CN105793258B - 苯并咪唑环化合物的结晶盐形式及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一种(S)‑(2‑(6‑氯‑7‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基)(5‑甲氧基‑2‑(2H‑1,2,3‑三唑‑2‑基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形、其制备方法、含有该晶形的医药组合物，及其作为药剂、尤其作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

苯并咪唑环化合物的结晶盐形式及其应用
本发明是关于一种(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(下文中亦称作“化合物”)的新颖结晶盐形式、其制备方法、含有该晶形的医药组合物及其在治疗或预防睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍中作为食欲素受体拮抗剂的用途。
食欲素(食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)为1998年由两个研究组发现的神经肽，食欲素A为33氨基酸肽，且食欲素B为28氨基酸肽(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585)。食欲素产生于外侧下丘脑的离散神经元中，且结合至G蛋白偶联受体(OX1及OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，且食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。食欲素受体拮抗剂为新型神经系统或精神药物。其在动物及人类中的作用方式涉及在大脑中阻断食欲素-1与食欲素-2受体(双重拮抗剂)，或个别及选择性阻断食欲素-1或食欲素-2受体(选择性拮抗剂)。最初发现食欲素刺激大鼠中的食物消耗，表明此等肽在调节摄食行为的中心回馈机制中作为介体的生理作用(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585)。
另一方面，食欲素神经肽及食欲素受体在调节昼夜失眠症病况中起基本及主要作用。在大脑中，食欲素神经元收集关于内部及外部状态的感官输入，且将短下丘脑内轴突突起以及长突起传送至许多其他大脑区域。食欲素纤维及受体在基底前脑、边缘结构及脑干区域(与调节唤醒、睡眠及情绪反应相关的区域)中的特定分布表明食欲素发挥作为行为唤起调节剂的基本功能；藉由活化唤醒促进细胞启动，食欲素有助于安排调节昼夜活动、能量平衡及情绪反应的所有大脑唤起系统。此作用为以医疗方式解决可能与促食欲素能功能障碍相关的大量心理健康病症提供大量治疗机会[参见例如：Tsujino N及Sakurai T,“Orexin/hypocretin:a neuropeptide at the interface of sleep,energyhomeostasis,and reward systems.”,Pharmacol Rev.2009,61:162-176；及Carter ME等人,“The brain hypocretins and their receptors:mediators of allostaticarousal.”,Curr Op Pharmacol.2009,9:39-45]，其描述于以下部分。亦观察到食欲素调节睡眠及觉醒状态，为失眠及其他睡眠障碍提供潜在新颖治疗方法(Chemelli R.M.等人,Cell,1999,98,437-451)。
人类记忆包含具有不同操作原理及不同底层神经元基质的多种系统。主要区别在于有意识陈述性记忆能力与一组无意识非陈述性记忆能力之间。陈述性记忆进一步再分为语义记忆及情节记忆。非陈述性记忆进一步再分为启动及知觉学习、技能及习惯的程序记忆、联合及非联合学习及其他。而语义记忆是指关于世界的常识，情节记忆为事件的自传体记忆。程序记忆是指进行基于技能的操作(例如运动技能)的能力。由学习或记忆获取或形成开始，在多阶段过程中经由涉及不同大脑结构的逐步变化建立长期记忆。随后，巩固所学可使记忆稳定。当追溯长期记忆时，其可能返回至不稳定状态，其中初始内容可得以更新、调整或破坏。随后，再巩固可使记忆再次稳定。在晚期，长期记忆可为耐破坏的。长期记忆在概念上及解剖学上不同于工作记忆，后者为在头脑中临时维持有限量信息的能力。行为研究已表明人类大脑隔某些关键时间间隔即会巩固长期记忆。记忆巩固的初始阶段可能出现在我们暴露于新想法或学习经历后的前几分钟。下一可能最重要的阶段可能在较长时间段内出现，诸如在睡眠期间；实际上，已表明某些巩固过程与相关睡眠[R.Stickgold等人,Sleep-dependent memory consolidation；Nature 2005,437,1272-1278]。相信学习及记忆过程在多种神经及精神病症(诸如智力迟钝、阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)或抑郁)中受根本影响。实际上，记忆损失或记忆获取障碍是该等疾病的显著特征，且尚未出现预防此不利方法的有效疗法。
另外，来自活体外及活体内研究的解剖与功能证据表明内源食欲素系统与大脑奖赏路径的重要阳性相互作用[Aston-Jones G等人,Brain Res 2010,1314,74-90；Sharf R等人,Brain Res 2010,1314,130-138]。选择性药理学OXR-1阻断减小可卡因(cocaine)寻求的暗示及压力诱发的复发[Boutrel B,等人,“Role for hypocretin in mediatingstress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior.”Proc Natl AcadSci2005,102(52),19168-19173；Smith RJ等人,“Orexin/hypocretin signaling at theorexin 1receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking.”Eur J Neurosci 2009,30(3),493-503；Smith RJ等人,“Orexin/hypocretin is necessary for context-drivencocaine-seeking.”Neuropharmacology 2010,58(1),179-184]，酒精寻求的暗示诱发的复发[Lawrence AJ等人,Br J Pharmacol 2006,148(6),752-759]，及烟碱自给药[HollanderJA等人,Proc Natl Acad Sci 2008,105(49),19480-19485；LeSage MG等人,Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。食欲素-1受体拮抗作用亦减弱安非他命(amphetamine)及可卡因诱发的CPP的表现[Gozzi A等人,PLoS One2011,6(1),e16406；Hutcheson DM等人,Behav Pharmacol 2011,22(2),173-181]，且减小安非他命及可卡因的行动敏感化表现或显现[Borgland SL等人,Neuron 2006,49(4),589-601；Quarta D等人,“The orexin-1receptor antagonist SB-334867reduces amphetamine-evoked dopamineoutflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression ofamphetamine sensitization.”Neurochem Int 2010,56(1),11-15]。
