ES2351079T3 - Derivados de 2-ciclopropil-tiazol. - Google Patents

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ES2351079T3 ES08738121T ES08738121T ES2351079T3 ES 2351079 T3 ES2351079 T3 ES 2351079T3 ES 08738121 T ES08738121 T ES 08738121T ES 08738121 T ES08738121 T ES 08738121T ES 2351079 T3 ES2351079 T3 ES 2351079T3
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Thierry Sifferlen
Ralf Koberstein
Markus Gude
Hamed Aissaoui
Christoph Boss
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1) **(Ver fórmula)**Y representa (CH2)n, en el que n representa 0 ó 1; B representa fenilo, en la que el anillo fenilo está insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno; y R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o el heterociclilo está independientemente insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y -NH-CO-alquilo (C1-4); o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2Hcromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo o un grupo indenilo; cuyos grupos están insustituidos o mono, disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno; o sus sales.

Description

La presente invención se refiere a derivados de 2-ciclopropil-tiazol seleccionados de fórmula (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos que incluyen los procedimientos para la preparación de los compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y en especial a su uso como antagonistas de receptores de orexina.
Las orexinas (orexina A u OX-A y orexina B u OX-B) son neuropéptidos nuevos descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas son producidas en neuronas particulares del hipotálamo lateral y se unen a los receptores acoplados a proteína G (receptores OX1 y OX2). El receptor de orexina 1 (OX1) es selectivo para OX-A y el receptor de orexina 2 (OX2) es capaz de unirse a OX-A así como a OX-B. Se ha encontrado que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas, que sugiere un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento de alimentación (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otra parte, también se observó que las oxerinas regulan los estados de sueño y desvelo que abren potencialmente nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes narcolépsicos así como para el insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. y col., Cell, 1999, 98, 437-451).
Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de los mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patologías, según se sabe a partir de la bibliografía.
La presente invención proporciona derivados de 2-ciclopropil-tiazol, que son antagonistas no peptídicos de los receptores de orexina humanos. Estos compuestos son en particular de uso potencial en el tratamiento de, por ejemplo, trastornos de la alimentación, trastornos de la bebida, trastornos del sueño o disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Hasta la fecha, se conocen varios compuestos de bajo peso molecular que tienen potencial para antagonizar de forma específica OX1 u OX2, o ambos receptores al mismo tiempo. En los documentos WO 01/96302 y WO 03/051368 se dan a conocer derivados
de piperidina útiles como antagonistas de receptores de orexina. i) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
imagen1
Y representa (CH2)n, en el que n representa 0 ó 1;
B representa fenilo, en la que el anillo fenilo está insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno; y
R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o el heterociclilo está independientemente insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y -NH-CO-alquilo (C1-4);
o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2Hcromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo o un grupo indenilo; cuyos grupos están insustituidos o mono, di o trisustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno.
ii) Una segunda forma de realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) según la forma de realización i), en la que
Y representa (CH2)n, en el que n representa 0 ó 1; B representa fenilo, en la que el anillo fenilo está insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno; y
R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o el heterociclilo está independientemente insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano y trifluorometilo;
o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, cuyos grupos están insustituidos o mono, di o trisustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C14) y halógeno.
También forman parte de la invención los compuestos de fórmula (I) (y Ia; véase a continuación) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la presente solicitud de patente, una línea de puntos muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación
imagen2
es el grupo 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-ilo.
Los términos generales usados anteriormente y que se usarán en lo sucesivo en el presente documento tienen de preferencia, dentro de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera:
El término "halógeno" significa flúor, cloro o bromo; de preferencia significa flúor y cloro, en especial flúor.
La expresión "alquilo (C1-4)", sola o en combinación, significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo (C1-4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tercbutilo. Los de preferencia son metilo y etilo.
Para B, el término "alquilo (C1-4)" tiene el significado anterior; de preferencia significa metilo y etilo, en especial metilo.
El término "alcoxi (C1-4)", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo (C1-4)-O-en el que el término "alquilo (C1-4)" tiene el significado dado anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi y terc-butoxi. Los de preferencia son metoxi y etoxi, en especial metoxi.
Un ejemplo de un grupo -NH-CO-alquilo (C1-4) es -NH-CO-CH3.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. De preferencia es un grupo fenilo. El grupo arilo está insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y -NH-COalquilo (C1-4). En especial, el grupo arilo está insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno.
Los ejemplos en los que R1 representa "arilo" son fenilo, naftilo (en particular 1-naftilo), 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 2clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-2metilfenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4bromofenilo, 2-bromo-3-metilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 3-acetilaminofenilo. En especial, los ejemplos en los que R1 representa "arilo" son fenilo, naftilo (en particular 1-naftilo), 3-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 4-metil-3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-3fluorofenilo, 3-bromofenilo, 2-bromo-3-metilfenilo y 3-trifluorometilfenilo. Los de más preferencia son 3-metilfenilo, 3-clorofenilo y 3-bromofenilo.
Los ejemplos en los que "B" representa "fenilo”, en el que el anillo fenilo está insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno" son: fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilofenilo, 3trifluorometilfenilo y 4-trifluorometilfenilo. En especial, los ejemplos son fenilo, 3metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo y 3trifluorometilfenilo.
El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico, de 5 á 10 miembros, que contiene por ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,2-a]piridilo y (en especial) imidazo[2,1-b]tiazolilo. Además de la lista de ejemplos anterior, otros ejemplos son benzoisotiazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo y pirrolo[2,1-b] tiazolilo. En otra forma de realización, los ejemplos de preferencia son isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, indazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazo [1,2a]piridilo, tienopirazinilo, furopirrolilo y (en especial) imidazo[2,1-b]tiazolilo. Los de mayor preferencia son indolilo, benzofuranilo, indazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo y (en especial) imidazo[2,1-b]tiazolilo. Los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están insustituidos o mono, di o trisustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y -NH-CO-alquilo (C1-4). En especial, los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están insustituidos, mono, di o trisustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo. De preferencia, los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están insustituidos, mono o disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4) y halógeno. En otra forma de realización de preferencia los grupos mencionados anteriormente están insustituidos o monosustituidos, en los que el sustituyente se selecciona de alquilo (C14) (en especial el sustituyente es metilo).
En otra forma de realización, los ejemplos de preferencia de tales grupos heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en isoxazol-5-ilo, pirazol-5-ilo, piridin-3-ilo, indol2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, benzofuran-4-ilo, indazol-3-ilo, bencisoxazol-3ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-1-ilo, imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo, imidazo[2,1-b]tiazol-5ilo; imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo, tieno[2,3-b]pirazin-6-ilo, y 4H-furo[3,2-b]pirrol-5-ilo (en especial imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo); en los que los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están insustituidos, mono o disustituidos, en los que el sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) y halógeno (en especial alquilo (C14)).
En particular, los grupos heterociclilo mencionados anteriormente como usados para el sustituyente "R1" están de preferencia sustituidos de la siguiente manera: los grupos isoxazolilo están monosustituidos con alquilo (C1-4); los grupos pirazolilo están disustituidos con alquilo (C1-4); los grupos piridilo están monosustituidos con alquilo (C1-4); los grupos indolilo están insustituidos, o independientemente mono o disustituidos con alquilo (C1-4) o halógeno (en especial insustituidos, o mono o disustituidos con metilo); los grupos benzofuranilo están insustituidos; los grupos indazolilo están insustituidos, o monosustituidos con alquilo (C1-4) (en especial metilo); los grupos bencisoxazolilo están insustituidos; los grupos quinolinilo están insustituidos; los grupos isoquinolinilo están insustituidos; los grupos imidazo[1,2a]piridinilo están insustituidos; los grupos imidazo[2,1-b]tiazolilo están insustituidos, o monosustituidos con alquilo (C1-4); los grupos tienopirazinilo están insustituidos; y los grupos furopirrolilo están monosustituidos con alquilo (C1-4);
En otra forma de realización, los ejemplos de preferencia en los que R1 representa
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En el caso en que R1 es diferente de "arilo" y "heterociclilo", presenta un grupo 2,3dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2H-cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un grupo 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinilo o un grupo indenilo. En especial presenta un grupo 2,3-dihidrobenzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo o un grupo indenilo. De preferencia presenta un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo. De más preferencia, presenta un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo o un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo. Los grupos mencionados anteriormente como usados para el sustituyente R1 están insustituidos o mono o di sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno. De preferencia, los grupos mencionados anteriormente están insustituidos o monosustituidos con alquilo (C1-4).
En particular, en el caso en que R1 es diferente de "arilo" y "heterociclilo", los grupos mencionados anteriormente como usados para el sustituyente "R1" tienen puntos de unión al resto de la molécula, y están de preferencia sustituidos de la siguiente manera: los grupos 2,3-dihidro-benzofuranilo (en especial 2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo
o 2,3-dihidro-benzofuran-7-ilo), los grupos benzo[1,3]dioxolilo (en especial benzo[1,3]dioxol-4-ilo), 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo (en especial 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilo), los grupos 4H-benzo[1,3]dioxinilo (en especial 4Hbenzo[1,3]dioxin-8-ilo o 4H-benzo[1,3]dioxin-5-ilo), 2H-cromenilo (en especial 2Hcromen-5-ilo), cromanilo (en especial croman-5-ilo o croman-8-ilo), 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinilo (en especial 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxina-5-ilo), los grupos 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo (en especial 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilo) están de preferencia insustituidos; los grupos indenilo (en especial 1H-inden-2-ilo) están de preferencia monosustituidos con metilo.
