JP2011506534A - オレキシン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール誘導体 - Google Patents

オレキシン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ［式中、Ａｒは、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリール基（ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１つ以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい）であり；Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ニトロ、ＮＲ’Ｒ”、シアノ、Ｓ−低級アルキル、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ＮＨ−フェニル又はヘテロアリール（ここでフェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは低級アルキル又はハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；Ｈｅｔは、非置換であるか、又はＲ３から選択される１つ以上の置換基で置換されているヘテロアリール基であり；Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；ｎは、１又は２である］の化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。式Ｉの化合物が、オレキシン受容体アンタゴニストであり、関連化合物が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、又は神経系疾患に関連する睡眠障害の処置において有用でありうることが見出された。

Description

本発明は、式：
Figure 2011506534
［式中、
Ａｒは、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリール基（ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１つ以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ニトロ、ＮＲ’Ｒ”、シアノ、Ｓ−低級アルキル、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ＮＨ−フェニル又はヘテロアリール（ここでフェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは低級アルキル又はハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；
Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｈｅｔは、非置換であるか、又はＲ３から選択される１つ以上の置換基で置換されているヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、１又は２である］の化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
式Ｉの化合物が、オレキシン受容体アンタゴニストであり、そして関連化合物が、オレキシン経路が関与する障害、例としては、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む精神、神経系及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経系及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に伴う疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患の処置において有用でありうることが見出された。
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部神経ペプチドファミリーであり、摂食行動、エネルギー恒常性及び睡眠・覚醒周期を調節する上で重要な役割を果たす（Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004）。オレキシンＡ／ヒポクレチン１（ＯＸ−Ａ、３３アミノ酸）及びオレキシンＢ／ヒポクレチン２（ＯＸ−Ｂ、２８アミノ酸）は、１３０アミノ酸プレプロオレキシンのタンパク質分解過程によって同じ前駆体から誘導される（de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。オレキシンレベルは、活動的な周期の間に、日周変動が最も高くなることを示す。オレキシン−１受容体（ＯＸ１Ｒ）及びオレキシン−２受容体（ＯＸ２Ｒ）と称される２つの受容体サブタイプが同定されている。結合及び機能アッセイにおける両方の受容体の評価により、ＯＸ２Ｒは、ＯＸ−Ａ及び−Ｂの両方に対して非選択的受容体であるのに対して、ＯＸ１Ｒは、ＯＸ−Ａに対して選択的であり、逆に、ＯＸ−Ａは、非選択的神経ペプチドであり、そして同様の親和性でＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒに結合しているのに対し、ＯＸ−Ｂは選択的であり、ＯＸ２Ｒに対してより高い親和性を有することが実証された（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。両方の受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡファミリーに属し、それらは、Ｇｑ／１１を介してホスホリパーゼＣの活性化と共役し、それがイノシトール脂質（ＰＩ）加水分解及び細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇を引き起こす。しかし、ＯＸ２Ｒはまた、Ｇｉ／ｏを介してｃＡＭＰ経路と共役することが示されている（Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005）。成体ラット組織のノーザンブロット分析は、プレプロオレキシンｍＲＮＡが、脳内でのみ検出されること（精巣中で少量が検出されることを除く）、ならびにＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒ転写物もまた、脳内でのみ検出されることを示した（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。ヒトの複数の組織のノーザンブロットを使用して、同様の結果が得られた。インサイツでのハイブリダイゼーション及び免疫組織化学を用いたラットの脳における分布についての研究は、オレキシンニューロンが、ＣＮＳ全体に突き出た状態で視床下部外側野でのみ見られることを示している（Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999）。さらに、ＯＸ１及びＯＸ２受容体の両方は、睡眠／覚醒の制御にとって重要な脳領域に存在する。
オレキシン系の破壊は、以下の一連の証拠に基づくと、ナルコレプシーの原因であることが示唆される：（ａ）プレプロオレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシーに著しく類似した特徴を持つ表現型を有していた（Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）、（ｂ）ＯＸ２Ｒをコードする遺伝子を破壊する突然変異（canarc-1）が、イヌのナルコレプシーの原因であることが見出された（Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999）、（ｃ）ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの欠損が、ヒトのナルコレプシー患者において観察された（Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000）、（ｄ）モダフィニル（Modafinil）（活性のメカニズムが知られていない抗ナルコレプシー薬）が、オレキシンニューロンを活性化させることが示されている（Mignot et al., 睡眠, 11, 1012-1020．1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）。ＯＸ−Ａの脳室内(ｉｃｖ)投与が、用量依存的にラットの覚醒を増加させ、さらに総レム(ＲＥＭ)睡眠を８４％減少させる（Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000）。総合すると、これらの観察は、睡眠／覚醒周期の調節におけるオレキシン系のきわめて重要な役割と一致する。
