JP2010511038A - オレキシン受容体阻害剤としての3−ヘテロアリール(アミノ又はアミド)−1−(ビフェニル又はフェニルチアゾリル)カルボニルピペリジン誘導体 - Google Patents
オレキシン受容体阻害剤としての3−ヘテロアリール(アミノ又はアミド)−1−(ビフェニル又はフェニルチアゾリル)カルボニルピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
式中
X−R1は-N(H)-ピリミジニルを表し、当該ピリミジニルは未置換であるか、若しくは1個の置換基により置換されており、当該置換基は(C1−4)アルキル若しくはハロゲンから選択され、又は
X−R1は-NH−C(O)-ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルはベンゾフラニル及びイミダゾ[2,1−b]−チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルは未置換であるか、若しくは1,2若しくは3個の置換基により独立に置換されており、当該置換基は、独立に(C1−4)アルキルから選択され;
Aはフェニル−又はチアゾリル−基を表し、当該フェニル又はチアゾリルは未置換であるか、又は1個の(C1−4)アルキルにより置換されており;
Bはフェニル−基を表し、当該フェニルは未置換であるか、又は1若しくは2個の置換基により置換されており、当該置換基は、独立に(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びハロゲンから成る群より選択される。
A、B、n、X及びR1が明細書中に記載された意味を有する、式(I)の3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体、それらの塩及びオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【選択図】 なし
Description
Sakurai T.ら, Cell, 1998, 92, 573-585 Chemelli R.M.ら, Cell, 1999, 98, 437-451
X−R1は-N(H)-ピリミジニルを表し、当該ピリミジニルは未置換であるか、若しくは1個の置換基により置換されており、当該置換基は(C1−4)アルキル若しくはハロゲンから選択され、又は
X−R1は-NH−C(O)−ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルはベンゾフラニル及びイミダゾ[2,1−b]−チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルは未置換であるか、若しくは1,2若しくは3個の置換基により独立に置換されており、当該置換基は、独立に(C1−4)アルキルから選択され;
Aはフェニル−又はチアゾリル−基を表し、当該フェニル又はチアゾリルは未置換であるか、又は1個の(C1−4)アルキルにより置換されており;
Bはフェニル−基を表し、当該フェニルは未置換であるか、又は1若しくは2個の置換基により置換されており、当該置換基は、独立に(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びハロゲンから成る群より選択される。
(R)−ビフェニル−2−イル−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−メタノン;
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(4’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−メタノン;
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(2’−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−メタノン;
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(3’−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−メタノン;
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(3’,4’−ジメチル−ビフェニル−2−イル)−メタノン;
(R)−ベンゾフラン−4−カルボン酸{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸[1−(2−メチル−5−m−トリル−チアゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸[1−(2−メチル−5−p−トリル−チアゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−エチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[2−メチル−5−(3−トリフルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
[(R)−3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2 メチル−チアゾール−4−イル]−メタノン;
ベンゾフラン−4−カルボン酸 [(R)−1−(ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸 [(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;及び
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸 [(R)−1−(3’−メチル−ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
上記リストの最初の19化合物が特に好ましい。
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、妄想性偏執病、 適応障害及びすべての群の人格障害;全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害;ストレス関連症候群; 向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃;薬物の濫用;すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害;性機能障害、心理性的障害及び依存;麻薬耐性または麻薬離脱症状;視床下部・副腎機能不全;生物リズムおよび概日リズム障害; すべてのタイプの睡眠障害;神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害;睡眠時無呼吸;ナルコレプシー;精神障害に関連する不眠症; すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠;時差ぼけを含む睡眠-覚醒スケジュール障害; 健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害;加齢に伴う精神機能障害;重度知的障害;ジスキネジア及び筋疾患;ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害;筋萎縮性側索硬化症;パーキンソン病;クッシング症候群; 外傷性病変;脱髄疾患;脊髄及び脳神経疾患;癲癇;発作障害;欠神発作、複雑部分及び全般発作;レノックスガストー症候群;偏頭痛及び頭痛;疼痛性障害;感覚脱失及び痛覚脱失; 痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大;急性疼痛;熱傷痛;非定型顔面痛;神経障害性疼痛;背部痛;複合局所 性疼痛症候群IおよびII;関節炎性疼痛;スポーツ外傷痛;感染、たとえばHIVに関連した疼痛、化学療法後の疼痛;発作後疼痛;術後痛;神経痛;過敏腸 管症候群などの内臓痛に関連した状態;摂食障害;糖尿病;無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患;食欲、味覚障害、摂食又は摂水(Drinking)障害;心気症を含む身体表現性障害;嘔吐/悪心;炎症性腸疾患;胃運動機能異常(ジスキ ネジア);胃潰瘍;カルマン症候群(嗅覚脱失);耐糖能障害;腸運動機能異常;視床下部疾患;下垂体疾患;特発性発育不全;小人症;巨人症;先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症;脳腫瘍、腺腫;良性前立腺肥大、前立腺癌;すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法;視床下部性生殖機能低下、機能性または心因性無月経; 膀胱尿失禁;喘息;アレルギー;すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害;心臓血管疾患;心・肺疾患、急性・鬱血性心不全; 低血圧;高血圧;尿閉;骨粗鬆症;狭心症;心筋梗塞;虚血性または出血性発作;クモ膜下出血;クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害; 慢性腎不全及びその他の腎疾患;並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水(Drinking)障害。