ES2651475T3 - Forma cristalina de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona y su uso como antagonistas del receptor de orexina - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; caracterizada por: - la presencia de picos en el diagrama de difracción de polvo de rayos X a los siguientes ángulos de refracción 2θ: 8,6°, 15,2°, y 21,3°; o - la presencia de picos en el diagrama de difracción de polvo de rayos X a los siguientes ángulos de refracción 2-: 13,4°, 18,3°, y 24,0°.

Description

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DESCRIPCION

Forma cristalina de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)fenil)metanona y su uso como antagonistas del receptor de orexina

La invencion se refiere a formas cristalinas novedosas de (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (en lo sucesivo en el presente documento tambien denominado "COMPUESTO"), procesos para la preparacion de las mismas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichas formas cristalinas, composiciones farmaceuticas preparadas a partir de tales formas cristalinas, y dichas composiciones para su uso como antagonistas del receptor de orexina en el tratamiento o prevencion de trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del animo, o trastornos del apetito.

Las Orexinas (orexina A o OX-A y orexina B o OX-B) son neuropeptidos encontrados en 1998 por dos grupos de investigadores, orexina A es un peptido de 33 amino acidos y orexina B es un peptido de 28 amino acidos (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Las Orexinas son producidas en neuronas discretas del hipotalamo lateral y se unen a receptores acoplados a protemas G (receptores OX<1< y OX<2<). El receptor de orexina-1 (OX<1<) es selectivo por OX-A, y el receptor de orexina-2 (OX<2<) es capaz de unirse a OX-A, asf como tambien a OX-B. Los antagonistas del receptor de orexina son un tipo novedoso de farmacos del sistema nervioso o psicotropicas. Su modo de accion en animales y serse humanos implica el bloqueo tanto de receptores de orexina-1 como orexina-2 (antagonistas duales), o el bloqueo individual y selectivo del receptor de orexina-1 u orexina-2 (antagonistas selectivos) en el cerebro. Las Orexinas se encontraron inicialmente para estimular el consumo de alimentos en ratas sugiriendo un rol fisiologico para estos peptidos como mediadores en el mecanismo de regulacion central que regula el comportamiento de alimentacion (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585).

Por otro lado, los neuropeptidos de orexina y los receptores de orexina juegan un rol esencial y central en la regulacion de los estados de vigilancia circadiana. En el cerebro, las neuronas orexinas recolectan una entrada sensorial sobre estados internos y externos y envfan proyecciones axonales intrahipotalamicas cortas asf como tambien proyecciones largas a muchas otras partes del cerebro. La distribucion particular de las fibras y receptores de orexina en el prosencefalo basal, estructuras lfmbicas y regiones del tallo cerebral - las areas relacionadas con la regulacion del despertar, sueno y reactividad emocional - sugiere que las orexinas ejercen funciones esenciales como reguladores de conductas de excitacion; al activar el disparo de las celulas que promueven el despertar, las orexinas contribuyen a orquestrar todos los sistemas de excitacion cerebral que regulan la actividad circadiana, el balance de energfa y la reactividad emocional. Esta funcion abre una gran cantidad de oportunidades terapeuticas para abordar medicamente numerosos trastornos de salud mental posiblemente relacionados con disfunciones orexinergicas [vease, por ejemplo: Tsujino N y Sakurai T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; y Carter ME y col., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45] que se describen en las siguientes secciones. Tambien se observo que las orexinas regulan los estados del sueno y vigilia abriendo enfoques terapeuticos potencialmente novedosos para el insomnio y otros trastornos del sueno (Chemelli R.M. y col., Cell, 1999, 98, 437-451).

La memoria humana esta compuesta por multiples sistemas que tienen diferentes principios de operacion y diferentes sustratos neuronales subyacentes. La principal diferencia es entre la capacidad de memoria consiente declarativa y un conjunto de capacidades de memoria no declarativa inconsciente. La memoria declarativa se encuentra ademas subdividida en memoria semantica y episodica. La memoria no declarativa se encuentra ademas subdividida en aprendizaje de primado y perceptual, memoria procedimental para las habilidades y habitos, aprendizaje asociativo y no asociativo, y algunos otros. Mientras que la memoria semantica se refiere al conocimiento general sobre el mundo, la memoria episodica es la memoria autobiografica de los eventos. La memoria procedimental se refiere a la capacidad de realizar operaciones en base a habilidades, como por ejemplo habilidades motoras. La memoria a largo plazo es establecida durante un proceso de multiples etapas a traves de cambios graduales involucrando diversas estructuras cerebrales, empezando con el aprendizaje, o adquisicion de la memoria, o formacion. Posteriormente, la consolidacion de lo que ha sido aprendido puede estabilizar las memorias. Cuando las memorias de largo plazo son recuperadas, estas pueden volver a un estado labil en el que el contenido original puede ser actualizado, modulado o interrumpido. Posteriormente, la reconsolidacion puede estabilizar las memorias nuevamente. En una etapa tardfa, la memoria a largo plazo puede ser resistente a la interrupcion. La memoria a largo plazo es conceptualmente y anatomicamente diferente a la memoria de trabajo, donde esta ultima es la capacidad de mantener temporalmente una cantidad limitada de informacion en mente. La investigacion en comportamiento ha sugerido que el cerebro humano consolida la memoria a largo plazo en ciertos intervalos de tiempo clave. La fase inicial de la consolidacion de la memoria puede ocurrir en los primeros minutos despues de la exposicion a una idea o experiencia de aprendizaje nueva. La siguiente fase y, posiblemente la mas importante, puede ocurrir durante un largo periodo de tiempo, tal como durante el sueno; de hecho, se ha sugerido que ciertos procesos de consolidacion son dependientes del sueno[R. Stickgold y col., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005,437, 1272-1278]. Se cree que los procesos de aprendizaje y memoria son afectados fundamentalmente en una variedad de trastornos neurologicos y mentales, tal como por ejemplo retraso mental, enfermedad de Alzheimer o depresion. De hecho, la perdida de memoria o dificultad para la adquisicion de memoria es una caractenstica de tales enfermedades, y aun no han aparecido terapias eficaces para prevenir este proceso danino.

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Ademas, la evidencia tanto anatomica como funcional de los estudios in vitro e in vivo sugieren una interaccion positiva importante del sistema de orexina endogeno con las v^as de recompensa del cerebro [Aston-Jones G et al., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. El bloqueo de OXR-1 farmacologico selectivo reduce la reincorporacion de busqueda de cocama inducido por una senal y por estres [Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior". Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue- elicited cocaine-seeking". Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking". Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], la reincorporacion inducida por una senal de la busqueda de alcohol [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] y la auto-administracion de nicotina [Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. El antagonismo de los receptores de la Orexin-1 tambien atenuan la expresion de CPP inducido por anfetamina y cocama [Gozzi A et al., PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181], y redujeron la expresion o desarrollo de la sensitizacion a anfetamina y cocama [Borgland SL et al., Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al., "The orexin-1 receptor antagonist SB- 334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization". Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15].

El efecto de un farmaco para disminuir las adicciones puede ser modelada en mairnferos normales o particularmente sensibles usados como modelos animales [vease, por ejemplo, Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; o T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" en Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; capttulo 97, paginas 1381-1397].

Varias lmeas convergentes de evidencia ademas demuestran un rol directo del sistema de orexina como modulador de la respuesta a stress agudo. Por ejemplo, el estres (es decir, estres psicologico o estres ffsico) es asociado con excitacion y vigilancia aumentada lo que a su vez es controlado por las orexinas [Sutcliffe, JG et al., Nat Rev Neurosci 2002, 3(5), 339-349]. Las neuronas Orexina estan probablemente involucradas en la coordinacion de la regulacion del comportamiento y las respuestas fisiologicas en ambientes estresantes [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581-593]. Hipocretina/orexina contribuye a la expresion de algunas pero no de todas las formas de estres y excitacion [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 16031614]. La respuesta al estres puede llevar a cambios de comportamiento y psicologicos dramaticos, usualmente limitados en el tiempo que pueden afectar el apetito, metabolismo y comportamiento de alimentacion [Chrousos, GP et al., JAMA 1992, 267(9), 1244-1252]. La respuesta de estres aguda puede incluir cambios de comportamiento, autonomicos y endocrinologicos, tal como promover vigilancia elevada, disminucion de libido, aumento del ritmo cardiaco y presion sangumea, o una redireccion del flujo sangumeo para activar los musculos, el corazon y el cerebro [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006, 155 (suppl_1) S71-S76].

Como se describio anteriormente el sistema de orexina regula las funciones homeostaticas tal como el ciclo sueno- vigilia, balance de energfa, emociones y recompensa. Las orexinas tambien estan involucradas en mediar la respuesta de comportamiento y del sistema nervioso autonomo aguda al estres [Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron- ablated mice." Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. Los trastornos del animo incluyen todos los tipos de depresion y trastornos bipolar que son caracterizados por "animo" y sentimientos alterados, asf como tambien por problemas de sueno (insomnio asf como tambien hipersomnio), cambios en el apetito o peso y placer reducido y perdida del interes en las actividades diarias o que eran disfrutadas previamente [Liu X et al., Sleep 2007, 30(1): 8390]. Por lo tanto, hay una fuerte racional que senala que las alteraciones en el sistema de orexina pueden contribuir a los smtomas de trastornos del animo. La evidencia en humanos, por ejemplo, indica que los pacientes deprimidos muestran variaciones debiles en los niveles de orexina en CSF [Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96104]. En modelos de depresion en roedores, se demostro que las orexinas tambien estaban involucradas. La induccion farmacologica de un estado de comportamiento depresivo en ratas, por ejemplo, revelo una asociacion con los niveles de orexina hipotalamico elevados [Feng P et al., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. Un modelo de estres cronico de depresion en ratas tambien demostro una asociacion de las alteraciones del sistema de orexina molecular con estados de comportamiento depresivo y una reversion de estos cambios moleculares con tratamientos antidepresivos [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46].