De preferencia, en el caso en que R1 es diferente de "arilo" y "heterociclilo", representa
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iii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según las formas de realización i) o ii), que también son compuestos de fórmula (Ia), en la que el centro estereogénico indicado está en la configuración (S)
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iv) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a iii), en la que B representa fenilo, en la que el anillo fenilo está insustituido o mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno.
v) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a iv), en la que B representa fenilo, en la que el anillo fenilo está insustituido o monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en metilo, cloro, flúor y trifluorometilo.
vi) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a v), en la que n representa 0.
vii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a v), en la que n representa 1.
viii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a vii), en la que
R1 representa fenilo, que está mono (de preferencia) o disustituido; en el que de preferencia un sustituyente está en posición 3 y, si está presente, el otro sustituyente se encuentra en posición 4; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de metoxi, cloro, bromo y metilo (en especial de cloro, bromo y metilo);
o R1 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, indazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo y (en especial) imidazo[2,1-b]tiazolilo, en el que dicho heterociclilo está insustituido o monosustituido en el que el sustituyente se selecciona de alquilo (C1-4);
o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, o un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, cuyos grupos están insustituidos.
ix) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que R1 representa uno de los siguientes grupos:
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x) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a ix), en la que R1 representa uno de los siguientes grupos:
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xi) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a x), en la que R1 representa
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xii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a x), en la que R1 representa
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xiii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que R1 representa
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xiv) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a x), en la que R1 representa
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xv) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a ix), en la que R1 representa
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xvi) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a ix), en la que R1 representa
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xvii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a x), en la que R1 representa
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xviii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que R1 representa
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xix) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a vii), en la que R1 representa
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xx) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a x), en la que R1 representa
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xxi) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a x), en la que R1 representa
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xxii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a x), en la que R1 representa
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xxiii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que R1 representa fenilo, que está monosustituido (en especial en posición 3) en el que el sustituyente se selecciona de metoxi, cloro, bromo y metilo (en especial cloro, bromo y metilo).
xxiv) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que R1 representa 3cloro-fenilo.
xxv) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que R1 representa 3bromo-fenilo.
xxvi) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que R1 representa 3metil-fenilo.
xxvii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (1) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que
R1 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, indazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo y (en especial) imidazo[2,1-b]tiazolilo, en el que dicho heterociclilo está insustituido o monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona de alquilo (C1-4);
o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo o un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, en el que los grupos están insustituidos.
xxviii) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que
R1 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, indazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo y (en especial) imidazo[2,1-b]tiazolilo, en el que dicho heterociclilo está insustituido o monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona de alquilo (C1-4).
xxix) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a viii), en la que
R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo o un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, en el que los grupos están insustituidos.
xxx) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las formas de realización i) a iii), en la que está presente al menos una, de preferencia todas las siguientes características:
Y representa (CH2)n, en el que n representa 0 ó 1; B representa fenilo, en la que el anillo fenilo está monosustituido con alquilo (C1-4) (tal como, en especial, metilo), trifluorometilo o halógeno (tal como, en especial, flúor o cloro); y
R1 representa fenilo, que está monosustituido con alquilo (C1-4) (tal como, en especial, metilo) o halógeno (tal como, en especial, cloro o bromo); o naftilo insustituido (tal como, en especial, 1-naftilo); o R1 se selecciona de los siguientes grupos:
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Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden, por consiguiente, estar presentes como mezclas de estereoisómeros o de preferencia como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida por los expertos en la técnica.
xxxi) Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) según la forma de realización i) se seleccionan del grupo que consiste en:
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido(S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico;
(S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-2-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)naftalen-1-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)quinolina-8-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-4-carboxílico; (S)-3-Cloro-N-{1-[5-(3-cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida: {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3metil-benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico ; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {1-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico.
ácido (S)-naftalen-1-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-quinolina-8-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico;
[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida
del ácido (S)
imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido
(S)
imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico;
benzamida;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido(S)-quinolina-8-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico ;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; y
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
xxxii) Además de los compuestos presentados en la forma de realización xxxi), otros ejemplos de compuestos de fórmula (I) según la forma de realización i) se seleccionan del grupo que consiste en:
(S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida; (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}
benzamida;
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-naftalen-1-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico;
(S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida; (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metilbenzamida; (S)-3-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-4metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; (S)-N-{1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida; (S)-3-Bromo-N-{1-[5-(3-cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidina-2ilmetil}-benzamida; (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidina2-ilmetil}-benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; y
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico.
xxxiii) Además de los compuestos presentados en las formas de realización xxxi) a xxxii), otros ejemplos de compuestos de fórmula (I) según la forma de realización i) se seleccionan del grupo que consiste en:
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indazol-3-carboxílico; (S)-3-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metilbenzamida; (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetiljbenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; y {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico.
ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
xxxiv) Además de los compuestos presentados en las formas de realización xxxi) a xxxiii), otros ejemplos de compuestos de fórmula (I) según la forma de realización i) se seleccionan del grupo que consiste en:
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-5-carboxílico; (S)-N-{1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; {1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}
benzamida;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-naftalen-1-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; y
{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida
del
ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico.
xxxv) Además de los compuestos presentados en las formas de realización xxxi) a xxxiv), otros ejemplos de compuestos de fórmula (I) según la forma de realización i) se seleccionan del grupo que consiste en:
[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)quinolina-8-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,4-dimetilbenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-4-metil-3trifluorometil-benzamida; (S)-3-Ciano-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metoxibenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-trifluorometilbenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxina-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-fluoro-2-metilbenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;
(S)-3,4-Dicloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-2-metilbenzamida; (S)-2-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-fluorobenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metoxibenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)cromano-8-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)1H-indazol-3-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,5-dimetoxibenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)isoquinolina-1-carboxílico; 1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-benzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-2,5-dimetoxibenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-3metil-isoxazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico; (S)-3-Acetilamino-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-4metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-3metil-1H-inden-2-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico;
[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)naftalen-1-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-5fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-4-metilnicotinamida; (S)-2-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metilbenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,4-dimetoxibenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-2,3-dimetilbenzamida; 1-[5-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico; y (S)-2-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metilbenzamida.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I) y/o (Ia) debe entenderse también como referida a sales (en especial sales farmacéuticamente aceptables) de un compuesto de fórmula (I) y/o (Ia), respectivamente, según sea apropiado y oportuno.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases no tóxicos, inorgánicos u orgánicos. Puede hacerse referencia a “Salts selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Cuando se usa la forma en plural para compuestos, sales y composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende también hacer referencia a un único compuesto, sal y similares.
Los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para la administración entérica o parenteral.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados en el presente documento.
La presente invención además se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede realizarse de una manera que resultará familiar para los expertos en la técnica (véase por ejemplo Remington, The Science y Practice of Pharmacy, 21º Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) transformando los compuestos de fórmula (I) descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en formas de administración galénica, junto con materiales vehículo sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos y adecuados y, si se desea, con coadyuvantes farmacéuticos habituales.
Los compuestos según la fórmula (I) y/o (Ia) pueden utilizarse para la preparación de un medicamento y son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos distímicos que incluyen depresión mayor y ciclotimia, neurosis afectivas, todos los tipos de trastornos maníacos depresivos, delirios, trastornos psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatónica, paranoia delirante, trastornos de ajuste y todos grupos de trastornos de la personalidad; trastornos esquizoafectivos; trastornos de ansiedad, que incluyen ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, ataques de pánico, todos los tipos de ansiedad fóbica y evitación; ansiedad por separación; todos los usos, abusos, búsquedas y reincorporaciones de sustancias psicoactivas; todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas, trastornos disociativos, que incluyen síndromes de personalidad múltiple y amnesias psicogénicas; disfunción sexual y reproductiva; disfunción y adicción psicosexual; tolerancia a los narcóticos o síndrome de abstinencia de narcóticos; riesgo anestésico aumentado, respuesta anestésica; disfunciones hipotalámicas-adrenales; ritmos biológicos y circadianos alterados; trastornos del sueño asociados con enfermedades como trastornos neurológicos, que incluyen dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; apnea del sueño; narcolepsia; síndrome de fatiga crónica; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; todos los tipos de insomnios y parasomnias idiopáticos; trastornos de la programación de sueño-vigilia, que incluyen el síndrome de inadaptación horaria; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en población con trastornos psiquiátricos y neurológicos; disfunciones mentales del envejecimiento; todos los tipos de amnesia; retraso mental grave; discinesias y enfermedades musculares; espasticidad muscular, temblores, trastornos del movimiento; discinesias espontáneas e inducidas por medicación; trastornos neurodegenerativos, que incluyen las enfermedades de Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer y el síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson; síndrome de Cushing; lesiones traumáticas; traumatismos de la médula espinal; traumatismos cefálicos; hipoxia perinatal; pérdida de audición; tinnitus; enfermedades desmielinizantes; enfermedades de nervios espinales y craneales; lesiones oculares; retinopatía; epilepsia; trastornos convulsivos; ataques de ausencia, ataques parciales complejos y generalizados; síndrome de Lennox-Gastaut; migraña y cefalea; trastornos de dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad potenciada o exagerada al dolor, como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor dental; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo por VIH; dolor posterior a la quimioterapia; dolor posterior al ictus; dolor postoperatorio; neuralgia; osteoartritis; trastornos asociados con dolor visceral, tal como el síndrome del intestino irritable; trastornos de la alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos, que incluyen anoxia cerebral, neuropatías diabéticas y alcoholismo; trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación o de la bebida; trastornos somatoformes, que incluyen hipocondriasis; vómitos/náuseas; emesis; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); tolerancia alterada a la glucosa; discinesias de la motilidad intestinal; enfermedades hipotalámicas; enfermedades de la hipófisis; síndromes de hipertermia, pirexia, ataques febriles, deficiencia del crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrales, adenomas; hipertrofia prostática benigna, cáncer de próstata; cáncer endometrial, de mama, de colon; todos los tipos de disfunciones testiculares, control de la fertilidad; anomalías de las hormonas reproductoras; sofocos; hipogonadismo hipotalámico, amenorrea funcional o psicogénica; incontinencia de la vejiga urinaria; asma; alergias; todos los tipos de dermatitis; acné y quistes, disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos cardiovasculares; enfermedades de corazón y pulmón, insuficiencia cardiaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; dislipidemias, hiperlipidemias, resistencia a la insulina; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; arritmias, enfermedades coronarias, hipertrofia ventricular izquierda; ictus isquémico o hemorrágico; todos los tipos de trastornos cerebrovasculares, que incluyen hemorragia subaracnoide, ictus isquémico y hemorrágico y demencia vascular; insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales; gota; cáncer de riñón; incontinencia urinaria; y otras enfermedades relacionadas con disfunciones del sistema de orexinas en general.
Los compuestos según la fórmula (I) y/o (la) son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, todos los tipos de síndromes relacionados con el estrés, todos los tipos de uso y abuso de sustancias psicoactivas, todos los tipos de disfunciones cognitivas en la población sana y en pacientes con trastornos psiquiátricos y neurológicos y todos los tipos de trastornos de la alimentación o de la bebida.
