CN101730696B - 3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物
Figure D2008800232482A00011
其中R1、R2、R3和A如说明书中所定义，及其作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷化合物
技术领域
本发明涉及式(I)的新型3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.et al.，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，且由文献可知，它在病理学中具有多种含义。
本发明提供了3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精神和神经紊乱者中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。
到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗OX1或OX2，或者同时拮抗两种受体的潜力。可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物披露于WO01/96302。用作食欲素受体拮抗剂的吗啉衍生物披露于WO02/44172。用作食欲素受体拮抗剂的N-芳酰基环胺衍生物披露于WO02/90355。
本发明首次描述了用作食欲素受体拮抗剂的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷化合物。
发明内容
i)本发明的第一方面由式(I)的化合物组成
Figure G2008800232482D00021
其中
R1代表氢、(C1-4)烷基或氟；
R2代表氢、(C1-4)烷基或氟；
R3代表芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基以及卤素；
或者杂芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素以及三氟甲基；
A代表
Figure G2008800232482D00031
R4代表(C1-4)烷基或-NR6R7；
R5代表(C1-4)烷基；
R6代表氢或(C1-4)烷基；
R7代表氢或(C1-4)烷基；且
D代表芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基以及卤素；
ii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)的式(I)的化合物，其中
R1代表氢或(C1-4)烷基；且
R2代表氢或(C1-4)烷基。
以下的段落提供了本发明所述的化合物的各种化学部分的定义，除非别处提供了更宽泛或更窄的定义，该定义统一应用于整个说明书和权利要求书中。
术语“卤素”指氟，氯或溴，优选为氟或氯。
术语“(C1-4)烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。(C1-4)烷基基团的范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。最优选甲基。
术语“(C1-4)烷氧基”指式(C1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C1-4)烷基”具有上文所给的含义。(C1-4)烷氧基基团的范例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基。最优选甲氧基。
术语“芳基”指苯基、萘基、2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基基团。该芳基基团未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基以及卤素；2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基以及4H-苯并[1，3]二噁英基基团优选不被取代。
“D”代表“芳基”，优选地表示苯基，其未被取代或被单、双或三取代(优选：单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基以及卤素。代表“芳基”的“D”的范例为苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲苯基和4-三氟甲苯基。
“R3”代表“芳基”，优选地表示苯基，其未被取代或被单、双或三取代(优选：单取代)，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素(特别是甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基)。此外，在另一实施方式中，代表“芳基”的R3指2，3-二氢-苯并呋喃基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；或4H-苯并[1，3]二噁英基(特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基)。代表“芳基”的R3的范例为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基、3-甲苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧苯基、3-三氟甲氧苯基和3-三氟甲苯基。除了上述列举的范例，其它的范例为2，3-二氢-苯并呋喃基。
术语“杂芳基”指含有1、2或3个分别独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元至10元单环或二环的芳香环。该种杂芳基基团的范例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑酮[1，5-a]吡啶基、吡唑酮[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基。除了上述列举的范例，其它的范例为吡咯并[2，1-b]噻唑基。上述杂芳基基团为未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素以及三氟甲基。优选的杂芳基基团为异噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基；并且除了上述列举的优选杂芳基基团之外为苯并噻唑基、吡咯并[2，1-b]噻唑基和咪唑并[1，2-a]吡啶基，其中后三种基团形成特定的子实施方式；其中所述基团未被取代或被单、双或三取代(优选未被取代、单或双取代，最优选未被取代或单取代)，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基(优选(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素)。如被取代，异噁唑基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基基团优选被甲基所单、或双取代(优选单取代)。如被取代，吡啶基基团优选被独立选自甲基、甲氧基、氯、溴和三氟甲基的取代基所单、或双取代(优选单取代)。如被取代，吡咯并[2，1-b]噻唑基优选被甲基所单、或双取代(优选单取代)。苯并噻唑基和咪唑并[1，2-a]吡啶基基团优选不被取代。表示“杂芳基”的R3的范例为4-溴-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-4-基，苯并[d]异噁唑-3-基、2-甲基-苯并噁唑-4-基，苯并[d]异噻唑-3-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基和6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基。除了上述表示“杂芳基”的R3的范例，进一步的范例为苯并噻唑-7-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基以及咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基。
“-NR6R7”基团的范例为-NH2(优选)和-N(CH3)2。
本说明书中所用的术语“酰基”指芳基-CO-、烷基-CO-或杂芳基-CO-基团，例如A-CO-或R3-CO-，其中A和R3具有式(I)中所给的含义。
iii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)或ii)的式(I)的化合物，其中该3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷部分的构型使得该-CH2-NH-CO-R3取代基和该3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷部分的环戊烷环成反式关系(相对构型(1S*，2S*，5R*))。
iv)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)或ii)的式(I)的化合物，其中该3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷部分的构型使得该-CH2-NH-CO-R3取代基和该3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷部分的环戊烷环成顺式关系(相对构型(1R*，2S*，5S*))。
v)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-iv)的式(I)的化合物，其中连接了-CH2-NH-CO-R3基团的该3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷部分的碳中心的绝对构型为式(IE1)所示的(2S)。
式(IE1)。
vi)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)、ii)、iii)或v)的式(I)的化合物，其中该绝对构型如式(IE2)所示。
Figure G2008800232482D00081
式(IE2)。
vii)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-vi)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R1代表氢或甲基，而R2代表氢。
viii)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-vii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中A代表
Figure G2008800232482D00082
ix)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-viii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中A代表
x)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-ix)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中
R4代表甲基或-NH2(特别是甲基)。
xi)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-viii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中A代表
Figure G2008800232482D00091
xii)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xi)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中D代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基以及卤素(特别地该苯基被单或双取代，其中所述取代基优选在3和/或4号位)。
xiii)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；2，3-二氢-苯并呋喃基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；4H-苯并[1，3]二噁英基；或异噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基或咪唑并[2，1-b]噻唑基基团，其中所述基团未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基。
xiv)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xiii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；2，3-二氢-苯并呋喃基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；4H-苯并[1，3]二噁英基；或异噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基或苯并异噻唑基基团，其中所述基团未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基。
xv)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xiii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表异噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基或咪唑并[2，1-b]噻唑基基团，其中所述基团未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素和三氟甲基。
xvi)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xiii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；或者2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基-基团(特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-基团)，所述基团未被取代。
xvii)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xiii)或xv)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表
或吡啶基，其被单取代，其中该取代基选自甲基、甲氧基、氯、溴和三氟甲基。
xviii)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xiv)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表