El sistema de orexina tambien esta involucrado en comportamientos de apetito/ busqueda de recompensa relacionado con estres (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102). En ciertos casos, un efecto modulador sobre el estres puede ser complementario a un efecto sobre el comportamiento del apetito/busqueda de recompensa como tal. Por ejemplo, un antagonista del receptor de orexina selectiva OX<1< fue capaz de prevenir la reincorporacion del comportamiento de busqueda de cocama inducida por el estres de la descarga electrica plantar [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173]. Adicionalmente, tambien se sabe que el estres desempena un rol integral en la abstinencia lo que ocurre durante el cese del consumo de drogas (Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71).

Se ha descubierto que las orexinas aumentan el consumo de alimento y el apetito [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009, 61(2) 162-176]. Como un factor ambiental adicional, el estres puede contribuir al trastorno por atracon, y conducir a obesidad [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007, 91(4) 449-458]. Los modelos animales que son modelos

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relevantes clmicamente de trastorno por atracon en humanos son descritos por ejemplo en W. Foulds Mathes et al.; Appetite 2009, 52, 545-553.

Varios estudios recientes reportaron que las orexinas pueden jugar un rol en varias otras funciones importantes relacionadas con la excitacion, especialmente cuando un organismo debe responder a estresores y retos inesperados en el ambiente [Tsujino N y Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; Carter ME, Borg JS and deLecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. El sistema de orexinas interactua con la red neural que regula la emocion, recompensas y homeostasis de energfa para mantener los estados de vigilancia apropiados. Las disfunciones en esta funcion pueden, de esta manera, estar relacionadas con varios trastornos de la salud mental en los que la vigilancia, excitacion, vigilia o atencion se encuentran alteradas.

El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil- acetamida (documento WO2005/118548), un antagonista del receptor de orexina dual, mostro eficacia clmica en humanos cuando fue probada para la indicacion primaria de insomnio. En las ratas, el compuesto ha mostrado reducir el estado de alerta, caracterizado por disminuir en vigilia activa y locomocion; y aumentar de forma dosis dependiente el tiempo pasado tanto en sueno REM como NREM [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150155]. El compuesto ademas atenuo las respuestas cardiovasculares a miedo condicionado y exposicion nueva en ratas [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. Tambien es activo en un modelo animal de miedo condicionado: el paradigma del sobresalto potenciado por el miedo de la rata (documento WO2009/047723), que se refiere a estados emocionales de enfermedades de miedo y ansiosas, tal como, ansiedades incluyendo fobias y trastornos de estres post-traumatico (PTSD). Adicionalmente, el aprendizaje y la memoria declarativa y no declarativa y la memoria intacta han sido demostrados en ratas tratadas con este compuesto [documento WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. Dicho compuesto ademas disminuyo los niveles cerebrales de beta-amiloidea (Ap) asf como tambien los depositos de placa Ap despues de la restriccion aguda de sueno en protemas de precursor amiloideo en ratas transgenicas [JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. Se cree que la acumulacion del AD en el espacio extracelular cerebral es un evento cntico en la patogenesis de la enfermedad de Alzheimer. La llamada y generalmente conocida "hipotesis de la cascada amiloidea" asocia AD a la enfermedad de Alzheimer y, de esta forma, a la disfuncion cognitiva, expresada como impedimento del aprendizaje y memoria. El compuesto tambien ha mostrado inducir actividad similar a anti-depresivos en un modelo de depresion en ratas, cuando es administrado cronicamente [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]. Ademas, se ha demostrado que el compuesto atenua la activacion natural inducida por orexina A en ratas en ayuno hambrientas expuestas a olores de alimento [MJ Prud'homme et al., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. El compuesto tambien mostro actividad farmacologica en un modelo de rata de auto-administracion de nicotina [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. Otro antagonista del receptor de orexina dual, N-bifenil-2-il-1-{[(1- metil-1H-bencimidazol-2-il)sulfanil]acetil}-L-prolinamida inhibio la reincorporacion de nicotina por un refuerzo condicionado y redujo los cambios en el comportamiento (sensibilizacion locomotora) y moleculares (respuesta transcripcional) inducidos por la administracion repetida de anfetamina en roedores [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94].

Los antagonistas del receptor de orexina que comprenden un derivado de amida dclica saturada 2-sustituida (tal como pirrolidin-1-carboxamida 2-sustituidas) se conocen, por ejemplo, en los documentos W02008/020405, WO2008/038251, WO2008/081399, WO2008/087611, WO2008/117241, WO2008/139416, WO2009/004584,

WO2009/016560, WO2009/016564, W02009/040730, WO2009/104155, W02010/004507, W02010/038200,

WO2001/096302, WO2002/044172, W02002/089800, WO2002/090355, WO2003/002559, WO2003/032991,

WO2003/041711, WO2003/051368, WO2003/051873, WO2004/026866, WO2004/041791, WO2004/041807,

WO2004/041816, WO2009/003993, WO2009/003997, WO2009/124956, W02010/060470, WO2010/060471,

WO2010/060472, WO2010/063662, WO2010/063663, WO2010/072722, WO2010/122151, y WO2008/150364. Se desvela un compuesto derivado de pirrolidina particular en Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346 como altamente selectivo de orexina-1. El documento WO2003/002561 desvela ciertos derivados de amina dclicas N-aroflos, incluyendo derivados de pirrolidina sustituida con bencimidazol-2-il-metilo, como antagonistas del receptor de orexina. A pesar del gran numero de compuestos de la tecnica anterior y su elevada variabilidad estructural, todos los compuestos comparten una caractenstica estructural comun, es decir, en la posicion 2 de la amida dclica saturada, un grupo enlazador, tal como al menos un grupo metileno (o grupos mas largos tales como -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, etc.) une la amida dclica al respectivo sustituyente del sistema anular aromatico. A pesar de los cambios conformacionales sustanciales que pueden esperarse de la eliminacion de un enlazador entre dos elementos estructurales ngidos, el compuesto de las presentes formas cristalinas, que tienen un anillo de bencimidazol unido directamente a una pirrolidin amida en la posicion 2, es un antagonista dual del receptor de orexina 1 y del receptor de orexina 2 y, por lo tanto, es de uso potencial en el tratamiento de trastornos relacionados con disfunciones orexinergicas, comprendiendo especialmente trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del animo, o trastornos del apetito; y especialmente en el tratamiento de trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, y trastornos de adiccion.

Se ha descubierto recientemente que ciertas formas cristalinas del COMPUESTO pueden ser encontradas bajo ciertas condiciones. Dichas formas cristalinas del COMPUESTO son novedosas y pueden tener propiedades ventajosas en vista del uso potencial del COMPUESTO como principio farmaceutico activo. Tales ventajas pueden

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incluir mejores propiedades de flujo; menos higroscopicidad; mejor reproducibilidad en la preparacion (por ejemplo, mejores parametros de filtracion, mejor reproducibilidad de la formacion, y/o mejor sedimentacion); y/o morfolog^a definida. Dichas formas cristalinas del COMPUESTO pueden ser particularmente adecuadas en un proceso de preparacion de ciertas composiciones farmaceuticas, especialmente composiciones farmaceuticas a base de lfpidos.

Descripcion de las figuras

La figura 1 muestra el diagrama de difraccion de polvo de rayos X del COMPUESTO en forma amorfa como se obtuvo del Ejemplo de referencia 1. El diagrama de difraccion de rayos X muestra material amorfo.