Los trastornos de la alimentación pueden definirse como que comprenden la disfunción metabólica; el control del apetito mal regulado; obesidades compulsivas; emetobulimia o anorexia nerviosa. La ingesta de alimentos patológicamente modificada puede ser el resultado de un apetito alterado (atracción o aversión a los alimentos); el equilibrio energético alterado (ingesta frente a gasto); la percepción alterada de la calidad de los alimentos (alto contenido en grasas o carbohidratos, alta palatabilidad); la disponibilidad de alimentos alterada (dieta sin restricciones o con privaciones) o el equilibrio hídrico alterado. Los trastornos de la bebida incluyen polidipsias en trastornos psiquiátricos y todos los demás tipos de ingesta excesiva de líquidos. Los trastornos del sueño incluyen todos los tipos de parasomnias, insomnios, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonias relacionadas con el sueño; síndrome de las piernas inquietas; apneas del sueño; síndrome de inadaptación horaria; síndrome de cambios en turnos laborales, síndrome de la fase de sueño retrasada o avanzada, o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos. Los insomnios se definen como que comprenden trastornos del sueño asociados con el envejecimiento; tratamiento intermitente del insomnio crónico; insomnio transitorio situacional (nuevo entorno, ruidos) o insomnio a corto plazo debido al estrés; tristeza; dolor o dolencias. El insomnio también incluye síndromes relacionados con el estrés, incluyendo trastornos de estrés postraumático así como otros tipos y subtipos de trastornos de ansiedad, como ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, ataques de pánico y todos los tipos de ansiedad fóbica y evitación; el uso, el abuso, la búsqueda y la reincorporación de sustancias psicoactivas se define como todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de tolerancia y dependencia relacionados. Las disfunciones cognitivas incluyen los déficits de todos los tipos de atención, funciones de aprendizaje y memoria que se producen de manera transitoria o crónica en la población normal, sana, joven, adulta o envejecida, y que se presentan también de manera transitoria o crónica en trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunológicos.
En otra forma de realización de preferencia de la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos del sueño, que comprenden todos los tipos de insomnio, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionadas con el sueño, síndrome de las piernas inquietas, apneas del sueño, síndrome de inadaptación horaria, síndrome de cambios en turnos laborales, síndrome de la fase de sueño retrasada o avanzada e insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos.
En otra forma de realización de preferencia de la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en disfunciones cognitivas que comprenden deficiencias en todos los tipos de atención, de funciones de aprendizaje y de memoria, que se presentan de manera transitoria o crónica en la población normal, sana, joven, adulta o envejecida, y también los que se producen de manera transitoria o crónica en pacientes con trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunológicos.
En otra forma de realización de preferencia de la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos de la alimentación, que comprenden la disfunción metabólica; el control del apetito mal regulado; las obesidades compulsivas; la emetobulimia o la anorexia nerviosa.
En otra forma de realización de preferencia de la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en el uso y abuso de sustancias psicoactivas, que comprenden todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de tolerancia y dependencia relacionados.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I).
A no ser que se use con respecto a las temperaturas, el término “aproximadamente” ubicado antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10% de X hasta X más el 10% de X, y de preferencia hasta un intervalo que se extiende desde X menos el 5% hasta X más el 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” ubicado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC hasta Y más 10 ºC, y de preferencia hasta un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC hasta Y más 5 ºC.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestos según la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse según la secuencia general de reacciones resumidas en los siguientes esquemas, en los que B, Y y R1 son como se definieron en la descripción de la fórmula (I). Los compuestos obtenidos también pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables de una manera conocida per se. En general, todas las transformaciones químicas pueden llevarse a cabo según metodologías convencionales bien conocidas como se describen en la bibliografía o como se describen en los procedimientos o en la parte experimental a continuación.
Preparación de los compuestos de fórmula (I):
Vía 1: La síntesis de los compuestos finales comienza a partir de derivados de 2aminometilazacicloalcano N-Boc-protegidos 1 (disponibles comercialmente) que se acoplaron con derivados de ácido carboxílico 2 (disponibles comercialmente o preparados como se describe en I-Química, Sección A.1.9.1 a A.1.9.4) bajo condiciones convencionales de reacción de acoplamiento de péptidos en presencia de un reactivo de activación (por ejemplo TBTU) y una base (por ejemplo DIPEA) dando los intermedios monoamida 3. La desprotección bajo condiciones convencionales con una disolución de
5 HCl 4M en dioxano dio como resultado los intermedios amina 4 como sales clorhidrato. Los compuestos finales bis-amida 6 se prepararon por medio de una segunda reacción de formación de enlace amida bajo condiciones comparables a las descritas anteriormente usando los derivados de ácido carboxílico 5 (preparados según se describe en los Esquemas 2 y 3 y en la parte experimental, A.1.1 a A.1.5).
10 Vía 2: Es posible invertir la secuencia comenzando a partir del molde 7 (disponible comercialmente), Boc-protegido en el átomo de N exocíclico introduciendo primero el sustituyente en el átomo de N exocíclico en un enlace peptídico convencional que forma una reacción con los derivados de ácido carboxílico 5 (preparados según se describe en
15 los Esquemas 2 y 3 y en I-Química, Sección A.1.1 a A.1.5) para dar el compuesto 8, que tras la desprotección a 9, en una etapa final de formación de un enlace amida con los derivados de ácido carboxílico 2 (disponibles comercialmente o preparados como se describe en la parte experimental, A.1.9.1 a A.1.9.4), dio lugar a los compuestos finales 6.
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Esquema 1: Síntesis de los compuestos de fórmula (I) en la que A, B, Y y R1 son como se definieron anteriormente.
Los derivados de ácido carboxílico 16, de no estar disponibles comercialmente, se sintetizaron por ejemplo según el esquema 2 y el esquema 3.
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Esquema 2: Síntesis de derivados de ácido tiazol-4-carboxílico, en la que B es como se definió anteriormente.
Por medio de la reacción de dicloroacetato de metilo 10 (disponible comercialmente) con un aldehído 11 (disponible comercialmente) en presencia de una base como KOt-Bu, se obtuvieron los derivados α-oxo-éster 12, que se transformaron en una reacción con ciclopropil-tiocarbamida 14 (preparada a partir de ciclopropil carboxamida (13) disponible comercialmente con reactivo de Lawesson) en derivados tiazol 15. La hidrólisis de la función éster con una disolución acuosa de, por ejemplo, NaOH en un disolvente como MeOH dio como resultado la formación de los ácidos carboxílicos deseados 16.
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Esquema 3: Síntesis de derivados de ácido tiazol-4-carboxílico, en la que B es como se definió anteriormente y en la que el residuo ciclopropilo se introduce por una reacción de
Stille.
La secuencia sintética comienza a partir de los derivados α-oxo-éster 12 (obtenidos como se describe en el Esquema 2) por una etapa de ciclización de Hantzsch con tiourea 17 para obtener los intermedios 2-amino-tiazol 18, que se transformaron en los compuestos 2-bromo-tiazol 19 mediante una reacción clásica de Sandmeyer. La introducción de la
5 unidad ciclopropilo se logró por medio del acoplamiento de Stille catalizado con Pd con tributil-ciclopropil-estannano (preparado a partir de bromuro de ciclopropil magnesio y cloruro de tributil estaño según procedimientos bien establecidos) dando el derivado 2ciclopropil-tiazol 15 que se transformó en el compuesto de ácido carboxílico 16 según el procedimiento descrito en el Esquema 2.
10 Los ácidos carboxílicos de fórmula R1-COOH están disponibles comercialmente o son bien conocidos en la técnica (Bibl. por ejemplo documento WO 2001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2ª Edición 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3).
15 Los derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representan un derivado del ácido imidazo [2,1-b]tiazol-2-carboxílico están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse según el esquema 4.
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Esquema 4: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico
Vía A: Haciendo reaccionar metiléster del ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (20) con tiourea,
5 puede obtenerse el amino-tiazol (21). La transformación al éster (22) puede lograrse con bromoacetaldehído, que puede generarse in-situ a partir de bromoacetaldehído dietilacetal bajo condiciones de acidez. Tras la saponificación con bases tales como NaOH puede obtenerse el ácido deseado (23).
10 Vía B: Calentando un compuesto de estructura (24) con N,N-dimetilformamida dimetilacetal en un disolvente tal como tolueno, pueden obtenerse los derivados formamidina (25). Estos pueden alquilarse con bromoacetato de etilo dando bromuro de tiazolio (26), que puede ciclizarse al éster (27) con bases fuertes tales como DBU. La saponificación de la función éster usando procedimientos conocidos en la técnica, tal
15 como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como etanol/agua, proporcionó los correspondientes derivados del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico (28).
Los derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representa un derivado del ácido 20 pirrolo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico puede sintetizarse según el esquema 5.
Por medio de la reacción de 2-metilsulfaniltiazol (29) con trifluorometanosulfonato de trimetilsililmetilo seguida por la ciclización de la sal de tiazolinio resultante, mediante la reacción con propiolato de etilo en presencia de fluoruro de cesio, puede obtenerse el
25 pirrolo[2,1-b]tiazol (30). La saponificación de la función éster usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como EtOH/agua, proporcionó el correspondiente derivado del ácido pirrolo[2,1b]tiazol-7-carboxílico (31) (Berry CR. y col., Organic Letters, 2007, 9, 21, 40994102).
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Esquema 5: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del ácido pirrolo [2,1-b]tiazol-7-carboxílico
La bromación de (30) por medio de la reacción con NBS seguida por la metilación del 6bromo-pirrolo[2,1-b]tiazol-7-carboxilato de etilo bruto resultante mediante la reacción con dimetilcinc en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl2 dio el éster (32). La saponificación de la función éster usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como EtOH/agua, proporcionó el correspondiente derivado del ácido 6-metil-pirrolo[2,1-b]tiazol7-carboxílico (33).
Los derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representan un derivado de 3,4-dihidro2H-benzo[1,4]oxazinilo puede sintetizarse según la bibliografía, según los esquemas 6 y
7.
La esterificación del ácido 3-hidroxi-antranílico (34) con ácido sulfúrico concentrado en EtOH proporcionó el correspondiente etil éster (35). La ciclización con cloruro de acetilo en presencia de una base tal como K2CO3 en un disolvente tal como DMF proporcionó los derivados de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (36). Los compuestos de estructura
(36) pueden opcionalmente alquilarse con reactivos alquilantes tales como yoduro de metilo en presencia de una base como K2CO3. La saponificación con una base tal como NaOH en un disolvente tal como EtOH/agua dio lugar a los correspondientes ácidos (37)
o (38). La reducción de los compuestos de estructura (36) con NaBH4 en presencia de eterato de BF3-dietilo dio lugar al correspondiente derivado de 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina que, opcionalmente, puede alquilarse y/o saponificarse como se describió anteriormente para dar los correspondientes ácidos (40) o (41) (Kuroita T. y col., Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764).
