CN101711247A - 2-环丙基-噻唑衍生物 - Google Patents

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汗默德·艾萨维
克里斯托弗·博斯
马库斯·古德
拉尔夫·科贝尔施泰因
蒂埃里·西弗朗
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Abstract

本发明涉及选定的式(I)的2-环丙基-噻唑衍生物，其中B、Y和R1如说明书所述；涉及其盐，特别是药学可接受的盐，并涉及该种化合物作为药剂的用途，特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

2-环丙基-噻唑衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的选定2-环丙基-噻唑衍生物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.et al.，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，且由文献可知，它在病理学中具有多种含义。
本发明提供了2-环丙基-噻唑衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。
到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗OX1或OX2，或者同时拮抗两种受体的潜力。可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物披露于WO01/96302和WO 03/051368。
发明内容
i)本发明的第一方面涉及式(I)的化合物
Figure G2008800155876D00021
其中
Y代表(CH2)n，其中n代表0或1；
B代表苯基，其中该苯基环未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；且
R1代表芳基或杂环基，其中该芳基或杂环基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基以及-NH-CO-(C1-4)烷基；
或者R1代表2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基、2H-色原烯基、色原烷基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或茚基基团；该基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素。
ii)本发明的第二实施方式涉及根据实施方式i)的式(I)的化合物，其中
Y代表(CH2)n，其中n代表0或1；
B代表苯基，其中该苯基环未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；且
R1代表芳基或杂环基，其中该芳基或杂环基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基；
或者R1代表2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基基团；该基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素。
本发明的另一部分是式(I)(以及Ia；见下文)的化合物及其药学可接受的盐。
该本发明申请中，虚线显示所示基团的连接点。例如，下方所示的基团为
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基基团。
除非另行指明，上文和下文中所用的一般术语在本披露中优选具有如下含义：
术语“卤素”指氟、氯或溴；优选表示氟或氯，特别是氯。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。(C1-4)烷基基团的范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。
对于B，术语“(C1-4)烷基”具有上述含义；它优选地表示甲基和乙基，特别是甲基。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷氧基”指具式(C1-4)烷基-O-的基团，其中该术语“(C1-4)烷基”具有前述含义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基，特别是甲氧基。
-NH-CO-(C1-4)烷基基团的范例为-NH-CO-CH3。
单独或结合使用的术语“芳基”指苯基或萘基基团。优选苯基基团。该芳基基团为独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基以及-NH-CO-(C1-4)烷基。特别地，该芳基基团为未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基以及卤素。
R1代表“芳基”的范例为苯基、萘基(特别是1-萘基)、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-2-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-3-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-溴-3-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基以及3-乙酰氨基苯基。特别地，R1代表“芳基”的范例为苯基、萘基(特别是1-萘基)、3-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-3-氟苯基、3-溴苯基、2-溴-3-甲基苯基和3-三氟甲基苯基。最优选3-甲基苯基、3-氯苯基和3-溴苯基。
“B”代表”苯基”，其中该苯基环未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素的范例为：
苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲基苯基。特别地，范例为苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基和3-三氟甲基苯基。
单独或结合使用的术语“杂环基”指含有例如1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的芳香环。该种杂环基基团的范例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯丙异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑酮[1，5-a]吡啶基、吡唑酮[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基以及(特别地)咪唑并[2，1-b]噻唑基。除了上述列举的范例，其它的范例为苯并异噻唑基，噻吩并吡嗪基，呋喃并吡咯基以及吡咯并[2，1-b]噻唑基。在另一实施方式中，优选的范例为异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯丙异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基以及(特别地)咪唑并[2，1-b]噻唑基。最优选的为吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯丙异噁唑基、喹啉基和(特别地)咪唑并[2，1-b]噻唑基。上述杂环基基团为未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基以及-NH-CO-(C1-4)烷基。特别地，上述杂环基基团为未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素以及三氟甲基。优选地，上述杂环基基团为未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基和卤素。在进一步优选的实施方式中，上述基团未被取代或被单取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)(特别地，该取代基为甲基)。
在另一实施方式中，该种杂环基基团的优选范例选自异噁唑-5-基、吡唑-5-基、吡啶-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-4-基、吲唑-3-基、苯并异噁唑-3-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基；咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-基以及4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-基(特别为咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)；其中上述杂环基基团为未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基和卤素(特别为(C1-4)烷基)。
具体而言，上述用作“R1”的取代基的杂环基基团优选按如下取代：异噁唑基基团被(C1-4)烷基单取代；吡唑基基团被(C1-4)烷基双取代；吡啶基基团被(C1-4)烷基单取代；吲哚基基团未被取代，或被(C1-4)烷基或卤素独立地单或双取代(特别为未被取代，或被甲基单或双取代)；苯并呋喃基基团未被取代；吲唑基基团未被取代，或(C1-4)烷基(特别为甲基)单取代；苯丙异噁唑基基团未被取代；喹啉基基团未被取代；异喹啉基基团未被取代；咪唑并[1，2-a]吡啶基基团未被取代；咪唑并[2，1-b]噻唑基基团未被取代，或被(C1-4)烷基单取代；噻吩并吡嗪基基团未被取代；而呋喃并吡咯基基团被(C1-4)烷基单取代。
在另一实施方式中，R1代表“杂环基”的优选范例为：
Figure G2008800155876D00081
当R1不同于“芳基”和“杂环基”时，它代表2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2H-色原烯基、色原烷基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或茚基基团。特别地，它代表2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或茚基基团。优选地，它代表2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基基团。最优选地，它代表2，3-二氢-苯并呋喃基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-基团。上述被用作取代基R1的基团为未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素。优选地，上述基团未被取代，或是被(C1-4)烷基单取代。
具体而言，当R1不同于“芳基”和“杂环基”时，上述用作取代基“R1”的基团携带了与该分子剩余部分的连接点，并优选取代如下：2，3-二氢-苯并呋喃基-基团(特别是2，3-二氢-苯并呋喃-4-基或2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)、苯并[1，3]二氧代基-基团(特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-基团(特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)、4H-苯并[1，3]二噁英基-基团(特别是4H-苯并[1，3]二噁英-8-基或4H-苯并[1，3]二噁英-5-基)、2H-色原烯基(特别是2H-色原烯-5-基)、色原烷基-(特别是色原烷-5-基或色原烷-8-基)、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-(特别是2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-基)、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-基团(特别是3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)优选未被取代；茚基-基团(特别是1H-茚-2-基)优选被甲基单取代。
优选地，当R1不同于“芳基”和“杂环基”时，它代表
Figure G2008800155876D00091
iii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)或ii)的式(I)的化合物，其也是式(Ia)的化合物，其中所示的立构中心呈(S)-构型。
iv)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至iii)任意一个的式(I)的化合物，其中B代表苯基，其中该苯基环未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素。