La figura 2 muestra el diagrama de difraccion de polvo de rayos X del COMPUESTO en una forma cristalina 1 como se obtuvo en el Ejemplo 1. El diagrama de difraccion de rayos X muestra picos teniendo una intensidad relativa, comparado con el pico mas intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades de picos relativas dadas en parentesis) a los angulos de refraccion indicados 2theta (se reportaron picos seleccionados del intervalo de 3-40° 2theta con una intensidad relativa mayor del 10 %): 8,6° (84 %), 11,5° (45 %), 13,4° (44 %), 14,6° (43 %), 15,2° (100 %), 15,5° (72 %), 17,1 (36 %), 18,4° (22 %), 19,3° (42 %), 19,8° (27 %), 21,3° (62 %), 21,9° (14 %), 22,4° (36 %), 23,1 (13 %), 23,5° (25 %), 25,7° (27 %), 26,4° (36 %), 26,8° (22 %), 27,9° (22 %), y 29,7° (17 %)

La figura 3 muestra el diagrama de difraccion de polvo de rayos X del COMPUESTO en una forma cristalina 2 como se obtuvo en el Ejemplo 2. El diagrama de difraccion de rayos X medido con el metodo 2 muestra picos teniendo una intensidad relativa, comparado con el pico mas intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades de picos relativas dadas en parentesis) a los angulos de refraccion indicados 2theta (se reportaron picos seleccionados del intervalo de 3-40° 2theta con una intensidad relativa mayor del 10 %): 7,2° (38 %), 10,9° (69 %), 13,4° (83 %), 14,3° (70 %), 14,5° (70 %), 14,9° (71 %), 16,1° (14 %), 17,2° (47 %), 18,3°

(82 %), 19,8° (14 %), 20,0° (11 %), 20,6° (15 %), 20,9° (85 %), 21,1° (100 %), 21,8° (44 %), 22,3° (14 %), 22,9°

(27 %), 24,0° (71 %), 27,7° (13 %), 25,0° (17 %), 25,2° (30 %), 27,0° (16 %), 27,3° (32 %), 28,9° (13 %), 30,1°

(45 %), 30,4° (13 %), 32,7° (11 %), y 36,0° (16 %)

Para evitar cualquier duda, los picos enumerados anteriormente describen los resultados experimentales de la difraccion de polvo de rayos X mostrada en la figura 2, respectivamente la figura 3. Se entiende que, en contraste con los picos enumerados anteriormente, solamente se requiere una seleccion de picos caractensticos para caracterizar completamente y sin ambiguedades el COMPUESTO en la respectiva forma cristalina de la presente invencion.

En los diagramas de difraccion de rayos X de la figura 1 a la figura 3, el angulo de refraccion 2theta (20) se representa en el eje horizontal y los recuentos en el eje vertical.

La figura 4 muestra el diagrama de sorcion de vapor gravimetrico del COMPUESTO en la forma de la base libre amorfa como se obtuvo del Ejemplo de referencia 1.

La figura 5 muestra el diagrama de sorcion de vapor gravimetrico del COMPUESTO en una forma cristalina 1 como se obtuvo en el Ejemplo 1.

La figura 6 muestra el diagrama de sorcion de vapor gravimetrico del COMPUESTO en una forma cristalina 2 como se obtuvo en el Ejemplo 2.

En los diagramas de sorcion de vapor gravimetrico de la figura 4 a la figura 6, la humedad relativa (% de HR) se representa en el eje horizontal y el cambio de masa (% de dm) en el eje vertical.

Descripcion detallada de la invencion

1) Una primera realizacion de la invencion se refiere a formas cristalinas del COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; caracterizadas por:

a. la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3°; o

b. la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0°.

Se entiende que las formas cristalinas de acuerdo a la realizacion 1) comprenden COMPUESTO en una forma cristalina de la base libre (es decir, no en la forma de una sal). Ademas, dichas formas cristalinas pueden comprender disolventes no-coordinados y/o coordinados. El disolvente coordinado se usa en el presente documento como termino para un solvato cristalino. De la misma forma, el disolvente no coordinado se usa en el presente documento como un termino para disolventes fisiosorbidos o ffsicamente atrapados (definiciones de acuerdo con Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Capttulo 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). La forma cristalina 1 en particular es un hemihidrato, es decir, comprende aproximadamente 0,5 equivalentes de agua coordinada, y puede comprender disolvente no

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coordinado adicional tal como isopropanol, etanol y/o agua, especialmente agua. La forma cristalina 2 en particular no comprende agua coordinada, pero puede comprender un disolvente no coordinado tal como isopropanol, etanol y/o agua.

2) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto de acuerdo a la realizacion 1), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3°.

3) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con la realizacion 2), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de la difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 11,5°, 13,4°, 14,6°, 15,2°, 15,5°, 19,3°, 21,3°, 22,4°, y 26,4°.

4) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con la realizacion 2) o 3), que esencialmente muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X como se representa en la figura 2.

5) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 2) a 4), que tiene un evento endotermico amplio en el intervalo de aproximadamente 50 a 160 °C como se determino por medio de calorimetna diferencial de barrido usando el metodo como se describe en el presente documento.

6) En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 2) a 5), en la que dicha forma se puede obtener:

a) mezclando 2 g del COMPUESTO como material amorfo con 8 ml de una mezcla de etanol/agua con una relacion volumen/volumen de 1/4;

b) anadiendo aproximadamente 0,05 g de cristales de siembra del COMPUESTO en forma cristalina 1 (que se puede obtener, por ejemplo, usando el procedimiento del ejemplo 1 a continuacion);

c) agitando a 300 rpm durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente;

d) filtrar y lavar la torta con 2 ml de etanol/agua 1/4 (v/v) y secando el producto a temperatura ambiente y una presion reducida de aproximadamente 10 mbar durante 4 horas; y

e) por equilibrio abierto a temperatura ambiente y una humedad relativa de aproximadamente el 60 % durante 2 horas.

7) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 2) a 6), en la que dicha forma cristalina es un hemihidrato (es decir, contiene aproximadamente 0,5 equivalentes de agua coordinada por equivalente del COMPUESTO; en la que se entiende que dichos aproximadamente 0,5 equivalentes de agua coordinada corresponden a una forma cristalina que tiene un contenido de agua de aproximadamente el 1,96 %).

8) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto de acuerdo a la realizacion 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0°.

9) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con la realizacion 8), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de la difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 10,9°, 13,4°, 14,3°, 14,9°, 18,3°, 20,9°, 21,1°, 21,8°, 24,0°, y 30,1 °.

10) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con la realizacion 8) o 9), que esencialmente muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X como se representa en la figura 3.

11) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 8) a 10), que tiene un punto de fusion de aproximadamente 152 °C como se determino por medio de calorimetna diferencial de

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barrido usando el metodo como se describe en el presente documento.

12) En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 8) a 11), en la que dicha forma se puede obtener:

a) mezclando 10 mg del COMPUESTO en forma cristalina 1 en 0,05 ml de acetonitrilo;

b) agitando en un vial cerrado de 4 ml durante hasta tres dfas;

c) aislando; y secando a presion reducida (2 mbar) y temperatura ambiente durante 2 horas.

13) Otra realizacion se refiere a una forma cristalina del compuesto caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X en los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0° de acuerdo con la realizacion 1); o a tal forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 8) a 12), en la que dicha forma cristalina es un anhidrato (es decir, no contiene agua coordinada).

Para evitar cualquier duda, cuando una de las realizaciones se refiere a "picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20", dicho diagrama de difraccion de polvo de rayos X se obtiene al usar radiacion Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separacion de Ka2; y se debe entender que la exactitud de los valores 20 como se proporcionaron en el presente documento estan en el intervalo de +/- 0,1-0,2°. Especialmente, cuando se especifica un angulo de refraccion 2theta (20) para un pico en las realizaciones de la invencion y las reivindicaciones, el valor 20 dado se debe entender como un intervalo de dicho valor menos 0,2° a dicho valor mas 0,2° (20 +/- 0,2°); y preferentemente desde dicho valor menos 0,1° a dicho valor mas 0,1° (20 +/- 0,1°).

Cuando se usa la forma plural para los compuestos, composiciones farmaceuticas solidas, enfermedades y similares, esto pretende significar tambien un compuesto, solido o similares unico.

La expresion "enriquecido enantiomericamente" se entiende en el contexto de la presente invencion que significa que especialmente al menos el 90, preferentemente al menos el 95, y mucho mas preferentemente al menos el 99 por ciento en peso del COMPUESTO estan presentes en la forma de un enantiomero del COMPUESTO. Se entiende que el COMPUESTO esta presente en la configuracion (S) absoluta enriquecida enantiomericamente.

La expresion "esencialmente puro" se entiende en el contexto de la presente invencion que significa especialmente que al menos el 90, preferentemente al menos el 95, y mucho mas preferentemente al menos el 99 por ciento en peso de los cristales de un COMPUESTO esta presente en una forma cristalina de acuerdo con la presente invencion, especialmente en una unica forma cristalina de la presente invencion.

Cuando se define la presencia de un pico en, por ejemplo, un diagrama de difraccion de polvo de rayos X, un enfoque comun es hacerlo en terminos de la relacion S/N (S = senal, N = ruido). De acuerdo con esta definicion, cuando se indica que un pico ha estado presente en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X, se entiende que el pico en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X es definido al tener una relacion S/N (S = senal, N = ruido) de mas de x (siendo x un valor numerico mayor de 1), usualmente mayor de 2, especialmente mayor de 3.

En el contexto de indicar que la forma cristalina esencialmente muestra un patron de difraccion de polvo de rayos X como se representa en la figura 2 o figura 3, respectivamente, el termino "esencialmente" significa que al menos los picos principales del diagrama mostrado en dichas figuras, es decir, aquellos que tienen una intensidad relativa de mas del 10 %, especialmente mas de un 20 %, en comparacion con el pico mas intenso en el diagrama, tienen que estar presentes. Sin embargo, el experto en la tecnica de la difraccion de polvo de rayos X reconocera que las intensidades relativas en los diagramas de difraccion de polvo de rayos X pueden estar sujetas a fuertes variaciones de intensidad debido a los efectos de orientacion preferidos.

A menos que se use con respecto a las temperaturas, el termino "aproximadamente" ubicado antes de un valor numerico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X a X mas el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X a X mas el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el termino "aproximadamente" ubicado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde una temperatura Y menos 10 ° a Y mas 10 °C, preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C a Y mas 5 °C, particularmente a un intervalo que se extiende desde Y menos 3 °C a Y mas 3 °C. La temperatura ambiente se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Cuando en la presente solicitud se usa el termino n equivalente(s), en el que n es un numero, significa, y dentro del alcance de la presente solicitud, que n se refiere a aproximadamente numero n, preferentemente n se refiere al numero exacto del numero n.