Figure G2008800232482D00112
xix)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xiii)、xv)或xvii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表
Figure G2008800232482D00121
xx)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xiii)、xv)、xvii)或xix)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表
Figure G2008800232482D00122
xxi)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-vi)、ix)、x)或xii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R1和R2均代表氟。
xxii)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；2，3-二氢-苯并呋喃基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；4H-苯并[1，3]二噁英基；或异噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[2，1-b]噻唑基基团，其中所述基团未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基。
xxiii)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-xii)、xxi)或xxii)任意一个的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表
Figure G2008800232482D00131
或吡啶基，其被单取代，其中该取代基选自甲基、甲氧基、氯、溴和三氟甲基。
xxiv)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式xxi)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中R3代表选自2，3-二氢-苯并呋喃-4-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并噻唑-7-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基和6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基的基团。
xxv)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-vi)的式(I)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中存在如下至少一个、优选全部特征：
R1代表氢或甲基；
R2代表氢；
R3代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；异噁唑基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基或咪唑并[2，1-b]噻唑基基团，其中所述基团未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C1-4)烷基；或未被取代或单取代的吡啶基，其中该取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基；
A代表
Figure G2008800232482D00141
R4代表(C1-4)烷基或-NH2；
D代表芳基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基以及卤素。
xxvi)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式i)-vi)的式(I)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物，其中存在如下至少一个、优选全部特征：
R1和R2均代表氢；或者R1代表甲基而R2代表氢；或者R1和R2均代表氟；
R3代表苯基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；2，3-二氢-苯并呋喃基；异噁唑基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[2，1-b]噻唑基基团，其中所述基团未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C1-4)烷基；或未被取代或单取代的吡啶基，其中该取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基；
A代表
Figure G2008800232482D00151
R4代表(C1-4)烷基或-NH2；
D代表芳基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基以及卤素。
式(I)的化合物可包含一个或多个立构(stereogenic)或不对称(asymmetric)中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此式(I)的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的化合物、盐等。
在提及式(I)的化合物时，适当情况下还表示了该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
xxvii)根据实施方式i)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噻唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
(1S，2S，5R)-3-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-3-氯-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-3-氟-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-3-甲氧基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-3-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲氧基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
4-溴-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
4-氯-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
(1S，2S，5R)-5-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺；
(1S，2S，5R)-5-氯-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺；
(1S，2S，5R)-5-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-吲唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
(1S，2S，5R)-2-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-异烟酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；和
苯并[d]异噻唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
其中众所周知当上述列举的化合物含有(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基部分时，该部分可呈绝对(1S，2S，5R，7R)-或呈绝对(1S，2S，5R，7S)-构型。
xxviii)除了实施方式xxvii)中列举的化合物，根据实施方式i)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(联苯基-2-羰基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；和
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
其中众所周知当上述列举的化合物含有(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基部分时，该部分可呈绝对(1S，2S，5R，7R)-或呈绝对(1S，2S，5R，7S)-构型。
xxix)除了实施方式xxvii)和xxviii)中列举的化合物，根据实施方式i)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺；
3-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-7-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-吲唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；和
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺。
式(I)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published byLippincott Williams&Wilkins])进行生产，其包括将所述的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的、无毒的、惰性的、治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂(galenical)形式。
本发明还涉及预防或治疗此处所述的疾病或紊乱的方法，其包括向对象施用药学活性量的式(I)的化合物。
式(I)的化合物适于预防或治疗选自以下组合的疾病和/或可用于制备能够预防和/或治疗选自以下组合的疾病的药剂：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感性疾患；焦虑障碍包括广泛性焦虑症，强迫性强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；不安生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深眠状态；睡眠-觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精神和神经紊乱者中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer症和Tourette综合症；肌萎缩侧索硬化症，Parkinson病；Cushing综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染如艾滋病毒；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)；糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症，肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症，脑肿瘤，腺瘤；良性前列腺增生症，前列腺癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。
式(I)的化合物适于预防或治疗选自以下组合的疾病或紊乱和/或可用于制备能够预防和/或治疗选自以下组合的疾病或紊乱的药剂：各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复，健康人群及精神和神经系统紊乱者中的认知功能障碍，进食或饮水失调的疾病或紊乱。
进食失调可定义为包括代谢障碍；失调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合征；睡眠型呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力，悲伤，疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避。精神活性物质使用、滥用、寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明更进一步优选的实施方式中，式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物特别适于治疗选自以下组合的疾病或紊乱和/或可用于制备能够治疗选自以下组合的疾病或紊乱的药剂：认知功能障碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物特别适于治疗选自以下组合的疾病或紊乱和/或可用于制备能够治疗选自以下组合的疾病或紊乱的药剂：进食失调，包括代谢障碍；失调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物特别适于治疗选自以下组合的疾病或紊乱和/或可用于制备能够治疗选自以下组合的疾病或紊乱的药剂：精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
式(I)的化合物的制备：
本发明另一方面是制备式(I)的化合物的方法。本发明的式(I)的化合物可根据下文的线路图所概述的反应的顺序进行制备，其中A、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(I)的描述所定义。所用的其它缩写词在实验部分定义。在部分示例中，一般基团A、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7可能不适用于下文线路图所示的装配，因而需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用已为本领域公知(例如，参见“Protective Groups in Organic Synthesis″，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。为了进行该讨论，我们假定在需要时存在该种保护基团。
总体而言，所有的化学转化均可参照文献或下文描述的步骤以公知的标准方法进行。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。