オレキシンは、その視床下部におけるコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）系との相互作用を介して、ストレス及び不安に対して重要な役割を果たす（Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004）。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注入は毛づくろい（ストレス反応）を誘発するが、それは、ＣＲＦアンタゴニストにより部分的に妨げられる（Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000）。ＯＸ２Ｒは、副腎髄質において高度に発現されるのに対して、ＯＸ１Ｒは、副腎皮質において高度に発現される。ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの両方は、血漿におけるコルチコステロン放出を刺激し、視床下部の視床下部傍室核（ＰＶＮ）内のｃ−Ｆｏｓを誘発する（Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000）。さらに、ＣＲＦニューロンに突き出たオレキシンニューロンは、主にＯＸ２Ｒを発現する（Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004）。したがって、ＯＸ２Ｒの刺激が、視床下部-下垂体-副腎系（ＨＰＡ）軸を活性化させる。興味深いことに、これに関連して、オレキシンＡにより誘発された血漿ＡＣＴＨの増加が、ＯＸ−２Ｒ（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−ピリジニルメチル｝アミンに対する選択的アンタゴニストにより弱められることが報告されている（Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006）。最近の前臨床報告（Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005）は、ＯＸ−Ａの不安惹起効果を示唆している。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注入は、マウスの不安様行動を引き起こした。効果は、比較のために同時に試験したコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）のものと同様であった。最近の研究はまた、ヒトの脂肪組織内の機能的ＯＸ１及びＯＸ２受容体の存在と、脂肪組織代謝及び脂質生成におけるそれらの役割を実証している（Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006）。
要約すれば、目覚め、睡眠／覚醒、食欲の制御に際してオレキシン系により果たされる非常に多様な機能、ならびに不安及びストレス反応等におけるそれらの役割を考慮すると、オレキシン系を標的とする薬剤（又は化合物）が、疾患、例としては、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、情動性神経症、抑鬱性神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する欲求、発作性障害、癲癇を含む精神、神経系及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲不振及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経系及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群、ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患の処置に対して有益な治療効果を有するであろうことが期待される。
多くの文献が、オレキシン経路についての現在の知見を記載している。例えば、以下の文書が挙げられる：
- Expert Opin. Ther. Patents（2006), 16(5), 631-646
- Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559
- J. Neurosci（2000), 20(20), 7760 - 7765
- Neurosci Lett,（2003), 341(3), 256-258
本明細書で使用される一般的用語についての以下の定義は、当該用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかに関わらず、適用される。
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状アルキル基を示す。
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。シクロアルキル基は、以下の明細書及び請求の範囲に記載されるように、場合により置換されていることができる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有することができる、３〜６個の炭素原子の環状アルキル基、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン又はモルホリンを示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族性である、１個以上の縮合環からなる一価環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル等が含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル」は、非芳香族炭素環基を意味し、ここで少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、Ｓ又はＯのようなヘテロ原子で置き換えられており、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり；
「ヘテロアリール」は、環の中に１、２又は３個の（窒素、酸素又は硫黄から選択される）ヘテロ原子を取り込んだ、１つ以上の環を有する一価の芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソール、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
好適な化合物は、Ｈｅｔがベンゾオキサゾリルである化合物、例えば、以下の化合物：
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−エチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−エトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−フラン−２−イル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジエトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−４−フェニル−チアゾール−５−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、又は
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノンである。
本発明のさらなる実施態様は、Ｈｅｔがベンゾオキサゾールであり、Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｈｅｔがベンゾオキサゾールであり、Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているヘテロアリールである化合物である。
好適な化合物は、さらに、Ｈｅｔが、キノキサリニルである化合物、例えば、以下の化合物：
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（７−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
（Ｒ）−３−（６−tert−ブチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
（Ｒ）−３−（６−フルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
（Ｒ）−３−（７−クロロ−６−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、又は
（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンである。
本発明のさらなる実施態様は、Ｈｅｔがキノキサリンであり、Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｈｅｔがキノキサリンであり、Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである化合物である。
好適な化合物は、さらに、Ｈｅｔがベンゾチアゾリルである化合物、例えば、以下の化合物：
［３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
［（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
［（Ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、又は
（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンである。
本発明のさらなる実施態様は、Ｈｅｔがベンゾチアゾリルであり、Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｈｅｔがベンゾチアゾールであり、Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているヘテロアリールである化合物である。
好適な化合物は、さらに、Ｈｅｔがピリミジニルである化合物、例えば、以下の化合物：
（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノンである。
本発明のさらなる実施態様は、Ｈｅｔがピリミジンであり、Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｈｅｔがピリミジンであり、Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているヘテロアリールである化合物である。
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術に既知の方法、例えば、以下に記載する方法により製造することができ、該方法は、
ａ）式：
Figure 2011506534
の化合物を、式：
Figure 2011506534
の酸クロリドと反応させ、式：
Figure 2011506534
［式中、置換基は、上記に記載のとおりである］、
の化合物とする工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
一般的実験手順：
本発明の式Ｉの化合物の製造は、連続型又は収束型合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、そうでないことが示さない限り、本明細書で先に記載の意味を有する。
