ES2651508T3 - Forma de sal cristalina de (s)-(2-(6-cloro-7-metil-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-pirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2h-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona como antagonista de receptor de orexina - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; en la que dicho compuesto está presente en forma de la sal de ácido clorhídrico; en la que dicha forma de sal cristalina se caracteriza por la presencia de picos en el diagrama de difracción de polvo de rayos X en los siguientes ángulos de refracción 2θ: 11,0º, 24,1º y 24,5º, en el que dicho diagrama de difracción de polvo de rayos X se obtiene al usar radiación de Cu Kα1 y Kα2 combinada, sin extracción de Kα2; y la precisión de los valores 2θ está en el intervalo de 2θ +/- 0,2º.

Description

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DESCRIPCION

Forma de sal cristalina de (s)-(2-(6-cloro-7-metil-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-pirrolidin-1-ilX5-metoxi-2-(2h-1,2,3- triazol-2-il)fenil)metanona como antagonista de receptor de orexina

La invencion se refiere a una novedosa forma de sal cristalina de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (de aqu en adelante referida como "COMpUESTO"), procedimientos para la preparacion de los mismas, composiciones farmaceuticas que contienen dicha forma cristalina y su uso como antagonistas de receptor de orexina en el tratamiento o prevencion de trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos de estado de animo o trastornos de apetito. Las orexinas (orexina A u OX-A y orexina B u OX-B) son neuropeptidos encontrados en 1998 por dos grupos de investigacion, la orexina A es un peptido de 33 aminoacidos y la orexina B es un peptido de 28 aminoacidos (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas son producidas en neuronas discretas del hipotalamo lateral y se unen a los receptores acoplados a protema G (receptores OX1 y OX2). El receptor de orexina-1 (OX1) es selectivo para OX-A y el receptor de orexina 2 (OX2) es capaz de unirse a OX-A asf como OX-B. Los antagonistas de receptor de orexina son un novedoso tipo de medicamentos psicotropicos o de sistema nervioso. Su modo de accion en animales y humanos involucra ya sea bloqueo de ambos receptores de orexina-1 y orexina-2 (antagonistas duales) o bloqueo individual y selectivo de ya sea el receptor de orexina-1 o de orexina-2 (antagonistas selectivos) en el cerebro. Inicialmente se encontro que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas sugiriendo un papel psicologico para estos peptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentacion central que regula el comportamiento de alimentacion (Sakurai T. y col., Cell, 19998, 92, 573-585).

Por otra parte, los neuropeptidos de orexina y receptores de orexina juegan un papel esencial y central para regular los estados de vigilancia circadiana. En el cerebro, las neuronas de orexina recolectan la entrada sensorial alrededor de los estados internos y externos y envfan cortas proyecciones axonales intrahipotalamicas asf como largas proyecciones a muchas otras regiones del cerebro. La distribucion particular de fibras y receptores de orexina en el prosencefalo basal, estructuras lfmbicas y regiones del tallo cerebral - areas relacionadas con la regulacion de despertarse, sueno y reactividad emocional, - sugiere que las orexinas ejercen funciones esenciales como reguladores de despertar conductual; al activar el disparo celular que promueve el despertar, las orexinas contribuyen a orquestar todos los sistemas de despertar del cerebro que regulan la actividad circadiana, balance de energfa y reactividad emocional. Este papel abre grandes oportunidades terapeuticas para abordar medicamente numerosos trastornos de salud mental que se relacionan posiblemente a disfunciones orexinergicas [vease por ejemplo: Tsujino N y Sakurai T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; y Carter ME y col., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal.", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45] que se describen en las siguientes secciones. Tambien se observo que las orexinas regulan los estados de sueno y desvelo que abren potencialmente nuevas aproximaciones terapeuticas al insomnio y otros trastornos del sueno (Chemelli R.M., y col., Cell, 1999, 98, 437-451).

La memoria humana esta comprendida por multiples sistemas que tienen diferentes principios de operacion y diferentes sustratos neuronales subyacentes. La mayor distincion esta entre la capacidad para memoria consciente, declarativa y un conjunto de capacidades de memoria inconscientes, no declarativas. La memoria declarativa esta subdividida adicionalmente en memoria semantica y episodica. La memoria no declarativa esta subdividida adicionalmente en aprendizaje perceptual y de cebado, memoria de procedimientos para habilidades y habitos, aprendizaje asociativo y no asociativo y algunos otros. Mientras que la memoria semantica se refiere al conocimiento general alrededor del mundo, la memoria episodica es memoria autobiografica de eventos. Las memorias de procedimiento se refieren a la capacidad para realizar operaciones basadas en habilidades como, por ejemplo, habilidades motoras. La memoria a largo plazo es establecida durante un procedimiento de multiples etapas a traves de cambios graduales que involucran diversas estructuras del cerebro, comenzando con el aprendizaje o adquisicion de memoria o formacion. Posteriormente, la consolidacion de lo que se ha aprendido puede estabilizar las memorias. Cuando se recuperan las memorias de largo plazo, pueden regresar a un estado labil en el cual el contenido original puede ser actualizado, modulado o roto. Posteriormente, la reconsolidacion puede establecer nuevamente las memorias. En una etapa tardfa, la memoria a largo plazo puede ser resistente a ruptura. La memoria a largo plazo es conceptual y anatomicamente diferente de la memoria de trabajo, siendo la ultima la capacidad de mantener temporalmente una cantidad limitada de informacion en mente. La investigacion de comportamiento ha sugerido que el cerebro humano consolida la memoria a largo plazo en ciertos intervalos de tiempo claves. La fase inicial de consolidacion de memoria puede ocurrir en los primeros cuantos minutos despues de que se exponen a una nueva idea o experiencia de aprendizaje. A continuacion y posiblemente la fase mas importante, puede ocurrir sobre un periodo mas largo, tal como durante el sueno; de hecho, ciertos procedimientos de consolidacion se han sugerido por ser dependientes del sueno [R.Stickgold y col., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005, 437, 1272-1278]. Se cree que los procedimientos de aprendizaje y memoria son afectados fundamentalmente en una variedad de trastornos neurologicos y mentales, tales como por ejemplo, retraso mental, enfermedad de Alzheimer o depresion. En realidad, la perdida de memoria o deterioro de adquisicion de memoria es una caractenstica significativa de tales enfermedades y ninguna terapia efectiva para prevenir este procedimiento perjudicial ha surgido ya.

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Ademas, evidencia tanto anatomica como funcional de estudios in vitro e in vivo sugieren una importante interaccion positiva del sistema de orexina endogeno con trayectorias de recompensa del cerebro [Aston-Jones G y col., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R y col., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. Bloqueo farmacologico de OXR-1 selectivo redujo el restablecimiento inducida por senal o estres de busqueda de cocama [Boutrel B, y col., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior". Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 1916819173; Smith RJ y col., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking". Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ y col., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaineseeking". Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], restablecimiento inducido por pista de busqueda de alcohol [Lawrence AJ y col., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] y auto administracion de nicotina [Hollander JA y col., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG y col., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-121]. El antagonismo de receptor de orexina-1 tambien atenuo la expresion de CPP inducido por anfetamina y cocama [Gozzi A y col., PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson DM y col., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181] y redujo la expresion o desarrollo de sensibilizacion locomotora a anfetamina y cocama [Borgland SL y col., Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D y col., "The orexin-1 receptor antgonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitizatioon". Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15].

El efecto de un farmaco para disminuir adicciones puede ser modelado en mairnferos normales o particularmente sensibles usados como modelos animales [vease por ejemplo Sepalman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64: 327-336; o T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" en Neuropsichopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D.Charney, J.T. Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; capttulo 97, paginas 1381-1397].