药物减轻成瘾的效应可在用作动物模型的正常或尤其敏感哺乳动物中模仿[参见例如Spealman等人,Pharmacol.Biochem.Behav.1999,64,327-336；或T.S.Shippenberg,G.F.Koob,“Recent advances in animal models of drug addiction”,Neuropsychopharmacology:The fifth generation of progress；K.L.Davis,D.Charney,J.T.Doyle,C.Nemeroff(编)2002；第97章,第1381-1397页]。
若干条汇聚证据进一步表明食欲素系统作为急性压力反应的调节剂的直接作用。举例而言，压力(亦即，心理压力或生理压力)与增加唤起及失眠症相关，其又受食欲素控制[Sutcliffe,JG等人,Nat Rev Neurosci 2002,3(5),339-349]。食欲素神经元很可能涉及压力环境中的行为及生理反应协调调节[Y.Kayaba等人,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2003,285:R581-593]。下丘泌素/食欲素有助于一些但并非所有压力及唤起形式的表现[Furlong T M等人,Eur J Neurosci 2009,30(8),1603-1614]。压力反应可导致引人注目、通常时间有限的生理、心理及行为变化，其可影响食欲、代谢及摄食行为[Chrousos,GP等人,JAMA 1992,267(9),1244-1252]。急性压力反应可包括行为、自主及内分泌变化，诸如促进失眠症加强、性欲降低、心跳速率及血压增加、或重导引血流量以燃烧肌肉、心脏及大脑[Majzoub,JA等人,European Journal ofEndocrinology 2006,155(增刊1)S71-S76]。
如上文所概述，食欲素系统调节体内恒定功能，诸如睡眠-唤醒循环、能量平衡、情绪及奖赏。食欲素亦涉及调节对于压力的急性行为及自主神经系统响应[Zhang W等人,“Multiple components of the defense response depend on orexin:evidence fromorexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice.”Auton Neurosci 2006,126-127,139-145]。包括所有类型的抑郁及躁郁症的情绪障碍的特征在于干扰“情绪”及情感、以及睡眠问题(失眠以及睡眠过度)、食欲或体重变化及愉悦减少及对日常或曾经喜爱的活动失去兴趣[Liu X等人,Sleep 2007,30(1):83-90]。因此，存在较强基本原理：食欲素系统中的干扰可造成情绪障碍症状。举例而言，人类中的证据表明抑郁患者展示CSF食欲素含量的日变化减弱[Salomon RM等人,Biol Psychiatry 2003,54(2),96-104]。在患有抑郁的啮齿动物模型中，亦展示涉及食欲素。举例而言，大鼠抑郁行为状态的药理学诱发显露与下丘脑食欲素含量增加相关[Feng P等人,J Psychopharmacol 2008,22(7):784-791]。小鼠抑郁的慢性压力模型亦表明分子食欲素系统干扰与抑郁行为状态及藉由抗抑郁剂治疗的此等分子变化的逆转相关[Nollet等人,NeuroPharm 2011,61(1-2):336-46]。
食欲素系统亦涉及压力相关食欲/奖赏寻求行为(Berridge CW等人,Brain Res2009,1314,91-102)。在某些情况下，对于压力的调节效应可与本身对于食欲/奖赏寻求行为的效应互补。举例而言，OX1选择性食欲素受体拮抗剂能够预防可卡因寻求行为的足底电击压力诱发的复发[Boutrel,B等人,Proc Natl Acad Sci 2005,102(52),19168-19173]。另外，亦已知压力在出现于停止药物服用期间的戒断中起主要作用(Koob,GF等人,CurrOpin Investig Drugs 2010,11(1),63-71)。
已发现食欲素增加食物摄入及食欲[Tsujino,N,Sakurai,T,Pharmacol Rev2009,61(2)162-176]。作为额外环境因素，压力可造成暴食症行为，且导致肥胖[Adam,TC等人.Physiol Behav 2007,91(4)449-458]。动物模型(作为人类暴食症的临床相关模型)描述于例如W.Foulds Mathes等人；Appetite 2009,52,545-553。
许多近期研究报导食欲素可在与唤起相关的若干其他重要功能中起作用，当生物体必须对环境中出人意料的应激源及攻击起反应时尤其如此[Tsujino N及SakuraiT.Pharmacol Rev.2009,61:162-176；Carter ME,Borg JS及deLecea L.,Curr OpPharmacol.2009,9:39-45；C Boss,C Brisbare-Roch,F Jenck,Journal of MedicinalChemistry 2009,52:891-903]。食欲素系统与调节情绪、奖赏及能量恒定的神经网络相互作用以维持适当失眠症病况。其功能中的功能障碍因此可涉及许多心理健康病症，其中失眠症、唤起、觉醒或注意力受干扰。