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20 Esquema 6: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo
La hidrogenación del 3-nitrosalicilato de metilo (42) en presencia de un catalizador de
paladio proporciona el derivado anilina (43) que puede ciclizarse con cloruro de 25 cloroacetilo como se describió anteriormente para el éster (44). La reducción de los
compuestos de estructura (44) con NaBH4 en presencia de eterato de BF3-dietilo dio lugar
al correspondiente derivado de 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina que, opcionalmente,
puede alquilarse y/o saponificarse como se describió anteriormente para proporcionar los
correspondientes ácidos (45) ó (46) (Kuroita T. y col., Chemical Pharmaceutical Bulletin 30 1996, 44, 4, 756-764).
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Esquema 7: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazinil-carboxílico
Los derivados del ácido carboxílico R1-COOH que representan un derivado del ácido benzooxazol-4-carboxílico pueden sintetizarse de acuerdo con la bibliografía, según los esquemas 8 y 9.
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Esquema 8: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del ácido benzooxazol-4-carboxílico
Por medio de la ciclización de 2-amino-3-hidroxibenzoato de etilo (47) con cloruro de acetilo en presencia de PPTS y TEA, puede obtenerse el éster (48) (Goldstein S. W. y col., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1990, 27, 335-336). La saponificación de la función éster usando procedimientos conocidos en la técnica tales como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como EtOH/agua, proporcionó el correspondiente derivado del ácido 2-metil-benzooxazol-4-carboxílico (49).
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Esquema 9: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del ácido benzooxazol-7-carboxílico
Por medio de la ciclización del ácido 3-aminosalicílico (50) con ortoformato de trietilo en presencia de PTSA, puede obtenerse el ácido benzooxazol-7-carboxílico (51) (documento WO2006/069155). Por medio de la ciclización del ácido 3-aminosalicílico (50) con trietil ortoacetato en presencia de PTSA, puede obtenerse el ácido 2-metil-benzooxazol-7carboxílico (52) (documento WO2006/069155).
Los derivados del ácido carboxílico R1-COOH que representan un derivado del ácido benzotiazol-7-carboxílico pueden sintetizarse de acuerdo con la bibliografía, según el esquema 10.
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Esquema 10: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del ácido benzotiazol-7-carboxílico
Por medio de la reacción de 3-aminobenzoato de metilo (53) con tiocinato de potasio en presencia de ácido sulfúrico y éter corona 18-C-6, puede obtenerse la tiourea (54). La ciclización mediante la reacción con bromo en ácido acético proporcionó el derivado 2amino-benzotiazol (55). La escisión del grupo amino mediante la reacción con nitrito de isoamilo produjo el éster (56) (documento WO2005/092890). La saponificación de la función éster usando procedimientos conocidos en la técnica tales como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como MeOH/agua, proporcionó el correspondiente derivado del ácido benzotiazol-7-carboxílico (57).
Los derivados de ácido carboxílico R1-COOH que representan un derivado del ácido benzofuran-4-carboxílico puede sintetizarse de acuerdo con la bibliografía, según los esquemas 11 y 12.
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Por medio de la reacción de 3-hidroxibenzoato de metilo (58) con 3-cloro-2-butanona, puede obtenerse el éster (59). La ciclización con ácido sulfúrico proporcionó el derivado 2,3-dimetil-benzofurano (60) (Kawase Y. y col., Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan, 1967, 40, 5, 1224-1231). La saponificación de la función éster usando procedimientos conocidos en la técnica tales como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como MeOH/agua, proporcionó el correspondiente derivado del ácido 2,3dimetil-benzofuran-4-carboxílico (61). Por otra parte, la reacción de 3-hidroxibenzoato de metilo (58) con bromuro de crotilo produjo el éster (62) que tras la reacción en N,Ndimetilanilina proporcionó el éster (63). La ozonolisis seguida por la reacción con PTSA dio el derivado 3-metil-benzofurano (64) (Mohamadi F. y col., Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 232-239 y documento EP58906). La saponificación de la función éster usando procedimientos conocidos en la técnica tales como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como MeOH/agua, proporcionó el correspondiente derivado del ácido 3-metilbenzofuran-4-carboxílico (65).
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Esquema 12: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del ácido 2-metilbenzofuran-4-carboxílico
Por medio de la ciclización de 2-alil-3-hidroxibenzaldehído (66) con un catalizador de paladio tal como bis(acetonitrilo)dicloropaladio en presencia de 1,4-benzoquinona y cloruro de litio, puede obtenerse el 2-metil-benzofurano carbaldehído (67) (Danheiser R.L. y col., Organic Letters, 2005, 7, 18, 3905-3908). La oxidación de la función aldehído con clorito de sodio en presencia de un barredor tal como 2-metil-2-buteno produjo el correspondiente ácido 2-metilbenzofuran-4-carboxílico (68).
Los derivados del ácido carboxílico R1-COOH que representan un derivado del ácido benzofuran-4-carboxílico y R representa Cl, F o CF3 puede sintetizarse según la bibliografía o según el esquema 13.
Por medio de la esterificación del derivado de fenol (69) con EtOH en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico seguida por la alquilación mediante la reacción con bromuro de alilo en presencia de K2CO3 y KI, puede obtenerse el derivado alquiléter (70). La transposición de Claisen por medio de la reacción con N,N-dimetilanilina produjo el derivado de fenol (71). La ozonolisis seguida por la reacción con PTSA proporcionó el derivado de benzofurano (72). Por otra parte, la ozonolisis de (71) en presencia de MeOH produjo el derivado dihidro-benzofurano (74). La saponificación de la función éster de (72) y (74) usando procedimientos conocidos en la técnica tales como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como EtOH/agua, proporcionó los correspondientes derivados del ácido benzofuran-4-carboxílico (73) y (75). Además, por medio de la ciclización de (71) con un catalizador de paladio tal como bis(acetonitrilo)dicloropaladio en presencia de 1,4-benzoquinona y cloruro de litio, puede obtenerse el derivado 2-metilbenzofurano (76) (Danheiser R.L. y col., Organic Letters, 2005, 7, 18, 3905-3908). La saponificación de la función éster de (76) usando procedimientos conocidos en la técnica tales como el tratamiento con una base como NaOH en un disolvente tal como EtOH/agua, proporcionó los correspondientes derivados del ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico (77).
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Esquema 13: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del 25 ácido benzofuran-4-carboxílico
Los derivados del ácido carboxílico R1-COOH que representan un derivado del ácido 2fluorobenzofuran-4-carboxílico pueden sintetizarse de acuerdo con la bibliografía, según el esquema 14.
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35 Esquema 14: Síntesis de ácidos carboxílicos R1-COOH que representan un derivado del
ácido 2-fluorobenzofuran-4-carboxílico
La fluoración electrófila específica del ácido benzofuran-4-carboxílico (78) (Eissenstat
M.A. y col., Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 16, 3094-3105) mediante la reacción con terc-butil litio seguida por la reacción con NFSI (Torrado A. y col., Bioorganic Medicinal Chemistry 2004, 12, 5277-5295 y Differling E. y col., Synlett, 1991, 1, 187-189) proporcionó el ácido 2-fluorobenzofuran-4-carboxílico (79) deseado.
Los derivados de la fórmula R1-COOH en la que R1 es cromano se sintetizan, por ejemplo, según el esquema 15.
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Esquema 15: Síntesis de derivados del ácido cromano-carboxílico
La síntesis de derivados del ácido cromano-5-carboxílico comenzó con la alquilación del metiléster del ácido 3-hidroxi-benzoico (80; disponible comercialmente) con bromuro de propargilo en presencia de K2CO3 dando el feniléter (81) que se ciclizó al derivado de cromano (82) calentando a reflujo en N,N-dietilanilina. El éster carboxílico se saponificó por medio del tratamiento de (82) con NaOH en MeOH y agua y el derivado de cromano obtenido (83) se hidrogenó dando el ácido (84) deseado. Los correspondientes derivados del ácido cromano-8-carboxílico se sintetizaron mediante la reducción de 4-cromanona (85; disponible comercialmente) con cinc en ácido acético y la posterior orto-metilación
del derivado intermedio de cromano (86) con n-BuLi y el atrapamiento con dióxido de carbono dando el ácido (87) deseado. Otras vías alternativas para la síntesis de derivados de fórmula R1-COOH en la que R1 es imidazo[2,1-b]tiazol se muestran en el esquema 16.
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Esquema 16: Síntesis de derivados de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-carboxílico en la que R es independientemente metilo o etilo, Ra es hidrógeno o metilo
A continuación de la vía A, el derivado imidazol (88) puede transferirse al acetal (89) por medio de alquilación con un derivado bromoacetaldehído dialquil acetal en presencia de una base como etóxido de sodio. La ciclización bajo condiciones de acidez (por ejemplo ácido clorhídrico acuoso) y la deshidratación del intermedio (90) con, por ejemplo, oxicloruro de fósforo dio lugar al éster (91) que se transformó en el ácido (92) deseado mediante la saponificación con, por ejemplo, NaOH en disolventes como THF y MeOH.
La Vía B comienza con la alquilación de 2-amino-tiazol (93) con 3-bromo-1,1,1trifluoroacetona para dar el derivado imidazo[2,1-b]tiazol sustituido con trifluorometilo (94) que se formiló al aldehído (95) por medio de la reacción con POCI3 en un disolvente como DMF. Por oxidación del aldehído (95) con clorito de sodio se obtuvo el ácido imidazo[2,1-b]tiazol-carboxílico (96) deseado. De manera análoga, el aldehído clorado disponible comercialmente (95, estando sustituido con Cl en lugar de CF3) puede oxidarse al ácido correspondiente.
Siempre que los compuestos de fórmula (I) se obtienen en forma de mezcla de enantiómeros, los enantiómeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica: por ejemplo, por medio de la formación y separación de sales diastereoméricas o por medio de HPLC sobre una fase quiral estacionaria tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 µm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µm), una columna Daicel ChiralPak IA (10 µm) o una columna AD-H (5 µm). Las condiciones típicas de HPLC quiral son, una mezcla isocrática del eluyente A (EtOH, en presencia o en ausencia de una amina tal como TEA, dietilamina) y el eluyente B (hexano), a un caudal de 0,8 a 150 ml/min.
Sección experimental
Abreviaturas (según se usan en el presente documento y en la descripción anterior):
AcOH
Ácido acético
ac.
acuoso
Boc
terc-Butoxicarbonilo
BSA
Albúmina sérica bovina
Bu
Butilo
n-BuLi
n-Butilitio
conc.
concentrado
d
Día(s)
DBU
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE
1,2-Dicloroetano
DCM
Diclorometano
DIPEA
Diisopropiletilamina
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfóxido
dppf
1,1'-Bis(difenilfosfanil)ferroceno
eq.
