KR101839716B1

KR101839716B1 - 오렉신 수용체 길항제로서의 (ｓ)-(２-(６-클로로-７-메틸-１ｈ-벤조[ｄ]이미다졸-２-일)-２-메틸피롤리딘-１-일)(５-메톡시-２-(２ｈ-１,２,３-트리아졸-２-일)페닐)메타논의 결정성 염 형태

Info

Publication number: KR101839716B1
Application number: KR1020167017678A
Authority: KR
Inventors: 크리슈토프 보쓰; 크리슈티네 브로치; 마르쿠스 구데; 비비아 아이드망; 티에리 시페르랑; 라우머 마르쿠스 폰; 조디 티 윌리엄스
Original assignee: 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2014-12-02
Publication date: 2018-03-16
Also published as: SI3077390T1; US20160355506A1; EP3077390A1; BR112016012625A2; PT3077390T; AU2014358743B2; MX2016007216A; WO2015083071A1; JP2016539135A; US20180002317A1; PH12016500989B1; CA2929720A1; ZA201604501B; NO3077390T3; SA516371248B1; EP3077390B1; TWI636982B; MA39164B1; DK3077390T3; CN105793258B

Abstract

본 발명은 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형, 이의 제조 방법, 상기 결정형을 함유하는 약학적 조성물, 및 약제, 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

오렉신 수용체 길항제로서의 (Ｓ)-(２-(６-클로로-７-메틸-１Ｈ-벤조[Ｄ]이미다졸-２-일)-２-메틸피롤리딘-１-일)(５-메톡시-２-(２Ｈ-１,２,３-트리아졸-２-일)페닐)메타논의 결정성 염 형태 {CRYSTALLINE SALT FORM OF (S)-(2-(6-CHLORO-7-METHYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-YL)-2-METHYLPYRROLIDIN-1-YL)(5-METHOXY-2-(2H-1,2,3-TRIAZOL-2-YL)PHENYL)METHANONE AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONIST}

본 발명은 신규한 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 (또한 이하에 "COMPOUND" 로서 지칭됨) 의 결정성 염 형태, 이의 제조 방법, 상기 결정형을 함유하는 약학적 조성물, 및 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애 또는 식욕 장애의 치료 또는 예방에서의 오렉신 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B) 은 두 연구 그룹에 의해 1998 년에 밝혀진 신경펩티드로서, 오렉신 A 는 33 개의 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 개의 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 별개의 뉴런에서 생성되고, G-단백질-커플링된 수용체 (OX₁ 및 OX₂ 수용체) 와 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX₁) 는 OX-A 에 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX₂) 는 OX-A 뿐 아니라 OX-B 와도 결합할 수 있다. 오렉신 수용체 길항제는 신경계 또는 항정신제의 신규 유형이다. 동물 및 인간에서 이의 작용 방식은 뇌에서의 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체 모두의 차단 (2중 길항제), 또는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 개별적 및 선택적 차단 (선택적 길항제) 을 포함한다. 오렉신은 초기에 래트에서 식품 소비를 자극하는 것으로 확인되었는데, 이는 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘의 매개자로서 이러한 펩티드에 대한 생리학적 역할을 시사한다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585).

반면, 오렉신 신경펩티드 및 오렉신 수용체는 일주기 각성 상태 (circadian vigilance state) 를 조절하는데 본질적이고 중심적인 역할을 한다. 뇌에서, 오렉신 뉴런은 내부 및 외부 상태에 대한 감각적 주입 (sensory input) 을 수집하고, 많은 기타 뇌 부위에 짧은 시상하부내 축삭돌기 투영 (intrahypothalamic axonal projection) 뿐 아니라 긴 투영을 보낸다. 기저 전뇌, 대뇌변연 구조 및 뇌간 부위 - 각성, 수면 및 감정 반응성의 조절에 관한 영역 - 에서의 오렉신 섬유 및 수용체의 특정 분포는, 오렉신이 행동 각성의 조절제로서의 본질적 기능을 행사하고; 각성-촉진 세포 발화를 활성화시킴으로써, 오렉신이 일주기 활성, 에너지 균형 및 감정 반응성를 조절하는 모든 뇌 각성 시스템을 조직하는데 기여한다는 것을 시사한다. 이러한 역할은, 가능하게는 하기 섹션에 기재되어 있는 오렉신성 기능장애 (orexinergic dysfunction) 에 관한 다수의 정신 건강 장애를 의학적으로 다루는 것에 관한 큰 치료적 기회를 열었다 [예를 들어: Tsujino N and Sakurai T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; and Carter ME et al., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal.", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45 참조]. 또한, 오렉신이 수면 및 불면 상태를 조절하여 불면증 및 기타수면 장애에 대하여 잠재적으로 신규한 치료적 접근을 열었다는 것이 관찰되었다 ([Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451]).

인간 기억은 상이한 작동 원리 및 상이한 근본적 뉴런 기질을 갖는 다중 시스템으로 이루어진다. 주요한 차이는 의식, 서술 기억에 관한 용량과 무의식, 비(非)-서술 기억 능력 사이에 있다. 서술 기억은 또한 의미 (semantic) 및 일화 (episodic) 기억으로 하위분류된다. 비-서술 기억은 또한 점화 (priming) 및 지각 학습, 기술 및 습관에 대한 절차 기억, 연상 학습 및 비(非)-연상 학습, 및 일부 다른 것으로 하위분류된다. 의미 기억은 세상에 대한 일반적 지식을 나타내는 반면, 일화 기억은 사건의 자전적 기억이다. 절차 기억은 기능-기반의 작업, 예를 들어 운동 기능을 수행하는 능력을 나타낸다. 장기 기억은 다양한 뇌 구조, 학습 시작 또는 기억 습득 또는 형성을 포함하는 점진적 변화를 통한 다단계 과정 동안 확립된다. 이후 학습된 것의 통합 (consolidation) 은 기억을 안정화시킬 수 있다. 장기 기억이 회수되는 경우, 이는 본래 내용이 업데이트되거나, 조절되거나 또는 방해될 수 있는 불안정한 상태로 되돌려질 수 있다. 이후, 재통합은 다시 기억을 안정화시킬 수 있다. 마지막 단계에서, 장기 기억은 방해에 대하여 저항성을 가질 수 있다. 장기 기억은 개념적으로 및 해부학적으로 작업 기억과 상이하고, 작업 기억은 한정된 양의 정보를 생각 속에 일시적으로 유지하는 용량이다. 행동 연구는 인간의 뇌가 특정한 핵심 시간 간격에서 장기 기억을 통합한다고 시사하였다. 기억 통합의 초기 단계는 우리가 새로운 아이디어 또는 학습 경험에 노출된 후, 처음 몇 분 내에 일어날 수 있다. 그 다음, 가능하게는 가장 중요한 단계가 보다 장시간에 걸쳐, 예컨대 수면 중 일어날 수 있고; 실제로 특정 통합 과정은 수면-의존적인 것으로 시사되었다 [R. Stickgold et al., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005,437, 1272-1278]. 학습 및 기억 과정은 근본적으로 다양한 신경 및 정신 장애, 예를 들어 정신 지체, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease) 또는 우울증에 영향을 받는 것으로 여겨진다. 실제로, 기억 상실 또는 기억 습득 장애는 이러한 질환의 유의한 특징인데, 아직까지는 이러한 유해 과정을 방지하기 위한 효과적인 치료법이 없다.