Cuando la palabra "entre" o "a" es usada para describir un intervalo numerico, se debe entender que los extremos del intervalo indicado estan explfcitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura es descrito como entre 40 °C y 80 °C (o 40 °C a 80 °C), esto significa que los extremos 40 °C y 80 °C estan incluidos en el intervalo; o si una variable es definida como un numero entero entre 1 y 4 (o 1 a 4), esto significa que la variable es el numero entero 1, 2, 3, o 4.

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La expresion % p/p se refiere a un porcentaje en peso comparado al peso total de la composicion considerada. De la misma manera, la expresion v/v se refiere a una relacion en volumen de los dos componentes considerados. La expresion "vol" significa volumenes (en l, por ejemplo, de disolvente) por peso (en kg, por ejemplo de reactante). Por ejemplo, 7 vol significa 7 litros (de disolvente) por kg (de reactante).

Las formas cristalinas, especialmente las formas cristalinas esencialmente puras, del COMPUESTO de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13) pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmaceuticas para administracion enteral o parenteral.

12) Por lo tanto, otra realizacion se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13) para su uso como un medicamento.

El solido cristalino, especialmente el solido cristalino esencialmente puro, del COMPUESTO de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13) puede usarse como un componente unico o como mezclas con otras formas cristalinas o la forma amorfa del COMPUESTO.

La produccion de las composiciones farmaceuticas puede realizarse de una manera que sera familiar para cualquier experto en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edicion (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo las formas cristalinas de la presente invencion, opcionalmente en combinacion con otras sustancias valiosas terapeuticamente, en una forma de administracion galenica junto con materiales de vehnculo solidos o lfquidos adecuados, no toxicos, inertes farmaceuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes farmaceuticamente usuales.

14) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas comprendiendo como principio activo una forma cristalina del COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), y al menos un material de vetnculo farmaceuticamente aceptable.

Dichas composiciones farmaceuticas de acuerdo con la realizacion 14) son especialmente utiles para la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema orexfgeno, tal como especialmente trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del animo, o trastornos del apetito.

15) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la realizacion 14), en la que dicha composicion farmaceutica esta en la forma de un comprimido.

16) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la realizacion 14), en la que dicha composicion farmaceutica esta en la forma de una capsula.

17) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13) [especialmente la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 2) a 7)], para su uso en la fabricacion de una composicion farmaceutica, en la que dicha composicion farmaceutica comprende como principio activo el compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, y al menos un material de vehnculo farmaceuticamente aceptable.

Para evitar cualquier duda, la realizacion 17) se refiere a la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13) [especialmente la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 2) a 7)] que es adecuada/que se usa como la etapa de aislamiento final del COMPUESTO (por ejemplo para cumplir los requisitos de pureza de la produccion farmaceutica), mientras la composicion farmaceutica final de acuerdo con la realizacion 17) puede o no contener dicha forma cristalina (por ejemplo, porque la forma cristalina original del COMPUESTO es adicionalmente transformada durante el proceso de fabricacion y/o se disuelve en el material o materiales de vehnculo farmaceuticamente aceptables; por lo tanto, en la composicion farmaceutica final, el COMPUESTO puede estar presente en forma no cristalina, en otra forma cristalina, o en forma disuelta, o similares).

18) Por lo tanto, una realizacion adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende como principio activo el compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-

1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, en la que dicha composicion farmaceutica se fabrica usando un forma cristalina del COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5- metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13) [especialmente la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 2) a 7)] y al menos un material de vehnculo farmaceuticamente aceptable.

19) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la realizacion 18), en la que dicha composicion farmaceutica esta en la forma de una capsula.

20) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la

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realizaciones 18) o 19), en la que dicha composicion farmaceutica es una formulacion a base de Kpidos (para referencia, vease, por ejemplo, C.W. Pouton, C.J.H. Porter, Advanced Drug Delivery Reviews 60 (2008) 625-637, cuya divulgacion se incorpora completamente).

21) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la realizacion 18), en la que tal composicion farmaceutica es una dispersion amorfa solida.

22) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la realizacion 21), en la que dicha composicion farmaceutica esta en forma de un comprimido, o en forma de una capsula.

Dichas composiciones farmaceuticas de acuerdo con las realizaciones 18) a 22) son especialmente utiles para la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema orexfgeno, tal como trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del animo, o trastornos del apetito; especialmente para la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos anteriores donde se requiere un inicio de la accion corto (en particular trastornos del sueno o trastornos de ansiedad).

23) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para su uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema orexfgeno, en particular enfermedades o trastornos de salud mental relacionados con disfunciones orexinergicas.

24) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a una forma cristalina del COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para su uso en la preparacion de un medicamento para la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema orexfgeno, en particular enfermedades o trastornos de salud mental relacionados con disfunciones orexinergicas.

25) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 14) a 16), o 18) a 22), para la prevencion o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema orexfgeno, en particular enfermedades o trastornos de salud mental relacionados con disfunciones orexinergicas.

26) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a cualquiera de las realizaciones 23) a 25), en las que dicha enfermedades o trastornos relacionados con el sistema orexfgeno son enfermedades o trastornos de la salud mental relacionados con disfunciones orexinergicas seleccionados del grupo que consiste en trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del animo, y trastornos del apetito (especialmente trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, y trastornos de adiccion).

25) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a cualquiera de las realizaciones 22) a 25), en las que dichas enfermedades o trastornos relacionados con el sistema orexfgeno son enfermedades o trastornos de la salud mental relacionados con disfunciones orexinergicas seleccionados del grupo que consiste en trastornos del sueno seleccionados del grupo que consiste en disomnias, parasomnias, trastornos del sueno asociados con una afeccion medica general y trastornos del sueno inducido por sustancias; trastornos de ansiedad; y trastornos de adiccion.

Dichos trastornos relacionados con disfunciones orexinergicas son enfermedades o trastornos donde se requiere un antagonista del receptor de orexina humano, en particular trastornos de la salud mental relacionados con disfunciones orexinergicas. Los trastornos mencionados anteriormente pueden definirse, en particular, como comprendiendo trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del animo, o trastornos del apetito. En una sub-realizacion, los trastornos mencionados anteriormente comprenden especialmente trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion y trastornos del animo, especialmente trastornos de ansiedad y trastornos de adiccion. En otra sub-realizacion, los trastornos mencionados anteriormente comprenden especialmente trastornos del sueno.

Adicionalmente, trastornos adicionales relacionados con disfunciones orexinergicas se seleccionan del tratamiento, control, mejora o reduccion del riesgo de epilepsia, incluyendo la ausencia de epilepsia; tratar o controlar el dolor, incluyendo el dolor neuropatico; tratar o controlar la enfermedad de Parkinson; tratar o controlar la psicosis, incluyendo mama aguda y trastorno bipolar; tratar o controlar el infarto cerebral, particularmente el infarto isquemico o hemorragico; bloquear una respuesta emetica es decir, nauseas y vomitos; y tratar o controlar la agitacion, en aislamiento o como comorbilidad con otra afeccion medica.

Los trastornos de ansiedad se pueden distinguir por el objeto primario o especificidad de la amenaza, que vana desde difusa como en un trastorno de ansiedad generalizado, a circunscrito como se encuentra en las ansiedades fobicas (PHOB) o trastornos de estres post-traumatico (PTSD). Por lo tanto, los trastornos de ansiedad pueden definirse, de esta manera, como comprendiendo trastornos de ansiedad generalizada (GAD), trastornos obsesivos compulsivos (TOC), trastornos de estres agudo, trastornos de estres post-traumatico (PTSD), trastornos de ansiedad

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y panico (PAD) incluyendo ataques de panico, ansiedades fobicas (PHOB), fobias espedficas, fobia social (trastorno de ansiedad social), escape, trastornos somatoformes incluyendo hipocondriasis, trastornos de ansiedad por separacion, trastornos de ansiedad debido a una afeccion medica general, y trastornos de ansiedad inducido por una sustancia. En una sub-realizacion, los ejemplos particulares de trastornos de ansiedad inducidos por amenazas circunscritas son ansiedades fobicas o trastornos de estres post-traumatico. Los trastornos de ansiedad especialmente incluyen trastorno de estres post-traumatico, trastornos obsesivos compulsivos, ataques de panico, ansiedades fobicas y escape.