式(I)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物可按路线图1所示由结构(1)或结构(2)的受保护的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物制备得到。结构(1)的化合物可通过氢解后与Boc2O反应用Boc基团置换苄基保护基团后转化为结构(2)的化合物。醇(2)被氧化(例如，在Swern条件下)以得到相应的醛(3)。在还原剂如NaBH(OAc)3存在下用苯甲基胺进行还原胺化，然后通过氢解除去苯甲基基团得到伯胺(4)。在上述顺序的第一步中以市售的、对映体纯的1-苯基-乙胺代替苯甲基胺，通过本领域技术人员已知的手段分离由此形成的非对映异构体，然后通过所述的氢解除去1-苯基-乙基基团，可得到相应的对映体纯的胺(4)。用羧酸衍生物R3-COOH在偶联试剂如TBTU存下在对胺(4)进行酰化可形成酰胺(5)，在酸性条件下去除Boc-基团后，采用酰胺偶联试剂如TBTU以羧酸衍生物A-COOH酰化以得到式(I)的化合物。
路线图1：式(I)的化合物的合成，其中R1和R2为氢
替代性地，式(I)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物可按路线图2所示由结构(4)的胺制备得到。结构(4)的胺可通过在非质子溶剂如THF中与三氟乙酸乙酯反应受到保护，以得到三氟乙酰胺衍生物(6)。在酸性条件如含于DCM的TFA下除去Boc保护基团得到胺衍生物(7)，其随后与羧酸衍生物A-COOH在偶联试剂如TBTU存在下偶联得到酰胺衍生物(8)。
Figure G2008800232482D00321
路线图2：式(I)的化合物的合成
该三氟乙酰胺在碱性条件下(例如含于MeOH/水混合物的K2CO3)脱保护后，获得胺衍生物(9)，其与羧酸衍生物R3-COOH在偶联试剂如TBTU存在下偶联得到式(I)的化合物。
结构(1)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物(其中R1和R2代表氢)可参照文献描述制备(WO03/062265；Jao E.等人Tetrahedron Letters，2003，44，5033-5035)。替代性地，结构(1)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物可由路线图3(Bergmeier S.C.等人Tetrahedron 1999，55，8025-8038)中结构(10)的已知化合物通过采用例如苯甲基溴作为烷化剂用苯甲基基团保护该胺并使用本领域已知的方法例如含于THF的LAH将羧酸还原为醇制备得到。替代性地，结构(10)的化合物可以Boc基团保护并被还原以提供结构(2)的化合物。
Figure G2008800232482D00331
路线图3：结构(1)的化合物的合成，其中R1和R2代表氢
结构(1)的化合物(其中R1代表甲基而R2代表氢)可通过路线图5所示的已知乙烯酮环加成物(11)制备得到(Jao E.等人Tetrahedron Letters，2003，44，5033-5035)。氢化该双键得到中间体(12)，其中R1代表甲基而R2代表氢，其随后采用过量的含于非质子溶剂(如THF)的LAH在回流条件下转化为所需的结构(1)的醇。
路线图5：结构(1)的化合物的合成，其中R1代表甲基而R2代表氢
替代性地，结构(1)的化合物可按路线图6所示由结构(13)的已知酮(WO03/062265)制备得到。采用公知的烷基Wittig试剂转化该酮，然后还原由此形成的双键，得到中间体(12)，其中R2代表氢。替代性地，该酮与烷基-锌试剂如(Reetz M.T.等人AngewandteChemie 1980，92(11)，931-933；J.Org.Chem.1983，48，254-255；Chemische Berichte 1985，118(3)，1050-1057)所述进行反应得到结构(12)的化合物，其中R1和R2代表(C1-4)烷基。结构(12)的化合物可按前述方法转化为结构(1)的化合物。
Figure G2008800232482D00341
路线图6：结构(1)的化合物的合成
式(I)的3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物(其中R1和R2均代表氟)可参照文献(WO03/062265)描述或路线图7所示进行制备。
Figure G2008800232482D00342
路线图7：结构(1)的化合物的合成
通过在非质子溶剂如DCM中用DAST反应氟化酮(13)可得到中间体(14)。用氢化铝锂在非质子溶剂如THF中还原得到所需的醇(15)。在非质子溶剂如THF中于DEAD和三苯基膦存在下与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应得到中间体(16)。用含于MeOH的甲酸铵和Pd-C 10％进行转移氢化除去苯甲基基团，然后与羧酸A-COOH在偶联试剂如TBTU的存在下进行偶联，得到中间体(17)。通过与肼单水合物在EtOH中反应去除邻苯二甲酰亚胺，然后与羧酸R3-COOH在偶联试剂如TBTU的存在下进行偶联，得到所需的式(I)的化合物。
羧酸A-COOH的制备
式A-COOH的酸已有市售或者可参照下文所述的方法合成得到。
羧酸衍生物A-COOH(其中A代表噻唑-4-基衍生物)已有市售或可参照路线图7合成。
路线图7：羧酸A-COOH的合成，其中A代表噻唑-4-基衍生物
通过二氯乙酸甲酯(14)与式D-CHO的醛在碱(例如KOtBu)的存在下于非质子溶剂(如THF)中室温反应，可得到3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物(15)。结构(15)的化合物可通过与市售的硫酰胺或硫脲R2-C(S)-NH2在室温下于MeCN等溶剂中反应转化得到噻唑-4-羧酸酯衍生物(16)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的噻唑-4-羧酸衍生物(17)。式D-CHO的醛已有市售或为本领域公知。
羧酸衍生物A-COOH(其中A代表噻唑-5-基衍生物)已有市售或可参照路线图8合成。
Figure G2008800232482D00361
路线图8：羧酸A-COOH的合成，其中A代表噻唑-5-基衍生物
通过将已有市售的3-氧-丙酸酯衍生物(18)与SO2Cl2在CHCl3等溶剂中回流可得到相应的2-氯-3-氧-丙酸酯衍生物(19)。结构(19)的化合物可通过在回流温度下THF等溶剂中于NaHCO3等碱的存在下与已有市售的硫酰胺或硫脲R2-C(S)-NH2反应转化为相应的噻唑-5-羧酸酯衍生物(20)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的噻唑-5-羧酸衍生物(21)。
羧酸衍生物A-COOH(其中A代表噁唑-4-基衍生物)已有市售或可参照路线图9合成。
通过将已有市售的3-氧-丙酸酯衍生物(22)与亚硝酸钠水溶液在冰醋酸等酸的存在下反应可得到相应的肟衍生物(23)。2-乙酰胺-3-氧-丙酸酯衍生物(24)可由结构(24)的化合物采用羧酸酐(如醋酸酐)在冰醋酸等酸以及催化量的氯化汞等金属氯化物和锌粉的存在下合成得到。在脱水条件下(例如含于氯仿的亚硫酰氯)可实现相应噁唑-4-羧酸酯衍生物(25)的环化。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂混合物中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的噁唑-4-羧酸衍生物(26)。
Figure G2008800232482D00371
路线图9：羧酸A-COOH的合成，其中A代表噁唑-4-基衍生物
羧酸衍生物A-COOH(其中A代表苯基-2-基衍生物)已有市售或可参照路线图10合成。
Figure G2008800232482D00381
路线图10：羧酸A-COOH的合成，其中A代表苯基-2-基衍生物
已有市售的(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(27)或其酯与已有市售的式D-Br或D-I的芳基-溴化物或芳基-碘化物在如Pd(PPh3)4等催化剂和如Na2CO3等碱的存在下在如甲苯、二噁烷、THF等溶液中加热反应后(如有需要，通过本领域公知的方法对该酯进行皂化后)得到相应的苯基-2-羧酸衍生物(28)。替代性地，已有市售的2-溴-或2-碘-苯甲酸或其酯与已有市售的式D-B(OH)2的硼酸衍生物采用前述条件反应可得到相应的苯基-2-羧酸衍生物(28)。
羧酸R3-COOH的合成
式R3-COOH的羧酸已有市售，并为本领域公知(文献如：WO2001/96302；T.Eicher，S.Hauptmann″The chemistry ofHeterocycles：Structure，Reactions，Syntheses，and Applications″，2nd Edition 2003，Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3)。
代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸或咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物的羧酸衍生物R3-COOH已有市售，或者可参照路线11合成得到。
路线A：通过2-氯-3-氧-丁酸甲酯(29)与硫脲的反应可得到氨基-噻唑(30)。其可通过溴乙醛(可由溴乙醛二乙基乙缩醛在酸性条件下原位生成)转化为酯(31)。在用NaOH等碱皂化后可得到所需的酸(32)。
路线B：通过将结构(33)的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在甲苯等溶剂中加热可得到甲脒衍生物(34)。它们可以被溴乙酸乙酯烷基化得到相应的噻唑溴化物(35)，后者可被DBU等强碱环化为酯(36)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物(37)。在路线图11中优选Ra和Rb独立地代表氢或甲基。
路线A
Figure G2008800232482D00401
路线B
Figure G2008800232482D00402
路线图11：代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸或咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物的羧酸R3-COOH的合成
代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸衍生物R3-COOH可根据路线图12合成得到。
在2-甲基硫烷基噻唑(38)与三甲硅烷基甲基三氟甲烷磺酸酯反应后，通过以丙炔酸乙酯在氟化铯的存在下环化所得的噻唑鎓盐，可得到吡咯并[2，1-b]噻唑(39)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物(40)(Berry C.R等人，OrganicLetters，2007，9，21，4099-4102)。
路线图12：代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸R3-COOH的合成
通过以NBS溴化(39)，然后在Pd(dppf)Cl2等钯催化剂的存在下与二甲基锌反应将所得的粗制乙基6-溴-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸酯甲基化，以得到酯(41)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物(42)。
代表苯并噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸衍生物R3-COOH可参照路线图13根据文献合成。
Figure G2008800232482D00421
路线图13：代表苯并噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸R3-COOH的合成
通过甲基3-氨基苯酸酯(43)与硫氰酸钾在硫酸和冠醚18-C-6的存在下的反应可得到硫脲(44)。在乙酸中与溴反应环化得到2-氨基-苯并噻唑衍生物(45)。通过与亚硝酸异戊酯反应裂解该氨基基团得到酯(46)(WO2005/092890)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的苯并噻唑-7-羧酸衍生物(47)。
代表苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸衍生物R3-COOH可参照路线图14和15根据文献合成。
Figure G2008800232482D00431
路线图14：代表3-甲基苯并呋喃和2，3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R3-COOH的合成
通过甲基3-羟基苯酸酯(48)与3-氯-2-丁酮的反应可得到酯(49)。用硫酸环化得到2，3-二甲基苯并呋喃衍生物(50)(Kawase Y.等人，Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan，1967，40，5，1224-1231)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的2，3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物(51)。另一方面，甲基3-羟基苯酸酯(58)与溴丁烯反应得到酯(52)，其进一步与N，N-二甲基苯胺反应得到酯(53)。臭氧解后与PTSA反应得到3-甲基苯并呋喃衍生物(54)(Mohamadi F.等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，37，232-239和EP58906)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的3-甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物(55)。
路线图15：代表2-甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
以钯催化剂如双(乙腈)氯化钯在1，4-苯醌和LiCl存在下环化2-烯丙基-3-羟基苯甲醛(56)可得到2-甲基苯并呋喃甲醛(57)(Danheiser R.L.等人，Organic Letters，2005，7，18，3905-3908)。用氯酸钠在清除剂如2-甲基-2-丁烯的存在下氧化该醛官能团以得到相应的2-甲基苯并呋喃-4-羧酸(58)。
当式(I)的化合物以对映体混合物的形式获得时，该对映体可通过本领域技术人员已知的方法分离：例如，通过形成非对映的盐并分离，或者通过Regis Whelk-01(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCelOD-H(5-10μm)柱、Daicel ChiralPak IA(10μm)柱或AD-H(5μm)柱等手性固定相以HPLC分离。典型的手性HPLC条件为洗脱液A(在如三乙胺、二乙胺等胺的存在或缺失下的EtOH)以及洗脱液B(己烷)的等度混合物，流速为0.8至150mL/min。
实验部分
实施例
缩写(如此处所用)：
aq      水性的
anh.    无水的
Boc     叔丁氧基羰基
Boc2O   二叔丁基重碳酸脂