또한, 시험관내 및 생체내 연구로부터의 해부학적 및 기능적 증거 모두는 뇌의 보상 경로와 내인성 오렉신 시스템의 중요한 긍정적 상호작용을 시사한다 [Aston-Jones G et al., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. 선택적 약리학적 OXR-1 차단은 코카인 탐색의 신호- 및 스트레스-유도성 복귀 [Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling at the Orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking." Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking." Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], 알코올 탐색의 신호-유도성 복귀 [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] 및 니코틴 자체-투여 [Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212] 를 감소시켰다. 오렉신-1 수용체 길항작용은 또한 암페타민- 및 코카인-유도성 CPP 의 발현을 약화시키고 [Gozzi A et al., PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181], 암페타민 및 코카인에 대한 운동성 민감화의 발현 또는 발생을 감소시켰다 [Borgland SL et al., Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al., "The Orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization." Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15].

중독을 약화시키는 약물의 효과는 동물 모델로서 사용된 정상적 또는 특히 민감성 포유류에서 모델링될 수 있다 [예를 들어, Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; or T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages 1381-1397 참조].

여러 증거를 수렴하여 또한 급성 스트레스 반응의 조절자로서의 오렉신 시스템의 직접적 역할을 입증한다. 예를 들어, 스트레스 (즉 정신적 스트레스 또는 신체적 스트레스) 는 결국 오렉신에 의해 제어되는 증가된 각성 및 경계와 관련된다 [Sutcliffe, JG et al., Nat Rev Neurosci 2002 , 3(5), 339-349]. 오렉신 뉴런은 스트레스가 많은 환경에서 행동학적 및 생리학적 반응의 통합된 조절에 관여할 수 있다 [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581-593]. 히포크레틴/오렉신은 스트레스 및 각성의 모든 형태는 아니지만 일부 형태의 발현에 기여한다 [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. 스트레스 반응은 식욕, 대사 및 섭식 행동에 영향을 줄 수 있는 극적이고, 통상적으로 시간-제한된 생리학적, 정신적 및 행동학적 변화를 유도할 수 있다 [Chrousos, GP et al., JAMA 1992 , 267(9), 1244-1252]. 급성 스트레스 반응은 행동학적, 자율적 및 내분비학적 변화, 예컨대 경계 고조, 성욕 감소, 심박동수 및 혈압 증가를 촉진시키거나, 또는 근육, 심장 및 뇌에 연료를 공급하는 혈류의 전향을 포함할 수 있다 [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006 , 155 (suppl_1) S71-S76].

상기에 개괄된 바와 같은, 오렉신 시스템은 항상성 기능, 예컨대 수면-각성 사이클, 에너지 균형, 감정 및 보상을 조절한다. 오렉신은 또한 스트레스에 대한 급성 행동학적 및 자율 신경계 반응을 매개하는데 관여된다 [Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on Orexin: evidence from Orexin knockout mice and Orexin neuron-ablated mice." Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. 모든 유형의 우울증 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애는 방해된 "기분" 및 감정 이외에, 수면 문제 (불면증 및 과면증), 식욕 또는 체중의 변화 및 감소된 기쁨 및 매일 또는 한때 즐긴 활동에 대한 관심 상실을 특징으로 한다 [Liu X et al., Sleep 2007, 30(1): 83-90]. 따라서, 오렉신 시스템에서의 혼란이 기분 장애의 증상에 기여할 수 있다는 강력한 근거가 존재한다. 예를 들어, 우울증 환자가 CSF 오렉신 수준의 둔화된 주행성 변화 (diurnal variation) 를 나타낸다는, 인간에서의 증거가 존재한다 [Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104]. 우울증의 설치류 모델에서, 오렉신이 또한 관여되는 것으로 나타났다. 래트에서 우울성 행동 상태의 약리학적 유도는, 예를 들어 증가된 시상하부 오렉신 수준과의 연관성을 나타낸다 [Feng P et al., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. 마우스에서의 우울증의 만성 스트레스 모델은 또한 분자 오렉신 시스템 혼란과 우울성 행동 상태와의 연관성 및 항우울 치료에 의한 이러한 분자 변화의 역전을 입증하였다 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46].

오렉신 시스템은 또한 스트레스-관련 식욕/보상 탐색 행동에 포함된다 ([Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102]). 특정 예에서, 스트레스에 대한 조절 효과는 상기 식욕/보상 탐색 행동에 대한 효과에 대해 상보적일 수 있다. 예를 들어, OX₁ 선택적 오렉신 수용체 길항제는 코카인 탐색 행동의 사지충격 스트레스 유도성 복원을 방지할 수 있다 [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci kk2005 , 102(52), 19168-19173]. 또한, 스트레스는 약물 섭취의 중단 동안 발생하는 금단에서의 구성 요소 역할을 하는 것으로 공지되어 있다 ([Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71]).

오렉신은 식품 섭취 및 식욕을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009 , 61(2) 162-176]. 부가적인 환경적 요인으로서, 스트레스는 폭식 행동에 기여할 수 있고, 비만을 유도한다 [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007 , 91(4) 449-458]. 인간에서 폭식에 임상적으로 관련된 모델인 동물 모델이 예를 들어 [W. Foulds Mathes et al.; Appetite 2009, 52, 545-553] 에 기재되어 있다.

다수의 최근 연구에는, 특히 유기체가 환경에서 예측하지 못한 스트레스 요인 및 자극에 반응해야 하는 경우, 오렉신이 각성에 관한 여러 다른 중요한 기능에서 역할을 할 수 있다는 것이 보고되어 있다 [Tsujino N and Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; Carter ME, Borg JS and deLecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. 오렉신 시스템은 적절한 경계 상태를 유지하기 위하여 감정, 보상 및 에너지 항상성을 조절하는 신경 네트워크와 상호작용한다. 이에 따라, 이의 기능에서의 기능장애는 경계, 각성, 불면 또는 주의력이 혼란되는 많은 정신 건강 장애와 관련될 수 있다.

화합물 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (WO2005/118548), 2중 오렉신 수용체 길항제는, 1차성 불면증의 지표로서 시험된 경우, 인간에서 임상적 효능을 나타낸다. 래트에서, 상기 화합물은 활성 각성 및 운동 모두를 감소시키는 것을 특징으로 하는 각성도를 감소시키고; REM 및 NREM 수면 모두에서 소비된 시간을 투여량-의존적으로 증가시키는 것으로 나타났다 [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. 상기 화합물은 또한 래트에서 조건화된 두려움 및 신규한 노출에 대한 심혈관 반응을 약화시켰다 [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. 이는 또한 동물 모델에서, 하기와 같은 조건화된 두려움에 대해 활성을 갖는다: 외상후 스트레스 장애 (post traumatic stress disorder (PTSD)) 및 공포증을 포함하는 불안증과 같은 두려움 및 불안 질환의 감정적 상태와 관련된 래트 두려움-강화 놀라움 패러다임 (WO2009/047723). 또한, 온전한 서술 및 비-서술 학습 및 기억은 이러한 화합물로 처리된 래트에서 증명되었다 [WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. 또한, 상기 화합물은 아밀로이드 전구체 단백질 형질전환 마우스에서 급성 수면 규제 후에 아밀로이드-베타 (Aβ) 의 뇌 수준 뿐 아니라 Aβ 플라크 침착을 감소시켰다 [JE Kαng et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. 뇌 세포 공간에서 Aβ 의 축적은, 알츠하이머병의 발병에 중대한 사건인 것으로 가정된다. 소위 및 일반적으로 공지된 "아밀로이드 캐스캐이드 가설" 은, Aβ 를 알츠하이머병 및 이에 따라 학습 및 기억의 손상으로서 발현되는 인지 기능장애와 관련짓는다. 상기 화합물은 또한 만성적으로 투여되는 경우, 우울증의 마우스 모델에서 항우울-유사 활성을 유도하는 것으로 나타났다 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]. 또한, 화합물은 식품 냄새에 노출된 단식시킨 굶주린 래트에서, 오렉신 A 에 의해 유도된 자연적 활성화를 약화시키는 것으로 나타났다 [MJ Prud'homme et al., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. 상기 화합물은 또한 니코틴 자체-투여의 래트 모델에서 약리학적 활성을 나타낸다 [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. 또 다른 2중 오렉신 수용체 길항제, N-바이페닐-2-일-1-{[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)술파닐]아세틸}-L-프롤린아미드는, 설치류에서 조건화된 강화인자에 대한 니코틴-복원을 저해하고, 반복된 암페타민 투여에 의해 유도된 행동적 (운동성 민감화) 및 분자적 (전사 반응) 변화를 감소시켰다 [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94].

