استهلال أول لنوبات النوم ‎REM 3 NREM‏ الهامة وتكرارات ومدة هذه النوبات. تم قياس اليقظة النشطة؛ اليقظة الساكنة؛ النوم ‎REM 3 NREM‏ ؛ النشاط بالقفص الأصلي ودرجة الحرارة بخط أساس لدورة يوماوية ‎ALK‏ واحدة على الأقل ‎١١(‏ ساعة ضوء؛ ‎١١‏ ساعة نهار) قبل أن يتم إعطاء المركب محل الاختبار. إن دلت قياسات خط الأساس على أن الحيوانات مستقرة؛ تم إعطاء المركب المختبر أو الناقل في المساء عن طريق مسبار فمي عند انتهاء فترة الاثنا عشر ‎٠‏ ساعة النهارية لخط الأساس» فورًا قبل الارتفاع الليلي في الأوريكسين ونشاط الجرذان. تم تسجيل كل المتغيرات بشكل تتابعي لمدة ‎VY‏ ساعة بعد إعطاء مضاد مستقبل الأوريكسين. تم اختبار المركب في هذه التجربة (الجرعة الفموية: ‎3٠‏ مللي جرام/ كجم عن طريق الفم؛ تم تحليل التأثيرات على مدار 6 ساعات): النتائج هي: -؛ 77 لليقظة النشطة؛ -771 لنشاط القفص ‎(Lal)‏ +777 للنوم ال ‎Zov+ (NREM‏ للنوم ال ‎Lexie (REM‏ تمت مقارنتها بالعينات © المعيارية للمادة الناقلة ‎.vehicle controls‏ بي

قائمة التتابع: 7 الرطوبة النسبية 'ب" ‎[7]dm‏ ‎A ٠ A‏ ]+[

Claims (2)

1. م عناصر الحمابة

   ‎.١‏ صورة متبلورة للمركب (8)-(7-(1-كلورو -ا-ميثيل-111-بن زو [ه]إميدازول-؟- يل)-”-ميثيل بيروليدين-١-يل)(*5‏ -ميتثؤكسي -7-(1-117؛ ‎oF‏ "-تريازول -؟"- يل )فينيل )ميش ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1H-benzo[d]imidazol-2-y)-2- ysl‏ ‎¢methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) phenyl)methanone‏ 0 حيث يوجد المركب المذكور في صورة ملح حمض هيدروكلوريك ~~ ‎hydrochloric acid‏ ؛ حيث صورة الملح المتبلورة ‎crystalline salt form‏ المذكور تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎X-ray powder diffraction diagram‏ عند زوايا الانكسار ‎of refraction‏ عاعءده التالية ؟ثيتا: ‎©OVE,05°7¢,) 991,١‏ حيث يتم الحصول على مخطط حيود الأشضعة السينية في المسحوق ‎X-ray powder diffraction‏ ‎diagram)»‏ المذكور بواسطة استخدام ‎Cu Kal glad)‏ و1602 المدمج؛ بدون نزع 242]؛ ودقة ‎BEY dad‏ تكون في نطاق ‎©0Y -/+ BEY aly‏ . صورة متبلورة من (8)-(7-(+-كلورو --ميقيل-111-بنزو [4]إميدازول-"-يل)- "-ميثيل بيروليدين-١-يل)(ه-ميؤكسي‏ -7-(1-1177 7 ١-تريازول‏ -؟"- ‎Vo‏ يل)فينيل»ميثانون هيدر وكلورريد -12م2م نس[ 2 ]محم -111 ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl-‏ ‎1-y)(5-methoxy-2-(2H- 1,2,3- triazok-2-‏ ممتافتتهرماتيطاع2-1-(ثر ‎y)phenyhmethanone hydrochloride‏ وفقا لعنصر الحماية ١؛‏ تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎X-ray powder diffraction diagram‏ عند زوايا الانكسار ‎of refraction‏ وعاعده التالية أقيتا: بقث .نايف ‎CYYLA‏ لرمثك ‎OFT) OVA VTA VY ٠‏ 5ر4 ‎£OTY,Y OV‏ حيث يتم الحصول على مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎powder diffraction diagram‏ وخ المذكور بواسطة استخدام ‎glad)‏ 1601 .| «©© و1202 المدمج؛ بدون نزع 602؛ ودقة ‎dad‏ "ثيتا تكون في نطاق يبلغ ‎BEY‏ ج/- 7" ‎VE‏ ©. صورة متبلورة من (8)-(7-(+-كلورو -١-ميقيل-111-بنزو‏ [4]إميدازول-"-يل)- "-ميثيل بيروليدين-١-يل)(ه-ميؤكسي‏ -7-(1-1177 7 ١-تريازول‏ -؟"- بي