v)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至iv)任意一个的式(I)的化合物，其中B代表苯基，其中该苯基环未被取代或被单取代，其中该取代基选自甲基、氯、氟和三氟甲基。
vi)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至v)任意一个的式(I)的化合物，其中n代表0。
vii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至v)任意一个的式(I)的化合物，其中n代表1。
viii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至vii)任意一个的式(I)的化合物，其中
R1代表苯基，其被单取代(优选)或双取代；其中优选地一个取代基在3号位，而另一取代基存在时位于4号位；其中该取代基独立地选自甲氧基、氯、溴和甲基(特别选自氯、溴和甲基)。
或者R1代表杂环基，其中该杂环基选自吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯丙异噁唑基、喹啉基以及(特别地)咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中所述杂环基未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C1-4)烷基；
或者R1代表2，3-二氢-苯并呋喃基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-基团，该基团未被取代。
ix)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表如下基团之一：
x)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至ix)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表如下基团之一：
Figure G2008800155876D00112
xi)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至x)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
Figure G2008800155876D00113
xii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至x)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
Figure G2008800155876D00114
xiii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
Figure G2008800155876D00121
xiv)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至x)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
Figure G2008800155876D00122
xv)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至ix)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
Figure G2008800155876D00123
xvi)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至ix)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
xvii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至x)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
xviii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
xix)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至vii)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
xx)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至x)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
Figure G2008800155876D00134
xxi)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至x)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
Figure G2008800155876D00135
xxii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至x)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表
xxiii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表苯基，其被单取代(特别是在3号位上)，其中该取代基选自甲氧基、氯、溴和甲基(特别是氯、溴和甲基)。
xxiv)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表3-氯-苯基。
xxv)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表3-溴-苯基。
xxvi)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表3-甲基-苯基。
xxvii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中
R1代表杂环基，其中该杂环基选自吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯丙异噁唑基、喹啉基以及(特别地)咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中所述杂环基未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C1-4)烷基；
或者R1代表2，3-二氢-苯并呋喃基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-基团，该基团未被取代。
xxviii)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中
R1代表杂环基，其中该杂环基选自吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯丙异噁唑基、喹啉基以及(特别地)咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中所述杂环基未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C1-4)烷基。
xxix)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至viii)任意一个的式(I)的化合物，其中
R1代表2，3-二氢-苯并呋喃基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-基团，该基团未被取代。
xxx)本发明进一步的实施方式包括了根据实施方式i)至iii)任意一个的式(I)的化合物，其中存在至少一个(优选全部)如下特征：
Y代表(CH2)n，其中n代表0或1；
B代表苯基，其中该苯基环被(C1-4)烷基(例如特别是甲基)、三氟甲基或卤素(例如特别是氟或氯)单取代；和
R1代表被(C1-4)烷基(例如特别是甲基)或卤素(例如特别是氯或溴)单取代的苯基；或是未被取代的萘基(例如特别是1-萘基)；或者R1选自如下基团：
Figure G2008800155876D00161
式(I)的化合物可包含一个或多个立构(stereogenic)或不对称(asymmetric)中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此式(I)的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
xxxi)根据实施方式i)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-萘-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺：
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；以及
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。
xxxii)除了实施方式xxxi)中列举的化合物，根据实施方式i)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-溴-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；和
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。
xxxiii)除了实施方式xxxi)至xxxii)中列举的化合物，根据实施方式i)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3-溴-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；和
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺。
xxxiv)除了实施方式xxxi)至xxxiii)中列举的化合物，根据实施方式i)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；和
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺.
xxxv)除了实施方式xxxi)至xxxiv)中列举的化合物，根据实施方式i)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，4-二甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-氰基-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
(S)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3，4-二氯-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺；
(S)-2-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-氟-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-色原烷-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-异喹啉-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-3-甲基-异噁唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3-乙酰氨基-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3-甲基-1H-茚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-萘-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-4-甲基-烟酰胺；
(S)-2-溴-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺；
(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；和
(S)-2-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺。
在任何提及式(I)和/或(Ia)的化合物时，应理解为还在适当时分别提及式(I)和/或(Ia)的化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的化合物、盐等。