摂食障害は代謝機能不全;食欲調節不全;強迫的肥満;嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害(食物に対する誘惑または嫌悪);エネルギーバランスの変調(摂取/消費)、食品品質についての知覚障害(高脂肪または高炭水化物、良味覚);食物入手可能性障害(無制限節食または遮断)または水分平衡障害から生じるかもしれない。精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む摂水障害(Drinking disorders)。睡眠障害は、すべてのタイプの不眠症、ナルコレプシーおよび過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害;慢性不眠の間歇治療;環境による一過性の不眠症(新しい環境、騒音)またはストレス;悲嘆;疼痛または病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する;向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
本発明のさらなる側面は、式(I)及び(Ia)の化合物の製造のための方法である。本発明の式(I)及び(Ia)の化合物は、下記のスキームに概説した反応の一般的順序に従って製造することができ、該スキーム中、A、B、X及びR1は、式(I)及び(Ia)についての説明において定義された意味を有する。下記のスキームにおいて用いられる、さらなるジェネリック・グループは以下のように定義される:Rは水素、(C1−4)アルキル又はハロゲンを表し;R’は水素又は(C1−4)アルキルを表し;そしてR‘’は水素、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンを表す。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、薬学的に許容されるそれらの化合物の塩に変換してもよい。
式R1−CO2Hのカルボン酸は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野においてよく知られている(文献、例えば、WO2001/096302; T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3)。
(この項において、及び明細書のこれまでの部分において使用される)略語:
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CHO チャイニーズハムスター卵巣
conc 濃縮された
d 日
DBU 1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]−ウンデス−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA エチルアセテート
eq 当量
ES 電子スプレー
Ether ジエチルエーテル
FC フラッシュクロマトグラフィー
FCS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
h 時間
HBSS ハンクス平衡塩溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−1−エタンスルホン酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
M モル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
Ph フェニル
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1イルオキシ)−トリピロリジノホスフォニ
ウム−ヘキサフルオロホスフェート
RT 室温
sat 飽和
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
tR 保持時間
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
非キラル相のすべての分析HPLCの検討は、PR−C18をベースとしたカラムを用いて行われる。分析HPLCの検討は、サイクルタイムがそれぞれ〜2.5分の2個の機器を用いて行われる。NMRの測定は、Bruker Avance400装置で行われる。
A.1 チアゾール-4-カルボン酸誘導体の合成
A.1.1 3-クロロ-2-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体の合成(一般的手順)
それぞれのアルデヒドB−CHO(338mmol、1.0eq)及びメチルジクロロアセテート(338mmol、1.0eq)のTHF(100mL)中の溶液を、KOtBu(335mmol、1.0eq)のTHF(420mL)中の冷懸濁液(−60℃)に滴下する。4h後、混合物をRTにし、一晩撹拌し、真空濃縮する。DCM及び氷冷水を添加し、相を分離し、水相をDCMで2回抽出する。合わせた有機相を氷冷水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の2−オキソ−プロピオン酸エステルを得、これをさらに精製することなく使用する。
3−メチル−ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造。
3−クロロ−2−オキソ−3−p−トリル−プロピオン酸 メチルエステル
4−メチル−ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(4−エチル−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
4−エチル−ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
3−フルオロ−ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
4−フルオロ−ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
2−フルオロ−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
2−クロロ−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(3−クロロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
3−クロロ−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
3−クロロ−2−オキソ−3−o−トリル−プロピオン酸 メチルエステル
2−メチル−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
2−メトキシ−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
3−クロロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
3−メトキシ−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
3−クロロ−2−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸 メチルエステル
2−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
3−クロロ−2−オキソ−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸 メチルエステル
3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテート.