Varias lmeas convergentes de evidencia demuestran adicionalmente un papel directo del sistema de orexina como modulador de la respuesta de estres agudo. Por ejemplo, el estres (es decir, estres psicologico o estres ffsico) se asocia con despertar y vigilancia incrementados, que a su vez es controlado por orexinas [Sutcliffe, JG y col., Nat Rev Neurosci 2002, 3(5), 339-349]. Las neuronas de orexina estan involucradas probablemente en la regulacion coordinada de respuestas conductuales y fisiologicas en ambientes estresantes [Y. Kayaba y col., Am. J. Physiol. Regul. Intergr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581-593]. La hipocretina/orexina contribuye a la expresion de algunas, pero no todas las formas de estres y despertar [Furlong T M y col., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. La respuesta de estres puede conducir a cambios fisiologicos, psicologicos y conductuales dramaticos, usualmente de tiempo limitado que pueden afectar el apetito, metabolismo y conducta de alimentacion [Chrousos, GP y col., JAMA 1992, 267(9), 1244-1252]. La respuesta de estres agudo puede incluir cambios conductuales, autonomicos y endocrinologicos, tales como promover vigilancia resaltada, libido disminuido, ritmo cardfaco y presion arterial incrementados o una redireccion de flujo de sangre para alimentar los musculos, corazon y el cerebro [Majzoub, JA y col., European Journal of Endocrinology 2006, 155 (suppl_1) S71-S76].

Como se senala anteriormente el sistema de orexina regula las funciones homeostaticas tal como ciclo de sueno- vigilia, balance de energfa, emociones y recompensa. Las orexinas tambien estan involucradas para mediar la respuesta de sistema nervioso autonoma y conductual aguda a estres [Zhang W y col., "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice". Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145] Los trastornos del estado de animo que incluyen todos los tipos de depresion y trastorno bipolar son caracterizados por "estados de animo" y sentimientos alterados, asf como por problemas de sueno (insomnia, asf como hipersomnia), cambios en apetito o peso y placer reducido y perdida de interes en las actividades diarias o alguna vez disfrutadas [Liu X et a., Sleep 2007, 30(1): 83-90]. Asf, existe una fuerte razon de que las alteraciones en el sistema de orexina pueden contribuir a los smtomas de trastornos del estado de animo. Existe evidencia en humanos, por ejemplo, de que los pacientes deprimidos muestran variacion diurna mitigada en niveles de orexina de CSF [Salomon RM y col., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104]. En modelos de roedores de depresion, las orexinas tambien mostraron estar involucradas. La induccion farmacologica de un estado conductual depresivo en ratas, por ejemplo, revelaron una asociacion con niveles de orexina hipotalamicos incrementados [Feng P y col., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. Un modelo de estres cronico de depresion en ratones tambien demostro una asociacion de alteraciones de sistema de orexina molecular con estados conductuales deprimidos y una inversion de estos cambios moleculares mediante tratamiento antidepresivo [Nollet y col., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46].

El sistema de orexina tambien esta involucrado en el comportamiento de busqueda de apetencia/recompensa como tal. Por ejemplo, un antagonista de receptor de orexina selectivo de OX1 fue capaz de prevenir la restablecimiento inducida por estres de choque electrico de comportamiento de busqueda de cocama [Boutrel, B y col., Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173]. Ademas, se sabe tambien que es estres juega una parte integral en la retirada lo cual ocurre durante el cese de la toma de farmaco (Koob, gF y col., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71).

Se ha encontrado que las orexinas aumentan la captacion de alimentos y apetencia [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009, 61(2) 162-176]. Como un factor ambiental adicional, el estres puede contribuir a conducta de comer compulsivamente y conducir a la obesidad [Adam, TC y col. Physiol Behav 20007, 91(4) 449-458]. Los modelos animales que son modelos clmicamente relevantes de comer compulsivamente en humanos se describen, por ejemplo, en W. Foulds Mathes y col.; Appetite 2009 52, 545-553.

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Una variedad de estudios recientes reportan que las orexinas juegan un papel en otras diversas funciones importantes que se refieren al despertar, especialmente cuando un organismo debe responder a estresantes inesperados y retos en el ambiente [Tsujino N y Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162176; Carter ME, Borg JS y deLecea L, Curr Op Pharmacol. 2009, 9:39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 209, 52: 891-903]. El sistema de orexina interactua con redes neurales que regulan la emocion, recompensa y homeostasis de energfa para mantener estados de vigilancia apropiados. Las disfunciones en su funcion pueden relacionarse asf a muchos trastornos de salud mental en los cuales se altera la vigilancia, despertar, desvelo o atencion.

El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil- acetamida (documento WO2005/118548), un antagonista de receptor de orexina dual, mostro eficacia clmica en humanos cuando se probo para la indicacion de insomnio primario. En la rata, el compuesto ha mostrado disminuir la atencion, caracterizada por disminuciones tanto en la vigilancia activa y locomocion; e incrementar en forma dependiente de la dosis el tiempo empleado tanto en sueno REM como NREM [Brisbare y col., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. El compuesto atenuo adicionalmente las respuestas cardiovasculares a miedo condicionado y exposicion de novedad en ratas [Furlong T M y col., Eur J Neuroscie 2009, 30(8), 1603-1614]. Tambien es activo en un modelo animal de miedo acondicionado: el paradigma de sobresalto potenciado por el miedo (documento WO2009/047723), el cual se relaciona con estados emocionales de enfermedades de ansiedad y miedo, tales como ansiedades que incluyen fobias y trastornos de estres postraumatico (PTSD). Ademas, el aprendizaje intacto declarativo y no declarativo y memoria han sido demostrados en ratas tratadas con este compuesto [documento WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. Dicho compuesto disminuyo adicionalmente los niveles de cerebro de amiloide-beta (Ap) asf como una deposicion de placa Ap despues de una restriccion de sueno aguda en ratones transgenicos de protema precursora de amiloide [JE Kang y col., "Amyloid- beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. Se formula una hipotesis sobre la acumulacion de Ap en el espacio extracelular de cerebro como un evento cntico en la patogenesis de enfermedad de Alzheimer. La asf llamada y generalmente conocida "hipotesis de cascada de amiloide" enlaza Ap a la enfermedad de Alzheimer y asf, a la disfuncion cognitiva, expresada como deterioro de aprendizaje y memoria. El compuesto tambien ha mostrado inducir actividad similar a antidepresivo en un modelo de depresion de raton, cuando se administra de manera cronica [Nollet y col., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]. Mas aun, el compuesto ha mostrado atenuar la activacion natural inducida por orexina A en ratas hambrientas en ayuno expuestas a olores de alimentos [MJ Prud'homme y col., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. El compuesto tambien exhibio actividad farmacologica en un modelo de rata de autoadministracion de nicotina [LeSage MG y col., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. Otro antagonista de receptor de orexina dual, N-bifenil-2-il-1 -{[(1-metil- 1H-bencimidazol-2-il)sulfanil]acetil}-L-prolinamida inhibio el restablecimiento de nicotina para un cambio conductual reforzador acondicionada y reducido (sensibilizacion locomotora) y molecular (respuestas de transcripcion) inducidos por administracion repetida de anfetamina en roedores [Winrow y col., Neuropharmacology 2009, 58(1), 185-94].

Antagonistas de receptor de orexina que comprenden un derivado de amida dclica saturados 2-sustituidos (tales como pirrolidin-1-carboxamidas 2-substituidas) son conocidos por ejemplo de los documentos W02008/020405, WO2008/038251, WO2008/081399, WO2008/087611, WO2008/117241, WO2008/139416, WO2009/004584,

WO2009/016560, WO2009/016564, W02009/040730, WO2009/104155, W02010/004507, W02010/038200,

WO2001/096302, WO2002/044172, WO2002/44172, W02002/089800, WO2002/090355, WO2003/002559,

WO2003/032991, WO2003/041711, WO2003/051368, WO20003/051873, WO2004/026866, WO2004/041791,

WO2004/041807, WO2004/041816, WO2009/003993, WO2009/003997, WO2009/124956, W02010/060470,

WO2010/060471, WO2010/060472, WO2010/063662, WO2010/063663, WO2010/072722, WO2010/122151 y WO2008/150364. Un compuesto derivado de pirrolidina particular se describe en Langmead y col., Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346 como que es altamente selectivo de orexina-1. El documento WO2003/002561 desvela ciertos derivados de amina dclica de N-aroilo, que abarcan derivados de pirrolidina sustituidos con bencimidazol-2-ilmetilo, como antagonistas de receptor de orexina. A pesar del gran numero de compuestos de la tecnica anterior y su alta variabilidad estructural, todos los compuestos comparten una caractenstica estructural comun, es decir, en la posicion 2 de la amida dclica saturada un grupo enlazador tal como al menos un grupo metileno (o grupos mas largos, tales como, -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, etc.) enlazan la amida dclica al sustituyente de sistema de anillos aromaticos respectivo. A pesar de los cambios conformacionales sustanciales que pueden esperarse de la remocion de un enlazador entre dos elementos estructurales ngidos, el compuesto de la presente forma de sal cristalina, que tiene un anillo bencimidazol unido directamente a una pirrolidin amida en posicion 2, es un antagonista dual del receptor de orexina 1 y del receptor de orexina 2 y asf, su uso potencial en el tratamiento de trastornos en relacion a disfunciones orexinergicas, que comprenden especialmente trastornos de sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del estado de animo o trastornos de apetito; y especialmente en el tratamiento de trastornos de sueno, trastornos de ansiedad y trastornos de adiccion.