Equivalente(s)
Et
Etilo
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
Etanol
CRR
Cromatografía de resolución rápida en columna en gel
de sílice
FCS
Suero de ternera fetal
FLIPR
Lector de placas de imágenes fluorescentes
h.
Hora(s)
HBSS
Disolución salina equilibrada de Hank
HEPES
Ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazina-1-etanosulfónico
HPLC
Cromatografía líquida de alta resolución
AV
Alto vacío
KOtBu
terc Butóxido de potasio
LR
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4
disulfuro (reactivo de Lawesson)
CL
Cromatografía líquida
CL-EM
Cromatografía líquida-Espectroscopía de masas
M
Molar(idad)
Me
Metilo
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
min.
Minuto(s)
ES
Espectroscopía de masas
NBS
N-Bromo-succinimida
NFSI
N-Fluorobencenosulfonimida
Ph
Fenilo
PPTS
4-Toluenosulfonato de piridinio
PTSA
Ácido para-toluenosulfónico
cuant.
cuantitativo
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado
TBTU
Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'
tetrametiluronio
TEA
Trietilamina
terc
Terciario
THF
Tetrahidrofurano
Tf Trifluorometanosulfonilo TFA Ácido trifluoroacético TMS Trimetilsililo tR Tiempo de retención
5
1-Química
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos biológicamente activos de la invención pero no limitan de ninguna manera el alcance de la misma.
10
Todas las temperaturas están expresadas en ºC.
Los compuestos se caracterizaron por:
15 CL-EM: Agilent serie 1100 con DAD y detección por EM (EM: cuadrupolo simple de Finnigan); columnas (4,6 x 50 mm, 5 µm): Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 o Waters XBridge C18; condiciones (si no se especifica de otra manera, se usó el gradiente ácido):
20 ácido: eluyente A: MeCN, eluyente B: TFA en agua (0,4 ml/l), CH3CN al 5% hasta el 95%, caudal 4,5 ml/min; el tR se expresó en min.
Los compuestos se purificaron por medio de CRR, TLC o por medio de HPLC preparativa 25 usando columnas a base de RP-C18 con gradientes de MeCN/agua y aditivos de ácido fórmico o amoníaco.
A. Preparación de precursores e intermedios
30 A.1 Síntesis de derivados del ácido tiazol-4-carboxílico
A.1.1 Síntesis de derivados del éster 3-cloro-2-oxo-propiónico
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dicloroacetato de metilo (338 mmol, 1,0 eq.) en THF (100 ml) a una suspensión fría (-60 ºC) de KOt-Bu (335 mmol, 1,0 eq.) en THF (420 ml). Tras 4 horas, se dejó que la mezcla alcanzara la ta, se agitó durante la noche y se concentró en vacío. Se añadieron DCM y agua helada, se separaron las fases y la fase ac. se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío dando el α-oxo-éster deseado que se usó sin otra purificación.
Metiléster del ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiónico
preparado mediante la reacción de 3-metil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Metiléster del ácido 3-cloro-2-oxo-3-p-tolil-propiónico
preparado mediante la reacción de 4-metil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Metiléster del ácido 3-cloro-3-(4-fluorofenil)-2-oxo-propiónico
preparado mediante la reacción de 4-fluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Metiléster del ácido 3-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-oxo-propiónico
preparado mediante la reacción de 2-fluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Metiléster del ácido 3-cloro-3-(3-clorofenil)-2-oxo-propiónico
preparado mediante la reacción de 3-cloro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Metiléster del ácido 3-cloro-2-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
preparado mediante la reacción de 3-trifluorofenil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Metiléster del ácido 3-cloro-3-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado mediante la reacción de 3-metoxi-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Metiléster del ácido 3-cloro-3-(fenil)-2-oxo-propiónico
preparado mediante la reacción de benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
A.1.2 Síntesis de ciclopropano tiocarboxamida
Se disolvió ciclopropanocarboxamida (115 mmol, 1 eq.) en THF (500 ml) y a continuación se añadió Na2CO3 (115 mmol, 1 eq.) y LR (115 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 ºC durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se resuspendió en dietiléter (500 ml) y se lavó con agua (500 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto se secó en AV dando ciclopropano tiocarboxamida en rendimiento cuantitativo. CL-EM: tR = 0,36 min; [M+H+CH3CN]+ = 143,18.
A.1.3 Síntesis de derivados de metiléster del ácido 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general de Hantzsch 1)
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Se disolvió el α-oxo-éster respectivo (59 mmol, 1,0 eq.) en MeCN (90 ml) y se añadió hidrógeno carbonato de sodio (177 mmol, 3,0 eq.) a continuación se añadió una disolución de ciclopropiltioacetamida (59 mmol, 1,0 eq.) en MeCN (60 ml). Se siguió agitando a ta durante 3 horas. Se evaporó la mezcla. El residuo se resuspendió en EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en MeOH (120 ml), a continuación se añadió ácido sulfúrico conc. (5,9 mmol, 0,1 eq.) y se calentó a 60 ºC durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se secó en AV dando los derivados de tiazol deseados como sólidos blancos.
Metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la reacción de metiléster del ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolilpropiónico con ciclopropiltioacetamida. CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 274,27.
Metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la reacción de metiléster del ácido 3-cloro-2-oxo-3-fenil-propiónico con ciclopropiltioacetamida. CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 260,45.
A.1.4 Síntesis de derivados del ácido 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
Se disolvió el derivado de metiléster (73 mmol, 1 eq.) en una mezcla de THF (165 ml) e isopropanol (85 ml) y a continuación se añadió disolución de hidróxido de sodio 1 M (145 ml, 2 eq.). Se siguió agitando a ta durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta 1/3 del volumen inicial y se acidificó hasta pH = 1 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M. Se extrajo el producto con EtOAc (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó en AV dando los derivados de ácido carboxílico como polvos blancos.
Ácido 2-ciclopropilil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la saponificación de metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-m-toliltiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 260,23.
Ácido 2-ciclopropilil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la saponificación de metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-fenil-tiazol4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 246,39.
A.1.5 Síntesis de derivados de metiléster del ácido 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico por medio de la vía de Stille (procedimiento general) A.1.5.1 Síntesis de tributil-ciclopropil-estannano
Se activó polvo de magnesio (0,26 mol, 1,05 eq.) con yodo, a continuación se añadió THF (100 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 ºC y se añadió con cuidado una disolución de bromociclopropano (0,248 mol, 1 eq.) en THF (100 ml) durante un período de ca. 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a 70 ºC, se enfrió a ta y a continuación se añadió una disolución de cloruro de tributilestannilo (0,186 mol, 0,75 eq.) en THF (150 ml) durante ca. 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta 10 ºC y se añadió con cuidado disolución de NH4Cl sat. (150 ml) seguido por la adición de disolución de KF 1M (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con disolución de KF 1M (50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se destiló en AV dando tributil-ciclopropil-estannano como un líquido incoloro.
A.1.5.2 Síntesis de derivados de metiléster del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general de Hantzsch 2)
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ml) a una suspensión de tiourea (22,1 mmol, 1,0 eq.) en acetona (45 ml). La mezcla se calentó hasta 57 ºC (temperatura del baño), se agitó durante 24 horas y se concentró hasta la mitad del volumen. Se filtró la suspensión obtenida y el residuo se lavó con acetona. Tras secar, se obtuvo el derivado de amino-tiazol deseado como un sólido.
Metiléster del ácido 2-amino-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la reacción de metiléster del ácido 3-cloro-2-oxo-(4-fluorofenil)propiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 253,17.
Metiléster del ácido 2-amino-5-(4-metil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la reacción de metiléster del ácido 3-cloro-3-(4-metil-fenil)-2-oxopropiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 249,28.
Metiléster del ácido 2-amino-5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la reacción de metiléster del ácido 3-cloro-3-(3-metoxi-fenil)-2oxo-propiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 265,25.
Metiléster del ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la reacción de metiléster del ácido 3-cloro-3-(3-clorofenil)-2-oxopropiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 269,18.
Metiléster del ácido 2-amino-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado mediante la reacción de metiléster del ácido 3-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-oxopropiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 253,20.
Metiléster del ácido 2-amino-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
metiléster del ácido preparado mediante la reacción de metiléster del ácido 3-cloro-3(3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 303,28.
A.1.5.3 Síntesis de derivados de metiléster del ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico
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En una atmósfera inerte, se suspendió bromuro de cobre(II) (47,3 mmol, 1,0 eq.) en MeCN (200 ml) y se enfrió hasta 5-10 ºC, a continuación se añadió 3-metilbutilnitrito (71 mmol, 1,45 eq.) durante 15 min. A esta mezcla de reacción se le añadió el derivado de 2aminotiazol respectivo (47,3 mmol, 1 eq.) en porciones durante 35 minutos a 5-10 ºC. A continuación se calentó con cuidado la mezcla de reacción hasta 65º C y se siguió agitando durante 2 horas. Se eliminaron los volátiles bajo presión reducida y el residuo negro se purificó por medio de CRR (heptano/EtOAc, como mezcla adecuada) dando los productos como aceites o sólidos ligeramente amarillos.
Metiléster del ácido 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 316,09.
Metiléster del ácido 2-bromo-5-(4-metil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 314,25.
Metiléster del ácido 2-bromo-5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 330,20.
Metiléster del ácido 2-bromo-5-(3-clorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 332,17.
Metiléster del ácido 2-bromo-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 316,11.
Metiléster del ácido 2-bromo-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 366,17.
A.1.5.4 Síntesis de derivados de metiléster del ácido 2-ciclopropil-tiazol-4carboxílico
imagen2
Se disolvió ciclopropil-tributil-estannano (10,4 mmol, 1,1 eq.) en 1,2-dicloroetano, a continuación se añadió el derivado de 2-bromo-tiazol respectivo (9,5 mmol, 1 eq.). La mezcla se desgaseó con Ar o N2 durante 5 minutos y a continuación se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,47 mmol, 0,05 eq.). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 ºC y se siguió agitando durante 24 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de CRR (heptano:EtOAc = 2 : 1) dando los derivados de 2-ciclopropil tiazol.
Metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 278,26.
Metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-(4-metil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 274,28.
Metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 290,30.
Metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-(3-clorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 294,23.
Metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 278,27.
Metiléster del ácido 2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 328,24.
A.1.5.5 Hidrólisis de los metilésteres a los ácidos carboxílicos:
Para detalles experimentales: véase A.1.4
Ácido 2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 264,22.