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に既知である。しかし、反応順序は、スキーム１に示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と同様の方法、本明細書もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該技術で既知の方法により調製することができる。
Figure 2011506534
工程ａ）
芳香族複素環式化合物（Ｈｅｔ−Ｃｌ）Ｖは、市販であるか、あるいは、例えば、それらそれぞれのＨＥＴ−ＯＨ誘導体から、文献に記載の方法により合成することができる（そのような反応に影響を及ぼす文献中に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。保護アミノピペリジン又はピロリジン（ＩＶ、Ｒ１＝Ｈ）は、市販であるか、あるいは文献に記載の方法により合成することができる。保護アミノピペリジン又はピロリジン（ＩＶ、Ｒ１＝Ｈ）は、適切なアルデヒド類を用いた還元アミノ化により、好都合に、保護アミノピペリジン又はピロリジン（ＩＶ、Ｒ１＝低級アルキル）に変換することができ、これを溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で、Ｈｅｔ−Ｃｌ Ｖと反応させることができる。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、溶媒の存在下で保護基の酸性開裂に付すことができる保護中間体（好都合なＰＧ＝Ｂｏｃ）を得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が含まれる。この段階において使用される酸の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の酸をここで同等に使用しうる。そのような酸の例には、ＨＣｌ等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、アミノピペリジン又はピロリジン誘導体IVを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
工程ｂ）
（カップリング剤を用いたカップリング条件下の）酸又は酸クロリドを用いた中間体アミノピペリジン又はピロリジン誘導体IIの変換は、当該技術において周知である。文献における類似の例に関しては、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。しかし、我々は、塩基の存在下又は不在下及び溶媒の存在下又は不在下で、中間体アミノピペリジン又はピロリジン誘導体IIを酸クロリドと反応させることが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、ピリジン、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、アミノピペリジン又はピロリジン誘導体Ｉを得るには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。
化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトオレキシン−１（ｈＯＸ１）又はヒトオレキシン−２（ｈＯＸ２）受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ｄＨＦｒ−）変異細胞株を、GlutaMax（商標）1，４５００mg／Ｌ Ｄ−グルコース及びピルビン酸ナトリウム（Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA）、５％透析ウシ胎仔血清（Catalog No. 26400-044）、１００μg／mlペニシリン及び１００μg／mlストレプトマイシンを含むダルベッコ修飾イーグル培地（１×）で維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した、９６−ウェル、黒／透明底プレート（Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５×１０４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞に、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中の４μM フルオ−４アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）を、３７℃で１時間添加した。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０×）（catalog No. 14065-049）及びＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandからであった。細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で５回洗浄して、過剰の染料を取り除き、細胞内カルシウム動員［Ｃａ２＋］ｉを、以前に記載されているとおり(Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003)、Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を用いて測定した。オレキシンＡ（catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK）は、アゴニストとして使用した。オレキシンＡ（ＤＭＳＯ中５０mM原液）を、ＦＬＩＰＲ緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中で希釈した。オレキシンＡのＥＣ５０及びＥＣ８０値を、ＣＨＯ（ｄＨＦｒ−）−ＯＸ１Ｒ及び−ＯＸ２Ｒ細胞株における標準的アゴニスト濃度−反応曲線から毎日測定した。全ての化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解した。阻害化合物を１１の濃度（０．０００１〜１０μM）で加え、アゴニストとしてのオレキシンＡのＥＣ８０値（最大アゴニスト反応の８０％を与える濃度、毎日測定）を用いて阻害曲線を求めた。アンタゴニストを２５分間適用し（３７℃でインキュベーション）、その後アゴニストを適用した。反応を、オレキシンＡ又はオレキシンＢのＥＣ８０値により誘導される最大刺激効果に対して正規化した、基底値を引いた蛍光におけるピーク増加として測定した。ヒルの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝傾斜係数）に従い、Excel-fit 4 ソフトウェア（Microsoft）を用いて、阻害曲線を当てはめた。
Ｋｂ値は、以下の式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［Ａ］／ＥＣ５０）（ここで、Ａは、加えられたアゴニストの濃度であり、アゴニストＥＣ８０値に非常に近似し、ＩＣ５０及びＥＣ５０値は、各々アンタゴニスト阻害及びオレキシンＡ又はＢアゴニスト曲線より導かれた）に従って計算した。
化合物は、オレキシン受容体についてのヒトのＫｂ値（μＭ）＜１．０を示した。好ましい化合物は、以下の表に示すように、Ｋｂ値＜０．５μＭを示した。
Figure 2011506534
Figure 2011506534
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上貴重な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に生薬投与形態にすることを含む製造プロセスと同様に、本発明の目的である。
本発明による最も好ましい適応症は、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経系及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経系及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患を含むものである。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実施例１
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
ａ）工程１：（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン；塩酸塩
Figure 2011506534
ＤＣＭ８ml中の２，６−ジクロロ−ベンゾキサゾール（市販）４７０mg（２．５mmol）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）５１１mg（２．７５mmol）及びＮＥｔ３ ３２８mg（３．２５mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＫＨＳＯ４水溶液（１Ｎ）を加え、有機層を減圧下で蒸発させた。残留物を、ジオキサン（４Ｎ）中のＨＣｌ １０mlに取り、減圧下で濃縮し、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。続く工程で使用した。（ＭＨ＋）２３８．０。
ｂ）工程２：［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
ピリジン１．６ml中の（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン１１０mg；塩酸塩（粗）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド１２０mg（０．６mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相上の分取ＨＰＬＣ精製に付した。画分を含有する合わせた生成物を蒸発させて、標記化合物１．６mgを得た。（ＭＨ＋）４０２．２。
実施例２
［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−ベンゾキサゾール（市販）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）３６８．２。
実施例３