Se ha encontrado ahora que una forma de sal de clorhidrato cristalina de COMPUESTO puede encontrarse bajo ciertas afecciones. Dicha forma de sal cristalina de COMPUESTO es novedosa y puede tener propiedades ventajosas en vista del uso potencial de COMPUESTO como ingrediente farmaceutico activo. Tales propiedades pueden incluir mejores propiedades de flujo; menos higroscopicidad; mejor reproducibilidad para fabricar (por ejemplo, mejores parametros de filtracion, mejor reproducibilidad de formacion y/o mejor sedimentacion); y/o

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morfolog^a definida. Ademas, tales propiedades pueden incluir propiedades farmacologicas y/o farmacocineticas (por ejemplo, mayor biodisponibilidad) cuando se compara con el COMPUESTO en forma de la base libre.

Descripcion de las figuras

La figura 1 muestra el diagrama de difraccion de polvo de rayos X de COMPUESTO en forma de la base libre amorfa como se obtiene a partir del ejemplo de referencia 1. El diagrama de difraccion de rayos X medido con el metodo 1 muestra material amorfo.

La figura 2 muestra el diagrama de difraccion de polvo de rayos X de clorhidrato de COMPUESTO en una forma cristalina 1 como se obtiene a partir del ejemplo 2. El diagrama de difraccion de rayos X medido con el metodo 2 muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico mas intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en parentesis) en los angulos indicados de refraccion 2theta (se reportan picos desde el intervalo 3-40° 2theta con intensidad relativa mayor que 10 %): 9,2° (28 %), 11,0° (100 %), 12,1° (17 %), 13,8° (20 %), 14,2° (12 %), 15,1° (28 %), 15,8° (14 %), 16,3° (36 %, 16,8° (28%), 17,5° (18%), 18,6° (21 %), 19,8° (34%), 21,2° (16%), 22,8° (16%, 23,4° (13%), 24,1° (55%), 24,5° (44 %), 26,5° (14 %), 26,8 (18 %), 27,3° (21 %), 28,5° (15 %) y 32,4° (11 %). Para que no quede duda, los picos listados anteriormente describen los resultados experimentales de la difraccion de polvo de rayos X mostrados en la figura 2. Se entiende que, en contraste con la lista de pico anterior, solo una seleccion de picos caractensticos se requiere para caracterizar de manera completa y no ambigua el COMPUESTO en la forma de sal de clorhidrato cristalina de la presente invencion. En los diagramas de difraccion de rayos X de la figura 1 y figura 2, el angulo de refraccion 2theta (20) es graficado en el eje horizontal y las cuentas en el eje vertical.

La figura 3 muestra el diagrama de sorcion de vapor gravimetrico de COMPUESTO en forma de base libre amorfa como se obtiene del ejemplo de referencia 1.

La figura 4 muestra el diagrama de sorcion de vapor gravimetrica de clorhidrato de COMPUESTO en una forma cristalina 1 como se obtiene del ejemplo 2.

En los diagramas de sorcion de vapor gravimetrico de la figura 3 y la figura 4, la humedad relativa (% RH) es graficada sobre el eje horizontal y el cambio de masa (% dm) del eje vertical.

Descripcion detallada de la invencion

1) La invencion se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO (s)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)-2-metilpirrolidin-2-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)enil)metanona; en donde dicho COMPUESTO esta presente en forma de la sal de acido clorhndrico (clorhidrato); en donde dicha forma de sal cristalina es caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 11.0°, 24,1° y 24,5°.

Se entiende que la forma de sal cristalina de acuerdo con la modalidad 1) puede comprender disolvente no coordinado y/o coordinado. El disolvente coordinado es usado en la presente como termino para un solvato cristalino. De igual manera, el disolvente no coordinado es usado en la presente como termino para disolvente atrapado ffsicamente o fisiosorbido (definiciones de acuerdo con Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), capttulo 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Notablemente, tal como forma de sal cristalina de acuerdo con la modalidad 1) es un anhidrato, es decir, no comprende agua coordinada, pero puede comprender disolvente no coordinado, tal como isopropanol, etanol y/o agua; especialmente 0 a aproximadamente 2 equivalentes de cualquiera de tales disolventes no coordinados.

2) Otra modalidad se refiere a una forma cristalina de clorhidrato de COMPUESTO de acuerdo con la modalidad 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 9,2°, 11,0°, 13,8°, 15,1°, 16,3°, 16,8°, 19,8°, 24,1°, 24,5°y 27,3°.

3) Otra modalidad se refiere a una forma cristalina de clorhidrato de COMPUESTO de acuerdo con las modalidades 1) o 2), la cual muestra esencialmente el patron de difraccion de polvo de rayos X como se muestra en la figura 2.

4) Otra modalidad se refiere a la forma cristalina de clorhidrato de COMPUESTO de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), la cual muestra un evento endotermico amplio con temperatura pico en el intervalo de aproximadamente 260 °C a aproximadamente 290 °C como se determina mediante calorimetna de exploracion diferencial (por ejemplo, usando el metodo como se describe en la presente).

5) La modalidad se refiere ademas a dicha forma de sal de clorhidrato cristalina de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), la cual es obtenible al:

a) disolver el COMPUESTO en aproximadamente 7 volumenes de isopropanol;

b) calentar a aproximadamente 55 °C;

c) adicionar aproximadamente cristales de semilla al 4,5 % de clorhidrato de compuesto en forma cristalina 1 (obtenible por ejemplo al usar el procedimiento del ejemplo 1 a continuacion);

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d) adicionar aproximadamente 3,5 volumenes de isopropanol;

e) adicionar aproximadamente 0,6 volumenes de HCl 5-6 normal en isopropanol;

f) enfriar la suspension a aproximadamente 20 °C y filtracion;

g) lavar la torta con aproximadamente 3,6 volumenes de isopropanol y secar el producto a aproximadamente 60 °C y presion reducida de aproximadamente 10 hPa.

La modalidad se refiere ademas al procedimiento anterior para obtener la forma de sal de clorhidrato cristalina de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4).

Para que no quede duda, siempre que cualquiera de las modalidades anteriores se refiera a "picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20", dicho diagrama de difraccion de polvo de rayos X es obtenido al usar radiacion de Cu Ka1 y Ka2, sin extraccion de Ka2; y debena entenderse que la precision de los valores de 20 como se proporciona en la presente esta en el intervalo de +/- 0,1-0,2° Notablemente, cuando se especifica un angulo de refraccion 2theta (20) para un pico en las modalidades de invencion y las reivindicaciones, el valor de 20 dado va a ser entendido como un intervalo de dicho valor menos 0,2° a dicho valor mas 0,2° (20 +/- 0,2°); y preferentemente de dicho valor menos 0,1° a dicho valor mas 0,1° (20 +/- 0,2°); y preferentemente de dicho valor menos 0,1° a dicho valor mas 0,1° (20 +/- 0,1°).

Cuando se usa la forma plural para los compuestos, solidos, composiciones farmaceuticas, enfermedades y similares, esto pretende significar tambien un compuesto simple, solido o similares.

La expresion "enantiomericamente enriquecido" se entiende en el contexto de la presente invencion para significar especialmente que al menos 90, preferentemente al menos 95, y lo mas preferentemente al menos 99 por ciento en peso del COMpUESTO estan presentes en la forma de un enantiomero del COMPUESTO. Se entiende que el COMPUESTO esta presente en configuracion (S) absoluta enantiomericamente enriquecida.

La expresion "esencialmente puro" se entiende en el contexto de la presente invencion para significar especialmente que al menos 90, preferentemente al menos 95, y lo mas preferentemente al menos 99 por ciento en peso de los cristales de un COMPUESTO estan presentes en una forma cristalina de acuerdo con la presente invencion, en especial en una forma cristalina simple de la presente invencion.