2-치환 포화 시클릭 아미드 유도체 (예컨대 2-치환 피롤리딘-1-카르복사미드) 를 포함하는 오렉신 수용체 길항제는, 예를 들어 하기에 공지되어 있다: WO2008/020405, WO2008/038251, WO2008/081399, WO2008/087611, WO2008/117241, WO2008/139416, WO2009/004584, WO2009/016560, WO2009/016564, WO2009/040730, WO2009/104155, WO2010/004507, WO2010/038200, WO2001/096302, WO2002/044172, WO2002/089800, WO2002/090355, WO2003/002559, WO2003/032991, WO2003/041711, WO2003/051368, WO2003/051873, WO2004/026866, WO2004/041791, WO2004/041807, WO2004/041816, WO2009/003993, WO2009/003997, WO2009/124956, WO2010/060470, WO2010/060471, WO2010/060472, WO2010/063662, WO2010/063663, WO2010/072722, WO2010/122151, 및 WO2008/150364. 특정 피롤리딘 유도 화합물은, 고도의 오렉신-1 선택적인 것으로서, [Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346] 에 개시되어 있다. WO2003/002561 에는 오렉신 수용체 길항제로서, 벤즈이미다졸-2-일-메틸 치환된 피롤리딘 유도체를 포함하는 특정 N-아로일 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다. 화합물 및 이의 높은 구조적 가변성에 대한 다수의 선행 기술에도 불구하고, 모든 화합물은 통상의 구조 특징을 공유하는데, 즉 포화 시클릭 아미드의 위치 2 에서, 연결기, 예컨대 적어도 메틸렌기 (또는 보다 긴 기, 예컨대 -CH₂-NH-CO-, -CH₂-NH-, -CH₂-O-, -CH₂-S-, 등.) 는 해당 방향족 고리 시스템 치환기에 시클릭 아미드를 연결한다. 두 개의 고정된 구조 요소 사이의 연결을 제거함으로부터 예상될 수 있는 실질적인 형태 변화에도 불구하고, 위치 2 의 피롤리딘 아미드에 직접 부착된 벤즈이미다졸 고리를 갖는 본 발명의 결정성 염 형태 화합물은, 오렉신 1 수용체 및 오렉신 2 수용체의 2중 길항제이고, 따라서 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애, 또는 식욕 장애를 포함하는 오렉신성 기능장애에 관한 장애의 치료; 특히 수면 장애, 불안 장애, 및 중독 장애의 치료에서 잠재적으로 사용된다.

현재, 특정 조건 하에서 COMPOUND 의 결정성 염산염 형태가 발견될 수 있다는 것을 발견하였다. 상기 COMPOUND 의 결정성 염 형태는 신규하고, 활성 약학적 성분으로서의 COMPOUND 의 잠재적 용도의 측면에서 유리한 특성을 가질 수 있다. 이러한 특성은 보다 나은 흐름 특성 (flow property); 보다 낮은 흡습성; 제조에서의 보다 나은 재현성 (예를 들어, 보다 나은 여과 파라미터, 형성의 재현성, 및/또는 침전); 및/또는 정의된 형태를 포함할 수 있다. 또한, 유리 염기 형태의 COMPOUND 와 비교해 볼 때, 이러한 특성은 개선된 약리학적 및/또는 약동학적 특성 (예를 들어, 보다 높은 생체이용률) 을 포함할 수 있다.

도면의 설명

도 1 은 참조예 1 로부터 수득된 무정형 유리 염기 형태의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 (X-ray powder diffraction) 다이어그램을 나타낸다. 방법 1 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 무정형 물질을 나타낸다.

도 2 는 실시예 2 로부터 수득된 결정형 1 의 COMPOUND 염산염의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 2 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은, 다이어그램에서 제시된 굴절각 2세타 (3-40°의 2θ 범위의 피크 중 상대적 피크가 10% 보다 큰 것을 제시함) 에서의 가장 강한 피크에 대한 하기 퍼센트 (상대적 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 로의 상대적 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 9.2°(28%), 11.0°(100%), 12.1°(17%), 13.8°(20%), 14.2°(12%), 15.1°(28%), 15.8°(14%), 16.3°(36%), 16.8°(28%), 17.5°(18%), 18.6°(21%), 19.8°(34%), 21.2°(16%), 22.8°(16%), 23.4°(13%), 24.1°(55%), 24.5°(44%), 26.5°(14%), 26.8°(18%), 27.3°(21%), 28.5°(15%), 및 32.4°(11%). 의심의 여지를 없애기 위해, 상기-열거된 피크는 도 2 에 제시된 X-선 분말 회절의 실험적 결과를 기재한 것이다. 상기에 열거된 피크에 반해, 본 발명의 결정성 염산염 형태의 COMPOUND 를 완전히 및 분명하게 특징화하기 위해서는, 단지 특징적인 피크의 선택만이 요구된다고 이해된다.

도 1 및 도 2 의 X-선 회절 다이어그램에서, 굴절각 2세타 (2θ) 는 수평 축 상에 플롯팅되고, 해당 값은 수직 축 상에 플롯팅된다.

도 3 은 참조예 1 로부터 수득한 무정형 유리 염기 형태의 COMPOUND 의 중량측정 증기 수착 (gravimetric vapour sorption) 다이어그램을 나타낸다.

도 4 는 실시예 2 로부터 수득한 결정형 1 의 COMPOUND 염산염의 중량측정 증기 수착 다이어그램을 나타낸다.

도 3 및 도 4 의 중량측정 증기 수착 다이어그램에서, 상대적 습도 (% RH) 는 수평 축 상에 플롯팅되고, 질량 변화 (% dm) 는 수직 축 상에 플롯팅된다.

본 발명의 자세한 설명

1) 본 발명은 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논의 결정형에 관한 것으로서; 이때 상기 화합물은 염산 (염산염) 염의 형태로 존재하고; 상기 결정성 염 형태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 다음과 같은 굴절각 2θ : 11.0° 24.1°및 24.5°에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논의 결정형에 관한 것이다.

구현예 1) 에 따른 결정성 염 형태는 미-통합 (non-coordinated) 및/또는 통합 (coordinated) 용매를 포함할 수 있다고 여겨진다. 여기서, 통합 용매는 결정성 용매화물에 대한 용어로서 사용된다. 마찬가지로 여기서, 미-통합 용매는 물리적흡착 (physiosorb) 된 또는 물리적으로 포집된 용매 ([Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006)], [Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates] 에 따른 정의) 에 대한 용어로서 사용된다. 특히 구현예 1) 에 따른 이러한 결정성 염 형태는 무수물이고, 즉 이는 통합수 (coordinated water) 를 포함하지 않지만, 미-통합 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올 및 / 또는 물; 특히 0 내지 약 2 당량의 임의의 상기 미-통합 용매를 포함할 수 있다.

2) 또 다른 구현예는, X-선 분말 회절 다이어그램에서 다음과 같은 굴절각 2θ: 9.2°, 11.0°, 13.8°, 15.1°, 16.3°, 16.8°, 19.8°, 24.1°, 24.5° 및 27.3°에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구현예 1) 에 따른 COMPOUND 염산염의 결정형에 관한 것이다.

3) 또 다른 구현예는, 본질적으로 도 2 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 COMPOUND 염산염의 결정형에 관한 것이다.