Ácido 2-ciclopropil-5-(4-metil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 260,24.
Ácido 2-ciclopropil-5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 276,27.
Ácido 2-ciclopropil-5-(3-clorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 280,19.
Ácido 2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 264,21.
Ácido 2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 314,21.
A.1.6 Síntesis de derivados del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico: A.1.6.1 Síntesis de derivados de N,N-dimetil-N-tiazol-2-il-formamidina (procedimiento general)
A una disolución del derivado de 2-aminotiazol (4 g) en tolueno seco (30 ml) se le añadió gota a gota N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. Tras enfriar hasta ta, la mezcla se concentró en vacío y el residuo se trituró con n-hexano dando el intermedio formamidina en forma de cristales.
N,N-Dimetil-N-tiazol-2-il-formamidina
Reacción con 2-aminotiazol
CL-EM: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 184.
A.1.6.2 Síntesis de derivados de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3etoxicarbonilmetil-tiazol-3-io (procedimiento general)
A una disolución de derivado de N,N-dimetil-N-tiazol-2-il-formamidina (5 g) en tolueno seco (9 ml) se le añadió gota a gota bromoacetato de etilo (5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo nitrógeno durante 20 horas.
El precipitado resultante se retiró por filtración y se recristalizó sobre MeCN dando la sal bromuro de tiazolinio deseada.
Bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-tiazol-3-io
Reacción con N,N-dimetil-N-tiazol-2-il-formamidina
CL-EM: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 242.
A.1.6.3 Síntesis de derivados de etiléster imidazo[2,1-6]tiazol-5-carboxílico (procedimiento general)
A una suspensión de derivado de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3etoxicarbonilmetil-tiazol-3-io (10 g) en DMF seco (40 ml) se le añadió DBU (1,6 eq.). La disolución resultante se agitó a ta bajo nitrógeno durante 20 horas. La disolución se vertió en agua helada, el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua fría y se secó en vacío dando el derivado de etiléster imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico deseado como un sólido.
Etiléster del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
Reacción con bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-tiazol-3io CL-EM: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 197.
A.1.6.4 Síntesis de derivados del ácido imidazo[2,1-6]tiazol-5-carboxílico (procedimiento general)
A una disolución del derivado de etiléster imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (1 g) en una mezcla de THF/MeOH (3/1) (7,5 ml) se le añadió gota a gota NaOH en (2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 horas. La mezcla se concentró a continuación en vacío, el residuo se diluyó con agua (2,5 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Se ajustó el pH hasta 3-4 mediante la adición de HCl 1N. El precipitado blanco resultante se retiró por filtración y el sólido se aclaró ligeramente con agua fría. Tras secar en vacío, se obtuvo el derivado del ácido imidazo[2,1-[delta]jtiazol-carboxílico deseado como un sólido blanco.
Ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
Reacción con etiléster imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 169.
Ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
está disponible comercialmente de Apollo Scientific como OR25897.
B. Preparación de los Ejemplos B.1.1 Ejemplo 1: (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin2-ilmetil}-3-metil-benzamida ETAPA 1: terc-Butiléster del ácido (S)-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-carbámico
Se disolvió ácido 2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico (1,13 g, 4,29 mmol) en MeCN (15 ml) y a continuación se añadió TBTU (1,5 g, 4,68 mmol) y DIPEA (1,7 ml, 9,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Posteriormente se añadió a la mezcla de reacción terc-butiléster del ácido (S)-piperidina-2-ilmetil-carbámico (836 mg, 3,9 mmol) disuelto en DCM (10 ml). Se siguió la agitación a ta durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando 1,79 g (rendimiento cuantitativo) de terc-butiléster del ácido (S)-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-carbámico, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 460,21.
ETAPA 2: Clorhidrato de (S)-(2-aminometil-piperidin-1-il)-[2-ciclopropil-5-(2fluorofenil)-tiazol-4-il]-metanona
Se disolvió terc-butiléster del ácido (S)-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-carbámico (1,79 g, 3,9 mmol) en dioxano (25 ml) y a continuación se añadió HCl en dioxano (4 M, 25 ml). Se siguió con la agitación a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó en AV dando 1,4 g (rendimiento cuantitativo) de clorhidrato de (S)-(2-aminometil-piperidin-1-il)-[2ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-il]-metanona, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. CL-EM: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 360,1.
ETAPA 3: (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-3-metil-benzamida (Ejemplo 1)
Se disolvió ácido 3-metil-benzoico (0,14 mmol) en MeCN (1 ml), a continuación se añadió TBTU (50 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (0,65 ml, 0,38 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 15 min. Se añadió clorhidrato de (S)-(2-aminometil-piperidin-1-il)-[2-ciclopropil-5-(2fluorofenil)-tiazol-4-il]-metanona (100 mg, 0,127 mmol) disuelto en DCM (1 ml) y se siguió con la agitación a ta durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se disolvió en MeCN y se purificó por medio de HPLC preparativa dando (S)-N{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metil-benzamida (33,2 mg) como un sólido blanco. CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 478,19.
Los Ejemplos 2 a 15 se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente usando el ácido carboxílico adecuado en la ETAPA 3.
B.1.2 Ejemplo 2: (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 498,14.
B.1.3 Ejemplo 3: (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 542,06.
B.1.4 Ejemplo 4: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico
CL-EM: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 514,30.
B.1.5 Ejemplo 5: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 515,13.
B.1.6 Ejemplo 6: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 522,11.
B.1.7 Ejemplo 7: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 504,21.
B.1.8 Ejemplo 8: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 517,20.
B.1.9 Ejemplo 9: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 518,17.
B.1.10 Ejemplo 10: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 524,11.
B.1.11 Ejemplo 11: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 507,13.
B.1.12 Ejemplo 12: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico
CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 522,07.
B.1.13 Ejemplo 13: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 517,20.
B.1.14 Ejemplo 14: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 517,18.
B.1.15 Ejemplo 15: {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 505,15.
B.1.16 Ejemplo 16: (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-3-metil-benzamida ETAPA 1: terc-Butiléster del ácido (S)-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-carbámico
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 1; CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 460,24.
ETAPA 2: Clorhidrato de (S)-(2-aminometil-piperidin-1-il)-[2-ciclopropil-5-(4fluorofenil)-tiazol-4-il]-metanona
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 2; CL-EM: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 360,18.
ETAPA 3: (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidina-2ilmetil}-3-metil-benzamida (Ejemplo 16)
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 3; CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 478,16. Los Ejemplos 17 a 30 se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente
usando el ácido carboxílico adecuado en la ETAPA 3.
B.1.17 Ejemplo 17: (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 498,11.
B.1.18 Ejemplo 18: (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 542,04.
B.1.19 Ejemplo 19: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 514,23.
B.1.20 Ejemplo 20: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 515,21.
B.1.21 Ejemplo 21: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 522,10.
B.1.22 Ejemplo 22: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 504,15.
B.1.23 Ejemplo 23: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 517,18.
B.1.24 Ejemplo 24: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 518,13.
B.1.25 Ejemplo 25: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 524,13.
B.1.26 Ejemplo 26: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 510,09.
B.1.27 Ejemplo 27: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 507,13.
B.1.28 Ejemplo 28: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico
CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 522,21.
B.1.29 Ejemplo 29: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 517,17.
B.1.30 Ejemplo 30: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 517,16.
B.1.31 Ejemplo 31: [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico ETAPA 1: terc-Butiléster del ácido (S)-[1-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)piperidin-2-ilmetil]-carbámico
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 1; CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 456,22.
ETAPA 2: Clorhidrato de (S)-(2-aminometil-piperidin-1-il)-(2-ciclopropil-5-p-toliltiazol-4-il)-metanona
Según el procedimiento experimental descrito en B,1,1 ETAPA 2; CL-EM: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 356,41.
ETAPA 3 (Ejemplo 31): [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2ilmetil]-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 3; CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 520,47. Los Ejemplos 32 a 39 se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente
usando el ácido carboxílico adecuado en la ETAPA 3.
B.1.32 Ejemplo 32: [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 514,40.
B.1.33 Ejemplo 33: [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 506,26.
B.1.34 Ejemplo 34: [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 506,25.
B.1.35 Ejemplo 35: [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 513,33.
B.1.36 Ejemplo 36: (S)-3-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)piperidin-2-ilmetil]-benzamida
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 540,15.
B.1.37 Ejemplo 37: [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 518,30.
B.1.38 Ejemplo 38: (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)piperidin-2-ilmetil]-benzamida
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 494,24.
B.1.39 Ejemplo 39: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2ilmetil]-3-metil-benzamida
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 474,29.
B.1.40 Ejemplo 40: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2ilmetil]-3-metil-benzamida ETAPA 1: terc-Butiléster del ácido (S)-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)piperidin-2-ilmetil]-carbámico
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 1; CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 456,41.
ETAPA 2: Clorhidrato de (S)-(2-aminometil-piperidin-1-il)-(2-ciclopropil-5-m-toliltiazol-4-il)-metanona
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 2; CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 356,13.
ETAPA 3 (Ejemplo 40): (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina2-ilmetil]-3-metil-benzamida
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 3; CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 474,37. Los Ejemplos 41 a 53 se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente
usando el ácido carboxílico adecuado en la ETAPA 3.
B.1.41 Ejemplo 41: (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)piperidin-2-ilmetil]-benzamida
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 494,36.
B.1.42 Ejemplo 42: (S)-3-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)piperidin-2-ilmetil]-benzamida
CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 540,34.
B.1.43 Ejemplo 43: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico
CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 510,41.
B.1.44 Ejemplo 44: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico
CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 511,41.
B.1.45 Ejemplo 45: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 518,41.
B.1.46 Ejemplo 46: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 500,39.
B.1.47 Ejemplo 47: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 513,42.
B.1.48 Ejemplo 48: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 514,43.
B.1.49 Ejemplo 49: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 520,38.
B.1.50 Ejemplo 50: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 506,38.
B.1.51 Ejemplo 51: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 503,39.
B.1.52 Ejemplo 52: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 513,44.
B.1.53 Ejemplo 53: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 513,43.
B.1.54 Ejemplo 54: (S)-N-{1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-3-metil-benzamida ETAPA 1: terc-Butiléster del ácido (S)-{1-[5-(3-clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-carbámico
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 1; CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 476,19.
ETAPA 2: Clorhidrato de (S)-(2-aminometil-piperidin-1-il)-[5-(3-clorofenil)-2ciclopropil-tiazol-4-il]-metanona
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 2; CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 376,05.