Cuando se define la presencia de pico en, por ejemplo, un diagrama de difraccion de polvo de rayos X, una aproximacion comun es hacer esto en terminos de la proporcion S/N (S = senal, N = ruido). De acuerdo con esta definicion, cuando se declara que un pico tiene que estar presente en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X, se entiende que el pico en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X es definido por tener una proporcion S/N (S = senal, N = ruido) de mas de x (siendo x un valor numerico mayor que 1), usualmente mayor que 2, en especial mayor que 3.

En el contexto en el que se declara que la forma cristalina muestra esencialmente un patron de difraccion de polvo de rayos X como se muestra en la figura 2, el termino "esencialmente" significa que al menos los principales picos del diagrama mostrado en dichas figuras, es decir, aquellas que tienen una intensidad relativa de mas de 10 %, en especial mas de 20 %, como se compara con el pico mas intenso en el diagrama, tienen que estar presentes. Sin embargo, la persona experta en la materia de difraccion de polvo de rayos X reconocera que las intensidades relativas en los diagramas de difraccion de polvo de rayos X pueden ser sometidas a fuertes variaciones de intensidad debidas a los efectos de orientacion preferidas.

A menos que se use con respecto a temperaturas, el termino "aproximadamente" colocado anteriormente de un valor numerico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X a X mas 10 % de X y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos 5 % de X a X mas 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el termino "aproximadamente" colocado anteriormente de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y mas 10 °C, preferentemente a un intervalo que se extiende de Y menos 5 °C a Y mas 5 °C, notablemente a un intervalo que se extiende de Y menos 3°C a y mas 3 °C. La temperatura ambiente significa una temperatura de aproximadamente 25 °C. Cuando en la presente solicitud se usa el termino n equivalentes en donde n es un numero, se pretende y esta dentro del alcance de la presente solicitud que n se este refiriendo a aproximadamente el numero n, preferentemente n se esta refiriendo al numero exacto n.

Siempre que se use la palabra "entre" o "a" para describir un intervalo numerico, se entiende que los puntos finales del intervalo indicado son incluidos explfcitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe un intervalo de temperatura entre 40 °C y 80 °C (o 40 °C a 80 °C), esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C estan incluidos en el intervalo; o si una variable es definida como que es un entero entre 1 y 4 (o 1 a 4), esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3 o 4.

La expresion % p/p se refiere a un porcentaje en peso comparado con el peso total de la composicion considerada. De igual manera, la expresion v/v se refiere a una proporcion en volumen de los dos componentes considerados. La expresion "vol" significa volumenes (en l, por ejemplo, de disolvente) por peso (en kg, por ejemplo, de reactivo). Por ejemplo, 7 vol significa 7 litros (de disolvente) por kg (de reactivo).

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Las formas cristalinas, en especial las formas cristalinas esencialmente puras, de clorhidrato de COMPUESTO de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmaceuticas para administracion enteral o parenteral.

6) Otra modalidad se refiere asf a una forma cristalina de clorhidrato de COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) para usarse como un medicamento.

El solido cristalino, en especial el solido cristalino esencialmente uro, de clorhidrato de COMPUESTO de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) puede usarse como componente simple o como mezclas con otras formas cristalinas o la forma amorfa de COMPUESTO.

La produccion de las composiciones farmaceuticas puede efectuarse en una manera, la cual sera familiar para cualquier persona experta en la materia (vease por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) al puentear las formas cristalinas de la presente invencion, opcionalmente en combinacion con otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma de administracion galenica junto vehfculos de material solidos o lfquidos farmaceuticamente aceptables, inertes, no toxicos, adecuados y, si se desea, auxiliares farmaceuticos usuales.

7) Una modalidad adicional de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una forma cristalina de clorhidrato de COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5- metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) y un vetuculo de material farmaceuticamente aceptable. Los vetuculos de material tfpicos son, por ejemplo, monohidrato de alfa lactosa, beta lactosa, manitol, almidon, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodico, almidon glicolato sodico, croscarmelosa sodico, estearato de magnesio, compritol, aerosil, talco, dodecil sulfato sodico, acido ascorbico, bicarbonato sodico o fosfato acido de calcio.

Tales composiciones farmaceuticas de acuerdo con la modalidad 7 son especialmente utiles para la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, tal como especialmente trastornos de sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del estado de animo o trastornos de apetito.

8) Una modalidad adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la modalidad 7), en donde dicha composicion farmaceutica esta en forma de una tableta.

9) Una modalidad adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la modalidad 7), en donde dicha composicion farmaceutica esta en forma de una capsula.

10) Una modalidad adicional de la invencion se refiere a una forma cristalina de clorhidrato de COMPUESTO (S)- (2-(6-cloro-7metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), para usarse en la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, notablemente enfermedades de salud mental o trastornos que se relacionan con disfunciones orexinergicas.

11) Una modalidad adicional de la invencion se refiere a una forma cristalina de clorhidrato de COMPUESTO (S)- (2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), para usarse en la preparacion de un medicamento para la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, notablemente trastornos de salud mental o trastornos que se relacionan a disfunciones orexinergicas.

12) Una modalidad adicional de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de acuerdo con cualquiera de las modalidades 7) a 9), para la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina, notablemente enfermedades de salud mental o trastornos que se relacionan con disfunciones orexinergicas.

13) una modalidad adicional de la invencion se refiere a cualquiera de las modalidades 7) a 9), en donde dichas enfermedades o trastornos relacionados con el sistema de orexina son enfermedades de salud mental o trastornos que se relacionan con disfunciones orexinergicas seleccionadas del grupo que consiste de trastornos de sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del estado de animo y trastornos de apetito (en especial trastornos de sueno, trastornos de ansiedad y trastornos de adiccion).

14) Una modalidad adicional de la invencion se refiere a cualquiera de las modalidades 7) a 9), en donde dichas enfermedades o trastornos se refieren al sistema de orexina son enfermedades de salud mental y trastornos que se relacionan con disfunciones orexinergicas seleccionadas del grupo que consiste de trastornos de sueno seleccionadas del grupo que consiste de disomnias, parasomnias, trastornos de sueno asociados con una afeccion medica general y trastornos de sueno inducidos por sustancia; trastornos de ansiedad; y trastornos de adiccion.

Tales trastornos que se refieren a disfunciones orexinergicas son enfermedades o trastornos donde un antagonista

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de un receptor de orexina humano es requerido, notablemente trastornos de salud mental que se refieren a disfunciones orexinergicas. Los trastornos anteriormente mencionados pueden en particular ser definidos como que comprenden trastornos de sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del estado de animo o trastornos de apetito. En una modalidad secundaria, los trastornos anteriormente mencionados comprenden en especial trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion y trastornos del estado de animo, notablemente trastornos de ansiedad y trastornos de adiccion. En otra modalidad secundaria, los trastornos anteriormente mencionados comprenden en especial trastornos de sueno.

Ademas, trastornos adicionales que se relacionan con disfunciones orexinergicas se seleccionan para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia; tratar o controlar dolor, incluyendo dolor neuropatico; tratar o controlar enfermedad de Parkinson; tratar o controlar psicosis incluyendo mama aguda o trastorno bipolar; tratar o controlar apoplejfa, en particular apoplejfa isquemica o hemorragica; bloquear una respuesta emetica, es decir, nausea y vomito; y tratar o controlar la agitacion, en aislamiento o comorbido con otra afeccion medica.

Los trastornos de ansiedad pueden distinguirse mediante el objeto primario o especificidad de amenaza, variando desde bastante difuso como en trastorno de ansiedad generalizado, hasta circunscrito como se encuentra en ansiedades fobicas (PHOBs) o trastornos de estres postraumatico (PTSD). Los trastornos de ansiedad pueden ser definidos asf como que comprenden trastornos de ansiedad generalizados (GAD), trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos de estres agudo, trastornos de estres postraumatico (PTSD), trastornos de ansiedad de panico (PAD) incluyendo ataques de panico, ansiedades fobicas (PHOB), fobia espedfica, fobia social (trastorno de ansiedad social), escape, trastornos de somatoforma incluyendo hipocondriasis, trastorno de ansiedad de separacion, trastornos de ansiedad debido a una afeccion medica general y trastornos de ansiedad inducida por sustancia. En una modalidad secundaria, ejemplos particulares de trastornos de ansiedad inducida por amenaza circunscrita son ansiedades fobicas o trastornos de estres postraumatico. Trastornos de ansiedad incluyen especialmente trastornos de estres postraumatico, trastornos obsesivos compulsivos, ataques panicos, ansiedades fobicas y escape.