3−クロロ−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
3,4−ジメチル−ベンズアルデヒドのメチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
(一般的手順)
チオアセタミド(132mmol、1.0eq)のMeCN(250mL)中の溶液を、それぞれの2−オキソ−プロピオン酸エステル(132mmol、1.0eq)及びモレキュラー・シーブ(4A、12g)のMeCN(60mL)中の混合物に添加する。5hの撹拌の後、混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿をろ過により除去する。残渣を冷MeCNで洗浄し、乾燥し、MeOH(280mL)に溶解し、50℃で6h撹拌する。溶媒を真空除去し、所望のチアゾール誘導体を、白色の固体として得る。
3−クロロ−2−オキソ−3−m−トリル−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 248.0。
2−メチル−5−p−トリル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−2−オキソ−3−p−トリル−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 248.2。
5−(4−エチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(4−エチル−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 262.1。
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 252.1。
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.75 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7.10 (m, 2H); 7.47 (m, 2H)。
2−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 302.0。
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 302.2。
2−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 302.3。
5−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 252.0。
5−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 268.0。
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(3−クロロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 268.0。
2−メチル−5−o−トリル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−2−オキソ−3−o−トリル−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 248.1。
5−(2−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 264.1。
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 263.9。
5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル
3−クロロ−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸 メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。 LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 262.3。
(一般的手順)
それぞれのチアゾール−4−カルボン酸エステル誘導体(96.2mmol)の、THF(150mL)及びMeOH(50mL)の混合物中の溶液を、NaOH水溶液(1.0M、192mL)で処理する。3hの撹拌の後、白色の懸濁液が生成し、有機性揮発物を真空除去する。残りの混合物を水(100mL)で希釈し、HCl水溶液(1.0M)の添加により酸性(pH=3−4)にする。懸濁液をろ過し、残渣を冷水で洗浄する。乾燥後、所望の酸を白色の固体として得る。
2−メチル−5−m−トリル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 234.0。
2−メチル−5−p−トリル−チアゾール−4−カルボン酸
2−メチル−5−p−トリル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 234.0。
5−(4−エチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(4−エチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 248.0。
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 238.1。
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.67 (s, 3H); 7.27 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 12.89 (br.s, 1H)。
2−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸
2−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 288.0。
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+= 288.0。
2−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸
2−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+= 288.3。
5−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 238.3。
5−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 253.9。
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 254.0。
2−メチル−5−o−トリル−チアゾール−4−カルボン酸
2−メチル−5−o−トリル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 234.3。
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 250.0。
5−(2−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(2−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 250.0。
5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸
5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステルのけん化により製造。 LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 248.3。
A.2.1 3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
(+/−)−3−アミノ−1−N−Boc−ピペリジン(1g)の乾燥o−キシレン(20mL)中の溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(965mg)、無水K2CO3(1.38g)、DIEA(3.42mL)を順に添加した。反応混合物を、窒素下、3日間、還流しながら撹拌した。RTに冷却した後、茶色の懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗製の茶−オレンジ色の油状物を得た。FC(EA/n−ヘプタン:3/7)により、850mg(46%)の表題化合物を明茶色の固体として得た。
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 358。
(R)−3−アミノ−1−N−Boc−ピペリジン(920mg)の乾燥EtOH(20mL)中の溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(957mg)、DIEA(0.86mL)を順に添加した。反応混合物を窒素下、16時間、還流しながら撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物をEAで希釈し、sat.NaHCO3、1N NaOHで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗製の茶−オレンジ色の油状物を得た。FC(EA/n−ヘプタン:2/8)により、787mg(48%)の表題化合物を明茶色の固体として得た。
LC-MS: tR= 0.98 min; [M+H]+ = 358。
(R)−3−アミノ−1−N−Boc−ピペリジン(800mg)、6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸(801.5mg)、PyBOP(2.08g)、DIEA(1.57mL)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を、窒素下、RTで20h、撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄した。水相をEAで2回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗製の明茶色の油状物を得た。FC(EA/n−ヘプタン:1/1〜EA)により、1.47g(100%)の表題化合物を固体として得た。