BSA     牛血清白蛋白
CHO     中国仓鼠卵巢
DAST    二乙氨基三氟化硫
DBU     1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM     二氯甲烷
DEAD    二乙基偶氮羧酸酯
dppf    二苯基膦二茂铁
DIPEA   二异丙基乙胺
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
dppf    1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EA     乙酸乙酯
eq     当量
ES     电喷雾
Et     乙基
ether  二乙醚
EtOH   乙醇
FC     快速层析
FCS    胎牛血清
FLIPR  荧光成像平板读取器
h       小时
HATU    (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-六氟磷酸脲
HBSS    Hank平衡盐溶液
HEPES      4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
HPLC       高效液相色谱
KOtBu      叔丁醇钾
LAH        氢化铝锂
LC         液相色谱
M          摩尔
Me         甲基
MeCN       乙腈
MeOH       甲醇
min        分钟
M.S.       分子筛
MS         质谱
NaBH(OAc)3 三乙酰氢硼化钠
NBS        N-溴代丁二酰亚胺
org.       有机的
Ph         苯基
prep.   制备
PTSA    对甲苯磺酸
PyBOP   (苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷基磷-六氟磷酸
RT      室温
sat.    饱和的
sec.    仲
tR      保留时间
TBTU    O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲
tert.   叔
TFA     三氟乙酸
Tf      三氟甲烷磺酰基
THF     四氢呋喃
TMS     三甲基甲硅烷基
I-化学
所有的温度均以℃表示。化合物通过1H-NMR表征(300MHz：Varian Oxford或400MHz：Bruker Avance)；化学位移表示为相对所用溶剂的百万分数；峰多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰(pentuplet)，hex＝六重峰(hexet)，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽，偶联常数以Hz表示)；通过LC-MS表征(Finnigan Navigator联合HP 1100二元泵和DAD，柱：4.6x50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，使用如下条件：酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的TFA(0.4mL/L)，5％至95％CH3CN)，tR以分钟表示；通过TLC表征(来自Merck的TLC平板，硅胶60F254)；或通过熔点表征。化合物通过在硅胶上柱层析(FC)或通过制备HPLC(柱：X-terra RP18，50x19mm，5μm，梯度：10-95％的MeCN水溶液，含0.5％甲酸)纯化。外消旋体可通过制备HPLC分离为它们的对映异构体。
以下实施例阐述了本发明的药理活性化合物的制备，但不限制本发明的范围。
前体和中间体的制备：
A.1噻唑-羧酸衍生物的合成
A.1.13-氯-2-氧-丙酸酯衍生物的合成(一般步骤)
Figure G2008800232482D00492
将相应醛D-CHO(338mmol，1.0eq)和二氯乙酸甲酯(338mmol，1.0eq)于THF(100mL)的溶液逐滴添加至KOtBu(335mmol，1.0eq)含于THF(420mL)的冷(-60℃)悬浮液。4小时后将混合物升至室温，搅拌过夜并真空浓缩。添加DCM和冰冻水，分离层，并用DCM萃取水层两次。用冰冷水和盐水洗涤合并的有机相，以MgSO4干燥，并真空浓缩得到相应的3-氯-2-氧-丙酸甲酯衍生物，其不经进一步纯化便可使用。
3-氯-2-氧-3-苯基-丙酸甲酯
通过苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-2-氧-3-间-甲苯基-丙酸甲酯
通过3-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-2-氧-3-对-甲苯基-丙酸甲酯
通过4-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(4-乙基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过4-乙基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过4-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-2-氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
通过3-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-2-氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
通过4-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3-氯-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过4-氯-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过4-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3，4-二甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3，4-二氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
A.1.2 2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般步骤)
Figure G2008800232482D00521
将硫代乙酰胺(132mmol，1.0eq)的MeCN(250mL)溶液添加至相应3-氯-2-氧-丙酸甲酯衍生物(132mmol，1.0eq)和分子筛(
Figure G2008800232482D00522
12g)在MeCN(60mL)中的混合物中。搅拌5小时后，将混合物在冰浴中冷却，过滤所得的沉淀。用冷MeCN洗涤残留物，干燥，溶于MeOH(280mL)，并在50℃下搅拌6小时。真空去除溶剂以得到相应的2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物。
5-苯基-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝234.23。
2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-氧-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝248.0。
2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-氧-3-对-甲苯基-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+＝248.02。
5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-乙基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝262.1。
5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝252.1。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.75(s，3H)；3.84(s，3H)；7.10(m，2H)；7.47(m，2H)。
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝301.99。
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝301.99。
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝268.0。
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝267
5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝263.87。
5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝263.93。
2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝262.34。
2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝270.29。
A.1.3 2-氨基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般步骤)
将相应3-氯-2-氧-丙酸甲酯(22.1mmol，1.0eq)含于丙酮(25mL)的溶液添加至硫脲(22.1mmol，1.0eq)含于丙酮(45mL)的悬浮液中。将该混合物加热至57℃(浴温)，搅拌24小时，然后浓缩至一半体积。过滤所得的悬浮液，并以丙酮洗涤残留物。干燥后得到成为固体的所需氨基-噻唑衍生物。
2-氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-氧-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+＝249.0。
2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+＝252.9。
2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+＝253。
2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.77min；[M+H]+＝235。
A.1.4噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般步骤)
Figure G2008800232482D00551
将相应噻唑-4-羧酸甲酯(96.2mmol)在THF(150mL)和MeOH(50mL)混合物中的溶液以1M NaOH(192mL)水溶液处理。搅拌3小时，形成白色悬浮液，并真空去除有机挥发物。用水(100mL)稀释剩余的混合物，在冰浴中冷却，并通过添加1M HCl水溶液进行酸化(pH＝3-4)。过滤该悬浮液，并以冰水洗涤残留物。干燥后得到相应的噻唑-4-羧酸衍生物。
2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+＝220.01。
2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+＝234.0。
2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+＝234.0。
5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝248.0。
5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+＝238.1。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.67(s，3H)；7.27(m，2H)；7.53(m，2H)；12.89(br.s，1H)。
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+＝254.0。
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+＝253。
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝287.99。
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝287.99。
2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝250.04。
2-甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝250.04。
2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝382.38。
2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+＝256.25。
2-氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.65min；[M+H]+＝235.0。
2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.62min；[M+H]+＝239.1。
2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.61min；[M+H]+＝239。
2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.63min；[M+H]+＝221。
A.2(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure G2008800232482D00591
A.2.1(1S，2S，5R)-2-羟甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将含于EA(14mL)的(1S，2S，5R)-3-苄基-2-羟甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷(参照WO2003/062265合成)(350mg)、Pd-C(50％H2O)(300mg)和Boc2O(494mg，1.5eq)的混合物在氢气(1bar)下搅拌16小时。通过celite过滤后去除该溶剂，得到成为黄色油的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，9H)；1.55-1.85(m，5H)；2.15(m，1H)；2.55(m，1H)；3.25-3.75(m，5H)；4.6(m，1H)。