式(I)和/或(Ia)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。
本发明还涉及式(I)的化合物在制备用于预防或治疗此处所述疾病和紊乱的药物组合物中的应用。
本发明还涉及包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受载体的药物组合物。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published byLippincott Williams & Wilkins])进行生产，其包括将所述的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的，无毒的，惰性的，治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂(galenical)形式。
式(I)和/或(Ia)的化合物可用于制备能够预防和/或治疗选自以下组合的疾病和紊乱的药剂：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感性疾患；焦虑障碍包括广泛性焦虑症，强迫症强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；不安生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深眠状态；睡眠-觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer症和Tourette综合症；肌萎缩侧索硬化症，Parkinson病；Cushing综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染如艾滋病毒；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)；糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症，肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症，脑肿瘤，腺瘤；良性前列腺增生症，前列腺癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。
式(I)和/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用和滥用，健康人群及精神和神经系统紊乱中的认知功能障碍，进食或饮水失调的疾病或紊乱。
进食失调可定义为包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合征；睡眠型呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力，悲伤，疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避；精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明更进一步优选的实施方式中，式(I)和/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症以及与精神紊乱相关的失眠症。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)和/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：认知功能障碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明的另一优选的实施方式中，具式(I)/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：精神活性物质的使用和滥用，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
本发明还涉及预防或治疗此处所述的疾病或紊乱的方法，其包括向对象施用药学活性量的式(I)的化合物。
除非在用于温度时，在数值“X”前的术语“约”在本申请中表示从X的X减10％至X的X加10％的区间，并优选指从X的X减5％至X的X加5％的区间。在涉及温度的特别情况下，在温度“Y”前的术语“约”在本申请中表示从Y减10℃至Y加10℃的区间，并优选指从Y减5℃到Y加5℃的区间。
本发明另一方面是制备式(I)的化合物的方法。本发明的式(I)的化合物可根据下文的路线图所概述的反应的一般顺序进行制备，其中B、Y和R1如式(I)的描述所定义。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。总体而言，所有的化学转化均可参照文献或下文的步骤或实验部分描述的公知的标准方法进行。
式(I)的化合物的制备：
路线1：最终化合物的合成起始于N-Boc-保护的-2-氨甲基氮杂环烷烃衍生物1(可从市场购得)，其与羧酸衍生物2(可从市场购得或根据I-化学，A1.9.1至A1.9.4节所述制备得到)在标准肽偶联反应条件下在活化试剂(例如，TBTU)和碱(例如，DIPEA)存在下偶联得到单-酰胺中间体3。在标准条件下用含于二噁烷的4MHCl溶液进行脱保护得到作为盐酸盐的胺中间体4。该双-酰胺最终化合物6可通过在与上述相当的条件下采用羧酸衍生物5(如路线图2和3以及实验部分A1.1至A1.5所述制备)通过仲酰胺键形成反应制备得到。
路线2：该顺序可被逆转为由模板7(可从市场购得)起始，在与羧酸衍生物5(如路线图2和3以及I-化学A1.1至A1.5节所述制备)的标准肽键形成反应中通过在内环N-原子上引入取代基对该环外N-原子进行Boc-保护以得到化合物8，后者脱保护为9，从而在与羧酸衍生物2(可从市场购得或根据实验部分，A1.9.1至A1.9.4所述制备得到)的最终酰胺键形成步骤中形成最终化合物6。
路线1：
Figure G2008800155876D00371
路线2：
Figure G2008800155876D00372
路线图1：式(I)的化合物的合成，其中A、B、Y和R1如上文定义。
如未能从市场购得，羧酸衍生物16可参照，例如，路线图2和路线图3进行合成。
路线图2：噻唑-4-羧酸衍生物的合成，其中B如上文定义。
通过二氯乙酸甲酯10(可从市场购得)和醛11(可从市场购得)在KOt-Bu等碱的存在下反应，可得到α-氧代-酯衍生物12，后者在与环丙基-硫脲14(可通过从市场购得的环丙基氨甲酰(13)与Lawesson试剂制备得到)转化为噻唑衍生物15。在MeOH等溶剂中使用例如NaOH等水溶液水解该酯官能团可形成所需的羧酸16。
Figure G2008800155876D00382
路线图3：噻唑-4-羧酸衍生物的合成，其中B如上文定义，且其中该环丙基残基通过Stille-反应引入。
该合成顺序起始于α-氧代-酯衍生物12(可按路线图2所述获得)，通过与硫脲17的Hantzsch环化步骤获得2-氨基-噻唑中间体18，后者通过经典的Sandmeyer反应被转化成为2-溴-噻唑化合物19。通过与三丁基-环丙基-氢化锡(可根据公知步骤由环丙基溴化镁和三丁基氯化锡制备得到)的Pd-催化Stille-偶联引入环丙基单元，得到2-环丙基-噻唑-衍生物15，其通过路线图2所述的方法转化为羧酸化合物16。
式R1-COOH的羧酸已经市场化，并为本领域公知(文献如：WO2001/96302；T.Eicher，S.Hauptmann″The chemistry ofHeterocycles：Structure，Reactions，Syntheses，and Applications″，2nd Edition 2003，Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3)。
代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸衍生物的羧酸衍生物R1-COOH已经市场化，或者可参照路线4合成得到。
路线A
Figure G2008800155876D00391
路线B
Figure G2008800155876D00401
路线图4：代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
路线A：通过2-氯-3-氧代-丁酸甲酯(20)与硫脲的反应可得到氨基-噻唑(21)。其可通过溴乙醛(可由溴乙醛乙缩醛在酸性条件下原位生成)转化为酯(22)。在用NaOH等碱皂化后可得到所需的酸(23)。
路线B：通过将结构(24)的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在甲苯等溶剂中加热可得到甲脒衍生物(25)。它们可以被溴乙酸乙酯烷基化得到相应的噻唑溴化物(26)，后者可被DBU等强碱环化为酯(27)。通过本领域已知的方法(例如在乙醇/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸衍生物(28)。
代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸衍生物R1-COOH可根据路线5合成得到。
在2-甲基硫烷基噻唑(29)与三甲硅烷基甲基三氟甲烷磺酸酯反应后，通过以丙炔酸乙酯在氟化铯的存在下环化所得的噻唑鎓盐，可得到吡咯并[2，1-b]噻唑(30)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物(31)(Berry C.R等人，OrganicLetters，2007，9，21，4099-4102)。
Figure G2008800155876D00411
路线图5：代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
通过以NBS溴化(30)，然后在Pd(dppf)Cl2等钯催化剂的存在下与二甲基锌反应将所得的粗制乙基6-溴-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸酯甲基化，以得到酯(32)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物(33)。
代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基衍生物的羧酸衍生物R1-COOH可参照路线图6和7根据文献合成。
以含于EtOH的浓硫酸酯化3-羟基-氨茴酸(34)可得到相应的乙基酯(35)。通过乙酰氯在K2CO3等碱的存在下于DMF等溶剂中环化得到3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(36)。结构(36)的化合物可选地可在K2CO3等碱的存在下以甲基碘等烷化剂烷化。以NaOH等碱在EtOH/水等溶剂中皂化可得到相应的酸(37)或(38)。以NaBH4在BF3-二乙醚的存在下还原结构(36)的化合物可得到相应的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物，它可以可选地参照前述方法被烷基化和/或皂化以提供相应的酸(40)或(41)(Kuroita T.等人，ChemicalPharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。
Figure G2008800155876D00421
路线图6：代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基衍生物的羧酸R1-COOH的合成
甲基3-硝基水杨酸(42)在钯催化剂的存在下氢化可得到苯胺衍生物(43)，后者可参照前述方法与氯乙酰氯环化为酯(44)。以NaBH4在BF3-二乙醚的存在下还原结构(44)的化合物可得到相应的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物，它可以可选地参照前述方法被烷基化和/或皂化以提供相应的酸(45)或(46)(Kuroita T.等人，ChemicalPharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。
Figure G2008800155876D00431
路线图7：代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
代表苯并噁唑-4-羧酸衍生物的羧酸衍生物R1-COOH可参照路线图8和9根据文献合成。
Figure G2008800155876D00432
路线图8：代表苯并噁唑-4-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
通过2-氨基-3-羟基苯酸酯(47)与乙酰氯在PPTS和TEA存在下的环化，可得到酯(48)(Goldstein S.W.等人，Journal of HeterocyclicChemistry，1990，27，335-336)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸衍生物(49)。
Figure G2008800155876D00441
路线图9：代表苯并噁唑-7-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