Trastornos de adiccion pueden definirse como adicciones a uno o mas estfmulos gratificantes, notablemente a un estfmulo gratificante. Tales estfmulos gratificantes pueden ser de origen ya sea natural o sintetico. Ejemplos de tales estfmulos gratificantes son sustancias/farmacos {de origen ya sea natural o sintetico; tales como cocama, anfetaminas, opiatos [de origen natural o (semi)sintetico, tal como morfina o herorna], cannabis, etanol, mescalina, nicotina y similares}, dichas sustancias/farmacos pueden consumirse solos o en combinacion; u otros estfmulos gratificantes {de origen ya sea natural (tales como alimentos, dulces, grasas o sexo y similares) o sintetico [tales como apuestas o internet/IT (tales como juegos no moderados o participacion inapropiada en sitios de redes sociales en lmea o blogs) y similares]}. En una modalidad secundaria, trastornos de adiccion que se refieren a uso de sustancias psicoactivas, abuso, busqueda y restablecimiento se definen como todos los tipos de adiciones psicologicas o ffsicas y sus componentes de dependencia y tolerancia relacionados. Los trastornos de adiccion relacionados con sustancia incluyen en especial trastorno de uso de sustancias, tales como dependencia de sustancia, ansias de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos con sustancias tales como intoxicacion de sustancia, retiro de sustancia y delirio inducida de sustancia. La expresion "prevencion o tratamiento de adicciones" (es decir, tratamiento preventivo o curativo de pacientes quienes han sido diagnosticados como que tienen una diccion, o como que estan en riesgo de desarrollar adicciones) se refiere a disminuir adicciones, notablemente disminuir el inicio de adicciones, debilitar su mantenimiento, facilitar el retiro, facilitar la abstinencia o atenuar, disminuir o prevenir la ocurrencia de restablecimiento de adiccion (especialmente disminuir el inicio de adicciones, facilitar el retiro o atenuar, disminuir o prevenir la ocurrencia de restablecimiento de adicion).

Los trastornos del estado de animo incluyen episodio depresivo mayor, episodio mamaco, episodio mixto y episodio hipomamaco; trastornos depresivos que incluyen trastorno depresivo mayor, trastornos distfmicos; trastornos bipolares incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomamacos), trastorno ciclotfmico; trastornos del estado de animo incluyendo trastorno del estado de animo debido a una afeccion medica general (incluyendo los subtipos con caractensticas depresivas, con episodio como depresivo mayor, con caractensticas mamacas y con caractensticas mixtas), trastorno del estado de animo inducido por sustancia (incluyendo los subtipos con caractensticas depresivas, con caractensticas mamacas y con caractensticas mixtas). Tales trastornos del estado de animo es especialmente episodio depresivo mayor, trastorno depresivo mayor, trastorno del estado de animo debido a una afeccion medica general; y trastorno del estado de animo inducido por sustancia.

Trastornos de apetito comprenden trastornos de comer y trastornos de beber. Trastornos de comer pueden definirse como que comprenden trastornos de comer asociados con ingesta excesiva de alimentos y complicaciones asociadas con la misma; anorexias; trastornos compulsivos de comer; obesidad (debido a cualquier causa, ya sea genetica o ambiental); trastornos relacionados con obesidad incluyendo comer en exceso y obesidad observada en pacientes de diabetes tipo 2 (no dependientes de insulina); bulimias que incluyen bulimia nerviosa; caquexia; y trastorno alimentario compulsivo. Trastornos de comer particulares comprenden disfuncion metabolica; control de apetito desregulado; obesidades compulsivas; bulimia o anorexia nerviosa. En una modalidad secundaria, trastornos de comer pueden definirse como en especial comprendiendo anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, trastorno alimentario compulsivo u obesidades compulsivas. Trastornos de beber incluyen polidipsias en trastornos

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psiquiatricos y todos los demas tipos de ingesta de fluido excesiva. La ingesta de alimentos patologicamente modificada puede resultar de apetito alterado (atraccion o aversion a alimentos); balance de energfa alterada (ingesta frente a gasto); percepcion alterada de calidad de alimento (alta grasa o carbohidratos, alta palatabilidad); disponibilidad de alimento alterada (dieta o privacion no restringida) o equilibrio de agua roto.

Las disfunciones cognitivas incluyen deficits de atencion, funciones de aprendizaje y en especial de memoria que ocurren de manera transitoria o cronica en trastornos psiquiatricos, neurologicos, neurodegenerativos, cardiovasculares e inmunes y que tambien ocurren de manera transitoria o cronica en la poblacion normal, saludable, joven, adulta o en especial poblacion que envejece. Las disfunciones cognitivas en especial se refieren a la mejora o mantenimiento de memoria en pacientes quienes han sido diagnosticados como que tienen, o que estan en riesgo de desarrollar, enfermedades o trastornos en los cuales la memoria disminuida (notablemente declarativa o de procedimiento) es un smtoma [en particular demencias tales como demencia frontotemporal, o demencia con cuerpos de Lewy, o (en especial) enfermedad de Alzheimer]. En especial, el termino "prevencion o tratamiento de disfunciones cognitivas" se refiere a la mejora o mantenimiento de memoria en pacientes quienes tienen una manifestacion clmica de una disfuncion cognitiva, en especial expresada como un deficit de memoria declarativa, enlazada a demencias tales como demencia frontotemporal, o demencia con cuerpos de Lewy, o (en especial) enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, el termino "prevencion o tratamiento de disfunciones cognitivas" tambien se refiere a mejorar la consolidacion de memoria en cualquiera de las poblaciones de paciente anteriormente mencionadas.

Trastornos de sueno comprenden disomnias, parasomnias, trastornos de sueno asociados con una afeccion medica general y trastornos de sueno inducidos por sustancia. En particular, las disomnias incluyen trastornos de sueno intrmsecos (en especial insomnio, trastornos de sueno relacionados con la respiracion, trastorno de movimiento periodico de miembros y smdrome de pierna inquieta), trastornos de sueno extrmsecos y trastornos de sueno por ritmo circadiano. Las dismonias notablemente incluyen insomnio, insomnio primario, insomnio idiopatico, insomnios asociados con depresion, trastornos emocionales/del estado de animo, envejecimiento, trastorno de Alzheimer o deterioro cognitivo; interrupciones de sueno REM; trastornos de sueno relacionado con la respiracion; apnea de sueno; trastorno de movimiento ffmbico periodico (mioclono nocturno), smdrome de pierna inquieta, trastorno de sueno por ritmo circadiano; trastorno de sueno de trabajo por turnos; y smdrome de jet-lag. Las parasomnias incluyen trastornos de despertar y trastornos de transicion de sueno-vigilia; notablemente parasomnias incluyen trastorno por pesadillas, trastorno de terror nocturno y trastorno de sonambulismo. Los trastornos de sueno asociados con una afeccion medica general son en particular trastornos de sueno asociados con trastornos tales como trastornos mentales, trastornos neurologicos, dolor neuropatico y trastornos de corazon y pulmon. Trastornos de sueno inducidos por sustancias incluyen en especial los subtipos tipo insomnio, tipo parasomnia y tipo mixto y notablemente incluyen afecciones debidas a farmacos que provocan reducciones en sueno REM como un efecto lateral. Trastornos de sueno en especial incluyen todos los tipos de insomnios, distonias relacionadas con sueno; smdrome de pierna inquieta; apneas de sueno; smdrome de jet-lag; trastorno de sueno de trabajo por turnos, smdrome de fase de sueno retardada o avanzada, o insomnios relacionados con trastornos psiquiatricos. Ademas, trastornos de sueno incluyen ademas trastornos de sueno asociados con envejecimiento; tratamiento intermitente de insomnio cronico, insomnio transiente situacional (nuevo ambiente, ruido) o insomnio de corto plazo debido al estres; duelo; dolor o enfermedad.

En el contexto de la presente invencion, se entiende que, en caso de ciertas afecciones ambientales tales como estres o miedo (en donde el estres puede ser de origen social (por ejemplo estres social) o de origen ffsico (por ejemplo, estres ffsico), incluyendo estres provocado por miedo) facilitan o precipitan cualquiera de los trastornos o enfermedades como se define anteriormente, los presentes compuestos pueden ser particularmente utiles para el tratamiento de tal trastorno o enfermedad ambientalmente acondicionado.