4) 또 다른 구현예는, 시차주사 열량측정법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 방법을 이용함) 에 의해 측정된 바와 같은, 약 260℃ 내지 약 290℃ 범위의 피크 온도에서 넓은 흡열 사건을 나타내는, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 염산염의 결정형에 관한 것이다.

5) 구현예는 또한 하기에 의해 수득가능한 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 상기 결정성 염산염 형태에 관한 것이다:

a) 약 7 볼륨의 이소프로판올 중 COMPOUND 용해;

b) 약 55℃ 로 가열;

c) 결정형 1 의 COMPOUND 염산염의 약 4.5% 의 씨드 결정 (seed crystal) 첨가 (예를 들어, 하기 실시예 1 의 절차를 이용하여 수득가능함);

d) 약 3.5 볼륨의 이소프로판올 첨가;

e) 약 0.6 볼륨의 이소프로판올 중 5-6 노르말 HCl 첨가;

f) 약 20℃ 로 현탁액 냉각 및 여과;

g) 약 3.6 볼륨의 이소프로판올로 케이크 세정 및 약 60℃ 및 약 10 mbar 의 감소된 압력에서 생성물 건조.

구현예는 또한 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 결정성 염산염 형태를 수득하기 위한 상기와 같은 방법에 관한 것이다.

의심의 여지를 없애기 위해, 상기 구현예 중 하나가 "X-선 분말 회절 다이어그램 중 하기 굴절각 2θ 에서의 피크" 를 의미하는 경우, 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 (stripping) 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 본원에서 제시된 바와 같은 +/- 0.1-0.2°범위인 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 발명의 구현예 및 청구항에서의 굴절각 2세타 (2θ) 에서의 피크를 명시하는 경우, 제시된 2θ 값은 상기 값 - 0.2°내지 상기 값 + 0.2°(2θ +/- 0.2°) 사이에 있고; 및 바람직하게는 상기 값 - 0.1°내지 상기 값 + 0.1°(2θ +/- 0.1°) 사이에 있는 것으로 여겨진다.

화합물, 고체, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 고체 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "거울상이성질체적으로 풍부한" 은, 특히 90 이상, 바람직하게는 95 이상, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 COMPOUND 가 COMPOUND 의 하나의 거울상이성질체 형태로 존재한다고 본 발명의 맥락에서 이해된다. 상기 COMPOUND 는 거울상이성질체적으로 풍부한 절대 (S)-배치로 존재한다고 이해된다.

용어 "본질적으로 순수한" 은, 특히 90 이상, 바람직하게는 95 이상, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 COMPOUND 의 결정이 본 발명에 따른 결정형, 특히 본 발명의 단일 결정형으로 존재한다고 본 발명의 맥락에서 이해된다.

피크의 존재를 정의하는 경우 (예를 들어, X-선 분말 회절 다이어그램에서), 통상의 접근법은 이를 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 의 관점에서 수행하는 것이다. 이러한 정의에 따르면, 피크가 X-선 분말 회절 다이어그램에서 존재되어야 한다고 언급되는 경우, X-선 분말 회절 다이어그램 중의 피크는 x (x 는 1 초과의 정수 값임) 초과, 통상적으로 2 초과, 특히 3 초과인 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 를 갖는 것으로 정의된다고 이해된다.

본 맥락에서 결정형이 본질적으로 도 2 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다는 언급에서, 용어 "본질적으로" 는 적어도 상기 도면에 도시된 다 이어그램의 주요 피크, 즉 다이어그램에서 가장 강한 피크에 비해 상대적 강도가 10% 초과, 보다 특히 20% 초과인 상대적 강도를 갖는 것이 존재해야 한다는 것을 의미한다. 하지만, X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절 다이어그램 중의 상대적 강도가 바람직한 지향 효과 (orientation effect) 로 인한 강한 강도 변동에 적용될 수 있다는 것을 인지하고 있다.

온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 의 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, (X - X 의 10%) 내지 (X + X 의 10%) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (X - X 의 5%) 내지 (X + X 의 5%) 범위의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃) 범위의 간격, 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 범위의 간격, 특히 (Y - 3℃) 내지 (Y + 3℃) 범위의 간격을 의미한다. 실온은 약 25℃ 의 온도를 의미한다. 본 출원에서 용어 "n 당량(들)" 이 사용되는 경우 (n 은 숫자임), 이는 본 출원의 범위 내에서, n 은 숫자 n 에 관한 것을 의미하고, 바람직하게는 n 은 정확한 숫자 n 을 의미한다.

단어 "사이" 또는 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점이 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 및 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃) 로 기재되는 경우, 양 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 이 범위 내에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 및 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수로서 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4 인 것을 의미한다.

표현 % w/w 는 고려된 조성물의 총 중량에 대한 중량% 를 의미한다. 마찬가지로, 표현 v/v 는 고려된 두 성분의 부피 비를 의미한다. 표현 "vol" 은 중량 (예를 들어, kg 로의 반응물) 당 볼륨 (예를 들어, L 로의 용매) 을 의미한다. 예를 들어, 7 볼륨은 kg (반응물) 당 7 리터 (용매) 를 의미한다.

구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 염산염의 결정형, 특히 본질적으로 순수한 결정형은 약제로서, 예를 들어 장내 또는 비(非)경구 투여 형태의 약학적 조성물로서 사용될 수 있다.

6) 또 다른 구현예는 따라서, 약제로서 사용하기 위한 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형에 관한 것이다.

구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 염산염의 결정성 고체, 특히 본질적으로 순수한 결정성 고체는 단일 성분으로서 또는 COMPOUND 의 기타 결정형 또는 무정형과의 혼합물로서 사용될 수 있다.

약학적 조성물의 제조는 당업자에게 익숙할 수 있는 방식으로 (예를 들어, [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 발행]) 참조), 본 발명의 결정형을, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적절한, 비독성, 불활성, 치료적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 실시될 수 있다.

7) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 통상의 담체 물질은 예를 들어, 알파 락토오스 1수화물, 베타 락토오스, 만니톨, 녹말, 미정질 (microcrystalline) 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아르에이트, 컴프리톨 (compritol), 에어로실 (aerosil), 탤컴 (talcum), 나트륨 도데실 술페이트, 아스코르브산, 나트륨 바이카르보네이트 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트이다.

구현예 7) 에 따른 상기 약학적 조성물은 특히 오렉신 시스템에 관한 질환 또는 장애, 예컨대 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애, 또는 식욕 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.

8) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 7) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 정제 형태이다.

9) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 7) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 캡슐 형태이다.

10) 본 발명의 추가의 구현예는, 오렉신 시스템에 관한 질환 또는 장애, 특히 오렉신성 기능장애에 관한 정신 건강 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형에 관한 것이다.

11) 본 발명의 추가의 구현예는, 오렉신 시스템에 관한 질환 또는 장애, 특히 오렉신성 기능장애에 관한 정신 건강 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약제 제조에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형에 관한 것이다.

12) 본 발명의 추가의 구현예는, 오렉신 시스템에 관한 질환 또는 장애, 특히 오렉신성 기능장애에 관한 정신 건강 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한, 구현예 7) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

13) 본 발명의 추가의 구현예는, 오렉신 시스템에 관한 질환 또는 장애가 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애, 및 식욕 장애 (특히 수면 장애, 불안 장애, 및 중독 장애) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 오렉신성 기능장애에 관한 정신 건강 질환 또는 장애인, 구현예 7) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

14) 본 발명의 추가의 구현예는, 오렉신 시스템에 관한 질환 또는 장애 가 수면이상증 (dyssomnia), 사건수면증 (parasomnia), 일반적인 의학 상태와 관련된 수면 장애 및 물질-유도성 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 수면 장애; 불안 장애; 및 중독 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 오렉신성 기능장애에 관한 정신 건강 질환 또는 장애인, 구현예 7) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

오렉신성 기능장애에 관한 상기 장애는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애이고, 특히 오렉신성 기능장애에 관한 정신 건강 장애이다. 상기 언급된 장애는 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애, 또는 식욕 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 일 하위-구현예에서, 상기 언급된 장애는 특히 불안 장애, 중독 장애 및 기분 장애, 특히 불안 장애 및 중독 장애를 포함한다. 또 다른 하위-구현예에서, 상기 언급된 장애는 특히 수면 장애를 포함한다.