   اج ¢ — يل)فينيل )ميثانون هيدر وكلورريد ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1H-benzo[d]imidazol-2-‏ -12معدةنا-1,2,3 -213)-2-ومطاعمس - 5)(- 1 ‎y)-2-methylpyrrolidin-‏ ‎yl)phenylmethanone hydrochloride‏ وفقا لعناصر الحماية ‎١‏ أو ‎oY‏ التي تبين بصورة أساسية نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق| ‎X-ray powder diffraction‏ ‎pattern 5‏ على النحو المصور في الشكل ‎A‏

   ‏؛. تركيبة صيدلانية تشتمل على صورة متبلورة من (5)-(7-(1 -كلورو -7١-ميثيل-‏ ‎HD‏ بنزو [ل]إميدازول -؟-يل)-7-ميثيل بيروليدين ‎(dr ١-‏ )0 -ميتوكسي -7-( 1-17 "» 7-تريازول ‎Y=‏ يل )فينيل)ميثانون هيدر وكلورريد .111 ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyk‏ ‎benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3- ٠‏ ‎triazol-2-yl)phenyl)methanone hydrochloride‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ ‏إلى ؟؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانيا ‎.pharmaceutically acceptable carrier‏

   8. تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ وفقا لعنصر الحماية ؛ للاستخدام ‎Yo‏ في ‎zoe‏ أو منع مرض متعلق بالصحة العقلية ‎mental health disease‏ أو اضطراب متعلق بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين ‎.orexinergic dysfunctions‏

   ‎.١‏ الصورة المتبلورة من (5)-(7-( -كلورو ‎sy HY = fine Y=‏ [0]إميدازول -١-يل)-‏ أ ‎Je‏ بيروليد ين-٠١ ‎J‏ ( ) 5 “ميثوكسى ‎Y—‏ ) د ‎YY‏ -تريازول ‎-Y-‏ ‎٠٠‏ يل)فينيل)ميثانون هيدر وكلورريد ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1H-benzo[d]imidazol-2-‏ -12معدةنا-1,2,3 -213)-2-ومطاعمس - 5)(- 1 ‎y)-2-methylpyrrolidin-‏ ‎yl)phenyl)methanone hydrochloride‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟ للاستخدام كدوا & « ‎Yo‏ . الصورة الممتبلورة ‎١(-7(-)5(‏ -كلورو ‎HY — dine Vo‏ بنزو [0]إميدازول -"-يل)- أ ‎Je‏ بيروليد ين-٠١ ‎J‏ ( ) 5 “ميثوكسى ‎Y—‏ ) د ‎YY‏ -تريازول ‎-Y-‏ ‏يل)فينيل)ميثانون هيدر وكلورريد ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl 1H-benzo[d]imidazol-2-‏ -12معدةنا-1,2,3 -213)-2-ومطاعمس - 5)(- 1 ‎y)-2-methylpyrrolidin-‏ ‎A ٠ A‏ ]+[

   PI ‎yl)phenyl)methanone hydrochloride‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟ ‏للاستخدام في علاج أو منع مرض أو اضطراب منتقى من المجموعة التي تتكون من ‏اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ اضطرابات القلق ‎canxiety disorders‏ اضطرابات ‎«cognitive dysfunctions ‏الاختلالات الوظيفية الإدراكية‎ addiction disorders Gly) ‎-appetite disorders ‏واضطرابات الشهية‎ cmood disorders ‏اضطرابات المزاج‎ ©

   ‏+. الصورة المتبلورة من (8)-(7-(6-كلورو -7-ميثيل -111-بنزو ‎(dor = J pli]‏ ‏"-ميثيل بيروليدين-٠١‏ -يل)ز(ه ميغؤكسي-٠‏ ) ‎٠-7‏ 7ء ١-تريازول-؟"-‏ ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1H-benzo[d]imidazol-2- ‏يل)فينيل )ميثانون هيدر وكلورريد‎ yD-2-methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2- ~~ ٠ ‎yl)phenyl)methanone hydrochloride‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟ ‏للاستخدام في علاج أو منع مرض أو اضطراب منتقى من المجموعة التي تتكون من ‏اختلال النوم ‎«dyssomnias‏ خطل نومي ‎cparasomnias‏ اضطابات النوم ‎sleep‏ ‏5 المرتبطة بحالة طبية عامة ‎lla aly‏ النوم ‎sleep disorders‏ المستحثة ‎Vo‏ بالمادة؛ اضطرابات القلق ‎tanxiety disorders‏ واضطرابات الإدمان . ‏بي