ETAPA 3 (Ejemplo 54): (S)-N-{1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-3-metil-benzamida
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 3;
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 494,17. Los ejemplos 55 a 68 se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente usando el ácido carboxílico adecuado en la ETAPA 3.
B.1.55 Ejemplo 55: (S)-3-Cloro-N-{1-[5-(3-clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 514,08.
B.1.56 Ejemplo 56: (S)-3-Bromo-N-{1-[5-(3-clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 559,99.
B.1.57 Ejemplo 57: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico
CL-EM: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 530,10.
B.1.58 Ejemplo 58: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 531,15.
B.1.59 Ejemplo 59: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 538,10.
B.1.60 Ejemplo 60: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 520,10.
B.1.61 Ejemplo 61: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 533,13.
B.1.62 Ejemplo 62: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 534,12.
B.1.63 Ejemplo 63: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 540,07.
B.1.64 Ejemplo 64: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 526,06.
B.1.65 Ejemplo 65: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 523,10.
B.1.66 Ejemplo 66: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 533,11.
B.1.67 Ejemplo 67: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 533,18.
B.1.68 Ejemplo 68: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 521,10.
B.1.69 Ejemplo 69: (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-3-metil-benzamida ETAPA 1: terc-Butiléster del ácido (S)-{1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)tiazol-4-carbonil]-piperidina-2-ilmetil}-carbámico
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 1; CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 510,12.
ETAPA 2: Clorhidrato de (S)-(2-aminometil-piperidin-1-il)-[2-ciclopropil-5-(3trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-metanona
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 2; CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 410,11.
ETAPA 3 (Ejemplo 69): (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metil-benzamida
Según el procedimiento experimental descrito en B.1.1 ETAPA 3; CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 528,14. Los Ejemplos 70 a 81 se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente
usando el ácido carboxílico adecuado en la ETAPA 3.
B.1.70 Ejemplo 70: (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 548,17.
B.1.71 Ejemplo 71: (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometilfenil)-tiazol-4carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 592,13.
B.1.72 Ejemplo 72: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico
CL-EM: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 564,26.
B.1.73 Ejemplo 73: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico
CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 565,35.
B.1.74 Ejemplo 74: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 572,33.
B.1.75 Ejemplo 75: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 554,07.
B.1.76 Ejemplo 76: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 567,15.
B.1.77 Ejemplo 77: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 568,20.
B.1.78 Ejemplo 78: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 574,13.
5
B.1.79 Ejemplo 79: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 560,08.
10
B.1.80 Ejemplo 80: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 557,30.
15
B.1.81 Ejemplo 81: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 555,06.
20
C.1.1 Ejemplo 82: (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]pirrolidin-2-ilmetil}-3-metil-benzamida ETAPA 1: terc-Butiléster del ácido (S)-2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]25 pirrolidin-1-carboxílico
Se disolvió (S)-1-Boc-2-(aminometil)pirrolidina (10 g, 50 mmol) en THF seco (200 ml), a continuación se añadió lentamente (dentro de los 5 minutos) una disolución de trifluoroacetato de etilo (9,75 g, 68 mmol) en THF (50 ml). Se siguió agitando a ta durante
30 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se secó en AV dando terc-butiléster del ácido (S)-2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidin-1carboxílico (14,8 g, rendimiento cuantitativo). CL-EM: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 297,29.
ETAPA 2: Clorhidrato de (S)-2,2,2-trifluoro-N-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida
Se disolvió terc-butiléster del ácido (S)-2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-pirrolidin-1carboxílico (13,8 g, 46,8 mmol) en THF (200 ml) y se enfrió hasta 0 ºC, a continuación se añadió una disolución de HCl en dioxano (4 M, 70 ml) durante 5 min. Se siguió agitando a ta durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se añadió dietiléter (100 ml) al residuo dando lugar a un precipitado blanco, que se retiró por filtración y se secó en AV dando clorhidrato de (S)-2,2,2-trifluoro-N-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida (11,2 g, rendimiento cuantitativo). CL-EM: tR = 0,25 min; [M+H]+ = 197,29.
ETAPA 3: (S)-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-2,2,2-trifluoro-acetamida
Se disolvió ácido 2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carboxílico (645 mg, 2,45 mmol) en MeCN (10 ml). Se añadió TBTU (860 mg, 2,67 mmol) y DIPEA (0,95 ml, 5,57 mmol) y se siguió con la agitación a ta durante 15 minutos, a continuación se añadió una disolución de (S)-2,2,2-trifluoro-N-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida (520 mg, 2,23 mmol) en MeCN (10 ml). Se siguió agitando a ta durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (180 ml) y a continuación se lavó con HCl ac. 1 M (100 ml), disolución de NaHCO3 sat. (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando (S)-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-2,2,2-trifluoro-acetamida como un aceite ligeramente coloreado en rendimiento cuantitativo. CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 442,29.
ETAPA 4: (S)-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il]metanona
Se disolvió (S)-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}2,2,2-trifluoro-acetamida (984 mg, 2,23 mmol) en isopropanol (60 ml). Se añadió disolución de NaOH ac. (1M, 5 ml) y la reacción se agitó a ta durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con salmuera (180 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío dando (S)-(2-aminometil-pirrolidin-1-il)-[2-ciclopropil-5-(4fluorofenil)-tiazol-4-il]-metanona en rendimiento cuantitativo. CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 346,23.
ETAPA 5: (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-3-metil-benzamida (Ejemplo 82)
Se disolvió ácido 3-metil-benzoico (0,153 mmol, 1,1 eq.) en MeCN (1 ml) y se añadió TBTU (0,167 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (0,417 mmol, 3 eq.) y se siguió con la agitación a ta durante 15 minutos. A continuación se añadió (S)-(2-aminometil-pirrolidin-1-il)-[2ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il]-metanona (0,14 mmol, 1 eq.) disuelta en DCM (1 ml). Se siguió agitando a ta durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en MeCN (1 ml) y se purificó por medio de HPLC preparativa dando (S)-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida (33,3 mg, 51%) como un sólido blanco. CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 464,18.
Los Ejemplos 83 a 95 se prepararon según el procedimiento experimental descrito anteriormente en C.1.1 ETAPA 5 usando el ácido carboxílico adecuado.
C.1.2 Ejemplo 83: (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]pirrolidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 484,04.
C.1.3 Ejemplo 84: (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]pirrolidin-2-ilmetil}-benzamida
CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 528,06.
C.1.4 Ejemplo 85: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 500,16.
C.1.5 Ejemplo 86: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico
CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 501,15.
C.1.6 Ejemplo 87: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 508,17.
C.1.7 Ejemplo 88: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 490,15.
C.1.8 Ejemplo 89: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 503,22.
C.1.9 Ejemplo 90: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 504,22.
C.1.10 Ejemplo 91: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 510,11.
C.1.11 Ejemplo 92: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 496,11.
C.1.12 Ejemplo 93: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 493,16.
C.1.13 Ejemplo 94: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 503,18.
C.1.14 Ejemplo 95: {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 491,14. Segunda vía sintética para preparar derivados de la presente invención de ejemplo con el Ejemplo 31
D.1.1 [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 31): ETAPA 1:
Se disolvió ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (2,0 g, 10,975 mmol) en MeCN (35 ml), se añadió TBTU (3,52 g, 10,975 mmol) seguido por la adición de DIPEA (2,82 ml, 16,462 mmol) y una disolución de terc-butiléster del ácido (S)-2-aminometil-piperidin-1carboxílico (2,35 g, 10,975 mmol) en MeCN (20 ml). Se siguió con la agitación a ta durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó nuevamente con EtOAc y a continuación se lavó con una disolución de ácido cítrico sat., una disolución de NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando 3,98 g (95%) de terc-butiléster del ácido (S)-2-{[(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico como una espuma ligeramente naranja, que se usó sin otra purificación. CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 379,46.
ETAPA 2:
Se disolvió terc-butiléster del ácido (S)-2-{[(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbonil)-amino]metil}-piperidin-1-carboxílico (3,88 g, 10,251 mmol) en dioxano (25 ml), a continuación se añadió una disolución de HCl 4 M en dioxano (25 ml). Se siguió con la agitación a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó bajo AV dando 3,22 g (rendimiento cuantitativo) de clorhidrato de (piperidin-2ilmetil)-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico, que se usó sin otra purificación. CL-EM: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 279,41.
ETAPA 3:
Se disolvió ácido 5-(p-tolil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico (48,46 mg, 0,187 mmol) en DCM (1 ml), a continuación se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (28,4 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a ta y a continuación se añadió DIPEA (0,087 ml, 0,51 mmol) y clorhidrato de (piperidin-2-ilmetil)-amida del ácido (S)-6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (53,5 mg, 0,17 mmol) disuelto en DCM (1 ml). Se siguió agitando durante 30 minutos a ta. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se disolvió en MeCN (0,8 ml) y se aisló el producto por medio de purificación por HPLC preparativa dando 54 mg (61%) de [1-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 31). CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 520,37.
La preparación de los siguientes ejemplos 96 a 145 se llevó a cabo según los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los Ejemplos 1 a 95:
Ejemplo 96: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico:
CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 492,23.
Ejemplo 97: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico:
CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 506,26.
Ejemplo 98: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 488,30.
Ejemplo 99: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 486,28.
Ejemplo 100: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 500,29.
Ejemplo 101: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico:
CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 497,29.
Ejemplo 102: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,4dimetil-benzamida:
CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 474,33.
Ejemplo 103: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-4metil-3-trifluorometil-benzamida:
CL-EM: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 528,25.
Ejemplo 104 : (S)-3-Ciano-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2ilmetil]-benzamida:
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 485,10.
Ejemplo 105: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 499,30.
Ejemplo 106: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 502,07.
Ejemplo 107: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 501,99.
Ejemplo 108: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 492,06.
Ejemplo 109: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 478,04.
Ejemplo 110: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-5-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,17 min; [M+H]+ = 517,03.
Ejemplo 111: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3metoxi-benzamida:
CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 490,08.
Ejemplo 112: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3trifluorometil-benzamida:
CL-EM: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 528,08.
Ejemplo 113: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxina-5-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 523,93.
Ejemplo 114: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3fluoro-2-metil-benzamida:
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 492,08.
Ejemplo 115: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,16 min; [M+H]+ = 501,00.
Ejemplo 116: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 487,23.
Ejemplo 117: (S)-3,4-Dicloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2ilmetil]-benzamida:
CL-EM: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 516,13.
Ejemplo 118: (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2ilmetil]-2-metil-benzamida:
CL-EM: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 508,02.