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 365。
(R)−3−アミノ−1−N−Boc−ピペリジン(1g)、ベンゾフラン−4−カルボン(809mg)、PyBOP(2.6g)、DIEA(1.96mL)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を、窒素下、RTで20h、撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄した。水相をEAで2回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗製の明茶色の油状物を得た。FC(EA/n−ヘプタン:1/1〜EA)により、1.41g(82%)の表題化合物を油状物として得た。
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 345。
A.3.1 (5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−3−イルアミンの合成
3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(850mg)の乾燥DCM(10mL)中の冷溶液(〜0℃)に、TFA(0.911mL)をゆっくりと添加した。反応混合物をRTで20h撹拌し、さらに5eqのTFA(0.911mL)を添加し、撹拌を2h継続した。反応液を真空濃縮し、表題化合物を、ビス−トリフルオロアセテート塩として得、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
LC-MS: tR = 0.56 min; [M]+ = 257。
(R)−3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(775mg)の乾燥DCM(10mL)中の冷溶液(〜0℃)に、TFA(0.831mL)をゆっくりと添加した。反応混合物をRTで20h撹拌し、さらに5eqのTFA(0.831mL)を添加し、撹拌を2h継続した。反応液を真空濃縮し、表題化合物をビス−トリフルオロアセテート塩として得、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
LC-MS: tR= 0.56 min; [M]+ = 257。
(R)−3−[(6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.47g)の乾燥DCM(30mL)中の冷溶液(〜0℃)に、TFA(4.63mL)をゆっくりと添加した。反応混合物をRTで20h撹拌し、さらに5eqのTFA(4.63mL)を添加し、撹拌を2h継続した。反応液を真空濃縮し、表題化合物をビス−トリフルオロアセテート塩として得、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
LC-MS: tR = 0.45 min; [M+H]+ = 265。
(R)−3−[(ベンゾフラン−4−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.4g)の乾燥DCM(15mL)中の冷溶液(〜0℃)に、TFA(1.61mL)をゆっくりと添加した。反応混合物をRTで20h撹拌した。反応液を真空濃縮し、得られた残渣をDCMで希釈し、sat.NaHCO3溶液で洗浄した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗製の明茶色の油状物を得、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
LC-MS: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 246。
それぞれのカルボン酸B−A−CO2H(0.1mmol、1eq)、DIEA(0.5mmol、5eq)、PyBOP(0.1mmol、1eq)の乾燥DMF(0.1mL)中の混合物に、それぞれのピペリジン誘導体(0.1mmol、1.0eq、トリフルオロアセテート塩)の乾燥DMF(0.1mL)中の溶液を添加した。混合物をRTで16h、撹拌し、EAで希釈し、水で洗浄した。水相を再びEAで1回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗製の油状物を得た。生成物はFC(EA/n−ヘプタン:1/1〜EA)で精製した。
(R)−ビフェニル−2−イル−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
ビフェニル−2−カルボン酸の(R)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−3−イル−アミンとの反応により製造。LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 438。
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(4’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−メタノン
4’−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸の(R)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−3−イル−アミンとの反応により製造。LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 468。
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(2’−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−メタノン
2’−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸の(R)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−3−イル−アミンとの反応により製造。LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 456。
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(3’−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−メタノン
3’−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸の(R)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−3−イル−アミンとの反応により製造。LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 456。
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(3’,4’−ジメチル−ビフェニル−2−イル)−メタノン
3’,4’−ジメチル−ビフェニル−2−カルボン酸の(R)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−3−イル−アミンとの反応により製造。LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 466。
(RS)−ベンゾフラン−4−カルボン酸{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}アミド
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(RS)−ベンゾフラン−4−カルボン酸 ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 464。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸[1−(2−メチル−5−m−トリル−チアゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
2−メチル−5−m−トリル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 480。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 484。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸[1−(2−メチル−5−p−トリル−チアゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
2−メチル−5−p−トリル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 480。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−エチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(4−エチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 494。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 484。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[2−メチル−5−(3−トリフルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
2−メチル−5−(トリフルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 534。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 500。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 496。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 484。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 500。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 494。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 500。