Los trastornos de adiccion pueden definirse como adicciones a uno o mas estfmulos de recompensa, especialmente a un estimulo de recompensa. Dichos estimulos de recompensa pueden ser de origen natural o sintetico. Los ejemplos de tales estfmulos de recompensa son sustancias/farmacos {ya sea de origen natural o sintetico; tal como cocama, anfetaminas, opiaceos [de origen natural o (semi-)sintetico tal como morfina o herorna], cannabis, etanol, mescalina, nicotina, y similares}, cuyas sustancias/farmacos pueden ser consumidas en solitario o en combinacion; u otros estfmulos de recompensa {ya se de origen natural (tal como alimentos, dulces, grasas, o sexo, y similares), o de origen sintetico [tal como apuestas, o Internet/IT (tal como apuestas no moderadas, o participacion inadecuada en los sitios de redes sociales o blogs), y similares]}. En una sub-realizacion, los trastornos de adiccion relacionados con el uso, abuso, busqueda y restablecimiento de sustancias psicoactivas, se definen como todos los tipos de adicciones psicologicas o ffsicas y sus componentes de tolerancia y dependencia relacionados. Los trastornos de adiccion relacionados con sustancias incluyen especialmente trastornos de uso de sustancias tal como dependencia de sustancia, deseo de sustancias y abuso de sustancias; los trastornos inducidos por sustancias tal como intoxicacion por sustancias, abstinencia de sustancias, y delirio inducido por sustancias. La expresion "prevencion o tratamiento de adicciones" (es decir, tratamiento preventivo o curativo de pacientes que han sido diagnosticados con una adiccion, o en riesgo de desarrollar adicciones), se refiere a disminuir adicciones, disminuir notablemente el inicio de adicciones, al disminuir su mantenimiento, al facilitar la retirada, al facilitar la abstinencia, o al atenuar, disminuir o prevenir la aparicion del restablecimiento de la adiccion (especialmente para disminuir el inicio de adicciones, para facilitar la abstinencia, o atenuar, disminuir o prevenir la aparicion del restablecimiento de adiccion).

Los trastornos del animo incluyen episodio depresivo mayor, episodio maniaco, episodio mixto y episodio hipomaniaco; trastornos depresivos incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distfmico; trastorno bipolar incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivo mayor recurrente con episodios hipomaniacos), trastornos ciclotfmicos; trastornos del animo incluyendo trastorno del animo debido a una afeccion medica general (incluyendo los sub-tipos con caractensticas depresivas, con episodios como un episodio depresivo mayor, con caractensticas maniacas, y con caractensticas mixtas), trastornos del animo inducido por sustancias (incluyendo los sub-tipos con caractensticas depresivas, con caractensticas maniacas y con caractensticas mixtas). Dichos trastornos del animo son especialmente episodio depresivo mayor, trastorno depresivo mayor, trastorno del animo debido a una afeccion medica general; y trastorno del animo inducido por sustancias.

Los trastornos del apetito comprenden trastornos de la alimentacion y trastornos de la bebida. Los trastornos de la alimentacion pueden ser definidos como comprendiendo trastornos de la alimentacion asociados con consumo excesivo de alimentos y complicaciones asociados con este; anorexias; trastornos de alimentacion compulsiva; obesidad (debido a cualquier causa, ya sea genetica o ambiental); trastornos relacionados a la obesidad incluyendo sobrealimentacion y obesidad observada en pacientes con diabetes tipo 2 (no insulino-dependiente); bulimias incluyendo bulimia nervosa; caquexia; y trastorno por atracon. Trastornos de la alimentacion particulares comprenden disfuncion metabolica; control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; bulimia o anorexia nervosa. En una sub-realizacion, los trastornos de la alimentacion pueden ser definidos como especialmente comprendiendo anorexia nervosa, bulimia, caquexia, trastorno por atracon, u obesidades compulsivas. Los trastornos de la bebida incluyen polidipsia en trastornos psiquiatricos y todos los otros tipos de consumo excesivo de lfquidos. El consumo de alimento modificado patologicamente puede resultar a partir de apetito alterado (atraccion o aversion por la comida); balance de energfa alterado (consumo frente gasto); percepcion alterada de la calidad de la comida (alta en grasa o carbohidratos, palatabilidad elevada); disponibilidad de alimentos alterada (dietas no restringidas o deprivacion) o balance de agua alterado.

Las disfunciones cognitivas incluyen deficits de atencion, aprendizaje y especialmente las funciones de memoria que ocurren de forma transitoria o cronica en trastornos psiquiatricos, neurologicos, neurodegenerativos, cardiovascular e inmune, y tambien que ocurren de forma transitoria o cronica en la poblacion normal, saludable, joven, adulta, o especialmente la poblacion envejeciendo. Las disfunciones cognitivas se refieren especialmente a la mejora o mantenimiento de la memoria en pacientes que han sido diagnosticados como teniendo, o en riesgo de desarrollar, enfermedades o trastornos en los que la memoria disminuida (especialmente declarativa o procedimental) es un smtoma [en particular demencias tales como demencia frontotemporal, o demencia con cuerpos de Lewy, o (especialmente) enfermedad de Alzheimer]. Especialmente, la expresion "prevencion o tratamiento de disfunciones cognitivas" se refiere a la mejora o mantenimiento de la memoria en pacientes que tienen una manifestacion clrnica de una disfuncion cognitiva, especialmente expresada como un deficit de la memoria declarativa, asociada con demencias tal como demencia frontotemporal, o demencia con cuerpos de Lewy, o (especialmente) enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, la expresion "prevencion o tratamiento de disfunciones cognitivas" tambien se refiere a la mejora de la consolidacion de la memoria en cualquiera de las poblaciones de pacientes mencionados.

Los trastornos del sueno comprenden disomnias, parasomnias, trastornos del sueno asociados con una afeccion

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medica general y trastornos del sueno inducido por sustancias. En particular, las disomnias incluyen trastornos del sueno intrmsecos (especialmente insomnio, trastornos del sueno relacionados con la respiracion, trastorno de movimiento de extremidades periodicos, y smdrome de las piernas inquietas), trastornos del sueno extrmsecos, y trastornos del sueno del ritmo circadiano. Las disomnias notables incluyen insomnio, insomnio primario, insomnio idiopatico, insomnios asociados con depresion, trastorno emocional/del animo, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo; interrupciones del sueno REM; trastornos del sueno relacionado con la respiracion; apnea del sueno; trastorno de movimiento ffmbico periodico (mioclonus nocturno), smdrome de las piernas inquietas, trastorno del sueno del ritmo circadiano; trastorno del sueno del trabajador por turnos; y smdrome del jet-lag. Las parasomnias incluyen trastornos de la excitacion y trastornos del sueno-vigilia; las parasomnias particulares incluyen trastornos de pesadillas, trastornos de terror nocturno, y trastorno de sonambulismo. Los trastornos del sueno asociados con una afeccion medica general son en particular los trastornos del sueno asociados con enfermedades tales como trastornos mentales, trastornos neurologicos, dolor neuropatico, y enfermedades cardiacas y pulmonares. Los trastornos del sueno inducidos por sustancias incluyen especialmente los subtipos tipo insomnio, tipo parasomnia y tipo mixto, y especialmente incluyen afecciones debido a farmacos que causan reduccion en el sueno REM como efecto secundario. Los trastornos del sueno incluyen especialmente todos los tipos de insomnios, distomas relacionadas con el sueno; smdrome de las piernas inquietas; apneas del sueno; smdrome del jet-lag; trastorno del trabajador por turnos, smdrome de la fase de sueno retrasada o adelantada, o insomnios relacionados con trastornos psiquiatricos. Adicionalmente, los trastornos del sueno ademas incluyen trastornos del sueno asociados con el envejecimiento; tratamiento intermitente de insomnio cronico; insomnio transitorio situacional (ambiente nuevo, ruido) o insomnio a corto plazo debido al estres; duelo; dolor o enfermedad.

En el contexto de la presente invencion, se debe entender que, en caso de ciertas afecciones ambientales, tal como estres o miedo (en las que el estres puede ser de origen social (por ejemplo estres social) o de origen ffsico (por ejemplo estres ffsico), incluyendo estres causado por el miedo) que facilitan o precipitan cualquiera de los trastornos o enfermedades como se definieron previamente, los presentes compuestos pueden ser particularmente utiles para el tratamiento de tales trastornos o enfermedades condicionadas ambientalmente.

La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion del COMPUESTO en forma enriquecida enantiomericamente, y a procedimientos para la preparacion y caracterizacion de las formas cristalinas del COMPUESTO (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-

2-il)fenil)metanona de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13). Dichos procedimientos se describen en las realizaciones 6) y 12), asf como tambien en los procedimientos de la parte experimental a continuacion.

Procedimientos experimentales:

Abreviaturas (como se usan anteriormente o en lo sucesivo en el presente documento):

Ac Acetilo (tal como en OAc= acetato, AcOH= acido acetico)

AcOH Acido acetico

anh. Anhidro

ac. Acuoso

atm Atmosfera

tBME terc-Butilmetileter

Boc ferc-Butoxicarbonilo

Boc2O Dicarbonato de di-ferc-butilo

BSA Albumina serica bovina

Bu Butilo tal como en tBu = ferc-butilo = butilo terciario

CC Cromatograffa en columna sobre gel de sflice

CHO Ovario de hamster chino

conc. Concentrado

DCE 1,2-Dicloroetano

DCM Diclorometano

DEA Dietilamina

DIPEA Diisopropiletilamina

DMF W,W-Dimetilformamida

DMSO Dimetil sulfoxido

EDC ELSD Deteccion evaporativa de dispersion de luz equiv. Equivalente(s)

EN Electronebulizacion

Et Etilo

Et2O Eter diefflico

EtOAc Acetato de etilo

EtOH Etanol

Ej. Ejemplo

FC Cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice

FCS Suero fetal de ternera

Fig. figura

FLIPR

h

HATU

HBSS

HBTU

HEPES RMN 1H HPLC CL-EM Lit.