A.2.2(1S，2S，5R)-2-甲酰基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
在4分钟内向在干DCM(3.7mL)中草酰氯(0.14mL，1.2eq)的冷(-60℃)溶液逐滴添加在干DCM(2.9mL)中的DMSO(0.215mL，2.2eq)溶液。10分钟后，在5分钟内逐滴添加含于干DCM(1.7mL)的(1S，2S，5R)-2-羟甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(330mg)。2分钟后形成白色悬浮液。在-55℃下继续搅拌30分钟，然后在3-4分钟内添加DIPEA(1.17mL，5eq)(在
Figure G2008800232482D00601
M.S.上干燥)。使反应混合物上升至室温，用水稀释，并用DCM萃取。用柠檬酸(5％)、盐水洗涤合并的有机萃取物，以无水MgSO4干燥，过滤并蒸发得到成为油的标题化合物，其可不经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45-1.95(m，15H)；2.65(s，2H)；3.25-3.55(m，3H)；9.45(s，1H)。
A.2.3(1S，2S，5R)-2-(苄基氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将苄胺(0.263mL，1.75eq)添加至(1S，2S，5R)-2-甲酰基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(330mg，1eq)的氯仿(10mL)溶液。15分钟后用NaBH(OAc)3(292.25mg，1eq)处理该混合物，搅拌2小时，注入饱和NaHCO3水溶液。分离层，并以氯仿萃取水层两次。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗黄色油。FC(EA/正庚烷：3/7至7/3)得到成为无色油的标题化合物。
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝331。
A.2.4(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
用Pd/C 10％(141mg)处理(1S，2S，5R)-2-(苄基氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(354mg)的EtOH(17mL)溶液并在氢气(1bar)下搅拌16小时。通过celite过滤后去除溶剂，获得成为油的标题化合物，其可不经进一步纯化进行使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.25-1.95(m，13H)；2.35-2.85(m，5H)；3.25-3.65(m，4H)。
A.3(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure G2008800232482D00611
A.3.1(1R，3aS，3bS，6aR)-5-甲基-1-苯基-六氢-2-氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]戊搭烯-7-酮的合成
Figure G2008800232482D00612
用Pd/C 10％(456mg)处理(1R，3aS，3bS，6aR)-5-甲基-1-苯基-3a，3b，6，6a-四氢-3H-2-氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]戊搭烯-7-酮(Jao E.等人Tetrahedron Letters，2003，44，5033-5035)(2.34g)的EtOH(23mL)溶液并在氢气(1bar)下搅拌1.5小时。通过celite过滤后去除溶剂，获得成为油的标题化合物，其可不经进一步纯化进行使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.05-1.35(m，5H)；2.05-2.75(m，4H)；3.15-3.85(m，3H)；4.35(s，1H)；6.45(s，1H)；7.3-7.5(m，5H)。
A.3.2(1S，2S，5R)-3-苄基-2-羟甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷的合成
向(1R，3aS，3bS，6aR)-5-甲基-1-苯基-六氢-2-氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]戊搭烯-7-酮(470mg)在无水THF(7mL)中的冷(0℃)溶液分小份添加LAH(160mg，2.3eq)。将混合物回流6小时，然后冷却至0℃。向该反应混合物小心添加水(0.3mL)、NaOH水溶液(15％)(0.9mL)和水(0.3mL)。通过过滤去除所得的固体，并将滤出液浓缩以获得粗制油。FC(DCM/MeOH：97/3至93/7)得到成为无色油的标题化合物。
LC-MS：tR＝0.69min；[M+H]+＝246。
A.3.3(1S，2S，5R)-2-羟甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将含于EA(13mL)的(1S，2S，5R)-3-苄基-2-羟甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷(342mg)、Pd-C(50％H2O)(277mg)和Boc2O(456mg，1.5eq)的混合物在氢气(1bar)下搅拌16小时。通过celite过滤后去除该溶剂，得到成为黄色油的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.05(m，3H)，1.45(s，9H)；2.05-2.55(m，6H)；3.25-3.75(m，5H)；4.45(m，1H)。
A.3.4(1S，2S，5R)-2-甲酰基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
在4分钟内向在干DCM(2.2mL)中草酰氯(0.081mL，1.2eq)的冷(-60℃)溶液逐滴添加在干DCM(1.7mL)中的DMSO(0.13mL，2.2eq)溶液。10分钟后，在5分钟内逐滴添加含于干DCM(1.2mL)的(1S，2S，5R)-2-羟甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(206mg)。2分钟后形成白色悬浮液。在-55℃下继续搅拌30分钟，然后在3-4分钟内添加DIPEA(0.690mL，5eq)(在
Figure G2008800232482D00631
M.S.上干燥)。使反应混合物上升至室温，用水稀释，并用DCM萃取。用柠檬酸(5％)、盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发得到成为油的标题化合物，其可不经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.05(m，3H)，1.25-1.35(m，2H)；1.45(d，9H)；1.95-2.25(m，3H)；2.55(m，2H)；3.25-4.15(m，3H)；9.45(s，1H)。
A.3.5(1S，2S，5R)-2-(苄基氨基-甲基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将苄胺(0.155mL，1.75eq)添加至(1S，2S，5R)-2-甲酰基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(206mg，1eq)的氯仿(6mL)溶液。15分钟后用NaBH(OAc)3(173mg，1eq)处理该混合物，搅拌16小时。将该反应混合物注入饱和NaHCO3水溶液。分离该层，并以氯仿萃取该水层两次。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗制的黄色油。FC(EA/正庚烷：3/7至7/3)得到成为无色油的标题化合物。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝345。
A.3.6(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
用Pd/C 10％(100mg)处理(1S，2S，5R)-2-(苄基氨基-甲基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(264mg)的EtOH(12mL)溶液并在氢气(1bar)下搅拌16小时。通过celite过滤后去除溶剂，获得成为无色油的标题化合物，其可不经进一步纯化进行使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(m，3H)；1.35(m，2H)；1.45(s，9H)；1.85-2.45(m，8H)；3.25-3.75(m，2H)。
A.43-酰基-取代的(1S，2S，5R)-2-(氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷衍生物的合成
A.4.1(1S，2S，5R)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将三氟乙酸乙酯(0.7mL，1.4eq)添加至(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g)的干THF(14mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂和过量的三氟乙酸乙酯。所得产物可不经纯化直接用于下一步骤。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝351。
A.4.2N-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺的合成
向(1S，2S，5R)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.51g)在DCM(13mL)中的冷(0℃)溶液缓慢添加TFA(3.31mL，10eq)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。真空去除溶剂和过量的TFA，该产物可不经纯化用于下一步骤。
LC-MS：tR＝0.69min；[M+H]+＝251。
A.4.3 2，2，2-三氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-乙酰胺的合成
将2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸(1g，1eq)、DIPEA(3.7mL，5eq)和TBTU(1.4g，1eq)在干DMF(15mL)中的溶液室温搅拌15分钟。然后添加N-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(1.082g，1eq)的干DMF(15mL)溶液。将所得的反应混合物搅拌16小时，注入水并以EA稀释。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制黄色固体。FC(EA/正庚烷：3/7至7/3)得到成为白色固体的标题化合物。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝466。
A.4.4[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成
Figure G2008800232482D00651
将2，2，2-三氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-乙酰胺(1.96g)溶解于MeOH(20mL)，并添加饱和K2CO3水溶液(20mL)。将反应混合物室温搅拌20小时。将二乙醚加入该反应混合物，并用HCl(25％)水溶液和HCl(1M)水溶液萃取该有机层。舍弃该有机相，用30％NaOH水溶液碱化该水层，然后用DCM萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到成为浅橙色油的标题化合物，其可不经纯化进行使用。
LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+＝370。
A.5(1S，2S，5R)-2-(酰基氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷衍生物的合成
A.5.1(1S，2S，5R)-2-(酰基氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯衍生物的合成(一般步骤)
向相应羧酸R3-COOH(1eq)的DMF(0.2mmol/0.5mL)溶液相继添加DIPEA(5eq)和TBTU(1eq)。将该反应混合物室温搅拌15分钟，然后添加(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯衍生物(1eq)的DMF(0.5mL)溶液。继续室温搅拌16小时，将反应混合物注入水，并用EA稀释。该有机层用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。用无水MgSO4干燥并真空去除溶剂后，可得到所需化合物，其可不经进一步纯化进行使用。
(1S，2S，5R)-2-{[(3，4-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00671
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝403。
(1S，2S，5R)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00672
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝405。
(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]异噁唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的苯并[d]异噁唑-3-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝386。
(1S，2S，5R)-2-{[(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00682
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸反应制备得到，咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸可通过以含于水/EtOH混合物的NaOH皂化相应乙酯衍生物(WO 1995/029922)合成得到。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝391。