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド
5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸の(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−5−カルボン酸−ピペリジン−3−イルアミドとの反応により製造。
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 502。
[(R)−3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2 メチル−チアゾール−4−イル]−メタノン
(R)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−3−イル−アミンの5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸との反応により製造。
LC-MS: tR= 1.00 min; [M+H]+ = 486.46。
ベンゾフラン−4−カルボン酸 [(R)−1−(ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
(R)−ベンゾフラン−4−カルボン酸 ピペリジン−3−イルアミドのビフェニル−2−カルボン酸との反応により製造。
LC-MS: tR= 0.99 min; [M+H]+ = 425.17。
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸 [(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸 ピペリジン−3−イルアミドの3’−クロロ−ビフェニル−2−カルボン酸との反応により製造。
LC-MS: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 479.48。
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸 [(R)−1−(3’−メチル−ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸 ピペリジン−3−イルアミドの3’−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸との反応により製造。
LC-MS: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 479.48。
In vitro アッセイ
式(I)の化合物の オレキシン受容体拮抗活性は、次の実験法に従って測定された。
細胞内カルシウム濃度の測定:
ヒトオレキシン-1受容体およびヒトオレキシン-2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をそれぞれ300μg/mlのG418、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび10%不活性化牛胎児血清(FCS)を含む培地(L-グルタミン含有ハム F-12)で培養した。予め、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)に溶解した1%ゼラチンで被覆した96穴の黒色の透明底の滅菌プレート(コースター)に1穴当り80、000個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ(Gibco)BRLからのものであった。播種したプレートを37℃で一晩5%のCO2下でインキュベートした。
Claims (10)
- 式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩:
X−R1は-N(H)-ピリミジニルを表し、当該ピリミジニルは未置換であるか、若しくは1個の置換基により置換されており、当該置換基は(C1−4)アルキル若しくはハロゲンから選択され、又は
X−R1は-NH−C(O)−ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルはベンゾフラニル及びイミダゾ[2,1−b]−チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルは未置換であるか、若しくは1,2若しくは3個の置換基により独立に置換されており、当該置換基は、独立に(C1−4)アルキルから選択され;
Aはフェニル−又はチアゾリル−基を表し、当該フェニル又はチアゾリルは未置換であるか、又は1個の(C1−4)アルキルにより置換されており;
Bはフェニル−基を表し、当該フェニルは未置換であるか、又は1若しくは2個の置換基により置換されており、当該置換基は、独立に(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びハロゲンから成る群より選択される。 - Aがフェニル−又はチアゾリル−基を表し、当該フェニル又はチアゾリルが未置換であるか、又は1個の(C1−4)アルキルにより置換され;
Bがフェニル−基を表し、当該フェニルが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群から独立に選択される1又は2個の置換基により置換された、
請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。 - Aがチアゾリル-基を表し、当該チアゾリルが未置換であるか、又は1個の(C1−4)アルキルにより置換され;
Bがフェニル−基を表し、当該フェニルが、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フッ素及び塩素から成る群から独立に選択される1又は2個の置換基により置換された、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。 - X−R1が-N(H)ピリミジニルを表し、当該ピリミジニルが(C1−4)アルキル又はハロゲンから選択される1個の置換基により置換され、又は
X−R1が−NH−C(O)イミダゾ[2,1−b]−チアゾリルを表し、当該イミダゾ[2,1−b]−チアゾリルが、(C1−4)アルキルから独立に選択される1,2又は3個の置換基により置換された、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。 - R1がイミダゾ[2,1−b]−チアゾリルを表し、当該イミダゾ[2,1−b]−チアゾリルが未置換であるか、又は(C1−4)アルキルから独立に選択される1,2又は3個の置換基により置換された、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- XがNH−C(O)を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物:
(R)−ビフェニル−2−イル−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−メタノン;
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(4’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−メタノン;
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(2’−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−メタノン;
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(3’−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−メタノン;
(R)−[3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−(3’,4’−ジメチル−ビフェニル−2−イル)−メタノン;
(R)−ベンゾフラン−4−カルボン酸{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸[1−(2−メチル−5−m−トリル−チアゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸[1−(2−メチル−5−p−トリル−チアゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−エチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[2−メチル−5−(3−トリフルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;及び
(R)−6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボニル]−ピペリジン−3−イル}−アミド;
[(R)−3−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−2 メチル−チアゾール−4−イル]−メタノン;
ベンゾフラン−4−カルボン酸 [(R)−1−(ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸 [(R)−1−(3’−クロロ−ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;及び
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸 [(R)−1−(3’−メチル−ビフェニル−2−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬として使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防または治療のための医薬を製造するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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