La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de COMPUESTO en forma enantiomericamente enriquecida y a procedimientos para la preparacion y caracterizacion de la forma cristalina de clorhidrato de COMPuEsTO (S)-2-(6-cloro-7-metiMH-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5). Dichos procedimientos se describen en la modalidad 5) asf como en los procedimientos de la parte experimental a continuacion.

Procedimientos experimentales:

Abreviaturas (como se usan hasta ahora o de aqui en adelante):

Ac

acetilo (tal como en OAc = acetato, AcOH = acido acetico)

AcOH

acido acetico

anh.

anhidro

ac.

acuoso

atm

atmosfera

tBME

terc-butilmetileter

Boc

terc-butoxicarbonilo

Boc2O

dicarbonato de di-terc-butilo

BSA

albumina de suero bovino

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CC

CHO

conc.

DCE

DCM

DEA

DIPEA

DMF

DMSO

EDC ELSD

equiv.

ES

Et

Et2O

EtOAc

EtOH

Ej.

FC

FCS

Fig

FLIPR

h

HATU3-oxid

HBSS

HBTU

HEPES

RMN 1H

HPLC

CL-EM

Lit.

M

Me

MeCN

MeOH

MeI

MHz

Ml

min

EM

N

Pd(OAc)2

Pd(PPha)4

PL-HCO3

Ph

PPh3

prep.

RT

sat.

TBTU

TEA

TFA

Tf

THF

tR

UV

I - Quimica

butilo, tal como en tBu = ferc-butilo = butilo terciario

cromatograffa de columna sobre gel de sffice

ovario de hamster chino

concentrado

1,2-dicloroetano

diclorometano

dietilamina

diisopropiletilamina

N,N-dimetilformamida

sulfoxido de dimetilo

deteccion de dispersion de luz por evaporacion

equivalente(s)

pulverizacion de electrones

etilo

eter diefflico acetato de etilo etanol ejemplo

cromatograffa instantanea en gel de sffice

suero de ternera fetal

figura

lector de placa de imagenologfa fluorescente hora(s)

hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio solucion balanceada de Hank

hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio

acido 4-(2-hidroxyetil)-piperazin-1-etanosulfonico

resonancia magnetica nuclear del proton

cromatograffa ffquida de alto rendimiento

cromatograffa ffquida - espectroscopfa de masa

bibliograffa

masa exacta (como se usa para CL-EM)

metilo

acetonitrilo

metanol

yoduro de metilo Megahercio microlitro minuto(s)

espectroscopfa de masa

normalidad

diacetato de paladio

fefragu/s(trifenilfosfina)paladio(0)

carbonato de hidrogeno soportado por poffmero

fenilo

trifenilfosfina preparativa temperatura ambiente saturado

tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

trietilamina

acido trifluoroacetico

trifluorometansulfonilo

tetrahidrofurano

tiempo de retencion

ultravioleta

Todas las temperaturas son declaradas en °C. Los materiales de inicio comercialmente disponibles fueron usados como se recibieron sin purificacion adicional. Los compuestos son purificados mediante cromatograffa de columna instantanea sobre gel de sffice (FC), cromatograffa de columna sobre gel de sffice (CC) o mediante HPLC preparativa. Los compuestos descritos en la invencion son caracterizados por CL-EM (tiempo de retencion tR esta dado en minutos; el peso molecular obtenido del espectro de masa es dado en g/mol, usando las condiciones listadas anteriormente). Si la masa no es detectable, los compuestos tambien son caracterizados por RMN 1H (400 MHz: Bruker; los desplazamientos qmmicos estan dados en ppm en relacion al disolvente usado; multiplicidades: s =

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singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, a = ancho, constantes de acoplamiento estan dadas en Hz).

La HPLC preparatoria para purificacion de compuestos (condiciones C)

Columna: Waters XBridge (10 pm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + NH4OH al 0,5 % (25 % ac.) [eluyente B]; gradiente: B al 90 % ^ B al 5 % sobre 6,5 min. (flujo: 75 ml/min). Deteccion: UV + ELSD.

HPLC preparatoria para purificacion de compuestos (condiciones D).

Columna: Waters Atlantis T3 OBD (10 pm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + HCOOH al 0,5 % [eluyente B]; gradiente: B al 90 % ^ B al 5 % sobre 6,4 min (flujo: 75 ml/min). Deteccion: Uv + ELSD.

CL-EM con condiciones acidas

Aparato: Agilent serie 1100 con deteccion de espectroscopfa de masa (EM: cuadrupolo simple de Finnigan). Columna: Agilent Zorbax SB-Aq, (3,5 um, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente]; agua + TFA al 0,04 % [eluyente B]. Gradiente: B al 95 % ^ B al 5 % sobre 1,5 min. (flujo: 4,5 ml/min). Deteccion: UV + EM.

Analisis de difraccion de polvo de rayos X

Los patrones de difraccion de polvo de rayos X fueron recolectados en un difractometro de rayos X Bruker D8 Advance equipado con un detector Lynxeye operado con radiacion de CuKa en modo de reflexion (acoplado dos Theta/Theta). Normalmente, el tubo de rayos X fue corrido a 40kV/40mA. Se aplicaron un tamano de paso de 0,02° (20) y un tiempo de paso de 76,8 s sobre un intervalo de exploracion de 3 - 50° en 20. La division de divergencia se establecio a 0,3 fijo. Los polvos se presionaron ligeramente sobre un sosten de muestra de cristal simple de silicio con profundidad de 0,5 mm y las muestras se rotaron en su propio plano durante la medicion. Los datos de difraccion se reportaron usando radiacion de Cu Ka1 y Ka2, sin extraccion de Ka2. La precision de los valores 20 como se proporciona en la presente esta en el intervalo de +/- 0,1-0,2° como es generalmente el caso de patrones de difraccion de polvo de rayos X convencionalmente registrados.

Analisis de sorcion de vapor gravimetrico (GVS)

Se realizaron mediciones de manera simultanea para el COMPUESTO amorfo y forma cristalina de clorhidrato de COMPUESTO en un instrumento de multiples muestras SPS-100n (Projekt Messtecnik, Ulm, Alemania) operado en modo por pasos a 25 °C. Se permitio que la muestra se equilibrara a RH al 40 % antes de iniciar un programa de humedad predefinido (40-0-95-0-95-40 % RH), se aplicaron pasos de ARH al 5 % y con un tiempo de equilibrio maximo de 24 horas por paso. Se usaron aproximadamente 20 a 30 mg de cada muestra. La clasificacion higroscopica se hace de acuerdo con la European Pharmacopeia Technical Guide (1999, pagina 86), por ejemplo, ligeramente higroscopico: el aumento en masa es menor que 2 % e igual a o mayor que 0,2 % masa/masa; higroscopico: el aumento en masa es 15 % e igual a o mayor que 2 % masa/masa. El cambio de masa entre 40 % de humedad relativa y 80 % de humedad relativa en la primera exploracion de adsorcion es considerada.

Calorimetria de exploracion diferencial

Los datos de DSC se recogieron en un sistema Mettler Toledo STARe (modulo DSC822e, celula medidora con sensor ceramico y version de programa de computo STAR 9,20) equipado con un auto-muestreador de 34 posiciones. El instrumento se calibro para energfa y temperatura usando indio certificado. Normalmente 1-5 mg de cada muestra, en una charola de aluminio automaticamente perforada, se calento a 10 °C min'1, a menos que se declare de otra manera, desde -20 °C a 280 °C. Una purga de nitrogeno a 20 ml min-1 se mantuvo sobre la muestra.