通过3-氨基水杨酸(50)与原甲酸三乙酯在PTSA存在下的环化，可得到苯并噁唑-7-羧酸(51)(WO2006/069155)。通过3-氨基水杨酸(50)与原乙酸三乙酯在PTSA存在下的环化，可得到2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸(52)(WO2006/069155)。
代表苯并噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸衍生物R1-COOH可参照路线图10根据文献合成。
Figure G2008800155876D00442
路线图10：代表苯并噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
通过甲基3-氨基苯酸酯(53)与硫氰酸钾在硫酸和冠醚18-C-6的存在下的反应可得到硫脲(54)。在乙酸中与溴反应环化得到2-氨基-苯并噻唑衍生物(55)。通过与亚硝酸异戊酯反应裂解该氨基基团得到酯(56)(WO2005/092890)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的苯并噻唑-7-羧酸衍生物(57)。
代表苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸衍生物R1-COOH可参照路线图11和12根据文献合成。
Figure G2008800155876D00451
路线图11：代表2，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
通过甲基3-羟基苯酸酯(58)与3-氯-2-丁酮的反应可得到酯(59)。以硫酸环化得到2，3-二甲基-苯并呋喃衍生物(60)(Kawase Y.等人，Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan，1967，40，5，1224-1231)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的2，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸衍生物(61)。另一方面，甲基3-羟基苯酸酯(58)与溴丁烯反应得到酯(62)，其进一步与N，N-二甲基苯胺反应得到酯(63)。臭氧解后与PTSA反应得到3-甲基-苯并呋喃衍生物(64)(Mohamadi F.等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1994，37，232-239和EP58906)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的3-甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物(65)。
Figure G2008800155876D00461
路线图12：代表2-甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
以钯催化剂如双(乙腈)氯化钯在1，4-苯醌和氯化锂存在下环化2-烯丙基-3-羟基苯甲醛(66)可得到2-甲基-苯并呋喃甲醛(67)(Danheiser R.L.等人，Organic Letters，2005，7，18，3905-3908)。用氯酸钠在清除剂如2-甲基-2-丁烯的存在下氧化该醛官能团以得到相应的2-甲基苯并呋喃-4-羧酸(68)。
代表苯并呋喃-4-羧酸衍生物且R代表Cl、F或CF3的羧酸衍生物R1-COOH可参照路线图13或根据文献合成。
通过以EtOH在酸例如硫酸的存在下酯化苯酚衍生物(69)，然后通过与烯丙基溴在K2CO3和KI的存在下烷化，得到烷基-醚衍生物(70)。通过与N，N-二甲基苯胺进行Claisen重排以得到苯酚衍生物(71)。臭氧解后与PTSA反应得到苯并呋喃衍生物(72)。另一方面，(71)在MeOH存在下臭氧解得到二氢-苯并呋喃衍生物(74)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化(72)和(74)的酯官能团可得到相应的苯并呋喃-4-羧酸衍生物(73)和(75)。此外，用钯催化剂如双(乙腈)氯化钯在1，4-苯醌和氯化锂的存在下环化(71)可得到2-甲基苯并呋喃衍生物(76)(Danheiser R.L.等人，Organic Letters，2005，7，18，3905-3908)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化(76)的酯官能团可得到相应的2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸衍生物(77)。
Figure G2008800155876D00471
路线图13：代表取代的-苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
代表2-氟苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸衍生物R1-COOH可参照路线图14根据文献合成。
Figure G2008800155876D00481
路线图14：代表2-氟苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R1-COOH的合成
通过与叔丁基锂反应对苯并呋喃-4-羧酸(78)进行特异性亲电氟化(Eissenstat M.A.等人，Journal of Medicinal Chemistry 1995，38，16，3094-3105)后与NFSI反应(Torrado A.等人Bioorganic MedicinalChemistry 2004，12，5277-5295和Differling E.等人Synlett，1991，1，187-189)得到所需的2-氟苯并呋喃-4-羧酸(79)。
式R1-COOH的衍生物(其中R1为色原烷)可参照，例如，路线图15进行合成。
Figure G2008800155876D00482
路线图15：色原烷-羧酸衍生物的合成
色原烷-5-羧酸衍生物的合成起始于以溴丙炔在K2CO3的存在下烷化3-羟基-苯甲酸甲酯(80；可从市场购得)得到苯基醚(81)，后者通过在N，N-二乙基苯胺中加热回流环化为色原烯衍生物(82)。通过在MeOH和水中以NaOH处理(82)皂化该羧酸酯，氢化所得的色原烯衍生物(83)以得到所需的酸(84)。相应的色原烷-8-羧酸衍生物可通过用锌在乙酸中还原可从市场购得的4-色满酮(85)，随后以n-BuLi邻位金属化中间体色原烷衍生物(86)，并以二氧化碳俘获(trapping)后得到所需的酸(87)。
式R1-COOH的衍生物(其中R1为咪唑并[2，1-b]噻唑)的其它替代性合成路线显示于路线图16中。
路线A
Figure G2008800155876D00491
路线B
Figure G2008800155876D00492
路线图16：咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的合成，其中
R独立地为甲基或乙基，Ra为氢或甲基。
通过路线A，该咪唑衍生物(88)可通过溴代乙醛二烷基缩醛衍生物在乙醇钠等碱的存在下烷化为缩醛(89)。在酸性条件下(例如，盐酸水溶液)环化并通过例如三氯氧磷将中间体(90)脱水形成酯(91)，后者通过在如THF和MeOH等溶剂中以例如NaOH皂化转化为所需的酸(92)。
路线B起始于用3-溴-1，1，1-三氟丙酮烷化2-氨基-噻唑(93)得到三氟甲基-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(94)，后者通过在溶剂如DMF中与POCl3反应甲酰基化为醛(95)。通过以氯酸钠氧化醛(95)可得到所需的咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸(96)。类似地，可从市场购得的氯化醛(95，以Cl而非CF3取代)可被氧化为相应的酸。
当式(I)的化合物以对映体混合物的形式获得时，该对映体可通过本领域技术人员已知的方法分离：例如，通过形成非对映的盐并分离，或者通过Regis Whelk-01(R，R)(10μm)柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10μm)柱、Daicel ChiralPak IA(10μm)柱或AD-H(5μm)柱等手性固定相以HPLC分离。典型的手性HPLC条件为洗脱液A(存在如TEA、二乙胺等的EtOH)以及洗脱液B(己烷)的等度混合物，流速为0.8至150mL/min。
实验部分
缩写(此处和前文所用)
AcOH    醋酸
aq.     水
Boc     叔丁氧基羰基
BSA     牛血清白蛋白
Bu      丁基
n-BuLi  正丁基锂
conc.   浓缩的
d       天
DBU     1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE     1，2-二氯乙烷
DCM     二氯甲烷
DIPEA   二异丙基乙胺
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
dppf    1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
eq      当量
Et      乙基
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
FC       在硅胶上的快速柱层析
FCS      胎牛血清
FLIPR    荧光成像平板读取器
h        小时
HBSS     Hank平衡盐溶液
HEPES    4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
HPLC     高压液相色谱
HV       高真空
KOtBu    叔丁醇钾
LR       2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻二磷杂丁环-2，4-二硫化物(Lawesson试剂)
LC       液相层析
LC-MS    液相色谱-质谱
M        摩尔
Me       甲基
MeCN    乙腈
MeOH    甲醇
min     分钟
MS      质谱
NBS     N-溴-丁二酰亚胺
NFSI    N-氟苯磺酰胺
Ph      苯基
PPTS    吡啶4-甲苯磺酸酯
PTSA    对-甲苯磺酸
quant.  定量
rt      室温
sat.    饱和
TBTU    O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯
TEA     三乙胺
tert    叔
THF     四氢呋喃
Tf     三氟甲烷磺酰基
TFA    三氟乙酸
TMS    三甲硅烷基
tR     保留时间
I-化学
以下实施例阐述了本发明的生物学活性化合物的制备，但不限制本发明的范围。
所有的温度均以℃表示。
化合物通过如下方式鉴定：
LC-MS：Agilent 1100系列，带有DAD和MS检测器(MS：Finnigan单四级)
柱(4.6x50mm，5μm)：Zorbax SB-AQ，Zorbax Extend C18或Waters XBridge C18；
条件(如非另行指明，采用酸梯度)：酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水中的TFA(0.4mL/L)，5％至95％CH3CN，流速4.5mL/min；
tR以分钟表示。
采用FC、TLC或通过使用基于RP-C18的柱的制备HPLC以MeCN/水梯度和甲酸或氨添加剂纯化化合物。
A.前体和中间体的制备
A.1噻唑-4-羧酸衍生物的合成
A.1.1  3-氯-2-氧代-丙酸酯衍生物的合成
(一般步骤)
Figure G2008800155876D00551
将相应醛(338mmol，1.0eq)和二氯乙酸甲酯(338mmol，1.0eq)含于THF(100mL)的溶液逐滴添加至KOt-Bu(335mmol，1.0eq)含于THF(420mL)的冷(-60℃)悬浮液。4小时后将混合物升至室温，搅拌过夜并真空浓缩。添加DCM和冰冻水，分离层，并用DCM萃取水层两次。用冰冷水和盐水洗涤合并的有机相，以MgSO4干燥，并真空浓缩得到所需的α-氧代-酯，其不经进一步纯化便可使用。
3-氯-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯
通过3-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-2-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯
通过4-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
通过4-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
通过2-氟-苯甲醛与甲基二氯-乙酸酯的反应制备。
3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