또한, 오렉신성 기능장애에 관한 추가적 장애는 단독으로 또는 또 다른 의학적 상태와의 합병증으로, 결여 간질을 포함하는 간질의 위험성의 치료, 조절, 개선 또는 감소; 신경병성 통증을 포함한 통증의 치료 또는 조절; 파킨슨 질환의 치료 또는 조절; 급성 조증 및 조울증 장애를 포함하는 정신병의 치료 또는 조절; 뇌줄중, 특히 허혈성 뇌줄중 또는 출혈성 뇌줄중의 치료 또는 조절; 구토 반응, 즉 메스꺼움 및 구토의 차단; 및 초조증의 치료 또는 조절로부터 선택된다.

불안 장애는 일반화된 불안 장애로서 확산되는 것에서부터, 공포 불안 (PHOB) 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 에 포함되는 것과 같이 국한된 것에 이르기까지, 위협의 특수성 또는 1 차 대상에 의해 구별될 수 있다. 불안 장애는 이에 따라 일반화 불안 장애 (GAD), 강박 장애 (OCD), 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 공황 발작을 포함하는 공포 불안 장애 (PAD), 공포 불안 (PHOB), 특정 공포증, 사회 공포증 (사회 불안 장애), 회피, 건강염려증을 포함한 신체형 장애, 분리 불안 장애, 일반적 의학적 병상으로 인한 불안 장애, 및 물질-유도성 불안 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 하위-구현예에서, 국한성 위협 유도성 불안 장애의 특정 예는 공포 불안 또는 외상후 스트레스 장애이다. 불안 장애는 특히 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공포 불안 및 회피를 포함한다.

중독 장애는 하나 이상의 자극 보상 (rewarding stimuli), 특히 하나의 자극 보상에 대한 중독으로 정의될 수 있다. 상기 자극 보상은 천연 또는 합성 기원일 수 있다. 상기 자극 보상의 예는 단독으로 또는 조합으로 소비될 수 있는, 성분 / 약물 {천연 또는 합성 기원; 예컨대, 코카인, 암페타민, 아편 [천연 또는 (반-)합성 기원, 예컨대 모르핀 또는 헤로인], 대마초, 에탄올, 메스칼린, 니코틴 등}; 또는 기타 자극 보상 {천연 기원 (예컨대, 음식, 당분, 지방, 또는 성 등), 또는 합성 기원 [예컨대 도박 또는 인터넷/IT (예컨대, 과도한 게임 또는 부적절한 온라인 소셜 네트워킹 사이트 또는 블로깅에의 참여) 등]} 이다. 하위-구현예에서, 정신성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복귀에 관한 중독 장애는 모든 유형의 정신학적 또는 신체적 중독 및 이에 관련된 내성 및 의존 성분으로서 정의된다. 물질-관련 중독 장애는 특히 물질 사용 장애 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질 유도성 장애 예컨대 물질 도취, 물질 금단, 및 물질-유도성 섬망을 포함한다. 표현 "중독의 예방 또는 치료" (즉, 중독을 갖는 것으로 또는 중독 발현의 위험성이 있는 것으로 진단된 환자의 예방적 또는 치유적 치료) 는 중독을 줄이고, 특히 중독 개시를 줄이고, 이의 유지를 약화시키고, 금단을 용이하게 하고, 자제를 용이하게 하고, 또는 중독의 복귀의 발생을 약화, 감소 또는 예방하는 것 (특히 중독의 개시를 줄이고, 금단을 용이하게 하고, 또는 중독의 복귀의 발생을 약화, 감소 또는 예방하는 것) 을 의미한다.

기분 장애는 주요 우울성 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조성 에피소드; 우울성 장애 예컨대 주요 우울성 장애, 감정부전 장애; 조울증 장애 예컨대 조울증 I 장애, 조울증 II 장애 (경조성 에피소드와 함께 재발 주요 우울성 에피소드), 순환기질성 장애; 기분 장애 예컨대 일반적 의학적 병상으로 인한 기분 장애 (우울성 특징, 주요 우울형 에피소드, 조증 특징, 및 혼합 특징과 함께 아류형을 포함함), 물질-유도성 기분 장애 (우울성 특징, 조증 특징 및 혼합 특징과 함께 아류를 포함함) 를 포함한다. 상기 기분 장애는 특히 주요 우울성 에피소드, 주요 우울성 장애, 일반적 의학적 병상으로 인한 기분 장애; 및 물질-유도성된 기분 장애이다.

식욕 장애는 식이 장애 및 음용 장애를 포함한다. 식이 장애는 과도한 음식 섭취와 관련된 식이 장애 및 이와 관련된 합병증; 거식증; 강박적 식사 장애; 비만 (유전적 또는 환경적인 임의의 원인으로 인함); 비만-관련 장애 예컨대 과식 및 유형 2 (비인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관찰되는 비만; 폭식증 예컨대 신경성 식욕 항진증; 악액질 (cachexia); 폭식 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 특정 식이 장애는 대사성 기능장애; 결핍 제한 식욕 장애; 강박적 비만; 폭식증 또는 거식증을 포함한다. 하위-구현예에서, 식이 장애는 특히 거식증, 폭식증, 악액질, 폭식 장애 또는 강박적 비만을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 음용 장애는 정신질환 장애에서의 조갈증 및 모든 기타 유형의 과다한 유체 섭취를 포함한다. 병리학적으로 변형된 식품 섭취는 방해된 식욕 (식품에 대한 끌림 또는 혐오); 달라진 에너지 균형 (섭취 대 소비); 방해된 식품 품질의 인식 (높은 지방 또는 탄수화물, 높은 감칠맛); 방해된 식품 이용가능성 (비제한된 다이어트 또는 결핍) 또는 방해된 수분 균형으로부터 산출될 수 있다.

인지 기능장애는 정신질환, 신경학적, 신경병성, 심혈관 및 면역 장애에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 및 또한 정상적, 건강한, 젊은 성인 또는 특히 노화 개체군에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는, 집중, 학습 및 특히 기억 기능에서의 결손을 포함한다. 인지 기능장애는 특히 저하된 기억 (특히 서술적 또는 절차적) 이 증상인 질환 또는 장애 [특히 치매 예컨대 전측두엽 치매 또는 루이체 치매 (dementia with Lewy bodies) 또는 (특히) 알츠하이머 질환] 를 갖는 것으로 또는 이의 발현 위험성이 있는 것으로 진단된 환자에서의 기억 향상 또는 유지와 관련된다. 특히 용어 "인지 기능장애의 예방 또는 치료" 는 치매 예컨대 전측두엽 치매 또는 루이체 치매 또는 (특히) 알츠하이머 질환과 관련된 서술 기억의 결손으로 특히 발현되는 인지 기능장애의 임상적 징후를 갖는 환자에서의 기억의 향상 또는 유지와 관련된다. 또한, 용어 "인지 기능장애의 예방 또는 치료" 는 또한 상기 언급된 환자 개체군 중 임의의 것에서의 기억 강화를 개선하는 것에 관한 것이다.