当测试适应症原发性失眠时，在人类中化合物(2R)-2-{(1S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)，一种双重食欲素受体拮抗剂，展示临床功效。在大鼠中，已展示该化合物会减小机警性，其特征在于使活跃唤醒与运动减小；且使REM与NREM睡眠中耗费的时间剂量依赖性地增加[Brisbare等人,Nature Medicine 2007,13,150-155]。该化合物进一步减弱对大鼠中的条件性恐惧及新颖暴露的心脏血管反应[Furlong T M等人,Eur J Neurosci2009,30(8),1603-1614]。其在条件性恐惧的动物模型中亦为活性的：大鼠恐惧增强惊吓范例(WO2009/047723)，其涉及恐惧及焦虑疾病的情绪状态，诸如包括恐惧症及创伤后压力症(PTSD)的焦虑。另外，完整陈述性及非陈述性学习及记忆已在经此化合物治疗的大鼠中得以证实[WO2007/105177,H Dietrich,F Jenck,Psychopharmacology 2010,212,145-154]。该化合物在类淀粉前驱蛋白质转殖基因小鼠中急性睡眠限制之后进一步降低淀粉状蛋白-β(Aβ)以及Aβ斑块沉积的大脑含量[JE Kang等人,“Amyloid-beta dynamics areregulated by orexin and the sleep-wake cycle.”,Science 2009,326(5955):1005-1007]。假设Aβ在大脑细胞外空间中的积累为阿兹海默氏症的发病机制中的重要事件。所谓且一般已知的“淀粉状蛋白级联假设”使Aβ与阿兹海默氏症有关，且因此与表述为学习及记忆障碍的认知功能障碍有关。亦已展示该化合物在抑郁小鼠模型中在长期给药时诱发抗抑郁样活性[Nollet等人,NeuroPharm 2011,61(1-2):336-46]。另外，已展示该化合物在暴露于食物气味的空腹饥饿大鼠中减弱由食欲素A诱发的天然活动[MJ Prud'homme等人,Neuroscience 2009,162(4),1287-1298]。该化合物在烟碱自给药的大鼠模型中亦显示药理学活性[LeSage MG等人,Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。另一双重食欲素受体拮抗剂，N-联二苯-2-基-1-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙酰基}-L-脯胺酰胺抑制条件性增强物的烟碱复发，且在啮齿动物中减小由重复安非他命给药诱发的行为(行动敏感化)及分子(转录反应)变化[Winrow等人,Neuropharmacology 2009,58(1),185-94]。
包含2-经取代的饱和环酰胺衍生物(诸如2-经取代的吡咯烷-1-甲酰胺)的食欲素受体拮抗剂例如由以下知悉：WO2008/020405、WO 2008/038251、WO2008/081399、WO2008/087611、WO2008/117241、WO2008/139416、WO2009/004584、WO2009/016560、WO2009/016564、WO2009/040730、WO2009/104155、WO2010/004507、WO2010/038200、WO2001/096302、WO2002/044172、WO2002/089800、WO2002/090355、WO2003/002559、WO2003/032991、WO2003/041711、WO2003/051368、WO2003/051873、WO2004/026866、WO2004/041791、WO2004/041807、WO2004/041816、WO2009/003993、WO2009/003997、WO2009/124956、WO2010/060470、WO2010/060471、WO2010/060472、WO2010/063662、WO2010/063663、WO2010/072722、WO2010/122151及WO2008/150364。高食欲素-1选择性的特定吡咯烷衍生化合物揭示于Langmead等人,Brit.J.Pharmacol.2004,141,340-346中。WO2003/002561揭示某些N-芳酰基环胺衍生物(包含经苯并咪唑-2-基-甲基取代的吡咯烷衍生物)作为食欲素受体拮抗剂。不论大量先前技术化合物及其高结构变化，所有化合物共享常见结构特征，亦即在饱和环酰胺的位置2中连接基团，诸如至少一个亚甲基(或较长基团，诸如-CH2-NH-CO-、-CH2-NH-、-CH2-O-、-CH2-S-等)，将环酰胺连接至相应的芳环系统取代基。不论可由移除两个刚性结构件之间的连接符预期实质上构形变化，本发明结晶盐形式的化合物(在位置2具有直接连接至吡咯烷酰胺的苯并咪唑环)为食欲素1受体及食欲素2受体的双重拮抗剂，且因此在治疗与促食欲素能功能障碍相关病症(尤其包含睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍)，且尤其在治疗睡眠障碍、焦虑症及成瘾症中具有潜在用途。
现已发现可在某些条件下获得化合物的结晶盐酸盐形式。鉴于化合物作为活性医药成分的潜在用途，化合物的该结晶盐形式是新颖且可具有有利特性。该等特性可包括较佳流动特性；较差吸湿性；较佳制造再现性(例如较佳过滤参数、较佳形成再现性及/或较佳沉淀)；及/或确定的形态学。此外，当与呈游离碱形式的化合物相比时，该等特性可包括改良的药理学及/或药物动力学特性(例如较高生物利用性)。
附图说明
图1展示如获自参考实例1的呈非晶游离碱形式的化合物的X射线粉末衍射图。用方法1量测的X射线衍射图展示非晶物质。
图2展示如获自实例2的呈晶形1的化合物盐酸盐的X射线粉末衍射图。用方法2量测的X射线衍射图展示与图中最密集峰相比在指定折射角2θ具有以下百分比的相对强度(相对峰强度示于括号中)的峰(报导2θ范围为3°至40°，相对强度大于10％的峰)：9.2°(28％)、11.0°(100％)、12.1°(17％)、13.8°(20％)、14.2°(12％)、15.1°(28％)、15.8°(14％)、16.3°(36％)、16.8°(28％)、17.5°(18％)、18.6°(21％)、19.8°(34％)、21.2°(16％)、22.8°(16％)、23.4°(13％)、24.1°(55％)、24.5°(44％)、26.5°(14％)、26.8°(18％)、27.3°(21％)、28.5°(15％)及32.4°(11％)。为避免任何怀疑，以上列举的峰描述图2中所示的X射线粉末衍射的实验结果。应理解，与上述峰清单相比，仅需要选择特征峰以充分且明确表征本发明的呈结晶盐酸盐形式的化合物。
在图1及图2的X射线衍射图中，在横轴绘制折射角2θ，且在纵轴绘制计数。
图3展示如获自参考实例1的呈非晶游离碱形式的化合物的重力蒸气吸附图。
图4展示如获自实例2的呈晶形1的化合物盐酸盐的重力蒸气吸附图。
在图3及图4的重力蒸气吸附图中，在横轴绘制相对湿度(RH％)，且在纵轴绘制质量变化(dm％)。
具体实施方式
1)本发明是关于一种化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的晶形；其中该化合物以盐酸(盐酸盐)盐形式存在；其中该结晶盐形式的特征在于在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：11.0°、24.1°及24.5°。
应理解，根据实施例1)的结晶盐形式可包含非配位及/或配位溶剂。配位溶剂在本文中用作结晶溶合物的术语。同样，非配位溶剂在本文中用作物理吸附或物理包覆溶剂的术语(根据Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(Ed.R.Hilfiker,VCH,2006),第8章:U.J.Griesser:The Importance of Solvates)的定义)。值得注意的是，根据实施例1)的该等结晶盐形式为无水物，亦即其不包含配位水，但可包含诸如异丙醇、乙醇及/或水的非配位溶剂；尤其0至约2当量的任何该等非配位溶剂。