通过3-氯-苯甲醛与甲基二氯-乙酸酯的反应制备。
3-氯-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
通过3-三氟甲基-苯甲醛与甲基二氯-乙酸酯的反应制备。
3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
通过3-甲氧基-苯甲醛与甲基二氯-乙酸酯的反应制备。
3-氯-3-(苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
通过苯甲醛与甲基二氯-乙酸酯的反应制备。
A.1.2  环丙烷硫代甲酰胺的合成
将环丙烷甲酰胺(115mmol，1eq)溶解于THF(500mL)，然后添加Na2CO3(115mmol，1eq)和LR(115mmol，1eq)。将反应混合物加热至80℃达2小时，并减压浓缩。将残留物投入二乙醚(500mL)，并用水(500mL)和盐水(100mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物在HV下干燥以定量产率得到环丙烷硫代甲酰胺。LC-MS：tR＝0.36min；[M+H+CH3CN]+＝143.18。
A.1.3  2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(Hantzsch反应一般步骤1)
Figure G2008800155876D00571
将相应的α-氧代-酯(59mmol，1.0eq)溶解于MeCN(90mL)，并添加碳酸氢钠(177mmol，3.0eq)，然后添加环丙基硫代甲酰胺(59mmol，1.0eq)含于MeCN(60mL)中的溶液。在rt下继续搅拌3小时。蒸发该混合物。将残留物投入EtOAc(200mL)，并以水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩。将残留的油溶解于MeOH(120mL)，然后添加浓硫酸(5.9mmol，0.1eq)，并加热至60℃过夜。将该混合物减压浓缩，并在HV下干燥，以得到所需的成为白色固体的噻唑衍生物。
2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与环丙基硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝274.27。
2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-氧代-3-苯基-丙酸甲酯与环丙基硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝260.45。
A.1.4  2-环丙基-噻唑-4-羧酸衍生物的合成
(一般步骤)
将甲酯衍生物(73mmol，1eq)溶解于THF(165mL)和异丙醇(85
mL)的混合物中，然后添加1M氢氧化钠溶液(145mL，2eq)。在rt下继续搅拌3小时。将反应混合物浓缩至1/3初始体积，并通过添加1M盐酸酸化至pH＝1。以EtOAc(2x250mL)萃取的该产物。以盐水(100mL)洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥并减压浓缩。将残留物在HV下干燥得到成为白色粉末的羧酸衍生物。
2-环丙基基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝260.23。
2-环丙基基-5-苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝246.39。
A.1.5  2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物通过Stille路线的合成
(一般步骤)
A.1.5.1  三丁基-环丙基-氢化锡的合成
用碘活化镁粉(0.26mol，1.05eq)，然后添加THF(100mL)。将反应混合物加热至40℃，然后在约15分钟内小心添加溴代环丙烷(0.248mol，1eq)含于THF(100mL)的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌90分钟，冷却至rt，然后在约30分钟内添加三丁基甲锡烷氯(0.186mol，0.75eq)含于THF(150mL)的溶液。将反应混合物回流16小时，冷却至10℃并小心添加饱和NH4Cl溶液(150mL)，然后添加1M KF溶液(100mL)。分离有机层，用1M KF溶液(50mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余油在HV下蒸馏以得到成为无色液体的三丁基-环丙基-氢化锡。
A.1.5.2  2-氨基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成
(Hantzsch反应一般步骤2)
Figure G2008800155876D00591
将相应α-氧代-酯(22.1mmol，1.0eq)含于丙酮(25mL)的溶液添加至硫脲(22.1mmol，1.0eq)含于丙酮(45mL)的悬浮液中。将该混合物加热至57℃(浴温)，搅拌24小时，然后浓缩至一半体积。过滤所得的悬浮液，并以丙酮洗涤残留物。干燥后得到成为固体的所需氨基-噻唑衍生物。
2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-氧代-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+＝253.17。
2-氨基-5-(4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.77min；[M+H]+＝249.28。
2-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+＝265.25。
2-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+＝269.18。
2-氨基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.76min；[M+H]+＝253.20。
2-氨基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝303.28。
A.1.5.3  2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成
(Sandmeyer反应一般步骤)
Figure G2008800155876D00601
在惰性气氛中，将溴化铜(II)(47.3mmol，1.0eq)悬浮于MeCN(200mL)中，并冷却至5-10℃，然后在15分钟内添加3-甲基亚硝酸丁酯(71mmol，1.45eq)。在5-10℃下35分钟内向该反应混合物分批添加相应的2-氨基噻唑衍生物(47.3mmol，1eq)。然后将反应混合物小心加热至65℃，并继续搅拌2小时。减压去除挥发物，并通过FC(庚烷/EtOAc作为适当混合物)纯化黑色残留物，以得到成为浅黄色油或固体的产物。
2-溴-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝316.09。
2-溴-5-(4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝314.25。
2-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝330.20。
2-溴-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝332.17。
2-溴-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝316.11。
2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝366.17。
A.1.5.4  2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成
(Stille反应一般步骤)
将环丙基-三丁基-氢化锡(10.4mmol，1.1eq)溶解于1，2-二氯乙烷，然后添加相应的2-溴-噻唑衍生物(9.5mmol，1eq)。用Ar或N2将该混合物脱气5分钟，然后添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.47mmol，0.05eq)。将反应混合物加热至80℃，并继续搅拌24小时。将溶剂减压蒸发，然后通过FC(庚烷∶EtOAc＝2∶1)纯化该残留物得到2-环丙基噻唑衍生物。
2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝278.26。
2-环丙基-5-(4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝274.28。
2-环丙基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝290.30。
2-环丙基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝294.23。
2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝278.27。
2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝328.24。
A.1.5.5  将甲酯水解为羧酸：
实验细节：参见A.1.4
2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸
LC-MS：tR＝0.87min；[M+H]+＝264.22。
2-环丙基-5-(4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝260.24。
2-环丙基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸
LC-MS：tR＝0.87min；[M+H]+＝276.27。
2-环丙基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝280.19。
2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝264.21。
2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝314.21。
A.1.6  咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物的合成：
A.1.6.1  N，N-二甲基-N-噻唑-2-基-甲脒衍生物的合成
(一般步骤)
向2-氨基噻唑衍生物(4g)含于干甲苯(30mL)的溶液逐滴添加N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(2eq)。将该反应混合物在氮气下回流搅拌20小时。冷却至rt后，将该混合物真空浓缩，并将残留物在正己烷中研碎，以得到成为晶体的甲脒中间体。
N，N-二甲基-N-噻唑-2-基-甲脒
与2-氨基噻唑反应
LC-MS：tR＝0.56min；[M+H]+＝184。
A.1.6.2  2-(二甲氨基-亚甲基氨基)-3-乙氧基羰基甲基-噻唑-3-啉溴化物衍生物的合成
(一般步骤)
向N，N-二甲基-N-噻唑-2-基-甲脒衍生物(5g)在干甲苯(9mL)中的溶液逐滴添加溴乙酸乙酯(5eq)。将反应混合物在氮气下室温搅拌20小时。
过滤所得的沉淀，并对MeCN重结晶，以得到所需的溴化噻唑啉盐。
2-(二甲氨基-亚甲基氨基)-3-乙氧基羰基甲基-噻唑-3-啉溴化物
与N，N-二甲基-N-噻唑-2-基-甲脒反应
LC-MS：tR＝0.58min；[M+H]+＝242。
A.1.6.3  咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯衍生物的合成：
(一般步骤)
向2-(二甲氨基-亚甲基氨基)-3-乙氧基羰基甲基-噻唑-3-啉溴化物衍生物(10g)含于干DMF(40mL)的悬浮液添加DBU(1.6eq)。将所得的溶液在氮气下室温搅拌20小时。将该溶液注入冰水，过滤所得的沉淀，用冰水洗涤并真空干燥以得到成为固体的所需的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯衍生物。
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯
与2-(二甲氨基-亚甲基氨基)-3-乙氧基羰基甲基-噻唑-3-啉溴化物反应
LC-MS：tR＝0.76min；[M+H]+＝197。
A.1.6.4  咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物的合成：
(一般步骤)
向咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯衍生物(1g)含于THF/MeOH(3/1)(7.5mL)混合物的溶液逐滴添加NaOH 1N(2eq)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后真空浓缩该混合物，将残留物稀释于水中(2.5mL)，并冷却至0℃。通过添加HCl 1N将pH调节至3-4。过滤所得的白色沉淀，并用冷水小心洗涤该固体。真空干燥后，得到成为白色固体的所需[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物。
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯反应
LC-MS：tR＝0.39min；[M+H]+＝169。
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
可从Apollo Scientific购得，名称为OR25897。
B.实例的制备
B.1.1  实例1：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺
步骤1：(S)-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
将2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸(1.13g，4.29mmol)溶解于MeCN(15mL)，然后添加TBTU(1.5g，4.68mmol)和DIPEA(1.7mL，9.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将(S)-哌啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯(836mg，3.9mmol)溶解于DCM(10mL)，然后添加至该反应混合物。继续在室温下搅拌16小时。用DCM稀释该反应混合物并用水萃取。用MgSO4干燥该有机层，过滤并减压浓缩得到1.79g(定量产率)的(S)-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝460.21。
步骤2：(S)-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮盐酸化物
将(S)-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.79g，3.9mmol)溶解于二噁烷(25mL)，然后添加含于二噁烷(4M，25mL)的HCl。继续在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残基在HV下干燥，以得到1.4g(定量产率)的(S)-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮盐酸化物，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS：tR＝0.76min；[M+H]+＝360.1。
步骤3：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺(实例1)
将3-甲基-苯甲酸(0.14mmol)溶解于MeCN(1mL)，然后添加TBTU(50mg，0.15mmol)和DIPEA(0.65mL，0.38mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。添加溶解于DCM(1mL)的(S)-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮盐酸化物(100mg，0.127mmol)并在室温下继续搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，溶解于MeCN，并通过制备HPLC纯化得到成为白色固体的(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺(33.2mg)。LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝478.19。
实例2至15可参照上述步骤并在步骤3中采用适当的羧酸制备得到。
B.1.2实例2：(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝498.14。
B.1.3实例3：(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝542.06。
B.1.4实例4：(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝514.30。
B.1.5实例5：(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝515.13。
B.1.6实例6：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝522.11。
B.1.7实例7：(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝504.21。
B.1.8实例8：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝517.20。
B.1.9实例9：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝518.17。
B.1.10实例10：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝524.11。
B.1.11实例11：(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝507.13。
B.1.12实例12：(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝522.07。
B.1.13实例13：(S)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝517.20。
B.1.14实例14：(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝517.18。
B.1.15实例15：(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝505.15。
B.1.16实例16：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺
步骤1：(S)-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
参照B.1.1步骤1中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝460.24。
步骤2：(S)-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮盐酸化物
参照B.1.1步骤2中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝0.76min；[M+H]+＝360.18。
步骤3：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺(实例16)
参照B.1.1步骤3中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝478.16。
实例17至30可参照上述步骤并在步骤3中采用适当的羧酸制备得到。
B.1.17实例17：(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝498.11。
B.1.18实例18：(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝542.04。
B.1.19实例19：(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝514.23。
B.1.20实例20：(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝515.21。
B.1.21实例21：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝522.10。
B.1.22实例22：(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝504.15。
B.1.23实例23：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝517.18。
B.1.24实例24：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝518.13。
B.1.25实例25：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝524.13。
B.1.26实例26：(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+＝510.09。
B.1.27实例27：(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝507.13。
B.1.28实例28：(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+＝522.21。
B.1.29实例29：(S)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝517.17。
B.1.30实例30：(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝517.16。
B.1.31实例31：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
步骤1：(S)-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
参照B.1.1步骤1中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝456.22。
步骤2：(S)-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮盐酸化物
参照B.1.1步骤2中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+＝356.41。
步骤3(实例31)：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
参照B.1.1步骤3中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝520.47。
实例32至39可参照上述步骤并在步骤3中采用适当的羧酸制备得到。
B.1.32实例32：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝514.40。
B.1.33实例33：(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝506.26。
B.1.34实例34：(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝506.25.
B.1.35实例35：(S)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝513.33。
B.1.36实例36：(S)-3-溴-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝540.15。
B.1.37实例37：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝518.30。
B.1.38实例38：(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝494.24。
B.1.39实例39：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝474.29。
B.1.40实例40：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺
步骤1：(S)-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
参照B.1.1步骤1中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝456.41。
步骤2：(S)-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮盐酸化物
参照B.1.1步骤2中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝356.13.