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−ベンゾキサゾール（市販）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）４０６．１。
実施例４
［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−ベンゾキサゾール（市販）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）３７２．２。
実施例５
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−ベンゾキサゾール（市販）、３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）４０２．２。
実施例６
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−キノキサリン（市販）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）（高温でのカップリング）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）３７９．２。
実施例７
［３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−ベンゾチアゾール（市販）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）４１８．２。
実施例８
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−ベンゾキサゾール（市販）、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）４１６．２。
実施例９
［３−（６−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−キノリン（市販）、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）４２６．２。
実施例１０
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−キノキサリン（市販）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）３８３．２。
実施例１１
［３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−ベンゾチアゾール（市販）、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）４２２．１。
実施例１２
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−ベンゾキサゾール（市販）、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）及び５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド（市販）から調製した。（ＭＨ＋）４２０．１。
実施例１３
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
ａ）工程１：（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
ＤＭＦ ９．２ml中の２，６−ジメトキシ安息香酸（市販）０．１４３ｇ（０．７８６mmol）、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）０．１５ｇ（０．７４９mmol）、ＴＢＴＵ ０．２６４ｇ（０．８２４mmol）及びＤＩＰＥＡ ０．１４５ｇ（１．１２３mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相上の分取ＨＰＬＣで精製した。画分を含有する生成物を蒸発させ、残留物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、５０℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭで処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物２２mg（１１％）を無色の油状物として得た。（ＭＨ＋）２６５．１。
ｂ）工程２：
ＤＣＭ ３ml中の（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン２２mg（０．０８３mmol）、２，６−ジクロロベンゾキサゾール１５．６mg（０．０８３mmol）及びＮＥｔ３ １２．６mg（０．１２５mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相上の分取ＨＰＬＣで精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物１２mg（３５％）を無色の油状物として得た。（ＭＨ＋）４１６．２。
実施例１４
［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ｏ−トリル−メタノン
Figure 2011506534
ＤＭＦ ２ml中の（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン３２．９mg（０．１２mmol）；塩酸塩、２−メチル−安息香酸１９．６mg（０．１４４mmol）、ＴＢＴＵ ５３．９mg（０．１６８mmol）及びＤＩＰＥＡ ７７．５mg（０．６mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール及びギ酸中に取り、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相上の分取ＨＰＬＣでの精製に付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物２６．２mg（６１％）を得た。（ＭＨ＋）３５６．１。
実施例１５
｛（Ｒ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
ＤＭＦ ０．５ml中の［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１）２０mg（０．０５mmol）、メチルヨージド３５３mg（２．４８mmol）及びＫ２ＣＯ３ １０mg（０．０７５mmol）の混合物を７５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、水及びメタノールを加え、混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離する逆相上の分取ＨＰＬＣでの精製に付した。画分を含有する生成物を蒸発させ、標記化合物９．６mg（４６１％）を淡黄色の固体として得た。（ＭＨ＋）４１８．１。
実施例１６
｛（Ｒ）−３−［（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
｛（Ｒ）−３−［（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例７）及びヨウ化メチルから調製した。（ＭＨ＋）４３２．１。
中間体１
（７−クロロ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−３−イル−アミン
Figure 2011506534
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン；塩酸塩（実施例１、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，７−ジクロロ−キナゾリン（Synthesis 1978, 5, 379-82）及び３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２６３．１。
中間体２
（７−クロロ−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン
Figure 2011506534
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン；塩酸塩（実施例１、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，７−ジクロロ−キナゾリン（Synthesis 1978, 5, 379-82）及び３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２４９．１。
中間体３
７−クロロ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2011506534
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン；塩酸塩（実施例１、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，７−ジクロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11, 2439-2444）及び３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２６５．１。
中間体４
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン、塩酸塩
Figure 2011506534
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル−アミン；塩酸塩（実施例１、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−ベンゾキサゾール（市販）及びＲ−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２３８．０。
中間体５
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
ａ）工程１：［（Ｒ）−１−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2011506534