2)另一实施例是关于一种根据实施例1)的化合物盐酸盐的晶形，其特征在于在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：9.2°、11.0°、13.8°、15.1°、16.3°、16.8°、19.8°、24.1°、24.5°及27.3°。
3)另一实施例是关于一种根据实施例1)或2)的化合物盐酸盐的晶形，其基本上展示如图2中所描绘的X射线粉末衍射图。
4)另一实施例是关于根据实施例1)至3)中任一项的化合物盐酸盐的晶形，其展示如藉由差示扫描量热法(例如使用如本文所描述的方法)测定峰值温度在约260℃至约290℃范围内的宽峰吸热事件。
5)实施例进一步是关于根据实施例1)至4)中任一项的该结晶盐酸盐形式，其可藉由以下获得：
a)将化合物溶解于约7体积异丙醇中；
b)加热至约55℃；
c)添加约4.5％呈晶形1的化合物盐酸盐的晶种(例如藉由使用下文实例1的程序可获得)；
d)添加约3.5体积异丙醇；
e)在异丙醇中添加约0.6体积5-6N HCl。
f)将悬浮液冷却至约20℃过滤；
g)用约3.6体积异丙醇洗涤滤饼，且在约60℃及约10毫巴的减压下干燥产物。
实施例进一步是关于获得根据实施例1)至4)中任一项的结晶盐酸盐形式的上述方法。
为避免任何怀疑，只要上文实施例中的一者提及“X射线粉末衍射图中以下折射角2θ的峰”，该X射线粉末衍射图藉由使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射(无Kα2剥除)获得；且应理解本文所提供的2θ值的精确度在+/-0.1°至0.2°范围内。值得注意的是，当在本发明实施例及申请专利范围中指定峰的折射角2θ时，给定2θ理解为该值减0.2°至该值加0.2°的区间(2θ+/-0.2°)；且较佳该值减0.1°至该值加0.1°的区间(2θ+/-0.1°)。
当复数形式用于化合物、固体、医药组合物、疾病及其类似物时，此也将意指单个化合物、固体或其类似者。
术语“对映异构性浓缩”在本发明的情形下理解为意谓尤其至少90wt％，较佳至少95wt％，且最佳至少99wt％化合物以该化合物的对映异构体形式存在。应理解化合物以对映异构性浓缩的绝对(S)-组态存在。
术语“基本上纯”在本发明的情形下理解为意谓尤其至少90wt％，较佳至少95wt％，且最佳至少99wt％化合物的晶体以根据本发明的晶形存在，尤其以本发明的单一晶形存在。
当定义峰存在于例如X射线粉末衍射图中时，常见方法在S/N比(S＝讯号，N＝噪声)方面进行此定义。根据此定义，当陈述峰必须存在于X射线粉末衍射图时，应理解X射线粉末衍射图中的峰是藉由具有大于x(x数值大于1)，通常大于2，尤其大于3的S/N比(S＝讯号，N＝噪声)定义。
在陈述晶形基本上展示如图2中所描绘的X射线粉末衍射图的情形下，术语“基本上”意谓该等图中描绘的图式的至少主要峰(亦即与该图式中的最密集峰相比相对强度大于10％，尤其大于20％的峰)必须存在。然而，熟悉X射线粉末衍射的技术人员将认识到X射线粉末衍射图中的相对强度因较佳定向效应可经受较强强度变化。
除非关于温度使用，否则位于数值“X”前的术语“约”在本申请案中是指X减10％X延伸至X加10％X之区间，且较佳X减5％X延伸至X加5％X之区间。在特定温度情况下，位于温度“Y”前的术语“约”在本申请案中是指温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，较佳Y减5℃延伸至Y加5℃的区间，特别为Y减3℃延伸至Y加3℃之的区间。室温意指约25℃的温度。当在本申请案中使用术语n当量(其中n为数字)时，此意指且在本申请案的范围内：n是指约数字n，较佳n是指准确数字n。
每当使用词语“之间”或“至”描述数值范围时，应理解指定范围的端点明确包括在范围内。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃(或40℃至80℃)之间，则此意谓端点40℃及80℃包括在范围内；或若变量定义为1与4(或1至4)之间的整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。
表述％w/w是指与所考虑组合物的总重量相比的重量百分比。同样，表述v/v是指所考虑两种组分的体积比。表述“vol”表示每重量(kg，例如反应物)的体积(L，例如溶剂)。举例而言，7vol表示每kg(反应物)7公升(溶剂)。
根据实施例1)至5)中任一项的化合物盐酸盐的晶形，尤其基本上纯结晶形式可用作药剂，例如呈用于经肠或非经肠给药的医药组合物形式。
6)因此，另一实施例是关于一种根据实施例1)至5)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形，其用作药剂。
根据实施例1)至5)中任一项的化合物盐酸盐的结晶固体，尤其基本上纯的晶固体可用作单一组分或用作与化合物的其他晶形或非晶形的混合物。
医药组合物的制造可以任何本领域技术人员将熟悉的方式实现(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，其藉由将本发明的晶形(视情况与其他治疗上有价值的物质组合)以及适合的无毒、惰性、医药学上可接受的固体或液体载体物质及(必要时)常见医药佐剂引入盖伦给药剂型中。
7)本发明的另一实施例是关于包含根据实施例1)至5)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形及医药学上可接受的载体物质的医药组合物。典型载体物质为例如α单水合乳糖、β乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、考普托(compritol)、阿罗硅(aerosil)、滑石、十二烷基硫酸钠、抗坏血酸、碳酸氢钠或磷酸氢钙。
该等根据实施例7)的医药组合物尤其适用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症，诸如尤其睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍。
8)本发明的另一实施例是关于一种根据实施例7)的医药组合物，其中该医药组合物呈片剂形式。
9)本发明的另一实施例是关于一种根据实施例7)的医药组合物，其中该医药组合物呈胶囊形式。
10)本发明的另一实施例是关于一种根据实施例1)至5)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形，其用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症，特别与食欲素功能障碍(orexinergic dysfunction)相关的心理健康疾病或病症。
11)本发明的另一实施例是关于一种根据实施例1)至5)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形，其用于制备供预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症，特别与促食欲素能功能障碍相关的心理健康疾病或病症的药剂。
12)本发明的另一实施例是关于根据实施例7)至9)中任一项的医药组合物，其用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病或病症，特别与促食欲素能功能障碍相关的心理健康疾病或病症。