M

Me

MeCN

MeOH

Mel

MHz

Ml

min

EM

N

Pd(OAc)2

Pd(PPha)4

PL-HCO3

Ph

PPh3

prep.

HR

TA

sat.

TBTU

TEA

TFA

Tf

THF

tR

UV

Lector de placas de imagen fluorescente Hora(s)

3-oxido de hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio Solucion de sal balanceada de Hank

Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio

acido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etanosulfonico

Resonancia magnetica nuclear de protones

Cromatograffa ffquida de alto rendimiento

Cromatograffa ffquida - Espectroscopia de masas

Bibliograffa

Masa exacta (como se uso para CL-EM)

Metilo

Acetonitrilo

Metanol

Yoduro de metilo Megahertzio microlitro Minuto(s)

Espectroscopia de masas Normalidad Diacetato de paladio Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)

Carbonato acido soportado con poffmero Fenilo

Trifenilfosfina Preparativa humedad relativa Temperatura ambiente Saturado

Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

Trietilamina

Acido trifluoroacetico

Trifluorometansulfonilo

Tetrahidrofurano

Tiempo de retencion

Ultravioleta

I-Quimica

Todas las temperaturas se indican en °C. Los materiales de partida disponibles comercialmente se usaron como se recibieron sin purificacion adicional. Los compuestos se purifican por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre 5 gel de sffice (FC) o por HPLC preparativa. Los compuestos descritos en la invencion son caracterizados por CL-EM (el tiempo de retencion tR se da en min.; el peso molecular se obtiene del espectro de masa y se da en g/mol, usando las condiciones enumeradas a continuacion). Si la masa es no detectable, los compuestos tambien son caracterizados por RMN 1H (400 MHz: Bruker; los desplazamientos qmmicos se dan en ppm relativos al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hextuplete, hept = heptuplete, m = 10 multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento se dan en Hz).

HPLC preparativa para la purificacion de compuestos (condiciones C)

Columna: Waters XBridge (10 Mm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + NH4OH al 0,5 % (ac. al 25 %) [eluyente B]; Gradiente: 90 % de B ^ 5 % de B durante 6,5 min (flujo: 75 ml/min). Deteccion: UV + ELSD.

HPLC preparativa para la purificacion de compuestos (condiciones D)

15 Columna: Waters Atlantis T3 OBD (10 Mm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + HCOOH al 0,5 % [eluyente B]; Gradiente: 90 % de B ^ 5 % de B durante 6,4 min (flujo: 75 ml/min). Deteccion: UV + ELSD.

CL-EM con condiciones acidas

Aparato: Agilent 1100 series con deteccion por espectroscopia de masas (EM: Finnigan single quadrupole). Columna: Agilent Zorbax SB-Aq, (3,5 um, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + TfA al 0,04 % 20 [eluyente B]. Gradiente: 95 % de B ^ 5 % de B durante 1,5 min (flujo: 4,5 ml/min). Deteccion: UV + MS.

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Analisis de difraccion de polvo de rayos X (XRPD)

Se recogieron patrones de difraccion de polvo de rayos X en un difractometro Bruker D8 Advance X-ray equipado con un detector Lynxeye operado con radiation CuK en el modo de reflexion (acoplado con Theta/Theta). Tipicamente, el tubo de rayos X se sometio a 40 kV/40 mA. Se aplico una etapa de tamano de 0,02° (20) y etapa de tiempo de 76,8 s durante un intervalo de exploration de 3-50° en 20. La ranura de divergencia se fijo a 0,3. Los polvos fueron levemente presionados en un soporte de un unico cristal de sflice con una profundidad de 0,5 mm y se giraron las muestras en sus propios platos durante la medicion. Los datos de difraccion se indican usando radiacion Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separation Ka2. La precision de los valores 20 segun se proporcionan en el presente documento, se encuentra en el intervalo de +/- 0,1-0,2° como es generalmente el caso de los patrones de difraccion de polvo de rayos X registrados normalmente.

Analisis de sorcion de vapor gravimetrico (GVS)

Se realizaron mediciones simultaneas para la base libre del COMPUESTO amorfo y la forma cristalina 1 y forma cristalina 2 del COMPUESTO en un instrumento para multiples muestras SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Alemania) operado en un modo por etapas a 25 °C. Se permitio que la muestra se equilibrara a una HR del 40 % antes de empezar el programa de humedad pre-definido (40-0-95-0-95-40 % de HR, etapas de ARH al 5 % y se aplicaron con un tiempo de equilibrio maximo de 24 horas. Se usaron aproximadamente de 20 a 30 mg de cada muestra. La clasificacion higroscopica es realizada de acuerdo con la European Pharmacopeia Technical Guide (1999, pagina 86), por ejemplo, ligeramente higroscopico: el aumento en masa es menor del 2 % e igual a o mayor del 0,2 % masa/masa; higroscopico: el aumento en masa es menor del 15 % e igual a o mayor del 2 % masa/masa. Se considero el cambio de masa entre el 40 % de humedad relativa y el 80 % de humedad relativa en la primera exploracion de adsorcion.

Calorimetria diferencial de barrido (DSC)

Los datos de DSC se recopilaron en un sistema Mettler Toledo STARe (modulo DSC822e, celda de medicion con un sensor de ceramica y software STAR version 9.20) equipado con un muestreador automatico en la position 34. El instrumento se calibro para determinar la energia y la temperatura usando indio certificado. Tipicamente, se calientan 1-5 mg de cada muestra, en un tambor automatico perforado de aluminio, a 10 °C min-1, a menos que se indique otra cosa, de -20 °C a 280 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 20 ml min-1 sobre la muestra. Las temperaturas pico se informan para los puntos de fusion.

Analisis termogravimetrico (TGA)

Los datos del TGA se recopilaron en un sistema Mettler Toledo STARe (modulo TGA851e y software STAR version 9.20) equipado con un muestreador automatico de 34 posiciones. Tipicamente, se calientan aproximadamente 5 mg de una muestra, en un tambor automatico perforado de aluminio, a 10 °C min-1, a menos que se indique otra cosa, de 30°C a 250°C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 10 ml min-1 sobre la muestra.

Ejemplo de referencia 1

1) Slntesis de acido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

imagen1

Se disolvio acido 2-yodo-5-metoxi benzoico (15,0 g; 53,9 mmol) en DMF anhidro (45 ml) seguido de la adicion de 1H-1,2,3-triazol (7,452 g; 108 mmol) y carbonato de cesio (35,155 g; 108 mmol). Al agregar el carbonato de cesio, la temperatura de reaction de la mezcla aumenta a 40 °C y se forma gas a partir de la mezcla de reaction. Se anade yoduro de cobre (I) (514 mg; 2,7 mmol). Esto desencadena una fuerte reaccion exotermica y la temperatura de la mezcla de reaccion alcanza 70 °C en pocos segundos. La agitation se continua durante 30 minutos. Despues, la DMF se evaporo a presion reducida seguido de la adicion de agua (170 ml) y EtOAc (90 ml). La mezcla se agita vigorosamente y por medio de la adicion de acido dtrico monohidrato se ajusta el pH a 3-4. El precipitado se retira por filtration y se lava con agua y EtOAc y se elimina. El filtrado se vierte en un embudo de separacion y se separan las fases. La fase acuosa se extrae de nuevo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y el disolvente se evapora, dando 7,1 g de acido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico en forma de un polvo de color blanco de una pureza del 94 % (el 6 % de impureza es el derivado triazol unido a N1 regioisomericamente); tR [min] = 0,60; [M+H]+ = 220,21

2) Slntesis de acido (S)-1-(terc-butoxicarboml)-2-metilpirrolidm-2-carboxnico

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imagen2

Se disuelve clorhidrato de 2-metil-L-prolina (99,7 g; 602 mmol) en una mezcla 1/1 de MeCN y agua (800 ml) y se anade trietilamina (254 ml; 1810 mmol). La temperatura de la mezcla de reaction se eleva ligeramente. La mezcla de reaccion se enfria de 10 °C a 15 °C seguido de la adicion cuidadosa de una solution de Boc2O (145 g; 662 mmol) en MeCN (200 ml) durante 10 minutos. La agitation a TA continua durante 2 horas. El MeCN se evapora a presion reducida y se anade una solucion ac. de NaOH (2 M; 250 ml) a la parte ac. residual de la mezcla de reaccion. La fase de agua se lava con Et2O (2 x 300 ml) y despues se enfria a 0 °C seguido de la adicion lenta y cuidadosa de HCl ac. (25 %) para ajustar el pH a 2. Durante este procedimiento se forma una suspension. El precipitado se retira por filtration y se seca a HV, dando 110,9 g del compuesto del tUulo en forma de un polvo de color beige; tR [min] = 0,68; [M+H]+ = 230,14.