   ا ‎AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAS 5‏ : ا ‎AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAS ;‏ إْ اناا ‎N‏ ¥ إٍْ ‎N‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎H & i‏ ‎H :‏ ‎٠ 1‏ : : : : : : : : : : : : : ‎H &‏ ‎H i‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎h} H‏ 3 ‎H % 0‏ & 3 ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎i £ i‏ ‎i‏ 13 : ¥ 3 ‎H H‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎i ¥ 1‏ ‎i‏ : ‎N ! ١٠ ْ‏ ‎H‏ : ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎i 1‏ ْ *« 8 : : : : : : : : : : : : ‎H‏ : ‎1A‏ ‎HEA :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎H % H‏ ‎H :‏ ‎H ٠‏ : : ‎i 1‏ ‎H‏ : ‎I * :‏ إْ : ‎٠‏ 5 : : : 1 : 1 : : § 0 1 : ‎N‏ - ‎H ¥ ّ‏ ‎N‏ إٍْ ‎H !‏ ‎N hd ~‏ ‎H i‏ ‎H :‏ ‎H :‏ ‎N‏ حي :ْ : ‎N‏ إإ 0 ] ٍ : 1 5 وحم 1 ‎N‏ ‎y‏ . \ . ا ‎i‏ ‎H 8 3 wv ¥ N‏ ‎i N N‏ ‎H‏ ‎i‏ د ل ‎A 3 * ١‏ 3 ًُ 1 ; ‎H A 8 | 4 a LY y 8 ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ £‏ ‎N‏ ‏؟! ل * ‎H f‏ ‎N‏ إٍْ 3 ‎i e eee‏ ‎i‏ ‎EE‏

   JER N N N h N 8 xy N \ 1 3 v i Ls a 1 N 1 3 i

   V4 4 1 N 1 N ws i sw N 1 HN LE TW N 1 3 y i LIE J N 1 N « 2 A N 1 N ‏ا إُ : ف‎ i | ّ 7 3 i N 1 1 3 x 3 E . 1 3, : N ER} 1 011 : ; YE i 1 \ N 1 ! ‏ييا ب 1 1 17 ; م‎ ْ ' ْ i cel § ‏امطة ام ل ام ا‎ ا‎ 1 : ‏ب بي 5 7 ب تسر ِ إٍْ‎ : 1 1 ‏بج‎ Nich 3 N ‏ا‎ AREAS EERE A : : 1 i k ED.

   SS 1 : 8 : ETRE, bx : ' 3 EE RET ‏لمش ا‎ : 3 v NH 7 ْ i ¥ 4 al 3 a + ‏ل‎ ‎| & ‏و‎ 3 1 t=] Y 4 Y : \ ‏؟‎ : V N ‏أ أ‎ 3 1 i Re

   % ‏وز‎ . ٠ mmm ‏تسب ا ل اللاو‎

   67.
2. 2. Eo a ‏ترك‎ ‎«on a 7 ً ‏با‎ 0 | a ae ae or ‏إٍْ‎ ‏إٍْ ل ل م‎ ‏إْ ل ب‎ ‏لان دهع دود ا اد‎ * JF AE ‏سي‎ ; 0 ‏لصي الس‎ ]ٍ Yo k. ° i 7 ‏#صصيآ‎ : ْ : ‏ب_‎ ' Of ‏صقر‎ X ; ‏صفر‎ Yoo ‏.و‎ Fe ‏و‎ 26 Fr Va Ar 4 ‏أ‎ ‎«cf» ‎" ‏شكل‎ ‎9 »ً 1 ‏ا ا د د كم‎ [£4 23 ‏مره ”ب‎ ‏اا ا ا ا اا ا اا ام ا تممه‎ ‏ساس سروس صفر م9‎ oman a IO ‏ورين لوانت الما ا ا‎ sha A ¥ ٠ Ay es Er Be Me Ya As Bs ١١ «i» ‏شكل ؛‎ [+] A ٠ A

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