13)本发明的另一实施例是关于实施例7)至9)中的任一者，其中与食欲素系统相关的该等疾病或病症为与促食欲素能功能障碍相关的心理健康疾病或病症，该等心理健康疾病或病症选自由以下组成的群：睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍及食欲障碍(尤其睡眠障碍、焦虑症及成瘾症)
14)本发明的另一实施例是关于实施例7)至9)中的任一者，其中与食欲素系统相关的该等疾病或病症为与选自由以下组成的群的促食欲素能功能障碍相关的心理健康疾病或病症：睡眠障碍，其选自由睡眠异常、类睡症、与一般医学病状及物质诱发睡眠障碍相关的睡眠障碍组成的群；焦虑症；及成瘾症。
与促食欲素能功能障碍相关的该等病症为其中需要人类食欲素受体的拮抗剂的疾病或病症，特别与促食欲素能功能障碍相关的心理健康病症。特定言之，上述病症可定义为包含睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍或食欲障碍。在一个子实施例中，上述病症尤其包含焦虑症、成瘾症及情绪障碍，特别为焦虑症及成瘾症。在另一子实施例中，上述病症尤其包含睡眠障碍。
另外，与促食欲素能功能障碍相关的其他病症是选自治疗、控制、改善或降低癫痫症的风险，包括失神癫痫症；治疗或控制疼痛，包括神经痛；治疗或控制帕金森氏症(Parkinson's disease)；治疗或控制包括急性躁症及躁郁症的精神病；治疗或控制中风，尤其缺血性或出血性中风；阻断催吐反应，亦即恶心及呕吐；且治疗或控制单独或与另一医学病况并发的躁动。
焦虑症的区别可为威胁的主要目标或特异性，范围广至广泛性焦虑症至局限于如恐惧焦虑症(PHOB)或创伤后压力症(PTSD)中遇到的。因此，焦虑症可定义为包含广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、急性压力症、创伤后压力症(PTSD)、包括恐慌发作的恐慌性焦虑症(PAD)、恐惧焦虑症(PHOB)、特异恐惧症、社交恐惧症(社交焦虑症)、回避、包括疑病症之类躯体化症精神障碍、分离焦虑症、归因于一般医学病状的焦虑症及物质诱发的焦虑症。在一子实施例中，局限性威胁诱发的焦虑症的特定实例为恐惧焦虑症或创伤后压力症。焦虑症尤其包括创伤后压力症、强迫症、恐慌发作、恐惧焦虑症及回避。
成瘾症可定义为对一或多种奖励刺激，特别对一种奖励刺激成瘾。该等奖励刺激可为天然或合成来源。该等奖励刺激的实例为物质/药物{天然或合成来源的物质/药物；诸如可卡因、安非他命、鸦片剂[天然或(半)合成来源的鸦片剂，诸如吗啡碱(morphine)或海洛因(heroin)]、大麻、酒精、麦司卡林(mescaline)、烟碱及其类似物}，其物质/药物可单独或组合消耗；或其他奖励刺激{天然来源(诸如食物、糖果、脂肪或性及其类似物)，或合成来源[诸如赌博或因特网/IT(诸如过度游戏或不当参与联机社交网络连接位点或博客(blogging))及其类似物的其他奖励刺激]}。在一子实施例中，与作用于精神的物质使用、滥用、寻求及复发相关的成瘾症定义为所有类型心理或生理成瘾及其相关容许及依赖性组分。物质相关成瘾症尤其包括物质使用障碍，诸如物质依赖性、物质渴求及物质滥用；物质诱发的病症，诸如物质中毒、物质戒断及物质诱发的谵妄。表述“预防或治疗成瘾”(亦即预防性或治愈性治疗已经诊断为患有成瘾或有发展成瘾风险的患者)是指减少成瘾，特别减少成瘾发作以弱化其维持，促进戒断，促进禁欲或缓解、减小或预防成瘾复发出现(尤其减少成瘾发作，促进戒断或缓解、减小或预防成瘾复发出现)。
情绪障碍包括重度抑郁发作、躁狂发作、混合发作及轻度躁狂发作；抑郁症包括重度抑郁症、心境恶劣障碍；躁郁症包括躁郁症I型、躁郁症II型(复发性重度抑郁发作并发轻度躁狂发作)、循环情感性精神障碍；情绪障碍，包括归因于一般医学病状(包括并发抑郁特征、并发重度抑郁样发作、并发躁狂特征且并发混合特征的子型)的情绪障碍、物质诱发的情绪障碍(包括并发抑郁特征、并发躁狂特征且并发混合特征的亚型)。该等情绪障碍尤其为重度抑郁发作；重度抑郁症；归因于一般医学病状的情绪障碍；及物质诱发的情绪障碍。
食欲障碍包含饮食障碍及饮用障碍。饮食障碍可定义为包含与过量食物摄入相关的饮食障碍及与其相关的并发症；厌食症；强迫饮食障碍；肥胖(归因于任何原因，无论基因或环境原因)；肥胖相关病症，包括饮食过量及2型(非胰岛素依赖型)糖尿病患者中观察到的肥胖；贪食症，包括神经性贪食症；恶病体质；及暴食症。特定饮食障碍包含代谢功能障碍；食欲控制失调：强迫肥胖；贪食症或神经性厌食症。在一子实施例中，饮食障碍可定义为尤其包含神经性厌食症、贪食症、恶病体质、暴食症或强迫肥胖。饮用障碍包括精神病症中的烦渴及所有其他类型的过量液体摄入。病理上变化的食物摄入可由受干扰的食欲(被食物吸引或对食物排斥)；变化的能量平衡(摄入对消耗)；受干扰的食物质量感知(高脂肪或碳水化合物，高可口性)；受干扰的食物可用性(无限制膳食或缺乏)或破坏的水平衡产生。
认知功能障碍包括在精神、神经、神经退化性、心脏血管及免疫病症中短暂或长期出现，以及在正常、健康、年轻、成年、或尤其老年人口中短暂或长期出现的注意力、学习及尤其记忆功能不足。认知功能障碍尤其是关于在已经诊断为患有疾病或病症或具有发生疾病或病症风险的患者中强化或维持记忆，该等疾病或病症中记忆(特别为陈述性或程序性记忆)降低为症状[特定言之痴呆，诸如额颞叶型痴呆或路易体痴呆(dementia with Lewybody)或(尤其)阿兹海默氏症]。特别言之，术语“预防或治疗认知功能障碍”是关于在具有与诸如额颞叶型痴呆或路易体痴呆或(尤其)阿兹海默氏症之类的痴呆有关的认知功能障碍的临床表现(尤其表现为陈述性记忆不足)的患者中强化或维持记忆。此外，术语“预防或治疗认知功能障碍”还涉及改良上述患者群体中的任一者的记忆巩固。
睡眠障碍包含睡眠异常、类睡症、与一般医学病状相关的睡眠障碍及物质诱发的睡眠障碍。特定言之，睡眠异常包括内因性睡眠障碍(尤其失眠、呼吸相关睡眠障碍、周期性肢体运动病症及腿不宁综合征)、外因性睡眠障碍及昼夜节律睡眠障碍。睡眠异常特别包括失眠、原发性失眠、特发性失眠、与抑郁、情绪/情绪障碍、衰老、阿兹海默氏症或认知障碍相关的失眠；REM睡眠干扰；呼吸相关睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；周期性肢体运动病症(夜间肌阵挛)、腿不宁综合征、昼夜节律睡眠障碍；换班工作睡眠障碍；及时差综合征。类睡症包括唤起障碍及睡眠-唤醒过渡障碍；类睡症特别包括梦魇症、睡眠惊恐症及梦游症。与一般医学病状相关的睡眠障碍尤其为与诸如精神障碍、神经障碍、神经痛及心脏病及肺病之类的疾病相关的睡眠障碍。物质诱发的睡眠障碍尤其包括以下亚型：失眠型、类睡症型及混合型，且特别包括归因于使REM睡眠减少作为副作用的药物的病况。睡眠障碍尤其包括所有类型失眠、睡眠相关肌张力障碍；腿不宁综合征；睡眠呼吸暂停；时差综合征；轮班工作睡眠障碍，睡眠期延迟或提前综合征或与精神病症相关的失眠。另外，睡眠障碍进一步包括与衰老相关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情境性短暂失眠(新环境、噪音)或归因于压力的短期失眠；哀伤；疼痛或疾病。