(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]异噻唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00683
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与苯并[d]异噻唑-3-羧酸(WO2004/029050)反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝402。
(1S，2S，5R)-2-{[6-甲基-(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
通过(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+＝419。
(1S，2S，5R)-2-{[(3，4-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00692
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝417。
(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]异噁唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00701
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的苯并[d]异噁唑-3-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.06min；[M]+＝399。
(1S，2S，5R)-2-{[(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00702
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸反应制备得到，咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸可通过以含于水/EtOH混合物的NaOH皂化相应乙酯衍生物(WO1995/029922)合成得到。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝405。
(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]异噻唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00711
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与苯并[d]异噻唑-3-羧酸(WO2004/029050)反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝416。
(1S，2S，5R)-2-{[(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00712
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝405。
(1S，2S，5R)-2-{[(1-甲基-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.07min；[M]+＝528。
(1S，2S，5R)-2-{[(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure G2008800232482D00722
通过(1S，2S，5R)-1-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯与已有市售的3，5-二甲基-噁唑-4-羧酸反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝378。
A.5.2(1S，2S，5R)-2-(酰基氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯衍生物的脱保护(一般步骤)
向(1S，2S，5R)-2-(酰基氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸叔丁酯衍生物在DCM(1mL/0.2mmol)中的冷(0℃)溶液缓慢添加TFA(5eq)。将反应混合物室温搅拌5小时，并将该混合物真空浓缩以得到相应脱保护的产物，其可不经进一步纯化进行使用。
3，4-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-2-{[(3，4-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.68min；[M+H]+＝303。
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00732
通过(1S，2S，5R)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.56min；[M+H]+＝305。
苯并[d]异噁唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00741
通过(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]异噁唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.67min；[M+H]+＝286。
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00742
通过(1S，2S，5R)-2-{[(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.57min；[M+H]+＝291。
苯并[d]异噻唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00743
通过(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]异噻唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.72min；[M+H]+＝302。
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00751
通过(1S，2S，5R)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.62min；[M+H]+＝319。
3，4-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00752
通过(1S，2S，5R)-2-{[(3，4-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.72min；[M+H]+＝317。
苯并[d]异噁唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00761
通过(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]异噁唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.72min；[M+H]+＝300。
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00762
通过(1S，2S，5R)-2-{[(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.63min；[M+H]+＝305。
苯并[d]异噻唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00771
通过(1S，2S，5R)-2-{[(苯并[d]异噻唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.77min；[M+H]+＝316。
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00772
通过(1S，2S，5R)-2-{[(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.64min；[M+H]+＝305。
1-甲基-1H-吲唑--3-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-2-{[(1-甲基-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.74min；[M+H]+＝313。
3，5-二甲基-异噁唑--4-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
Figure G2008800232482D00781
通过(1S，2S，5R)-2-{[(3，5-二甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的脱保护制备得到。
LC-MS：tR＝0.63min；[M+H]+＝278。
A.6(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成
Figure G2008800232482D00782
A.6.1(1S，2S，5R)-2-(3-苄基-7，7-二氟-3-氮杂二环[3.3.0]辛-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的合成
向三苯基膦(1.8g)在干THF(90mL)中的冷溶液逐滴添加含于甲苯(3.15mL)的DEAD 40％。然后相继添加邻苯二甲酰亚胺(1.01g)和(3-苄基-7，7，-二氟-3-氮杂二环[3.3.0]辛-2-基)-甲醇(WO03/062265)(1.83g)的干THF(10mL)溶液。将反应混合物室温搅拌过夜，以EA稀释，用水洗涤。用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到粗制的油。FC(正庚烷/EA：7/3至1/1)得到1.73g(64％)成为白色固体的标题化合物。LC-MS：tR＝0.87min；[M+H]+＝397.47。
A.6.2(1S，2S，5R)-2-(7，7-二氟-3-氮杂二环[3.3.0]辛-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的合成
向(1S，2S，5R)-2-(3-苄基-7，7-二氟-3-氮杂二环[3.3.0]辛-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(1.73g)、Pd-C 10％(1.7g)在干MeOH(146mL)中的悬浮液添加甲酸铵(1.38g)。将反应混合物回流搅拌16小时，冷却至室温并在celite垫上过滤。真空浓缩滤出液，在DCM/水之间分配。浓缩水相以得到0.8g(60％)成为白色固体的标题化合物。
LC-MS：tR＝0.66min；[M+H]+＝306.92。
A.6.3(1S，2S，5R)-2-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-7，7-二氟-3-氮杂二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮的合成
将2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸(208mg)、(1S，2S，5R)-2-(7，7-二氟-3-氮杂二环[3.3.0]辛-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(273mg)、DIPEA(0.41mL)在干DMF(6mL)中的混合物室温搅拌4小时。将该反应混合物通过制备HPLC直接纯化以得到成为油的标题化合物(130mg，28％)。LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝521.99
A.6.4(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成
将(1S，2S，5R)-2-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-7，7-二氟-3-氮杂二环[3.3.0]辛-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(130mg)、肼单水合物(0.078mL)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌1小时45分钟。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物，溶解于DCM，用水、盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到成为无色油的标题化合物(90mg，92％)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+＝392
实例制备(一般步骤I)
向相应羧酸衍生物A-COOH(1eq)的DMF(0.6mL/0.2mmol)溶液相继添加DIPEA(5eq)和TBTU(1eq)。将该反应混合物室温搅拌15分钟，然后添加相应(1S，2S，5R)-2-(酰基氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷衍生物(中间体A.5，1eq)的DMF(0.6mL/0.2mmol)溶液。将混合物搅拌过夜并通过制备HPLC纯化以得到相应的终产物。
如下实例的化合物已采用一般步骤I制备得到。
实例1
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过3，4-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝518。
实例2
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝520。
实例3
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝534。
实例4
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过3，4-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝532。
实例5
1-甲基-吲唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝528。
实例6
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-2-基甲基]-酰胺
通过3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝493。
实例7
苯并[d]异噁唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过苯并[d]异噁唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝515。