ＤＣＭ １５ml中の（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）２．９４ｇ（１５．８mmol）、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（市販）及びＮＥｔ３ ２．０８ｇ（２．０５mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をisolute SPEに吸着させ、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７８ｇ（６８％）を白色の泡状物として得た。（ＭＨ＋）３５１．２。
ｂ）工程２：
ジオキサン中の［（Ｒ）−１−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．７８ｇ（１０．８mmol）及び４Ｎ ＨＣｌ １３．５mlの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、標記化合物２．６ｇを得て、これを更に精製しないで使用した。（ＭＨ＋）２５１．１。
中間体６
２−クロロ−６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール
Figure 2011506534
市販
中間体７
２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾオキサゾール
Figure 2011506534
ａ）工程１：４−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール
Figure 2011506534
メタノール２８ml中の２−アミノ−３−フルオロフェノール１ｇ（７．８６７mmol）及びエチルキサントゲン酸カリウム１．４２ｇ（８．６５４mmol）の混合物を７０℃の湯浴中で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水５０ml中に溶解した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物５６８mg（４２．７％）を淡灰色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６８．０（Ｍ−Ｈ＋）。
ｂ）工程２：２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾオキサゾール
塩化チオニル３．６ml（４９．６５mmol）中の４−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール５６０mg（３．３１mmol）の溶液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０．３Ｌを室温で滴下した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗化合物をｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４３４mg（７６．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体８
ベンゾオキサゾール−２−イル−メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン
Figure 2011506534
ａ）工程１：（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−メチル−アミン
Figure 2011506534
ＤＣＭ １２ml中の２，６−ジクロロベンゾキサゾール０．５ｇ（２．６mmol）、（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン０．６８ｇ（３．５８mmol）及びＮＥｔ３ ０．４ｇ（４mmol）の混合物を一晩室温で撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を黄色の油状物として得て、これを続く工程で更に精製しないで使用した。（ＭＨ＋）３４２．１。
ｂ）工程２：
エタノール５ml及び酢酸０．４ml中の（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−メチル−アミン０．９９ｇの溶液をＰｄ／Ｃ １０％で水素化し、濾過及び蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物として得て、これを続く工程で更に精製しないで使用した。（ＭＨ＋）２１８．０。
中間体９
２，６，７−トリクロロ−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
ａ）工程１：６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール
Figure 2011506534
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ中の３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン１．５ｇ（８．３３mmol）及びエチルキサントゲン酸カリウム１．６４ｇ（１０．００mmol）の混合物を９５℃の湯浴中で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（２５ml）で希釈した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物１．８ｇ（９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．８（Ｍ−Ｈ＋）。
ｂ）工程２：２，６，７−トリクロロ−ベンゾチアゾール
塩化チオニル１．４ml（１９．０５mmol）中の６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール３００mg（１．２７０mmol）の懸濁液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３２．３Ｌを室温で滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１２７mg（４１．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１０
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
ＤＭＦ ８ml中の（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）０．３６３ｇ（１．９５mmol）、２−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）０．３８ｇ（２mmol）、ＴＢＴＵ ０．６９ｇ（２．１５mmol）及びＤＩＰＥＡ ０．３７８ｇ（２．９２mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＫＨＳＯ４水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ ４．８７mlで処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール及び水を加え、混合物をメタノールで溶離する塩基性固相抽出カートリッジに通した。蒸発後に標記化合物を得て、これを更に精製しないで続く工程で使用した。（ＭＨ＋）２５９．１。
中間体１１
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、２−トリフルオロメトキシ−安息香酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２７５．１。
中間体１２
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−安息香酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）３０７．１。
中間体１３
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、５−メチル−２−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２７３．１。
中間体１４
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２７２．１。
中間体１５
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２７３．１。
中間体１６
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、２−クロロ−５−メチル−安息香酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２３９．０。
中間体１７
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、２−メトキシ−５−メチル−安息香酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。
中間体１８
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２８８．１。
中間体１９
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
Figure 2011506534
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（市販）、５−フェニル−４−イソオキサゾールカルボン酸（市販）から、続く酸条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂により調製した。（ＭＨ＋）２５８．３。
実施例１、１３及び１４について記載した手順と同様にして、さらに化合物を、表１に挙げた出発物質から合成した。表１は、実施例１７−１９９を含む。
Figure 2011506534
Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