在本发明的情形下，应理解若诸如压力或恐惧(其中压力可为社交来源(例如社交压力)或生理来源(例如生理压力)，包括由恐惧造成的压力)的某些环境条件促进或促成如先前所定义的病症或疾病中的任一者，则本发明化合物尤其可用于治疗该等环境条件病症或疾病。
本发明还涉及一种用于预防或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含向个体给药医药活性量的根据实施例1)至5)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形。
本发明还涉及一种用于制备对映异构性浓缩形式的化合物的方法，及用于制备且表征根据实施例1)至5)中任一项的化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形的方法。该等方法描述于实施例5)以及下文实验部分的程序。
实验程序：
缩写(如上文或下文中所使用)：
Ac 乙酰基(诸如在OAc＝乙酸酯，AcOH＝乙酸中)
AcOH 乙酸
anh. 无水
aq. 水溶液
atm 大气压
tBME 叔丁基甲醚
Boc 叔丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BSA 牛血清白蛋白
Bu 丁基，诸如在tBu＝叔丁基(tert-butyl/tertiary butyl)中
CC 硅胶管柱层析
CHO 中国仓鼠卵巢
conc. 浓缩
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC
ELSD 蒸发光散射检测
eq 当量
ES 电子喷雾
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex. 实例
FC 硅胶急骤层析法
FCS 胎牛血清
Fig 图
FLIPR 荧光成像板读取器
h 小时
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐
HBSS 汉克氏平衡盐溶液(Hank's balanced salt solution)
HBTU N,N,N'N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
1H-NMR 质子核磁共振
HPLC 高效液相层析法
LC-MS 液相层析质谱分析
Lit. 文献
M 准确质量(如用于LC-MS)
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeI 碘代甲烷
MHz 兆赫兹
μl 微升
min 分钟
MS 质谱分析
N 当量浓度
Pd(OAc)2 二乙酸钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PL-HCO3 以聚合物为载体的碳酸氢盐
Ph 苯基
PPh3 三苯膦
prep. 制备型
RT 室温
sat. 饱和
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf 三氟甲烷磺酰基
THF 四氢呋喃
tR 滞留时间
UV 紫外线
I-化学物质
所有温度以℃进行陈述。市售起始物质未进一步纯化按原样使用。化合物藉由硅胶急骤管柱层析法(FC)、硅胶管柱层析法(CC)或藉由制备型HPLC纯化。本发明中所述的化合物藉由LC-MS表征(滞留时间tR以min给定；获自质谱的分子量以g/mol给定，使用列于以下的条件)。若质量为不可检测，则化合物亦藉由1H-NMR表征(400MHz：Bruker；化学位移以相对于所用溶剂的ppm给定；多峰性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，耦合常数以Hz给定)。
用于纯化化合物的制备型HPLC(条件C)
管柱：Waters XBridge(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[溶离剂A]；水+0.5％NH4OH(25％aq.)[溶离剂B]；梯度：经6.5min 90％B→5％B。(流速：75ml/min)。检测：UV+ELSD。
用于纯化化合物的制备型HPLC(条件D)
管柱：Waters Atlantis T3 OBD(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[溶离剂A]；水+0.5％HCOOH[溶离剂B]；梯度：经6.4min 90％B→5％B。(流速：75ml/min)。检测：UV+ELSD。
酸性条件下的LC-MS
装置：具有质谱分析检测的Agilent 1100系列(MS：Finnigan单四极)。管柱：Agilent Zorbax SB-Aq，(3.5μm，4.6×50mm)。条件：MeCN[溶离剂A]；水+0.04％TFA[溶离剂B]。梯度：经1.5min 95％B→5％B。(流速：4.5ml/min)。检测：UV+MS。
X射线粉末衍射分析
在具有在CuKa-辐射下以反射方式操作的Lynxeye检测器的Bruker D8 AdvanceX射线衍射仪上收集X射线粉末衍射图(偶合2θ/θ)。通常，在40kV/40mA下操作X射线管。在3°至50°的2θ扫描范围内应用0.02°(2θ)的步长及76.8秒的步骤时间。将发散狭缝设定成固定0.3。将粉末略微以0.5mm深度压入硅单晶试样固持器中，且在量测期间使样本在其自身平面中旋转。使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射(无Kα2剥除)报导衍射资料。如本文所提供的2θ值的精确度在+/-0.1°至0.2°范围内，其一般如按传统记录的X射线粉末衍射图的情况。
重力蒸气吸附(GVS)分析
在25℃下，在以步进模式操作的多样本仪器SPS-100n(Projekt Messtechnik,Ulm,Germany)上同步进行非晶化合物及化合物盐酸盐晶形1的量测。开始预定义湿度程序(40-0-95-0-95-40％RH，5％△RH步骤)之前，使样本在40％RH下平衡，且每步骤应用24小时的最大平衡时间。使用约20mg至30mg各样本。根据the European Pharmacopeia TechnicalGuide(1999,第86页)进行吸湿分类，例如略微吸湿：质量增加小于2质量％且等于或大于0.2质量％；吸湿：质量增加小于15质量％且等于或大于2质量％。考虑首先吸附扫描中的40％相对湿度与80％相对湿度之间质量变化。
差示扫描热量测定
在装备有34位置自身取样器的Mettler Toledo STARe System(DSC822e模块，具有陶瓷传感器及9.20版STAR软件的量测单元)上收集DSC数据。使用经鉴定的铟校准仪器的能量及温度。除非另外说明，否则在自动刺穿铝盘中通常以10℃min-1由-20℃至280℃加热1mg至5mg克各样本。以20ml min-1在样本上维持氮气冲洗。
参考实例1
1)合成5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