수면 장애는 수면이상증, 사건수면증, 일반적인 의학 상태와 관련된 수면 장애 및 물질-유도성 수면 장애를 포함한다. 특히, 수면이상증은 내재성 수면 장애 (특히 불면증, 호흡-관련 수면 장애, 주기적 팔다리 운동 장애, 및 하지 불안 증후군), 외인성 수면 장애, 및 일주기-리듬 수면 장애를 포함한다. 수면이상증은 특히 불면증, 일차성 불면증, 특발성 불면증, 우울증, 감정적/기분 장애, 노화, 알츠하이머 질환 또는 인지 손상과 관련된 불면증; REM 수면 방해; 호흡-관련 수면 장애; 수면 무호흡; 주기적 팔다리 운동 장애 (야행성 간대성 근경련), 하지 불안 증후군, 일주기 리듬 수면 장애; 교대근무 수면 장애; 및 시차 증후군을 포함한다. 사건수면증은 흥분 장애 및 수면-기상 전이 장애를 포함하고; 특히 사건수면증은 악몽 장애, 수면중 경악장애, 및 몽유병 장애를 포함한다. 일반적인 의학 상태와 관련한 수면 장애는 특히 질환 예컨대 정신 장애, 신경학적 장애, 신경병적 통증 및 심장 및 폐 질환과 관련된 수면 장애이다. 물질-유도성 수면 장애는 특히 아류형 불면증 유형, 사건수면증 유형 및 혼합 유형을 포함하고, 특히 부작용으로서 REM 수면의 감소를 야기하는 약물로 인한 상태를 포함한다. 수면 장애는 특히 모든 유형의 불면증, 수면-관련 긴장증; 사지 불안 증후군; 수면성 무호흡; 시차 증후군; 교대근무 수면 장애, 지연된 또는 전진된 수면 단계 증후군, 또는 정신질환 장애 관련 불면증을 포함한다. 또한, 수면 장애는 추가로 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스; 슬픔; 통증 또는 병으로 인한 단기간 불면증을 포함한다.

본 발명의 맥락에서, 특정 환경적 병상 예컨대 스트레스 또는 두려움 (여기서 스트레스는 사회적 기원 (예를 들어 사회적 스트레스) 또는 신체적 기원 (예를 들어 신체적 스트레스) 예컨대 두려움에 의해 야기된 스트레스일 수 있음) 이 상기 정의된 바와 같은 장애 또는 질환 중 임의의 것을 촉진 또는 촉발시키는 경우, 본 발명의 화합물은 특히 상기 환경적으로 조건화된 장애 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명은 또한 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형을 대상체에게 약학적 활성량으로 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로의 COMPOUND 의 제조 방법 및 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형의 제조 및 특징화 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 구현예 5) 뿐 아니라 하기의 실험 파트의 절차에도 기재되어 있다.

실험 절차:

약어 (상기 또는 하기에서 사용됨):

Ac 아세틸 (예컨대, OAc = 아세테이트, AcOH = 아세트산)

AcOH 아세트산

anh. 무수

aq. 수성

atm 분위기

tBME tert-부틸메틸에테르

Boc tert-부톡시카르보닐

Boc₂O 디-tert-부틸 디카르보네이트

BSA 소 혈청 알부민

Bu 부틸, 예컨대 tBu = tert-부틸 = 3차 부틸

CC 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피

CHO 중국 햄스터 난소

conc. 농축된

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DEA 디에틸아민

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

EDC

ELSD 증기화 광-산란 검출

eq 당량(들)

ES 전자 분무

Et 에틸

Et₂O 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

Ex. 실시예

FC 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피

FCS 송아지 혈청

Fig 도면

FLIPR 형광 영상화 플레이트 판독기

h 시간(들)

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

HBSS 행크 평형 염 용액 (Hank's balanced salt solution)

HBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트

HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산

¹H-NMR 양성자의 핵자기 공명

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기

Lit. 문헌

M 정확한 질량 (LC-MS 에 사용됨)

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MeI 메틸 요오다이드

MHz 메가헤르츠

㎕ 마이크로리터

min 분(들)

MS 질량 분석기

N 노르말농도

Pd(OAc)₂ 팔라듐 디아세테이트

Pd(PPh₃)₄ 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PL-HCO₃ 중합체 지지된 탄산수소

Ph 페닐

PPh₃ 트리페닐포스핀

prep. 분취용

RT 실온

sat. 포화

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

Tf 트리플루오로메탄술포닐

THF 테트라히드로푸란

t_R 체류 시간

UV 자외선

I-화학

모든 온도는 섭씨 (℃) 로 표현한다. 시판되는 출발 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 화합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (FC), 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (CC), 또는 분취용 HPLC 로 정제하였다. 본 발명에 기재된 화합물을 LC-MS 에 의해 특징화하였다 (체류 시간 t_R 은 분으로 제시됨; 하기에 열거된 조건을 사용하여 질량 스펙트럼으로부터 수득된 분자량은 g/mol 로 제시됨). 질량이 검출불가능한 경우, 화합물을 또한 ¹H-NMR 에 의해 특징화하였다 (400 MHz: Bruker; 화학적 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 제시됨; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항; p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 결합 상수는 Hz 로 제시됨).

화합물을 정제하기 위한 분취용 HPLC (조건 C)

컬럼: Waters XBridge (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH₄OH (25% aq.) [용리액 B]; 구배: 6.5 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유속: 75 ml/min.). 검출: UV + ELSD.

화합물을 정제하기 위한 분취용 HPLC (조건 D)

컬럼: Waters Atlantis T3 OBD (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% HCOOH [용리액 B]; 구배: 6.4 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유속: 75 ml/min.). 검출: UV + ELSD.

산성 조건 하의 LC-MS

기구: 질량 분석 검출기가 구비된 Agilent 1100 series (MS　: Finnigan single quadrupole). 컬럼: Agilent Zorbax SB-Aq, (3.5 ㎛, 4.6 x 50mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유속: 4.5 ml/min.). 검출: UV + MS.

X-선 분말 회절 분석

X-선 분말 회절 패턴을 굴절 모드 (커플링된 2 개의 세타/세타) 에서, CuKα-방사선으로 작동되는 Lynxeye 검출기가 구비된 Bruker D8 Advance X-선 회절계 상에 수집하였다. 통상적으로, X-선 관은 40kV/40mA 에서 작동하였다. 3 - 50°의 2θ 의 주사 범위에 걸쳐, 0.02°(2θ) 의 스텝 크기, 76.8 초의 스텝 시간을 적용하였다. 발산 슬릿을 0.3 으로 고정하였다. 분말을 0.5 mm 의 두께의 규소 단일 결정 샘플 홀더 내에 약하게 압축하고, 측정 중 샘플을 이의 고유의 면에서 회전시켰다. 회절 데이터를 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 보고하였다. 여기서 제공된 2θ 값의 정확도는, 일반적으로 종래의 기록된 X-선 분말 회절 패턴의 경우와 같이 +/- 0.1-0.2°범위였다.

중량측정 증기 수착 (Gravimetric vapour sorption (GVS)) 분석

25℃ 에서의 스테핑 모드 (stepping mode) 로 작동하는 멀티 샘플 기구 SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) 상에서, 무정형 COMPOUND 및 COMPOUND 염산염 결정형 1 에 대한 측정을 동시에 수행하였다. 샘플을 사전-정의된 습도 프로그램 (40-0-95-0-95-40% RH, 5% ΔRH 단계 및 단계 당 24 시간의 최대 평형 시간을 갖도록 적용됨) 을 시작하기 전, 40% RH 에서 평형을 이루도록 하였다. 약 20 내지 30 mg 의 각각의 샘플을 사용하였다. European Pharmacopeia Technical Guide (1999, page 86) (예를 들어 약간 흡습성: 질량 증가가 2% 미만이면서 0.2% 질량/질량 이상; 흡습성: 질량 증가가 15% 미만이면서 2% 질량/질량 이상) 에 따라 흡습성 분류를 수행하였다. 첫 번째 흡수 스캔에서, 40% 상대 습도 내지 80% 상대 습도의 질량 변화가 고려된다.