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Figure 2011506534

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Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534

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Figure 2011506534

Figure 2011506534

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Figure 2011506534

Figure 2011506534

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Figure 2011506534

Figure 2011506534

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Figure 2011506534

Figure 2011506534

Figure 2011506534
実施例２００
（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2011506534
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １ml中の４−クロロ−２−フェニル−ピリミジン（ＣＡＳ：１４７９０−４２−２）３０mg（０．１６mmol）、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）４２．８mg（０．１６mmol）、Ｋ２ＣＯ３ ５４．３mg（０．３９mmol）及びＫＩ ６．５mg（０．０３９mmol）の溶液を、６０℃で２時間、１００℃で２３時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。混合物を濃縮し、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３１mg（４６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０１
（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2011506534
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）及び３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（市販）から調製した。（ＭＨ＋）４１９．３。
実施例２０２
［（Ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
ａ）工程１：５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオール
Figure 2011506534
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の２，４，５−トリフルオロアニリン １ｇ（６．８０mmol）及びエチルキサントゲン酸カリウム１．３３ｇ（８．１６mmol）の混合物を９５℃の湯浴中で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（１５ml）で希釈した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物０．５５ｇ（４０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０１．９（Ｍ−Ｈ＋）。
ｂ）工程２：５，６−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
窒素下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ６ml中の５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオール３００mg（１．４７６mmol）及び炭酸カリウム３０６mg（２．２１４mmol）の懸濁液（０℃）に、ヨードメタン混合物１１０．５Ｌ（１．７７mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、標記化合物２９４mg（９１．７％）を固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ）工程３：rac−５，６−ジフルオロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
メタノール８ml中の５，６−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール２４０mg（１．１mmol）の溶液に、窒素下０−５℃で、水４ml中のオキソン１．０１９ｇ（１．６５８mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。懸濁液を水（１０ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に溶解した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１３０mg（５０．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ）工程４：［（Ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
ジメチルスルホキシド５４０μＬ中のrac−５，６−ジフルオロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール３０mg（０．１２９mmol）及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）７０．３mg（０．２５８mmol）の混合物を、１００℃の油浴中で４時間加熱した。溶液を室温に冷まし、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に溶解した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２７mg（４７．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０３
（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：rac−４−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
実施例２０２、工程１−３について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−アミノ−３−クロロ−ベンゼンチオールから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２３２．１。
工程２：（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２０２、工程４について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−４−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４４０．２。
実施例２０４
（Ｒ）−３−（６−tert−ブチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：６−tert−ブチル−キノキサリン−２−オール
Figure 2011506534
エタノール２０ml中の４−tert−ブチル−１，２−ジアミノベンゼン２ｇ（１２．１８mmol）の溶液に、アルゴン下室温で、エチルグリオキサラート３．１３９ml（１５．８３mmol）（トルエン中５０％）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄した。粉末を乾燥させて、標記化合物２５７mg（１０．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０１．０（Ｍ−Ｈ）。
工程２：６−tert−ブチル−２−クロロ−キノキサリン
Figure 2011506534
オキシ塩化リン１．０７ml（１１．４３mmol）中の６−tert−ブチル−キノキサリン−２−オール２５０mg（１．２３６mmol）の溶液を、窒素下、１１０℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷まし、水（１０−１５℃）に滴下した。酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２１９mg（８０．３％）を緑色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（Ｒ）−３−（６−tert−ブチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）及び６−tert−ブチル−２−クロロ−キノキサリンから調製した。（ＭＨ＋）４５７．３。
実施例２０５
（Ｒ）−３−（８−クロロ−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２，８−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋）２６６。
工程２：（Ｒ）−３−（８−クロロ−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，８−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンから調製した。（Ｍ−Ｈ＋）５０１．１。
実施例２０６
（Ｒ）−３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）１９５．２。
工程２：（Ｒ）−３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ−Ｈ＋）４３１．３。
実施例２０７
（Ｒ）−３−（６−フルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２−クロロ−６−フルオロ−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）１８２．０。
工程２：（Ｒ）−３−（６−フルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−６−フルオロ−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ−Ｈ＋）４１９．３。
実施例２０８
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：rac−５−フルオロ−２−メタンスルフィニル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
実施例２０２、工程１−３について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−アミノ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２８４．０。
工程２：（Ｒ）−３−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２０２、工程４について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−５−フルオロ−２−メタンスルフィニル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４９２．２。
実施例２０９
（Ｒ）−３−（６，７−ジクロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２，６，７−トリクロロ−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４，５−ジクロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）１８２．０。
工程２：（Ｒ）−３−（６，７−ジクロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６，７−トリクロロ−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ−Ｈ＋）４６９．２。
実施例２１０