使2-碘-5-甲氧基苯甲酸(15.0g；53.9mmol)溶解于无水DMF(45ml)中，之后添加1H-1,2,3-三唑(7.452g；108mmol)及碳酸铯(35.155g；108mmol)。藉由添加碳酸铯，反应混合物的温度增加至40℃，且气体自反应混合物释放。添加碘化铜(I)(514mg；2.7mmol)。由此触发强烈发热反应，且反应混合物的温度在几秒内达至70℃。持续搅拌30分钟。随后，减压蒸发DMF，之后添加水(170ml)及EtOAc(90ml)。剧烈搅拌该混合物，且藉由添加柠檬酸单水合物将pH调节至3-4。滤出沉淀，且用水及EtOAc洗涤，并丢弃。将滤液倒入分离漏斗中，分离各相。再次用EtOAc萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤且蒸发溶剂以提供7.1g呈白色粉末状的94％纯度的5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(6％杂质为区域专一性N1-连接三唑并衍生物)；tR[min]＝0.60：[M+H]+＝220.21
2)合成(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
使2-甲基-L-脯氨酸盐酸盐(99.7g；602mmol)溶解于MeCN与水的1/1混合物(800ml)中，添加三乙胺(254ml；1810mmol)。反应混合物的温度略微升高。冷却反应混合物至10℃至15℃，之后谨慎添加Boc2O(145g；662mmol)于MeCN(200ml)中的溶液10分钟。在RT下持续搅拌2小时。减压蒸发MeCN，且将NaOH水溶液(2M；250ml)添加至反应混合物的剩余水溶液部分。用Et2O(2×300ml)洗涤水层，随后冷却至0℃，之后缓慢且谨慎添加HCl水溶液(25％)以将pH调节至2。在此程序期间悬浮液形成。滤出沉淀且在HV下干燥以提供110.9g呈米色粉末状的标题化合物；tR[min]＝0.68；[M+H]+＝230.14
3)合成(S)-2-((2-氨基-4-氯-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(60g；262mmol)及HATU(100g；264mmol)悬浮于DCM(600ml)中，之后添加DIPEA(84.6g；654mmol)及6-氯-2,3-二胺甲苯(41g；262mmol)。在rt下搅拌反应混合物14小时，随后减压浓缩，且向残余物中添加水，之后用EtOAc(3次)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且减压蒸发溶剂以提供185g呈深棕色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中；tR[min]＝0.89；[M+H]+＝368.01
4)合成(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使(S)-2-((2-氨基-4-氯-3-甲基苯基)氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(185g；427mmol)溶解于AcOH(100％；611ml)中，加热至100℃且持续搅拌90分钟。减压蒸发AcOH，且使残余物溶解于DCM中，之后谨慎添加饱和碳酸氢钠溶液。分离各相，用DCM再次萃取水相，用MgSO4干燥合并的水相，过滤且减压蒸发溶剂以提供142.92g呈深褐色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中；tR[min]＝0.69；[M+H]+＝350.04
5)合成(S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐
使(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(355.53g；1.02mol)溶解于二噁烷(750ml)中，之后谨慎添加HCl于二噁烷中的溶液(4M；750ml；3.05mol)。搅拌反应混合物3小时，之后添加Et2O(800ml)，触发产物沉淀。滤出固体并在高真空下干燥以提供298.84g呈微红色粉末状的标题化合物；tR[min]＝0.59；[M+H]+＝250.23
6)合成[(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮
使(S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(62.8g；121mmol)溶解于DCM(750ml)中，之后添加5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(62.8g；121mmol)及DIPEA(103ml；603mmol)。持续搅拌10分钟，之后添加HATU(47g；124mmol)。在RT下搅拌反应混合物16小时。减压蒸发溶剂，且使残余物溶解于EtOAc(1000ml)中且用水(3×750ml)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤且减压蒸发溶剂。藉由CC用EtOAc/己烷＝2/1纯化残余物以提供36.68g呈非晶白色粉末状的标题化合物。tR[min]＝0.73；[M+H]+＝450.96
表1：呈非晶形式的游离碱的化合物的表征数据
II.制备化合物的晶形
实例1：
制备呈晶形1的化合物盐酸盐的种晶物质
使10mg化合物与0.2mL 0.1M HCl水溶液及0.8mL EtOH混合。完全蒸发溶剂且添加0.05mL异丙醇。或者可添加0.05mL甲基-异丁基酮。在室温下封闭储存样本4天，且获得呈晶形1的化合物盐酸盐的结晶物质。此物质可用作进一步结晶呈晶形1的化合物盐酸盐的种晶物质。
实例2：制备及表征呈晶形1的化合物盐酸盐
使5g化合物与0.9mL 1M HCl水溶液及20mL EtOH混合。蒸发溶剂且添加25mL异丙醇。添加化合物盐酸盐的晶种，且使样本静置于室温下。在约2天之后，过滤悬浮液且减压干燥固体残余物(2毫巴1小时)，且使其在24℃/46％相对湿度下平衡开放2小时。所得固体为呈晶形1的化合物盐酸盐。
表2：呈晶形1的化合物盐酸盐的表征资料
III.生物分析
为进一步表征化合物的生物活性，已使用以下程序量测食欲素受体上的拮抗活性：
活体外分析：细胞内钙量测：
使表现人类食欲素-1受体及人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞分别在含有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素及10％加热不活化胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷酰胺的Ham F-12)中生长。将细胞以20,000细胞/孔接种至384孔黑色透明底无菌板(Greiner)中。在37℃，5％CO2下，培育接种板隔夜。
将作为促效剂的人类食欲素-A制备成于MeOH:水(1:1)中的1mM储备溶液，用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3:0.375g/l及20mM HEPES的HBSS稀释以用于3nM最终浓度下的分析。