Ejemplo de referencia 1

1) Smtesis de acido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

imagen1

Se disolvio acido 2-yodo-5-metoxi benzoico (15,0 g, 53,9 mmol) en DMF anhidro (45 ml) seguido por la adicion de 1H-1,2,3-triazol (7,452 g; 108 mmol) y carbonato de cesio (35,155 g; 108 mmol). Mediante la adicion de carbonato de cesio la temperatura de la mezcla de reaccion aumento a 40 °C y se desprendio gas de la mezcla de reaccion. Se anadio yoduro de cobre (I) (514 mg; 2,7 mmol). Esto disparo una reaccion fuertemente exotermica y la temperatura de la mezcla de reaccion alcanzo 70 °C dentro de unos cuantos segundos. La agitacion es continuada durante 30

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minutos. Despues el DMF se evaporo bajo presion reducida seguido por la adicion de agua (170 ml) y EtOAc (90 ml). La mezcla se agito vigorosamente y mediante la adicion de monohidrato de acido dtrico el pH se ajusto a 34. El precipitado se filtro y se lavo con agua y EtOAc y se desecho. El filtrado se vacio en un embudo de separacion y las fases se separaron. La base acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporo para dar 7,1 g de acido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico en forma de un polvo de color blanco de 94 % de pureza (6 % de impureza es el derivado de triazolo N1- enlazado de manera regioisomerica); tR [min] = 0,60; [M+H]+ = 220,21

2) Sintesis de acido (S)-(1-ferc-butoxicarboml)-2-metMpirrolidm-2-carboxnico

imagen2

Se disolvio clorhidrato de 2-metil-L-prolina (99,7 g; 602 mmol) en una mezcla 1/1 de MeCN y agua (800 ml) y se anadio trietilamina (254 ml; 1810 mmol). La temperatura de la mezcla de reaccion se elevo ligeramente. La mezcla de reaccion se enfrio a 10 °C a 15 °C seguido por adicion cuidadosa de una solucion de Boc2O (145 g; 662 mmol) en MeCN (200 ml) durante 10 minutos. La agitacion a TA se continuo durante 2 horas. El MeCN se evaporo a presion reducida y solucion acuosa de NaOH (2 M; 250 ml) se anadio a la parte acuosa residual de la mezcla de reaccion. La capa acuosa se lavo con Et2O (2x 300 ml) despues se enfrio a 0 °C seguido por adicion lenta y cuidadosa de HCl ac. (25 %) para ajustar el pH a 2. Durante este procedimiento se forma una suspension. El precipitado se retiro por filtracion y se seco a HV para dar 110,9 g del compuesto de tftulo en forma de un polvo de color como un polvo beige; tR [min] = 0,68; [M+H]+ = 230,14.

3) Sintesis de 2-((2-amino-4-cloro-3-metilfenil)carbamoil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

imagen3

Se suspendieron acido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-2-carboxflico (60 g; 262 mmol) y HATU (100 g; 264 mmol) en DCM (600 ml), seguido por la adicion de DIPEA (84,6 g; 654 mmol) y 6-cloro-2,3-diaminotolueno (41 g; 262 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 14 horas, despues se concentro a presion reducida y al residuo se le anadio agua seguido por la extraccion del producto con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar 185 g del compuesto de tftulo en forma de un aceite de color parduzco oscuro, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional; tR [min] = 0,89; [M+H]+ = 368,01.

4) Sintesis de 2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

imagen4

imagen5

Se disolvio 2-((2-amino-4-cloro-3-metilfenil)carbamoil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (185 g; 427 mmol) en AcOH (100 %; 611 ml), se calentaron a 100 °C y la agitacion se continuo durante 90 minutos. El AcOH se evaporo a presion reducida y el residuo se disuelve en DCM seguido por adicion cuidadosa de solucion saturada 5 de bicarbonato sodico. Las fases se separaron, la fase ac. se extrajo una vez mas con DCM, las fases ac. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evapora a presion reducida para dar 142,92 g del compuesto de tftulo en forma de un aceite de color pardo oscuro, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional; tR [min] = 0,69; [M+H]+ = 350,04

5) Sintesis de clorhidrato de (S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol

10

Se disolvio 2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (355,53 g; 1,02 mol) en dioxano (750 ml), seguido por adicion cuidadosa de solucion de HCl en dioxano (4 M; 750 ml; 3,05 mol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas seguido por la adicion de Et2O (800 ml), que disparo la precipitacion del producto. El solido se filtro y se seco a alto vacfo para dar 98,84 g del compuesto de tftulo en forma 15 de un polvo de color rojizo; tR [min] = 0,59; [M+H]+ = 250,23.

6) Sintesis de [(S)-2-(5-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidin-1-il]-(5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2- il-fenil)-metanona

imagen6

imagen7

Se disolvio clorhidrato de (S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (62,8 g; 121 mmol) se 20 disuelve en DCM (750 ml) seguido por la adicion de acido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (62,8 g; 121 mmol) y DIPEA (103 ml; 603 mmol). La agitacion se continuo durante 10 minutos seguido por la adicion de

5

10

15

20

25

30

HATU (47 g; 124 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a TA. Los disolventes se evaporan a presion reducida y el residuo se disolvio en EtOAc (1000 ml) y se lavo con agua (3x 750 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifica mediante CC con EtOAc/hexano = 2 /1 para dar 36,68 g del compuesto de tftulo en forma de un polvo de color blanco amorfo. tR [min] = 0,73; [M+H]+ = 450,96.

Tabla 1: Datos de caracterizacion para COMPUESTO como base libre en forma amorfa

Tecnica

Resumen de datos Observaciones

XRPD

Amorfo Vease fig. 1

Analisis elemental

Consistente

Higroscopicidad

Ligeramente higroscopico (cambio de masa de aproximadamente 0,7 %), histeresis y sorcion de hasta 2,7 % de humedad masa/masa. Variabilidad en comportamiento de sorcion primero a segundo ciclo Vease fig. 3

II. Preparacion de formas cristalinas de COMPUESTO Ejemplo 1:

Preparacion de material de siembra de clorhidrato de COMPUESTO en forma cristalina 1

Se mezclaron 10 mg de COMPUESTO con 0,2 ml de HCl ac. 0,1 M y 0,8 ml de EtOH. El disolvente se evaporo completamente y se anadieron 0,05 ml de isopropanol. De manera alternativa, 0,05 ml de metil-isobutilcetona pueden adicionarse. La muestra se almaceno cerrada a temperatura ambiente durante 4 dfas y se obtuvo material cristalino de clorhidrato de COMPUESTO en forma cristalina 1. Este material puede usarse como material de siembra para cristalizacion adicional de clorhidrato de COMPUESTO en forma cristalina 1.

Ejemplo 2: Preparacion y caracterizacion de clorhidrato de COMPUESTO en forma cristalina 1

Se mezclaron 5 g de COMPUESTO con 0,9 ml HCl ac. 1 M y 20 ml de EtOH. El disolvente se evaporo y se anadieron 25 ml de isopropanol. Las semillas de clorhidrato de COMPUESTO se anadieron y se dejo permite que la muestra reposase a temperatura ambiente. Despues de aproximadamente 2 dfas, la suspension se filtro y el residuo solido se seco a presion reducida (2 hPa durante 1 hora) y se dejo que se equilibrara abierto durante 2 horas a 24 °C/46 % de humedad relativa. El solido obtenido es clorhidrato de cOmPUEsTo en forma cristalina 1.

Tabla 2: Datos de caracterizacion para clorhidrato de COMPUESTO en forma cristalina 1

Tecnica

Resumen de datos Observaciones

XRPD

Cristalino Vease fig. 2

DSC

Evento endotermico amplio con temperatura pico en el intervalo de aproximadamente 260 °C a aproximadamente 290 °C

Analisis elemental

Consistente

Higroscopicidad

No higroscopico (cambio de masa mas pequeno que 0,1 %). Comportamiento de sorcion/desorcion independiente de ciclo, reproducible. Vease fig. 4

III. Ensayos biologicos

Para caracterizar adicionalmente la actividad biologica de COMPUESTO, se han medido actividades antagonistas sobre ambos receptores de orexina usando el siguiente procedimiento:

Ensayo in vitro: mediciones de calcio intracelular

Celulas de ovario de hamster chino (CHO) que expresan el receptor de orexina-1 humana y el receptor de orexina-2 humana, respectivamente, se cultivan en medio de cultivo (Ham F-12 con L-glutamina) conteniendo 300 pg/ml (G418 (100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina y suero de ternera fetal inactivo con calor al 10 % (FCS). Las celulas son sembradas a 20.000 celulas/cavidad en placas esteriles de fondo transparente negro de 385 cavidades

(Greiner). Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37 °C en CO2 al 5 %.

La orexina-A humana como un agonista se prepara como solucion madre 1 mM en MeOH: agua (1:1), se diluye en HBSS conteniendo albumina de suero bovino al 0,1 % (BSA), NaHCOs: 0,375 g/l y 20 mM HEPES para usarse en el ensayo a una concentracion final de 3 nM.