（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｒ）−３−（６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２−クロロ−６−トリフルオロメチル−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２３２。
工程２：（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４６９．２。
実施例２１１
（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｒ）−３−（７−トリフルオロメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２−クロロ−７−トリフルオロメチル−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２３２。
工程２：（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（７−トリフルオロメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−７−トリフルオロメチル−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４６９．２。
実施例２１２
（Ｒ）−３−（７−クロロ−６−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２，７−ジクロロ−６−メチル−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−クロロ−５−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ−Ｈ＋）２１２。
工程２：（Ｒ）−３−（７−クロロ−６−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，７−ジクロロ−６−メチル−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４４９．２。
実施例２１３
（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２，６−ジクロロ−７−メチル−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−クロロ−５−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ−Ｈ＋）２１２。
工程２：（Ｒ）−３−（６−クロロ−７−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，６−ジクロロ−７−メチル−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４４９．２。
実施例２１４
（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：rac−６−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
実施例２０２、工程１−３について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−アミノ−５−クロロ−ベンゼンチオールから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２３２．１。
工程２：（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２０２、工程４について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−６−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４４０．２。
実施例２１５
（Ｒ）−３−（５，６−ジメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２−クロロ−５，６−ジメチル−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３，４−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）１９３。
工程２：（Ｒ）−３−（５，６−ジメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−５，６−ジメチル−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４２９．３。
実施例２１６
（Ｒ）−３−（７，８−ジメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２−クロロ−７，８−ジメチル−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３，４−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）１９３。
工程２：（Ｒ）−３−（７，８−ジメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−７，８−ジメチル−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４２９．３。
実施例２１７
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（Ｒ）−３−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
実施例２０２、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールから調製した、（Ｍ＋Ｈ＋）２５０．１。
工程２：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
実施例２０２、工程３について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２８２．０。
工程３：（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
実施例２０２、工程４について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（中間体５）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４５２．２。
実施例２１８
（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオール
Figure 2011506534
実施例２０２、工程１について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンゼンチオールから調製した。（Ｍ−Ｈ＋）２０１．９。
工程２：２−クロロ−５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
塩化チオニル１０．７ml（１４７．６mmol）中の５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオール２ｇ（９．８４１mmol）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１５Ｌを室温で滴下した。混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗化合物をｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物６５９mg（３２．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
ＤＭＦ ０．５ml中の２−クロロ−５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール３０mg（０．１４６mmol）及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン（中間体１９）４５mg（０．１７５mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５０μＬ（０．２９２mmol）を加えた。混合物を９０℃の油浴中で２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗ガム状物をｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１３．２mg（２１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１９
（Ｒ）−３−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：rac−５−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
実施例２０２、工程１−３について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンチオールから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２３２．１。
工程２：（Ｒ）−３−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２０２、工程４について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−５−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（中間体５）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４１８．３。
実施例２２０
（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：２−クロロ−６，７−ジフルオロ−キノキサリン
Figure 2011506534
実施例２０４、工程１−２について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２００。
工程２：（Ｒ）−３−（５，６−ジメチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２００について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−６，７−ジフルオロ−キノキサリン及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４３７．３。
実施例２２１
（Ｒ）−３−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
工程１：rac−７−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール
Figure 2011506534
実施例２０２、工程１−３について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−アミノ−６−クロロ−ベンゼンチオールから調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）２３２．１。
工程２：（Ｒ）−３−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
実施例２０２、工程４について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−７−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ−Ｈ＋）４３８．１。
実施例２２２
（Ｒ）−３−（４，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
Figure 2011506534
実施例２１７、工程３について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール（市販）及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン（中間体１９）から調製した、（Ｍ−Ｈ＋）４２７．１。
実施例２２３
（Ｒ）−３−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Figure 2011506534
実施例２０２、工程４について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール（実施例２１９、工程１）及び（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（中間体１３）から調製した。（Ｍ＋Ｈ＋）４４０．２。