시차주사 열량측정법 (Differential scanning calorimetry)

DSC 데이터를 34 position 오토샘플러 (auto-sampler) 가 구비된 Mettler Toledo STARe System (DSC822e module, 세라믹 센서 및 STAR 소프트웨어 버전 9.20 으로 셀 측정) 상에서 수집하였다. 허가된 인듐을 사용하여, 에너지 및 온도에 대해 기구를 보정하였다. 통상적으로, 기계적으로 천공된 알루미늄 팬에 있는 1-5 mg 의 각각의 샘플을, 10℃ min^-1로, 달리 언급되지 않는 한 -20℃ 내지 280℃ 에서 가열하였다. 샘플 상의 질소 퍼지 (purge) 를 20 ml min^-1 로 유지하였다.

참조예 1

2-요오도-5-메톡시 벤조산 (15.0 g; 53.9 mmol) 을 무수 DMF (45 ml) 중에 용해시키고, 1H-1,2,3-트리아졸 (7.452 g; 108 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (35.155 g; 108 mmol) 를 첨가하였다. 세슘 카르보네이트의 첨가로 인해, 반응 혼합물의 온도가 40℃ 로 증가하였고, 반응 혼합물로부터 기체가 발생하였다. 구리(I)요오다이드 (514 mg; 2.7 mmol) 를 첨가하였다. 이는 강한 발열 반응을 야기하여 수 초 이내에 반응 혼합물의 온도를 70℃ 로 상승시켰다. 30 분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 감압 하에서 DMF 를 증발시키고, 물 (170 ml) 및 EtOAc (90 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 시트르산 1수화물을 첨가하여 pH 를 3-4 로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 EtOAc 로 세정하고, 폐기하였다. 여과액을 분별 깔때기에 붓고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc 로 재추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 7.1 g 의 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 94% 순도의 백색 분말로서 수득하였다 (6 % 불순물은 위치이성질체적 N1-연결된 트리아졸로-유도체임); t_R [min] = 0.60; [M+H]⁺ = 220.21

2-메틸-L-프롤린 염산염 (99.7 g; 602 mmol) 을 MeCN 및 물 (800 ml) 의 1/1-혼합물 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (254 ml; 1810 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 약간 상승하였다. 반응 혼합물을 10℃ 내지 15℃ 로 냉각하고, MeCN (200 ml) 중 Boc₂O (145 g; 662 mmol) 의 용액을 10 분에 걸쳐 주의하여 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 감압 하에서 MeCN 을 증발시키고, 수성 NaOH 용액 (2M; 250 ml) 을 반응 혼합물의 잔여 수성 부분에 첨가하였다. 수성 층을 Et₂O (2x 300 ml) 로 세정한 후, 0℃ 로 냉각하고, 수성 HCl (25%) 을 서서히 주의하여 첨가하여 pH 를 2 로 조정하였다. 상기 절차 중, 현탁액이 형성되었다. 침전물을 여과하고, HV 에서 건조시켜 110.9 g 의 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다; t_R [min] = 0.68; [M+H]⁺ = 230.14

(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (60 g; 262 mmol) 및 HATU (100 g; 264 mmol) 을 DCM (600 ml) 중에 현탁시키고, DIPEA (84.6 g; 654 mmol) 및 6-클로로-2,3-디아미노톨루엔 (41 g; 262 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc (3x) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜, 185 g 의 표제 화합물을 짙은 갈색빛 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; t_R [min] = 0.89; [M+H]⁺ = 368.01

(S)-tert-부틸 2-((2-아미노-4-클로로-3-메틸페닐)카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (185 g; 427 mmol) 를 AcOH (100%; 611 ml) 중에 용해시키고, 100℃ 로 가열하고, 90 분 동안 계속 교반하였다. AcOH 를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액을 주의하여 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM 으로 1 회 더 추출하고, 조합된 수성 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 142.92 g 의 표제 화합물을 짙은 갈색빛 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; t_R [min] = 0.69; [M+H]⁺ = 350.04

(S)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (355.53 g; 1.02 mol) 을 디옥산 (750 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 HCl 용액 (4M; 750 ml; 3.05 mol) 을 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, Et₂O (800 ml) 를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 고 진공에서 건조시켜 298.84 g 의 표제 화합물을 붉은빛 분말로서 수득하였다; t_R [min] = 0.59; [M+H]⁺ = 250.23

(S)-5-클로로-4-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 염산염 (62.8 g; 121 mmol) 을 DCM (750 ml) 중에 용해시키고, 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (62.8 g; 121 mmol) 및 DIPEA (103 ml; 603 mmol) 를 첨가하였다. 10 분 동안 계속 교반하고, HATU (47 g; 124 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (1000 ml) 중에 용해시키고, 물 (3x 750 ml) 로 세정하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc / 헥산 = 2 / 1 로 CC 에 의해 정제하여 36.68 g 의 표제 화합물을 무정형 백색 분말로서 수득하였다. t_R [min] = 0.73; [M+H]⁺ = 450.96.

II. COMPOUND 의 결정형 제조

실시예 1: 결정형 1 의 COMPOUND 염산염의 씨딩 물질 (seeding material) 의 제조

10 mg COMPOUND 를 0.2 mL 0.1M 수성 HCl 및 0.8 mL EtOH 와 혼합하였다. 용매를 완전히 증발시키고, 0.05 mL 이소프로판올을 첨가하였다. 대안적으로, 0.05 mL 메틸-이소부틸케톤을 첨가할 수 있다. 샘플을 실온에서 4 일 동안 밀폐된 상태로 저장하고, 결정형 1 의 COMPOUND 염산염의 결정성 물질을 수득하였다. 상기 물질을 결정형 1 의 COMPOUND 염산염의 추가 결정화에서의 씨딩 물질로서 사용할 수 있다.

실시예 2: 결정형 1 의 COMPOUND 염산염의 제조 및 특징화

5g COMPOUND 를 0.9 mL 1M 수성 HCl 및 20 mL EtOH 와 혼합하였다. 용매를 증발시키고, 25 mL 이소프로판올을 첨가하였다. COMPOUND 염산염의 씨드를 첨가하고, 샘플을 실온에서 유지시켰다. 약 2 일 후, 현탁액을 여과하고, 고체 잔류물을 감압 하 (1 시간 동안 2 mbar) 에서 건조시키고, 2 시간 동안 24℃/46% 상대 습도에서 개방하면서 평형이 되도록 하였다. 고체 결정형 1 의 COMPOUND 염산염을 수득하였다.

III-생물학적 검정

COMPOUND 의 생물학적 활성을 추가로 특징화하기 위해, 모든 오렉신 수용체에 대한 길항 활성을 하기 절차를 이용하여 측정하였다:

시험관내 검정: 세포내 칼슘 측정:

각각 인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 300 ㎍/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 10 % 열 불활성화 송아지 혈청 (FCS) 을 함유하는 배양 배지 (L-글루타민을 갖는 Ham F-12) 에서 성장시켰다. 세포를 384-웰 흑색 투명 바닥 살균 플레이트 (Greiner) 에 20'000 세포/웰로 씨딩하였다. 씨딩된 플레이트를 5% CO₂하에 37 ℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다.

작용제로서 인간 오렉신-A 를 MeOH: 물 (1:1) 중 1mM 스톡 용액으로서 제조하고, 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO₃: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 에 희석하여, 3 nM 의 최종 농도로 검정에 사용하였다.

길항제를 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로서 제조한 후, DMSO 를 사용해 384-웰 플레이트를 희석한 후, 희석액을 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO₃: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 로 옮겼다. 검정일에, 50 ㎕ 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO₃: 0.375g/l, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지표 fluo-4 AM (DMSO 중 1 mM 스톡 용액, 10% 플루로닉 함유) 를 함유하는 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가하였다. 384-웰 세포-플레이트를 5% CO₂ 하에 37 ℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션한 후, 측정 전에 30 분 동안 RT 에서 평형화하였다.