实例8
苯并[d]异噁唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过苯并[d]异噁唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝501。
实例9
苯并[d]异噻唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过苯并[d]异噻唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝531。
实例10
苯并[d]异噻唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过苯并[d]异噻唑-3-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝517。
实例11
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝520。
实例12
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝506。
实例13
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝520。
制备例(一般步骤II)
向相应羧酸衍生物R3-COOH(1eq)的DMF(0.6mL/0.2mmol)溶液相继添加DIPEA(5eq)和TBTU(1eq)。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加相应3-酰基-取代的(1S，2S，5R)-2-(氨基-甲基)-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷衍生物(中间体A.4，1eq)或(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮(中间体A.6，1eq)的DMF(0.6mL/0.2mmol)溶液。将混合物搅拌过夜并通过制备HPLC纯化以得到相应的终产物。
如下实例的化合物已采用一般步骤II制备得到。
实例14
(1S，2S，5R)-3-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-溴-苯甲酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝554。
实例15
(1S，2S，5R)-3-氯-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-氯-苯甲酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+＝509。
实例16
(1S，2S，5R)-3-氟-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-氟-苯甲酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝492。
实例17
(1S，2S，5R)-3-甲氧基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-甲氧基-苯甲酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝504。
实例18
(1S，2S，5R)-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-(三氟甲基)-苯甲酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.15min；[M+H]+＝542。
实例19
(1S，2S，5R)-3-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-甲基-苯甲酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝488。
实例20
(1S，2S，5R)-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-(三氟甲氧基)-苯甲酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+＝558。
实例21
6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+＝543。
实例22
6-甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-甲基-吡啶-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+＝489。
实例23
6-甲氧基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-甲氧基-吡啶-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+＝505。
实例24
4-溴-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-溴-吡啶-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝555。
实例25
4-氯-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-氯-吡啶-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝509。
实例26
4-甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲基-吡啶-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝489。
实例27
(1S，2S，5R)-5-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-溴-烟酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝555。
实例28
(1S，2S，5R)-5-氯-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-氯-烟酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝509。
实例29
(1S，2S，5R)-5-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-甲基-烟酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝489。
实例30
苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并呋喃-4-羧酸(M.A.Eissenstat等人.J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝514。
实例31
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸的反应制备得到，2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸可通过以含于水/MeOH混合物的NaOH皂化相应甲酯衍生物合成得到(Ishikawa T.等人.Heterocycles 1994，39，1，371-380)。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+＝528。
实例32
2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸的反应制备得到，2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸可通过以含于水/MeOH混合物的NaOH皂化相应甲酯衍生物合成得到(Goldstein S等人.J.of Heterocyclic.Chem.1990，27，2，335-336)。
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝529。
实例制备(一般步骤I)
如下实例的化合物已采用上述一般步骤I制备得到。
实例33
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝536。
实例34
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝550。
实例35
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝574。
实例36
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝588。
实例37
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝524。
实例38
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+＝538。
实例39
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝534。
实例40
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝520。
实例41
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝540。
实例42
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝554。
实例43
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝536。
实例44
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝550。
实例45
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝548。
实例46
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝588。
实例47
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+＝538。
实例48
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝520。
实例49
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝548。
实例50
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝534。
实例51
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝556。
实例52
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝542。
实例53
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+＝521。
实例54
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(联苯基-2-羰基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.96and 1.01min；[M+H]+＝499。
实例55
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(3’-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的3’-甲基-联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.98and 1.04min；[M+H]+＝512。
实例56
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4’-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的4’-甲基-联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.99and 1.05min；[M+H]+＝512。
实例57
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4’-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的4’-氟-联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.96and 1.01min；[M+H]+＝517。
实例58
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(3’-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的3’-甲氧基-联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.95and 1.01min；[M+H]+＝529。
实例59
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4’-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的4’-氯-联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.00and 1.05min；[M+H]+＝533。
实例60
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝485。
实例61
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(4’-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的4’-氟-联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝485。
实例62
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(3’-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的3’-甲基-联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+＝499。
实例63