Claims (25)

  1. 式：
    Figure 2011506534
    ［式中、
    Ａｒは、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリール基（ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１つ以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい）であり；
    Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ニトロ、ＮＲ’Ｒ”、シアノ、Ｓ−低級アルキル、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ＮＨ−フェニル又はヘテロアリール（ここでフェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは低級アルキル又はハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；
    Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｈｅｔは、非置換であるか、又はＲ３から選択される１つ以上の置換基で置換されているヘテロアリール基であり；
    Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２−低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
    ｎは、１又は２である］の化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
  2. Ｈｅｔが、非置換であるか、あるいはＲ３から選択される１つ以上の置換基で置換されているベンゾオキサゾリルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  4. Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているヘテロアリールである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物が、
    ［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−エチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−エトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−フラン−２−イル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジエトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−４−フェニル−チアゾール−５−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、又は
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
    である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｈｅｔが、非置換であるか、又はＲ３から選択される１つ以上の置換基で置換されているキノキサリニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  7. Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  8. Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているヘテロアリールである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  9. 化合物が、
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    （２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    （２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    （５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    （２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−［（Ｒ）−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（７−クロロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    （Ｒ）−３−（６−tert−ブチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    （Ｒ）−３−（６−フルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    （Ｒ）−３−（７−クロロ−６−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、又は
    （Ｒ）−３−（６−クロロ−７−メチル−キノキサリン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｈｅｔが、非置換であるか、又はＲ３から選択される１つ以上の置換基で置換されているベンゾチアゾリルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  11. Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
  12. Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているヘテロアリールである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
  13. 化合物が、
    ［３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    （２−クロロ−５−メチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（５，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
    ［（Ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、又は
    （Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
    である、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
  14. Ｈｅｔが、非置換であるか、又はＲ３から選択される１つ以上の置換基で置換されているピリミジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  15. Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているアリールである、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
  16. Ａｒが、非置換であるか、又はＲ２−置換されているヘテロアリールである、請求項１４記載の式Ｉの化合物４。
  17. 化合物が、
    （５−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
    である、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
  18. ａ）式：
    Figure 2011506534
    の化合物を、式：
    Figure 2011506534
    の酸クロリドと反応させ、式：
    Figure 2011506534
    ［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］、
    の化合物とする工程、及び
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む式Ｉの化合物の製造方法。
  19. 請求項１８記載の方法又は等価の方法で製造した、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  20. １つ以上の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
  21. 睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経系及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経系及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置ための、請求項２０記載の医薬。
  22. 睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、及び神経系疾患に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための請求項２１記載の医薬。
  23. 睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経系及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経系及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置用の医薬の調製のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  24. 睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、又は神経系疾患に関連する睡眠障害である、請求項２３記載の式Ｉの化合物の使用。
  25. 上記本明細書に記載の本発明。
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