5 Los antagonistas se prepararon como solucion madre 10 mM en DMSO, despues se diluyeron en placas de 384 cavidades usando dMsO seguido por una transferencia de las diluciones en HBSS conteniendo de albumina de suero bovino al 0,1 % (BSA), NaHCOa: 0,375 g/l y 20 mM HEPES. En el dfa del ensayo, 50 pl de amortiguador de manchado (HBSS conteniendo FCS al 1 %, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0,375 g/l, 5 mM probenecid (Sigma) y 3 pM del indicador de calcio fluorescente fluo-4 AM (solucion madre 1 mM en DMSO, conteniendo pluronic al 10%) se 10 anadieron a cada cavidad. Las placas de celulas de 384 cavidades se incubaron durante 50 min a 37 °C en CO2 al 5 % seguido por equilibrio a TA durante 30 min anteriormente de la medicion.

Dentro del lector de placa de imagenologfa fluorescente (FLIPR Tetra, Molecular Devices), los antagonistas son adicionados a la placa en un volumen de 10 pl/cavidad, incubados durante 120 min y finalmente se adicionan 10 pl/cavidad de agonista. La fluorescencia se mide para cada cavidad a intervalos de 1 segundo y la altura de cada 15 pico de fluorescencia se compara con la altura del pico de fluorescencia inducido por una CE70 aproximada (por ejemplo 5 nM) de orexina-A con vetnculo en lugar de antagonista. El valor de CI50 (la concentracion de compuesto necesario para inhibir 50 % de la respuesta agonista) se determina y puede normalizarse usando el valor de CI50 obtenido de un compuesto de referencia en placa. Las condiciones optimizadas son alcanzadas por ajuste de velocidad de pipeteado y regimen de division celular. Los valores de CI50 calculados pueden fluctuar dependiendo 20 del desempeno de ensayo celular diario. Las fluctuaciones de esta clase son conocidas por aquellos expertos en la tecnica. Los valores de CI50 promedio de varias mediciones estan dados como valores promedio.

El COMPUESTO ha sido medido sobre el receptor de orexina-1 con un valor de CI50 de 2 nM.

El COMPUESTO ha sido medido sobre el receptor de orexina-2 con un valor de CI50 de 3 nM.

Medicion de concentracion cerebral y sistemica despues de la administracion oral:

25 Con el fin de valorar la penetracion a cerebro, la concentracion del compuesto se midio en plasma ([P]) y cerebro ([B]), se muestreo 3 h (o a diferentes puntos en el tiempo) seguido por administracion oral (por ejemplo, 100 mg/kg) a ratas Wistar macho. El compuesto se formulo, por ejemplo, en PEG 400 al 100 %. Las muestras se recolectaron en el mismo animal en el mismo punto en el tiempo (+/- 5 min). La sangre se muestreo a partir de la vena cava caudalis en recipientes con EDTA como anticoagulante y se centrifugo para producir plasma. El cerebro se muestreo 30 despues de perfusion cardfaca de 10 ml de NaCl al 0,9% y se homogeneizo en un volumen de amortiguador de fosfato frio (pH 7,4). Todas las muestras se extrajeron con MeOH y se analizaron mediante CL-EM/EM. Las concentraciones se determinaron con la ayuda de curvas de calibracion.

Resultados obtenidos para COMPUESTO:

3 h despues de la administracion oral (100 mg/kg), n = 3): [P] = 1280 ng/ml; [B] = 1808 ng/g.

35 Efectos sedantes: EEG, EMG e indices conductuales de estado de alerta registrados mediante radiotelemetria in vivo en ratas Wistar

Senales de electroencefalograffa (EEG) y electromiograffa (EMG) se midieron mediante telemetna usando implantes radiotelemetricos miniatura TL11M2-F20-EET (Data Science Int.) con dos pares de conductores diferenciales.

El implante quirurgico se realizo bajo anestesia general con Ketamina/Xilazina, para colocacion cranial de un par 40 diferencial de electrodos de EEG y un par de conductores de EMG insertados en cualquier lado de los musculos del cuello. Despues de la cirugfa, las ratas se recuperaron en una camara termorregulada y recibieron tratamiento analgesico con buprenorfina subcutanea dos veces al dfa durante 2 d. Despues se alojaron de manera individual y se permitio que se recuperaran durante un mmimo de 2 semanas. Posteriormente, las ratas - su jaula hogar - se colocaron en una caja ventilada atenuadora de sonido, en un ciclo de 12 h de luz /12 h de obscuridad, para 45 aclimatacion anteriormente de que se iniciaron los registros de EEG/EMG. La tecnologfa telemetrica que usamos en este estudio permite la adquisicion precisa y libre de estres de biosenales en ratas colocadas en su ambiente familiar de jaula hogar, sin ningun conductor de registro restringiendo sus movimientos. Las variables analizadas incluyeron cuatro diferentes etapas de vigilancia y seno, actividad espontanea en la jaula hogar y temperatura corporal. Las etapas de sueno y vigilancia se evaluaron usando un programa de computo que califica roedores (Somnologica 50 Science) que procesa directamente las biosenales electricas en periodos continuos de 10 s. La calificacion se basa en la estimacion de frecuencia para EEG y discriminacion de amplitud para EMB y actividad locomotora. Usando estas mediciones, el programa de computo determina la probabilidad de que todos los componentes dentro de cada periodo representen mejor la vigilancia activa (AW), vigilancia quieta (QW), sueno no REM (NREM) o sueno REM (REM). El porcentaje de tiempo total gastado en AW, QW, sueno NREM y REM se calculo por periodo de luz u 55 obscuridad de 12 h. La latencia para el inicio de los episodios de sueno NREM y REM significativos y la frecuencia y duracion de esos episodios tambien se calculo. Aw, QW, sueno NREM y REM, actividad de jaula hogar y

temperatura corporal se midieron en lmea de base durante al menos un ciclo circadiano total (12 h de noche, 12 h de d^a) anteriormente de que se administrara el compuesto de prueba. Si las mediciones de lmea de base indicaron que los animales estaban estables, se da el compuesto de prueba o vehmulo en la tarde mediante cebadura oral al final del periodo de 12 h de dfa de lmea de base, justo anteriormente del despertar nocturno en orexina y actividad en 5 ratas. Todas las variables fueron registradas posteriormente durante 12 h seguido por administracion del antagonista de receptor de orexina.

El COMPUESTO se ha probado en este ensayo (dosificacion oral: 30 mg/kg po; efectos analizados sobre 6 horas): los resultados son: -24 % en despertar activo, -31 % en actividad de jaula hogar, +27 % en sueno REM, +53 % en sueno REM; cuando se compara con controles de vehmulo.

10

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Una forma cristalina del compuesto (SH2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-ilX5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; en la que dicho compuesto esta presente en forma de la sal de acido clorhndrico; en la que dicha forma de sal cristalina se caracteriza por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 11,0°, 24,1° y 24,5°, en el que dicho diagrama de difraccion de polvo de rayos X se obtiene al usar radiacion de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin extraccion de Ka2; y la precision de los valores 20 esta en el intervalo de 20 +/- 0,2°.
2. 2. Una forma cristalina de clorhidrato de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5- metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 9,2°, 11,0°, 13,8°, 15,1°, 16,3°, 16,8°, 19,8°, 24,1°, 24,5° y 27,3°, en la que dicho diagrama de difraccion de polvo de rayos X se obtiene al usar radiacion de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin extraccion de Ka2; y la precision de los valores 20 esta en el intervalo de 20 +/- 0,2°.
3. 3. Una forma cristalina de clorhidrato de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5- metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que muestra esencialmente el patron de difraccion de polvo de rayos X como se muestra en la figura 2.
4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de clorhidrato de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
5. 5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4 para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad de salud mental o trastorno que se relaciona con disfunciones orexinergicas.
6. 6. La forma cristalina de clorhidrato de (S)-(2-(6-cloro-7-mtil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usarse como un medicamento.
7. 7. La forma cristalina de clorhidrato de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos de sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos de estados de animo y trastornos de apetito.
8. 8. La forma cristalina de clorhidrato de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos de sueno seleccionados del grupo que consiste de disomnias, parasomnias trastornos de sueno asociados con una afeccion medica general y trastornos de sueno inducidos por sustancia; trastornos de ansiedad; y trastornos de adiccion.
9. 9. El uso de la forma cristalina de clorhidrato de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo]d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1- il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos de sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos de estado de animo y trastornos de apetito.