步骤3(实例40)：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺
参照B.1.1步骤3中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝474.37。
实例41至53可参照上述步骤并在步骤3中采用适当的羧酸制备得到。
B.1.41实例41：(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝494.36。
B.1.42实例42：(S)-3-溴-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+＝540.34。
B.1.43实例43：(S)-萘-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+＝510.41。
B.1.44实例44：(S)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝511.41。
B.1.45实例45：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝518.41。
B.1.46实例46：(S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝500.39。
B.1.47实例47：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝513.42。
B.1.48实例48：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝514.43。
B.1.49实例49：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝520.38。
B.1.50实例50：(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝506.38。
B.1.51实例51：(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝503.39。
B.1.52实例52：(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝513.44。
B.1.53实例53：(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝513.43。
B.1.54实例54：(S)-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺
步骤1：(S)-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
参照B.1.1步骤1中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝476.19。
步骤2：(S)-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-基]-甲酮盐酸化物
参照B.1.1步骤2中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝376.05。
步骤3(实例54)：(S)-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺
参照B.1.1步骤3中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝494.17。
实例55至68可参照上述步骤并在步骤3中采用适当的羧酸制备得到。
B.1.55实例55：(S)-3-氯-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝514.08。
B.1.56实例56：(S)-3-溴-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝559.99。
B.1.57实例57：(S)-萘-1-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+＝530.10。
B.1.58实例58：(S)-喹啉-8-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝531.15。
B.1.59实例59：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝538.10。
B.1.60实例60：(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝520.10。
B.1.61实例61：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝533.13。
B.1.62实例62：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝534.12。
B.1.63实例63：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝540.07。
B.1.64实例64：(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝526.06。
B.1.65实例65：(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝523.10。
B.1.66实例66：(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝533.11。
B.1.67实例67：(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝533.18。
B.1.68实例68：(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝521.10。
B.1.69实例69：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺
步骤1：(S)-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
参照B.1.1步骤1中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝510.12。
步骤2：(S)-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮盐酸化物
参照B.1.1步骤2中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+＝410.11。
步骤3(实例69)：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺
参照B.1.1步骤3中所述的实验步骤；
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝528.14。
实例70至81可参照上述步骤并在步骤3中采用适当的羧酸制备得到。
B.1.70实例70：(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+＝548.17。
B.1.71实例71：(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+＝592.13。
B.1.72实例72：(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+＝564.26。
B.1.73实例73：(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝565.35。
B.1.74实例74：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝572.33。
B.1.75实例75：(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝554.07。
B.1.76实例76：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝567.15。
B.1.77实例77：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝568.20。
B.1.78实例78：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝574.13。
B.1.79实例79：(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝560.08。
B.1.80实例80：(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝557.30。
B.1.81实例81：(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝555.06。
C.1.1实例82：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺
步骤1：(S)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(S)-1-Boc-2-(氨甲基)吡咯烷(10g，50mmol)溶解于干THF(200mL)，然后缓慢(在5分钟内)添加三氟乙酸乙酯(9.75g，68mmol)含于THF(50mL)的溶液。继续在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥，并在HV下干燥该残留物以得到(S)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(14.8g，定量产率)。LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+＝297.29。
步骤2：(S)-2，2，2-三氟-N-吡咯烷-2-基甲基-乙酰胺盐酸化物
将(S)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(13.8g，46.8mmol)溶解于THF(200mL)，并冷却至0℃，然后在5分钟内添加HCl含于二噁烷(4M，70mL)的溶液。继续在室温下搅拌2小时。减压浓缩该混合物，并向该残留物添加二乙醚(100mL)以形成白色沉淀，过滤该白色沉淀并HV干燥得到(S)-2，2，2-三氟-N-吡咯烷-2-基甲基-乙酰胺盐酸化物(11.2g，定量产率)。LC-MS：tR＝0.25min；[M+H]+＝197.29。
步骤3：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
将2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸(645mg，2.45mmol)溶解于MeCN(10mL)。添加TBTU(860mg，2.67mmol)和DIPEA(0.95mL，5.57mmol)并在室温下搅拌15分钟，然后添加(S)-2，2，2-三氟-N-吡咯烷-2-基甲基-乙酰胺(520mg，2.23mmol)含于MeCN(10mL)的溶液。在室温下继续搅拌3小时。用EtOAc(180mL)稀释该反应混合物，然后用1M HCl(100mL)水溶液、饱和NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以定量产率得到成为浅色油的(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺。LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝442.29。
步骤4：(S)-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
将(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(984mg，2.23mmol)溶解于异丙醇(60mL)。添加NaOH水溶液(1M，5mL)，并将反应物在室温下搅拌3小时。用EtOAc(300mL)稀释该混合物，用盐水(180mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以定量产率得到(S)-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮。LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝346.23。
步骤5：(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺(实例82)
将3-甲基-苯甲酸(0.153mmol，1.1eq)溶解于MeCN(1mL)，并添加TBTU(0.167mmol，1.2eq)和DIPEA(0.417mmol，3eq)，在室温下继续搅拌15分钟，然后添加溶解于DCM(1mL)的(S)-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮(0.14mmol，1eq)。在室温下继续搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，将残留物溶解于MeCN(1mL)，并通过制备HPLC纯化得到成为白色固体的(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺(33.3mg，51％)。LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝464.18。
实例83至95可参照上文C.1.1中所述实验步骤并在步骤5中采用适当的羧酸制备得到。
C.1.2实例83：(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝484.04。
C.1.3实例84：(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝528.06。
C.1.4实例85：(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝500.16。
C.1.5实例86：(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝501.15。
C.1.6实例87：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝508.17。
C.1.7实例88：(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝490.15。
C.1.8实例89：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝503.22。
C.1.9实例90：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝504.22。
C.1.10实例91：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝510.11。
C.1.11实例92：(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝496.11。
C.1.12实例93：(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝493.16。
C.1.13实例94：(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝503.18。
C.1.14实例95：(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝491.14。
制备以实例31示范的本发明的衍生物的第二种合成路线
D.1.1(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺(实例31)：
步骤1：
将6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(2.0g，10.975mmol)溶解于MeCN(35mL)，添加TBTU(3.52g，10.975mmol)，然后添加DIPEA(2.82mL，16.462mmol)和含于MeCN(20mL)的(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶液(2.35g，10.975mmol)。在室温下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，再次以EtOAc稀释，然后用饱和柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到成为浅橙色泡沫的3.98g(95％)(S)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其可不经进一步纯化而被使用。LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝379.46。
步骤2：
将(S)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.88g，10.251mmol)溶解于二噁烷(25mL)，然后添加含于二噁烷(25mL)的4M HCl溶液。在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物HV干燥得到3.22g(定量产率)的(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(哌啶-2-基甲基)-酰胺盐酸化物，其可不经进一步纯化而被使用。LC-MS：tR＝0.49min；[M+H]+＝279.41。
步骤3：
将5-(p-甲苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸(48.46mg，0.187mmol)溶解于DCM(1mL)，然后添加1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(28.4mg，0.21mmol)。将混合物在rt下搅拌30分钟，然后添加DIPEA(0.087mL，0.51mmol)和溶解于DCM(1mL)的(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(哌啶-2-基甲基)-酰胺盐酸化物(53.5mg，0.17mmol)。室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，溶解于MeCN(0.8mL)，并通过制备HPLC纯化分离该产物以得到54mg(61％)(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺(实例31)。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝520.37。
以下实例96至145的制备可参照上述针对实例1至95的制备步骤得以实现。
实例96：(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝492.23。
实例97：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝506.26。
实例98：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝488.30。