3) Slntesis de 2-((2-amino-4-doro-3-metilfenil)carbamoil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

imagen3

Se suspenden acido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidina-2-carboxflico (60 g; 262 mmol) y HATU (100 g; 264 mmol) en DCM (600 ml) seguido de la adicion de DIpEa (84,6 g; 654 mmol) y 6-cloro-2,3-diaminotolueno (41 g; 262 mmol). La mezcla de reaccion se agita a ta durante 14 horas y despues se concentra a presion reducida, y al residuo se le anade agua seguido de la extraction del producto con EtOAc (3 x). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se evapora a presion reducida, dando 185 g del compuesto del ritulo en forma de un aceite de color parduzco oscuro, que se usa en la siguiente etapa sin purification adicional; tR [min] = 0,89; [M+H]+ = 368,01

4) Slntesis de 2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

imagen4

Se disuelve 2-((2-amino-4-cloro-3-metilfenil)carbamoil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (185 g; 427 mmol) en AcoH (100 %; 611 ml), se calienta a 100 °C y la agitacion continua durante 90 minutos. El AcOH se evapora a presion reducida y el residuo se disuelve en DCM seguido de la adicion cuidadosa de una solucion saturada de bicarbonato sodico. Las fases se separan, la fase ac. se extrae una vez mas con DCM, las fases ac. combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y el disolvente se evapora a presion reducida, dando 142,92 g del compuesto del tUulo en forma de un aceite de color pardo oscuro que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional; tR [min] = 0,69; [M+H]+ = 350,04

5) Slntesis de clorhidrato de (S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol

imagen5

Se disuelve 2-(5-doro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (355,53 g; 1,02 mol) en dioxano (750 ml) seguido de la adicion cuidadosa de una solucion de HCl en dioxano (4 M; 750 ml; 3,05 mol). La mezcla de reaccion se agita durante 3 horas seguido de la adicion de Et2O (800 ml) que desencadena la 5 precipitacion del producto. El solido se retira por filtracion y se seca a alto vado, dando 298,84 g del compuesto del tUulo en forma de un polvo de color rojizo; tR [min] = 0,59; [M+H]+ = 250,23

6) Slntesis de [(S)-2-(5-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidin-1-il]-(5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2- il-fenil)-metanona

imagen6

10 Se disuelve clorhidrato de (S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (62,8 g; 121 mmol) en DCM (750 ml) seguido de la adicion de acido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (62,8 g; 121 mmol) y DIPEA (103 ml; 603 mmol). La agitacion continua durante 10 minutos seguido de la adicion de HATU (47 g; 124 mmol). La mezcla de reaccion se agita durante 16 horas a TA. Los disolventes se evaporan a presion reducida y el residuo se disuelve en EtOAc (1000 ml) y se lavo con agua (3 x 750 ml). La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y el 15 disolvente se evapora a presion reducida. El residuo se purifica por CC con EtOAc/hexano = 2/1, dando 36,68 g del compuesto del trtulo en forma de un polvo amorfo de color blanco. tR [min] = 0,73; [M+H]+ = 450,96

Tabla 1: Datos de caracterizacion para el COMPUESTO como base libre en forma amorfa

Tecnica

Resumen de los datos Observaciones

XRPD

Amorfo Vease la figura 1

Analisis Elemental

Consistente

Higroscopicidad

Ligeramente higroscopico (cambio de masa de aproximadamente el 0,7 %), Histeresis y sorcion de hasta un 2,7 % de humedad masa/masa. Variabilidad en comportamiento de sorcion del primer a segundo ciclo Vease la figura 4

II. Preparacion de las formas cristalinas del COMPUESTO 20 Ejemplo 1: Preparacion y caracterizacion del COMPUESTO en la forma cristalina 1 a) Preparacion del material de siembra del COMPUESTO en la Forma cristalina 1

Se disolvieron 0,2 g del COMPUESTO como material amorfo en 2 ml de MeOH en un vial de 7 ml. Se dejo la muestra abierta al ambiente y se evaporo durante el fin de semana. Se formo una masa amorfa con algunos cristales como se observo bajo polares cruzados. Se anadieron 0,05 ml de MeOH, se cerro el vial y la muestra se 25 sometio a sonicacion durante 1 minuto y se calento a 40 °C. La repeticion de dicho procedimiento 3 o 4 veces condujo a cristalizacion adicional y despues de aproximadamente 15 min, la muestra se agito a 25 °C durante 1 h. Posteriormente, el solido se aislo, se seco a presion reducida (2 mbar, temperatura ambiente) durante 4 horas y se dejo que alcanzara equilibrio abierto a temperatura ambiente y un 58 % de humedad relativa durante 2 horas. Se

obtuvo un polvo de color blanquecino, el cual es el COMPUESTO en forma cristalina 1. Puede ser necesario repetir tal procedimiento varias veces para obtener suficiente material para usar en la siembra.

Como alternativa, se pueden anadir 0,4 ml de una mezcla de etanol/agua con una relacion volumen/volumen de 1/4 a 0,1 g del COMPUESTO como material amorfo. Se permite que la mezcla repose cerrada por hasta tres dfas. El 5 aislamiento, secado y equilibro como se ha descrito anteriormente da como resultado el COMPUESTO en la forma cristalina 1.

b) Preparacion del COMPUESTO en la Forma cristalina 1

Se mezclan 2 g del COMPUESTO con 8 ml de una mezcla de etanol/agua con una relacion volumen/volumen de 1/4 y se obtienen aproximadamente 0,05 g de semillas con un procedimiento como se ha descrito anteriormente. La 10 mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente y el solido se afsla, se seca a presion reducida (2 mbar, temperatura ambiente) durante 4 horas y se deja que alcance equilibrio abierto a temperatura ambiente y un 58 % de humedad relativa durante 2 horas. Se obtiene un polvo de color blanquecino, el cual es el COMPUESTO en forma cristalina 1.

Tabla 2: Datos de caracterizacion para el COMPUESTO en la forma cristalina 1

Tecnica

Resumen de los datos Observaciones

XRPD

Cristalino Vease la figura 2

RMN 1H

Consistente

DSC

Evento endotermico amplio en el intervalo de aproximadamente 50 a 160 °C

TGA

Perdida de masa del 2,0 % en el intervalo de 30 a 170 °C

Higroscopicidad

No higroscopico (cambio de masa menor del 0,1 %) Vease la figura 5

15

Ejemplo 2: Preparacion y caracterizacion del COMPUESTO en la forma cristalina 2

Se mezclaron 0,05 ml de acetonitrilo y 0,01 g del COMPUESTO en forma cristalina 1 con un agitador magnetico en un vaso de 4 ml a temperatura ambiente durante hasta 3 dfas. El solido se aislo y se seco a presion reducida (30 min a 2 mbar) y el solido es el COMPUESTO en la forma cristalina 2.

20 Como alternativa, se mezclan 0,1 ml de metil-isobutilcetona y 0,015 g del COMPUESTO en forma cristalina 1 con un agitador magnetico en un vaso de 4 ml a temperatura ambiente durante hasta 3 dfas. El solido se aislo y se seco a presion reducida (2 horas a 2 mbar) y el solido es el COMPUESTO en la forma cristalina 2.

Tabla 3: Datos de caracterizacion para el COMPUESTO en la forma cristalina 2

Tecnica

Resumen de los datos Observaciones

XRPD

Cristalino Vease la figura 3

RMN 1H

Consistente

DSC

Endotermia de fusion con un punto de fusion a aproximadamente 152 °C

Higroscopicidad

Ligeramente higroscopico (cambio de masa de aproximadamente el 0,7 %) Histeresis y sorcion de hasta un 1,1 % de humedad masa/masa. Vease la figura 6

25 III. Ensayos biologicos

Para caracterizar ademas la actividad biologica del COMPUESTO, se midieron las actividades antagonistas en ambos receptores de orexina usando el siguiente procedimiento:

Ensayo in vitro: Mediciones de calcio intracelular:

Se cultivan celulas de ovario de hamster chino (CHO) que expresan el receptor humano de orexina-1 y el receptor 30 humano de orexina-2, respectivamente, en un medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contiene 300 |ig/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 |ig/ml de estreptomicina y suero fetal de ternera inactivado por calor al 10 % (FCS). Las celulas se siembran a 20.000 celulas/pocillo en placas esteriles de fondo claro negras de 384 pocillos

(Greiner). Las placas sembradas se incuban durante una noche a 37 °C en CO2 al 5 %.

Se prepara Orexina-A humana como un agonista como una solucion de reserva 1 mM en MeOH:agua (1:1), diluida en HbSs que contiene albumina de suero bovino al 0,1 % (BSA), NaHCO3: 0,375 g/l y HEPES 20 mM para su uso en el ensayo a una concentracion final de 3 nM.

5 Los antagonistas se preparan como una solucion de reserva 10 mM en DMSO, despues se diluyen en placas de 384 pocillos usando DMS seguido de la transferencia de las diluciones en HBSS que contiene albumina de suero bovino al 0,1 % (BSA), NaHCO3: 0,375 g/l y HEPES 20 mM. En el dfa del ensayo, se anaden 50 |il de tampon de tincion (FCS al 1 % que contiene HBSS, HEPES 20 mM, NaHCO3: 0,375 g/l, probenecid 5 mM (Sigma) y 3 |iM del indicador de calcio fluorescente fluo-4 AM (solucion de reserva 1 mM en DMSO, que contiene pluronic al 10 %) a cada pocillo. 10 Las placas de celulas de 384 pocillos se incuban durante 50 min a 37 °C en CO2 al 5 % seguido del equilibrio a TA durante 30 min antes de la medicion.