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(3’-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的3’-甲氧基-联苯基-2-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.94and 1.01min；[M+H]+＝515。
实例64
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与已有市售的2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝506。
实例65
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝524。
实例66
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝534。
实例67
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝540。
实例68
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝574。
实例69
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+＝521。
实例70
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+＝525。
实例71
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝507。
实例72
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝535。
实例73
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+＝539。
实例74
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝539。
实例75
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-[(1S，2S，5R)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝506。
制备例(一般步骤II)
如下实例的化合物已采用上述一般步骤II制备得到。
实例76
(1S，2S，5R)-2-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-异烟酰胺
通过[(1S，2S，5R)-2-氨基甲基-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-甲基-异烟酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝489。
实例77
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸(参照路线图15制备)的反应制备。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝550.09
实例78
3-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-3-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-甲基-苯并呋喃-4-羧酸(参照路线图14制备)的反应制备。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝550.05
实例79
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+＝537.99
实例80
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝553.97
实例81
苯并噻唑-7-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并噻唑-7-羧酸(参照路线图13制备)的反应制备。
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝553.07
实例82
6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸(参照路线图12制备)的反应制备。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝554.86
实例83
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的反应制备。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝536.06
实例84
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝550.12
实例85
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺
通过(1S，2S，5R)-(2-氨基甲基-7，7-二氟-3-氮杂-二环[3.3.0]-辛-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应制备得到。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝556.04
II.生物测定
体外测定
式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。
胞内钙离子测定
分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生长于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和10％热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以20,000细胞/微孔接种至384-孔黑色底部洁净的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃下5％CO2中孵育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和20mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供测定。
拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在384-孔板中用DMSO稀释，然后将该稀释液转移进入含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS。在测定当日，向各个微孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS，2mM HEPES，NaHCO3：0.375g/l，5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙离子抑制剂fluo-4AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)的HBSS)。将384孔板在37℃下5％CO2中孵育50分钟，然后在测量前在室温下平衡30-120分钟。
在荧光成像平板读取器(FLIPR2或FLIPR Tetra，MolecularDevices)中，向该平板添加体积为10μl/微孔的拮抗剂，孵育10分钟并最终添加10μl/微孔激动剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。检测各种拮抗剂的IC50值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓度)。对于FLIPR Tetra采用了非优化和优化条件。优化条件可通过调节吸液速度和单胞分配方案(cell splittingregime)实现。计算得到的化合物的IC50值可随着每日细胞测定性能而变化。该种变化已为本领域技术人员所了解。
所有示范化合物的拮抗活性(IC50值)相对OX1受体在2-1640nM范围内，相对OX2受体在3-2516nM范围内。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。
表1
  实例的化合物   OX1IC50(nM)   OX2IC50(nM)
  6   59   114
  7   12   13
  11   7   9
  19   77   47
  25   24   48
  33   81)   171)
  36   441)   2621)
  51   331)   941)
  60   161)   211)
  70   171)   201)
  79   82)   202)
  81   62)   102)
  85   72)   182)
表1中的值采用FLIPR2或如下方式进行测定
1)FLIPR Tetra，非优化条件；
2)FLIPR Tetra，优化条件。

Claims (8)

1.式(I)的化合物
其中
R1代表氢、(C1-4)烷基或氟；
R2代表氢、(C1-4)烷基或氟；
R3代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
或者R3代表2，3-二氢-苯并呋喃基；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；
或者R3代表异噁唑基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基或咪唑并[2，1-b]噻唑基基团，其中所述基团未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基；
A代表
Figure FSB00000916132000012
R4代表甲基或-NH2；且
D代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基以及卤素；
或该种化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1代表氢或(C1-4)烷基；且
R2代表氢或(C1-4)烷基；
或该种化合物的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其选自如下：
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噻唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
(1S，2S，5R)-3-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-3-氯-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-3-氟-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-3-甲氧基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-3-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(1S，2S，5R)-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲氧基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
4-溴-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
4-氯-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
(1S，2S，5R)-5-溴-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺；
(1S，2S，5R)-5-氯-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺；
(1S，2S，5R)-5-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-烟酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-吲唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
(1S，2S，5R)-2-甲基-N-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-异烟酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噻唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(联苯基-2-羰基)-7-甲基-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7-甲基-3-(4′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(3-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-{7-甲基-3-[2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸-(1S，2S，5R)-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-吲唑-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；以及
6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
或该种化合物的盐。
4.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
5.如权利要求1-3任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗与一般食欲素系统功能紊乱相关的疾病的药剂中的用途。
6.如权利要求1-3任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗失眠的药剂中的用途。
7.化合物，其选自：
苯并噻唑-7-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸-(1S，2S，5R)-[7，7-二氟-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-二环[3.3.0]辛-2-基甲基]-酰胺；
或该种化合物的盐。
8.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求7的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
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