Ejemplo 119: (S)-2-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2ilmetil]-3-fluoro-benzamida:
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 512,24.
Ejemplo 120 : (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3metoxi-benzamida:
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 476,33.
Ejemplo 121: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-cromano-8-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,19 min; [M+H]+ = 515,93.
Ejemplo 122: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1H-indazol-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 500,00.
Ejemplo 123 : (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,5dimetoxi-benzamida:
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 506,30.
Ejemplo 124: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-isoquinolina-1-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,18 min; [M+H]+ = 510,90.
Ejemplo 125: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 504,28.
Ejemplo 126: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida :
CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 446,31.
Ejemplo 127: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-2,5dimetoxi-benzamida:
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 506,29.
Ejemplo 128: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-3-metil-isoxazol-5-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 465,02.
Ejemplo 129: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,15 min; [M+H]+ = 526,99.
Ejemplo 130: (S)-3-Acetilamino-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)piperidin-2-ilmetil]-benzamida:
CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 517,07.
Ejemplo 131: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 489,29.
Ejemplo 132: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-3-metil-1H-inden-2-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,21 min; [M+H]+ = 512,46.
Ejemplo 133: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 499,29.
Ejemplo 134: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico:
CL-EM: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 499,99.
Ejemplo 135: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 496,29.
Ejemplo 136: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-5-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,22 min; [M+H]+ = 530,96.
Ejemplo 137: [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 518,00.
Ejemplo 138: [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-5-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 499,29.
Ejemplo 139: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-4metil-nicotinamida:
CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 475,05.
Ejemplo 140: (S)-2-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina2-ilmetil]-3-metil-benzamida:
CL-EM: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 551,90.
Ejemplo 141: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,4dimetoxi-benzamida:
CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 506,29.
Ejemplo 142: (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]2,3-dimetil-benzamida:
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 488,11.
Ejemplo 143: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}amida del ácido (S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 538,01.
Ejemplo 144: {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico:
CL-EM: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 567,17.
Ejemplo 145: (S)-2-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2ilmetil]-3-metil-benzamida:
CL-EM: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 508,00.
II. Ensayos biológicos Ensayo in vitro
La actividad antagonista del receptor de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó según el siguiente procedimiento experimental.
Procedimiento experimental:
Mediciones de calcio Intracelular:
Se hicieron crecer células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor de orexina-1 humano y el receptor de orexina-2 humano, respectivamente, en medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contenía G418 300 µg/ml, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 µg/ml y suero de ternera fetal inactivado (FCS) al 10%. Se sembraron las células a razón de 20.000 células/pocillo en placas estériles de fondo transparente de color negro de 384 pocillos (Greiner). Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37 ºC en CO2 al 5%.
Se preparó orexina-A humana como un agonista en forma de una solución madre 1 mM en MeOH:agua (1:1), se diluyó en HBSS que contenía albúmina sérica bovina (BSA) al 0,1%, NaHCO3: 0,375 g/l y HEPES 20 mM para uso en el ensayo a una concentración final de 3 nM.
Se prepararon los antagonistas en forma de una solución madre 10 mM en DMSO, a continuación se diluyeron en placas de 384 pocillos usando DMSO, a continuación se realizó la transferencia de las diluciones en HBSS que contenía albúmina sérica bovina (BSA) al 0,1%, NaHCO3: 0,375 g/l y HEPES 20 mM. El día del ensayo, se añadieron a cada pocillo 50 µl de tampón de tinción (HBSS que contenía FCS al 1%, HEPES 20 mM, NaHCO3: 0,375 g/l, probenecid (Sigma) 5 mM y 3 µM del indicador de calcio fluorescente fluo-4 AM (solución madre 1 mM en DMSO con pluronic al 10%). Las placas de 384 pocillos se incubaron durante 50 min. a 37ºC en CO2 al 5% y a continuación se equilibraron a ta durante 30-120 min. antes de la medición.
Dentro del Lector de Placas de Imágenes Fluorescente (FLIPR2 o FLIPR Tetra, Molecular Devices), se añadieron los antagonistas a la placa en un volumen de 10 µl/pocillo, se incubaron durante 10 minutos y finalmente se añadieron 10 µl/pocillo de agonista. Se midió la fluorescencia de cada pocillo a intervalos de 1 segundo, y se comparó la altura de cada máximo de fluorescencia con la altura del máximo de fluorescencia inducida por orexina-A 3 nM con vehículo en lugar de antagonista. Para cada antagonista, se calculó el valor de CI50 (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta antagonista). Los valores de CI50 calculados de los compuestos pueden variar dependiendo del rendimiento del ensayo celular diariamente. Las variaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la técnica.
Las actividades antagonistas (valores de CI50) de los compuestos de los ejemplos 1 a 95
(medidas en FLIPR2) están en el intervalo comprendido entre 1,5 y 1208 nM con un promedio de 76 nM con respecto al receptor de OX1 y en el intervalo comprendido entre 1,4 y 1367 con un promedio de 53 nM con respecto al receptor de OX2. Las actividades antagonistas (valores de CI50) de los compuestos de los ejemplos 96 a 145 (medidas en
5 FLIPR Tetra) están en el intervalo comprendido entre 3,6 y 820 nM con un promedio de 103 nM con respecto al receptor de OX1 y en el intervalo comprendido entre 4,5 y 1743 nM con un promedio de 136 nM con respecto al receptor de OX2. Las actividades antagonistas de compuestos seleccionados se muestran en la Tabla 1.
10 Tabla 1
Compuesto del CI50 OX1 (nM) CI50 OX2 (nM)
Ejemplo 1 19 16 Ejemplo 5 5,1 7,7 Ejemplo 10 1,8 3,0 Ejemplo 31 2,11 8,61 Ejemplo 51 25 15 Ejemplo 68 19 11 Ejemplo 71 7,2 26 Ejemplo 88 23 15 Ejemplo 96 3,6* 4,5* Ejemplo 100 14* 20* Ejemplo 107 18* 22* Ejemplo 114 15* 19* Ejemplo 131 123* 17*
1media geométrica (n = 2); *valores de CI50 medidos en FLIPR Tetra

Claims (12)

  1. Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula (1)
    imagen1
    Y representa (CH2)n, en el que n representa 0 ó 1; B representa fenilo, en la que el anillo fenilo está insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno; y R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o el heterociclilo está independientemente insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y -NH-CO-alquilo (C1-4);
    o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2Hcromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo o un grupo indenilo; cuyos grupos están insustituidos o mono, disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno;
    o sus sales.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
    Y representa (CH2)n, en el que n representa 0 ó 1; B representa fenilo, en el que el anillo fenilo está insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno; y R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o el heterociclilo está independientemente insustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano y trifluorometilo;
    o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, cuyos grupos están insustituidos o mono o disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C14) y halógeno;
    o una de sus sales.
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 ó 2, que es también un compuesto de fórmula (Ia), en la que el centro estereogénico indicado está en la
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que B representa fenilo, en el que el anillo fenilo está insustituido o mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo y halógeno;
    imagen2
    o una de sus sales.
  5. 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B representa fenilo, en el que el anillo fenilo está insustituido o monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, cloro, flúor y trilfluorometilo;
    o una de sus sales.
  6. 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa fenilo, que está monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona independientemente de cloro, bromo y metilo;
    o R1 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, indazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, en el que dicho heterociclilo está insustituido o monosustituido en el que el sustituyente se selecciona de alquilo (C1-4);
    o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, o un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, cuyos grupos están insustituidos;
    o una de sus sales.
  7. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales, en el que R1 representa uno de los siguientes grupos:
    imagen3
    o una de sus sales.
  8. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales, en el que R1 representa uno de los siguientes grupos:
    imagen3
    o una de sus sales.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico; (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-2-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)naftalen-1-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)quinolina-8-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-4-carboxílico; (S)-3-Cloro-N-{1-[5-(3-clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida: {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3metil-benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico ; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {1-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico ; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; y {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida; (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico; (S)-N-{1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida; (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metilbenzamida; (S)-3-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-4metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; (S)-N-{1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida; (S)-3-Bromo-N-{1-[5-(3-clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidina-2ilmetil}-benzamida; (S)-3-Bromo-N-{1-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidina2-ilmetil}-benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; y {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-quinolina-8-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indazol-3-carboxílico; (S)-3-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metilbenzamida; (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-3-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; y {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometilo-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-6-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-5-carboxílico; (S)-N-{1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-3-metilbenzamida; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; {1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; (S)-3-Cloro-N-{1-[2-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}benzamida; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-naftalen-1-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-4-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; y {1-[2-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-tiazol-4-carbonil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)quinolina-8-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,4-dimetilbenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-4-metil-3trifluorometil-benzamida; (S)-3-Ciano-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metoxibenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-trifluorometilbenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxina-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-fluoro-2-metilbenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;
    (S)-3,4-Dicloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; (S)-3-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-2-metilbenzamida; (S)-2-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-fluorobenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metoxibenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)cromano-8-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)1H-indazol-3-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,5-dimetoxibenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)isoquinolina-1-carboxílico; 1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-benzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-2,5-dimetoxibenzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-3metil-isoxazol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico; (S)-3-Acetilamino-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]benzamida; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-4metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-3metil-1H-inden-2-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-4-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico;
    [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidina-2-ilmetil]-amida del ácido (S)naftalen-1-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-5fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico; [1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-amida del ácido (S)-1metil-1H-indol-5-carboxílico; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-4-metilnicotinamida; (S)-2-Bromo-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metilbenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3,4-dimetoxibenzamida; (S)-N-[1-(2-Ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-2,3-dimetilbenzamida; 1-[5-(3-Clorofenil)-2-ciclopropil-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico; {1-[2-Ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-piperidin-2-ilmetil}-amida del ácido (S)-1-metil-1H-indol-4-carboxílico; y (S)-2-Cloro-N-[1-(2-ciclopropil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metilbenzamida;
    o una sal de tal compuesto.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento.
  12. 12.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, todos los tipos de síndromes relacionados con el estrés, todos los tipos de uso y
    abuso de sustancias psicoactivas, todos los tipos de disfunciones cognitivas en la población sana y en pacientes con trastornos psiquiátricos y neurológicos y todos los tipos de trastornos de la alimentación o de la bebida.
    5 13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos del sueño que comprenden todos los tipos de insomnios, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonias relacionadas con el
    10 sueño; síndrome de las piernas inquietas; apneas del sueño; síndrome de inadaptación horaria; síndrome de cambios en turnos laborales, síndrome de la fase de sueño retrasada o avanzada e insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos.
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