형광 영상 플레이트 판독기 (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에, 길항제를 10 ㎕/웰의 부피로 플레이트에 첨가하고, 120 분 동안 인큐베이션하고, 마지막으로 10 ㎕/웰의 작용제를 첨가하였다. 각각의 웰에 대해 1 초 간격으로 형광을 측정하고, 각각의 형광 피크의 높이를 길항제 대신 부형제를 이용하여 오렉신-A 의 근사 EC₇₀ (예를 들어 5 nM) 에 의해 유도된 형광 피크 높이와 비교하였다. IC₅₀ 값 (작용제 반응의 50% 를 저해하는데 필요한 화합물의 농도) 을 측정하고, 이를 플레이트상 참조 화합물의 수득된 IC₅₀값을 사용해 정규화될 수 있었다. 최적 조건은 피펫팅 속도 및 세포 분열 방식의 조절에 의해 달성된다. 산출된 IC₅₀ 값은 매일 세포 검정 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에 공지되어 있다. 여러 측정값으로부터의 평균 IC₅₀ 값을 평균 값으로 제시하였다.

COMPOUND 를 2 nM 의 IC₅₀ 값으로 오렉신-1 수용체에 대해 측정하였다.

COMPOUND 를 3 nM 의 IC₅₀ 값으로 오렉신-2 수용체에 대해 측정하였다.

경구 투여 이후 뇌 및 전신 농도의 측정:

뇌 관통을 평가하기 위해, 화합물의 농도를 혈장 ([P]) 및 뇌 ([B]) 에서 측정하고, 수컷 위스타 래트에 대한 경구 투여 (예를 들어 100 mg/kg) 3 시간 후 (또는 상이한 시점에) 샘플링하였다. 화합물을, 예를 들어 100% PEG 400 중에 제형화하였다. 샘플을 동일한 시점 (+/- 5 분) 에 동일한 동물에서 수집하였다. 혈액을 대정맥와 (vena cava caudalis) 로부터 항응집제로서 EDTA 를 갖는 용기에 샘플링하고, 원심분리하여, 혈장을 얻었다. 뇌를 10 mL NaCl 0.9% 의 심장 살포 후에 샘플링하고, 냉각 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 1 부피에 균질화하였다. 모든 샘플을 MeOH 로 추출하고, LC-MS/MS 에 의해 분석하였다. 농도를 보정 곡선의 도움으로 측정하였다.

COMPOUND 에 대해 수득된 결과:

(경구 투여 3 시간 후 (100 mg/kg), n = 3): [P] = 1280 ng / ml; [B] = 1808 ng / g.

진정 효과: 위스타 래트에서 생체내 전파 원격측정에 의해 기록된 각성도의 행동 지수 및 EMG, EEG.

뇌파검사 (EEG) 및 근전도검사 (EMG) 신호를 차등 리드 (differential lead) 2 쌍과 함께, TL11M2-F20-EET 미니어쳐 전파 원격측정 임플란트 (Data Science Int.) 를 사용하여 원격측정으로 측정하였다.

목 근육의 한 측면에 삽입된 EMG 리드 쌍 하나 및 EEG 전극 차등 쌍 하나의 두개골 배치를 위해 케타민/자일라진을 사용하여 일반적 마취 하에서, 수술 이식을 수행하였다. 수술 후, 래트는 온도조절 챔버에서 회복하였고, 2 일 동안 하루에 두 번 피하 부프레노르핀으로 진통 치료를 받았다. 이를 이후 개별적으로 사육하고, 최소 2 주 동안 회복시켰다. 이후, 래트를 -이의 홈 케이지에서- 순응을 위해 12-h 빛 / 12-h 어둠 사이클로 통풍 소음-감쇠 박스에 넣은 후, 지속적인 EEG / EMG 기록을 개시하였다. 이러한 연구에서 본 출원인이 사용한 원격측정 기술은, 친숙한 홈 케이지 환경에 넣어진 래트에서, 이의 움직임을 제한하는 기록 리드 (recording lead) 없이 정확하고 스트레스가 없는 생체신호 획득을 허용하였다. 분석된 변수는 4 개의 상이한 각성 및 수면 단계, 홈케이지에서의 자발적 활동 및 체온을 포함하였다. 수면 및 기상 단계를 10 s 인접 시기 (contiguous epoch) 에서 전기적 생체신호를 직접 처리하는 설치류 점수기록 소프트웨어 (Somnologica Science) 를 사용하여 평가하였다. 점수기록은 EEG 에 관한 주파수 추정 및 EMG 에 관한 진폭 판별 및 운동성 활동량을 기초로 한다. 이러한 측정값을 사용하여, 소프트웨어는 각각의 시기에서 모든 구성성분이 활성 기상 (AW), 진정 기상 (QW), 비-REM-수면 (NREM) 또는 REM-수면 (REM) 을 가장 잘 나타내는 확률을 측정한다. AW, QW, NREM- 및 REM-수면에서 소비되는 총 시간의 백분율을 12 h 빛 또는 어둠 기간 당 계산하였다. 첫 번째 유의한 NREM- 및 REM-수면 에피소드의 개시의 잠재 및 이러한 에피소드의 주파수 및 기간을 또한 계산하였다. AW, QW, NREM- 및 REM-수면, 홈 케이지 활동 및 체온을 하나 이상의 총 일주기 사이클 (12 h-밤, 12 h-낮) 에 대해 기저선에서 측정한 후, 시험 화합물을 투여하였다. 기저선 측정값이 동물이 안정하다고 나타내면, 오렉신의 야행성 상승 및 래트에서의 활성 직전에, 시험 화합물 또는 부형제를 기저선 12-h 일 기간의 마지막에 경구 위관영양으로 저녁에 제시하였다. 모든 변수를 이후 오렉신 수용체 길항제의 투여 12 시간 후에 기록하였다.

COMPOUND 를 상기 검정에서 시험하였다 (경구 투약: 30 mg/kg po; 6 시간에 걸쳐 효과를 분석함); 결과는 하기와 같음: 부형제 대조군과 비교했을 때, 활성 기상 (active wake) 에서 -24 %, 홈 케이지 활성에서 -31%, NREM 수면에서 +27%, REM 수면에서 +53%.

Claims

화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논의 결정형으로서; 이때 상기 화합물은 염산 염의 형태로 존재하고; 상기 결정성 염 형태는 X-선 분말 회절 (X-ray powder diffraction) 다이어그램에서 다음과 같은 굴절각 2θ: 9.2°, 11.0°, 13.8°, 15.1°, 16.3°, 16.8°, 19.8°, 24.1°, 24.5° 및 27.3°에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하고; 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 (stripping) 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2°범위인 화합물 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논의 결정형.
제 1 항에 따른 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제 2 항에 있어서, 오렉신성 (orexinergic) 기능장애와 관련된 정신 건강 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형.
제 1 항에 있어서, 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애, 또는 식욕 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 페닐)메타논 염산염의 결정형.
제 1 항에 있어서, 수면이상증 (dyssomnia), 사건수면증 (parasomnia), 일반적인 의학 상태와 관련된 수면 장애 및 물질-유도성 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 수면 장애; 불안 장애; 또는 중독 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형.
제 1 항에 있어서, 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애 또는 식욕 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형.
수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애 또는 식욕 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 방법으로서, 제 1 항에 따른 (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 염산염의 결정형을 사용하여 제조하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 약제가 수면이상증 (dyssomnia), 사건수면증 (parasomnia), 일반적인 의학 상태와 관련된 수면 장애 및 물질-유도성 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 수면 장애; 불안 장애; 또는 중독 장애의 치료 또는 예방용 약제인 방법.
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