实例99：(S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝486.28。
实例100：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝500.29。
实例101：(S)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝497.29。
实例102：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，4-二甲基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝474.33。
实例103：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝528.25。
实例104：(S)-3-氰基-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝485.10。
实例105：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝499.30。
实例106：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝502.07。
实例107：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+＝501.99。
实例108：(S)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝492.06。
实例109：(S)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝478.04。
实例110：(S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+＝517.03。
实例111：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝490.08。
实例112：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝528.08。
实例113：(S)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝523.93。
实例114：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝492.08。
实例115：(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+＝501.00。
实例116：(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝487.23。
实例117：(S)-3，4-二氯-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝516.13。
实例118：(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+＝508.02。
实例119：(S)-2-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-氟-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝512.24。
实例120：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝476.33。
实例121：(S)-色原烷-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.19min；[M+H]+＝515.93。
实例122：(S)-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝500.00。
实例123：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝506.30。
实例124：(S)-异喹啉-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+＝510.90。
实例125：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝504.28。
实例126：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝446.31。
实例127：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝506.29。
实例128：(S)-3-甲基-异噁唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝465.02。
实例129：(S)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.15min；[M+H]+＝526.99。
实例130：(S)-3-乙酰氨基-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝517.07。
实例131：(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝489.29。
实例132：(S)-3-甲基-1H-茚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.21min；[M+H]+＝512.46。
实例133：(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝499.29。
实例134：(S)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝499.99。
实例135：(S)-萘-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝496.29。
实例136：(S)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.22min；[M+H]+＝530.96。
实例137：(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝518.00。
实例138：(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝499.29。
实例139：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-4-甲基-烟酰胺：
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝475.05。
实例140：(S)-2-溴-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝551.90。
实例141：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝506.29。
实例142：(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝488.11。
实例143：(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝538.01。
实例144：(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝567.17。
实例145：(S)-2-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺：
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝508.00。
II.生物测定
体外测定
式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。
实验方法：
胞内钙离子测定
分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和10％热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以20,000细胞/微孔接种至384-孔黑色底部洁净的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃下5％CO2中孵育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供测定。
拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在384-孔板中用DMSO稀释，然后将该稀释液转移进入含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS。在测定当日，向各个微孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS，2mM HEPES，NaHCO3：0.375g/l，5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙离子抑制剂fluo-4AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)的HBSS)。将384孔板在37℃下5％CO2中孵育50分钟，然后在测量前在rt下平衡30-120分钟。
在荧光成像平板读取器(FLIPR2或FLIPR Tetra，MolecularDevices)中，向该平板添加体积为10μl/微孔的拮抗剂，孵育10分钟并最终添加10μl/微孔激动剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将每个荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。检测各种拮抗剂的IC50值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓度)。计算得到的化合物的IC50值可随着每日细胞测定性能而变化。该种变化已为本领域技术人员所了解。
实例1至95的化合物相对于OX1受体的拮抗活性(IC50值)(在FLIPR2上测得)在1.5-1208nM范围内，平均为76nM，相对OX2受体的拮抗活性在1.4-1367nM范围内，平均为53nM。实例96至145的化合物相对于OX1受体的拮抗活性(IC50值)(在FLIPRTetra上测得)在3.6-820nM范围内，平均为103nM，相对OX2受体的拮抗活性在4.5-1743nM范围内，平均为136nM。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。
表1
  化合物   OX1 IC50(nM)   OX2 IC50(nM)
  实例1   19   16
  实例5   5.1   7.7
  实例10   1.8   3.0
  实例31   2.21   8.61
  实例51   25   15
  实例68   19   11
  实例71   7.2   26
  实例88   23   15
  实例96   3.6*   4.5*
  实例100   14*   20*
  实例107   18*   22*
  实例114   15*   19*
  实例131   123*   17*
1几何平均值(n＝2)；*在FLIPR Tetra上测得的IC50值

Claims (13)

1.式(I)的化合物
Figure F2008800155876C00011
其中
Y代表(CH2)n，其中n代表0或1；
B代表苯基，其中该苯基环未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；且
R1代表芳基或杂环基，其中该芳基或杂环基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基以及-NH-CO-(C1-4)烷基；或者R1代表2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2H-色原烯基、色原烷基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或者茚基基团；该基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；
或其盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
Y代表(CH2)n，其中n代表0或1；
B代表苯基，其中该苯基环未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；且
R1代表芳基或杂环基，其中该芳基或杂环基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基；
或者R1代表2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基基团；该基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；
或其盐。
3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其也为式(Ia)的化合物，其中所示的立构中心呈(S)-构型
或其盐。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中B代表苯基，其中该苯基环未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素；
或其盐。
5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中B代表苯基，其中该苯基环未被取代或被单取代，其中该取代基独立地选自甲基、氯、氟和三氟甲基；
或其盐。
6.如权利要求1至5任意一项所述的化合物，其中
R1代表单取代的苯基，其中该取代基选自氯、溴和甲基；
或者R1代表杂环基，其中该杂环基选自吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯丙异噁唑基、喹啉基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中所述杂环基未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C1-4)烷基；
或者R1代表2，3-二氢-苯并呋喃基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-基团，该基团未被取代；
或其盐。
7.如权利要求1至6任意一项所述的化合物，或其盐，其中
R1代表如下基团之一；
或其盐。
8.如权利要求1至6任意一项所述的化合物，或其盐，其中
R1代表如下基团之一；
Figure F2008800155876C00041
或其盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-萘-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺：
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-溴-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-3-溴-N-{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3-溴-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-3-氯-N-{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-苯甲酰胺；
(S)-萘-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；
(S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，4-二甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
(S)-3-氰基-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
(S)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3，4-二氯-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺；
(S)-2-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-氟-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-色原烷-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-异喹啉-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-3-甲基-异噁唑-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3-乙酰氨基-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-苯甲酰胺；
(S)-4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-3-甲基-1H-茚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-萘-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-4-甲基-烟酰胺；
(S)-2-溴-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺；
(S)-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；
(S)-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸{1-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；以及
(S)-2-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺；
或该种化合物的盐。
10.药物组合物，其包含如权利要求1至9任意一项所述的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体
11.用作药剂的如权利要求1至9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
12.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下组合的疾病：各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用和滥用，健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍，进食或饮水失调。
13.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱的药物组合物中的用途：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。
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