En el lector de placas de imagenes fluorescentes (FLIPR Tetra, Molecular Devices), se anaden los antagonistas a la placa en un volumen de 10 |il/pocillo, se incuban durante 120 min y finalmente se anaden 10 |il/pocillo de agonista. La fluorescencia se mide en cada pocillo en intervalos de 1 segundo, y la altura de cada pico fluorescente se 15 compara con la altura del pico de fluorescencia inducido por una CE70 aproximado (por ejemplo, 5 nM) de Orexina-A con vetuculo en lugar del antagonista. El valor de CI50 (la concentracion del compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la respuesta agonista) se determina y puede normalizarse usando el valor de CI50 obtenido de un compuesto de referencia en la placa. Las condiciones optimizadas se consiguen ajustando la velocidad de pipeteo y el regimen de separacion de las celulas. Los valores de CI50 calculados pueden fluctuar dependiendo del rendimiento del 20 ensayo celular diariamente. Las fluctuaciones de este tipo se conocen por los expertos en la tecnica. Los valores de CI 50 promedios de varias mediciones se dan como valores promedio.

El COMPUESTO se ha .medido en el receptor de orexina-1 con un valor de CI50 de 2 nM.

El COMPUESTO se ha .medido en el receptor de orexina-2 con un valor de CI50 de 3 nM.

Mediciones de la concentracion cerebral y sistemica despues de la administracion oral:

25 Para evaluar la penetracion en el cerebro, la concentracion del compuesto se mide en el plasma ([P]), y el cerebro ([B]), se muestrea durante 3 h (o en diferentes puntos temporales) tras la administracion oral (por ejemplo, 100 mg/kg) a ratas macho wistar. El compuesto se formula, por ejemplo, en PEG 400 al 100 %. Las muestras se recogen en el mismo animal al mismo punto temporal (+/- 5 min). Se muestrea sangre de la vena cava caudalis en recipientes con EDTA como anticoagulante y se centrifuga para producir plasma. Se muestrea el cerebro despues 30 de la perfusion cardiaca de 10 ml de NaCl al 0,9 % y se homogeniza en un volumen de tampon fosfato frio (pH 7,4). Todas las muestras se extraen con MeOH y se analizan con CL-EM/EM. Las concentraciones se determinan con la ayuda de curvas de calibracion.

Los resultados obtenidos para el COMPUESTO:

3 h despues de la administracion oral (100 mg/kg), n = 3): [P] = 1280 ng/l; [B] = 1808 ng/g.

35 Efectos sedantes: EEG, EMG e indices de comportamiento de alerta registrados por radiometria in vivo en ratas Wistar.

Las senales de electroencefalograffa (EEG) y electromiograffa (EMG) se midieron por medio de telemetna usando implantes radiotelemetricos en miniatura TL11M2-F20-EET (Data Science Int.) con dos pares de cables diferenciales.

40 El implante quirurgico se realizo bajo anestesia general con Ketamina/Xilazina, para la ubicacion craneal de un par diferencial de electrodos EEG y un par de cables EMG insertados en cada lado de los musculos del cuello. Despues de la cirugfa, las ratas se recuperaron en una camara termorregulada y recibieron tratamiento analgesico con buprenorfina por via subcutanea dos veces al dfa durante 2 d. Despues, se alojaron individualmente y se dejo que se recuperaran durante un mmimo de 2 semanas. Posteriormente, las ratas, en sus jaulas de alojamiento, se 45 colocaron en una caja ventilada con atenuacion del sonido, en un ciclo de 12 h de luz/12 h de oscuridad, para su aclimatacion antes de iniciar el registro de EEG/EMG continuo. La tecnologfa telemetrica que se uso en este estudio permite la adquisicion exacta y libre de estres de biosenales en las ratas ubicadas en sus ambientes de jaulas familiares, sin ningun cable de registro restringiendo sus movimientos. Las variables analizadas inclrnan cuatro fases diferentes de vigilancia y sueno, actividad espontanea en la jaula "casa" y temperatura corporal. Las fases de sueno 50 y vigilia se evaluaron usando un software de calificacion de roedores (Somnologica Science) procesando directamente las biosenales electricas en 10 s de epochs continuos. La calificacion se basa en la estimacion de la frecuencia para el EMG y actividad locomotora. Usando estas mediciones, el software determina la probabilidad de que todos los componentes en cada epoch representen de mejor manera la actividad en vigilia (AW), vigilia tranquila (QW), sueno no REM (NREM) o sueno REM (REM). El porcentaje de tiempo total usado en AW, qW, sueno NREM- 55 y REM se calculo por periodo de 12 h de luz u oscuridad. Tambien se calculo la latencia al inicio del primer episodio significante de sueno NREM y REM y la frecuencia y duracion de estos episodios. Se midio AW, QW, sueno NREM y

REM, actividad en la jaula "hogar" y la temperature corporal en el inicio durante al menos un ciclo circadiano total (12 h de noche, 12 h de d^a) antes de administrar un compuesto de ensayo. Si las medidas iniciales indicaron que los animales estaban estables, el compuesto de ensayo o vehnculo se administro por la noche por medio de alimentacion oral forzada al final del periodo inicial de 12 h de dfa, inmediatamente antes del aumento nocturno de 5 Orexina y actividad en las ratas. Todas las variables se registraron posteriormente durante 12 h siguiendo la administracion del antagonista del receptor de Orexina.

El COMPUESTO se ha probado en este ensayo (dosis oral: 30 mg/kg po; efectos analizados durante 6 horas): Los resultados son: -24 % en vigilia activa, -31 % en actividad en la jaula de alojamiento, +27 % en sueno NREM, +53 % en sueno REM; en comparacion con los controles vehfculo.

10

Claims (16)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   REIVINDICACIONES

   1. Una forma cristalina del compuesto (SH2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-ilX5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; caracterizada por:

   • la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3°; o

   • la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0°.
2. 2. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20: 8,6°, 15,2°, y 21,3°; en la que dicho diagrama de difraccion de polvo de rayos X se obtiene usando radiacion Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separacion de Ka2; y la precision de los valores 20 esta en el intervalo de 20 +/- 0,2°.
3. 3. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20: 0: 8,6°, 11,5°, 13,4°, 14,6°, 15,2°, 15,5°, 19,3°, 21,3°, 22,4°, y 26,4°; en la que dicho diagrama de difraccion de polvo de rayos X se obtiene usando radiacion Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separacion de Ka2; y la precision de los valores 20 esta en el intervalo de 20 +/- 0,2°.
4. 4. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, que muestra esencialmente el patron de difraccion de polvo de rayos X como se representa en la Figura 2.
5. 5. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que dicha forma cristalina es un hemihidrato.
6. 6. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que puede obtenerse:

   a) mezclando 2 g del COMPUESTO como material amorfo con 8 ml de una mezcla de etanol/agua con una relacion volumen/volumen de 1/4;

   b) anadiendo aproximadamente 0,05 g de cristales de siembra del COMPUESTO en la forma cristalina 1;

   c) agitando a 300 rpm durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente;

   d) filtrado y lavado de la torta con 2 ml de etanol/agua 1/4 (v/v) y secando el producto a temperatura ambiente y una presion reducida de aproximadamente 10 mbar durante 4 horas; y

   e) por equilibrio abierto a temperatura ambiente y una humedad relativa de aproximadamente el 60 % durante 2 horas.
7. 7. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20: 13,4°, 18,3°, y 24,0°; en la que dicho diagrama de difraccion de polvo de rayos X se obtiene usando radiacion Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separacion de Ka2; y la precision de los valores 20 esta en el intervalo de 20 +/- 0,2°.
8. 8. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difraccion de polvo de rayos X a los siguientes angulos de refraccion 20: 10,9°, 13,4°, 14,3°, 14,9°, 18,3°, 20,9°, 21,1°, 21,8°, 24,0°, y 30,1°; en la que dicho diagrama de difraccion de polvo de rayos X se obtiene usando radiacion Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separacion de Ka2; y la precision de los valores 20 esta en el intervalo de 20 +/- 0,2°.
9. 9. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 8, que muestra esencialmente el patron de difraccion de polvo de rayos X como se representa en la Figura 3.
10. 10. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-

    metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que dicha forma cristalina es un anhidrato.
11. 11. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-

    metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que puede obtenerse:

    5

    10

    15

    20

    25

    a) mezclando 10 mg del COMPUESTO en forma cristalina 1 en 0,05 ml de acetonitrilo;

    b) agitando en un vial cerrado de 4 ml durante hasta tres dfas;

    c) aislando; y secando a presion reducida y temperatura ambiente durante 2 horas.
12. 12. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5- metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como un medicamento.
13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende como principio activo una forma cristalina del compuesto (S)-(2- (6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y al menos un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
14. 14. Una forma cristalina del compuesto S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en la fabricacion de una composicion farmaceutica, en la que dicha composicion farmaceutica comprende como principio activo el compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, y al menos un material de vehfculo farmaceuticamente aceptable.
15. 15. Una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5- metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 13 para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueno seleccionados del grupo que consiste en disomnias, parasomnias, trastornos del sueno asociados con una afeccion medica general y trastornos del sueno inducidos por sustancias; trastornos de ansiedad; y trastornos de adiccion.
16. 16. Uso de una forma cristalina del compuesto (S)-(2-(6-cloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1- il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueno, trastornos de ansiedad, trastornos de adiccion, disfunciones cognitivas, trastornos del estado de animo y trastornos del apetito.

    imagen1

    Figura 2

    5

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    dm[%]

    Figura 4

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    10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

    HR [%]

    5

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    0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

    HR [%]