将拮抗剂制备成于DMSO中的10mM储备溶液，随后使用DMSO在384孔板中稀释，之后将稀释液转移至含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3:0.375g/l及20mM HEPES的HBSS中。在分析当天，将50μl染色缓冲液(含有1％FCS、20mM HEPES、NaHCO3:0.375g/l、5mM丙磺舒(Sigma)的HBSS)及3μM荧光钙指示剂fluo-4AM(于DMSO中的1mM储备溶液，含有10％普洛尼克(pluronic))添加至各孔中。在37℃下，在5％CO2中培育384孔细胞板50min，之后在量测之前在RT下平衡30min。
在荧光成像板读取器(FLIPR Tetra,Molecular Devices)内，以10微升/孔体积将拮抗剂添加至板中，培育120min，且最后添加10微升/孔促效剂。以1秒间隔量测各孔的荧光，使各荧光峰高度与近似EC70(例如5nM)的具有媒介物而非拮抗剂的食欲素-A诱发的荧光峰高度相当。测定IC50值(抑制50％促效反应所需的化合物浓度)，且可使用所得板上参考化合物的IC50值校正。藉由调节吸液速度及细胞分裂方案达成优化条件。所计算的IC50值可视日常细胞分析效能而波动。此类波动为本领域技术人员所公知。来自若干量测的平均IC50值以平均值给定。
已在食欲素-1受体上量测化合物，其中IC50值为2nM。
已在食欲素-2受体上量测化合物，其中IC50值为3nM。
量测经口给药后的大脑及全身浓度：
为了评估大脑穿透率，在血浆([P])及大脑([B])中量测化合物浓度，在向雄性威斯塔大鼠(wistar rat)经口给药(例如100mg/kg)之后3h(或在不同时间点)取样。在例如100％PEG 400中调配化合物。在相同时间点(+/-5min)，在相同动物上收集样本。自尾侧腔静脉取样血液至具有EDTA作为抗凝血剂的容器，且离心以产生血浆。在心脏灌注10mL NaCl0.9％之后取样大脑，且将其均质化至一体积冷磷酸缓冲液(pH 7.4)。用MeOH萃取所有样本并藉由LC-MS/MS分析。藉助于校准曲线测定浓度。
获得化合物的结果：
经口投药(100mg/kg，n＝3)之后3h：[P]＝1280ng/ml；[B]＝1808ng/g。
镇静剂效应：在威斯塔大鼠中活体内藉由生物遥测学记录的机警性的EEG、EMG及行为指数。
使用具有两对差动线(differential lead)的TL11M2-F20-EET微型生物遥测学植入物(Data Science Int.)，藉由遥测量测脑电描记术(EEG)及肌电描记术(EMG)信号。
在用氯胺酮/赛拉嗪(Ketamin/Xylazin)全身麻醉下进行手术植入，一对差动EEG电极用于颅脑位置，且一对EMG线插入脖子肌肉的二侧。术后，在温度已调节的腔室中使大鼠恢复，且使其接受一日两次皮下丁基原啡因的镇痛剂治疗2天。随后，将其个别圈养且使其恢复最少2周。其后，将处于饲养笼中的大鼠置放于通风降噪盒中，在连续EEG/EMG记录开始之前使其适应12-h光照/12-h黑暗循环。我们用于此研究的遥测技术允许精确及无压力地获取置放于熟悉饲养笼环境中的大鼠的生物信号，其中无限制其移动的记录线。分析的变量包括四个不同阶段的失眠症及睡眠、在饲养笼中的自发活动性及体温。使用在10s相邻时期内直接处理电学生物信号的啮齿动物评分软件(Somnologica Science)评估睡眠及唤醒阶段。评分基于EEG的频率评估及EMG及自主活动的振幅辨别。使用此等量测，软件确定在各时期内所有组分最佳表示活跃唤醒(AW)、安静唤醒(QW)、无REM睡眠(NREM)或REM睡眠(REM)的机率。每12h光照或黑暗时间计算AW、QW、NREM睡眠及REM睡眠中的总时间耗费百分比。亦计算第一显著NREM睡眠及REM睡眠发作发生的潜伏期及彼等发作的频率及持续时间。在给药测试化合物之前，在至少一个总昼夜循环(12h黑夜，12h白天)的基础下量测AW、QW、NREM睡眠及REM睡眠、饲养笼活动性及体温。若基础量测表示动物稳定，则在即将发生夜间大鼠食欲素及活性升高之前，在夜晚在12-h白天时段的结尾以口服管饲给予测试化合物或媒介物。随后，在给药食欲素受体拮抗剂之后记录所有变量12h。
化合物已在此分析中进行测试(口服剂量：30mg/kg经口；经6小时分析效应)：结果为：当与媒介物对照相比时，活跃唤醒为-24％，饲养笼活动性为-31％，NREM睡眠为+27％，REM睡眠为+53％。

Claims (8)

1.一种(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形，其中该结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：9.2°、11.0°、13.8°、15.1°、16.3°、16.8°、19.8°、24.1°、24.5°及27.3°，其中该X射线粉末衍射图是由使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射，无Kα2剥除获得；且所述2θ值的精确度在2θ+/-0.2°范围内。
2.如权利要求1所述的(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形，其展示如通过差示扫描量热法测定的峰值温度在260℃至290℃范围内的宽峰吸热事件。
3.如权利要求1所述的(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形，其基本上展示如图2中所描绘的X射线粉末衍射图。
4.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至3中任一项所述的(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形及医药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的医药组合物用于制备用于治疗或预防与食欲素功能障碍相关的心理健康疾病或病症的药物的用途。
6.如权利要求1至3中任一项所述的(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形在制备对食欲素受体具有拮抗活性的药物中的用途。
7.一种如权利要求1至3中任一项所述的(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形的用途，其用于制备用于治疗或预防选自由睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、情绪障碍及食欲障碍组成的群的疾病或病症的药物。
8.如权利要求1至3中任一项所述的(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮盐酸盐的晶形用于制备用于治疗或预防疾病或病症的药物的用途，所述疾病或病症选自：睡眠障碍，其选自由睡眠异常、类睡症、与一般医学病状相关的睡眠障碍及物质诱发的睡眠障碍组成的群；焦虑症；及成瘾症。
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