WO2007058304A1 - シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物 - Google Patents

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WO2007058304A1
WO2007058304A1 PCT/JP2006/322981 JP2006322981W WO2007058304A1 WO 2007058304 A1 WO2007058304 A1 WO 2007058304A1 JP 2006322981 W JP2006322981 W JP 2006322981W WO 2007058304 A1 WO2007058304 A1 WO 2007058304A1
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acid
diffraction
compound
solvate
diffraction peak
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PCT/JP2006/322981
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French (fr)
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Ikuo Kushida
Eriko Doi
Koichi Ito
Taiju Nakamura
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a salt of a cinnamide compound having an action of reducing amyloid ⁇ production or a solvate thereof.
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss.
  • the treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with symptom ameliorating agents represented by acetylcholinesterase inhibitors, and a fundamental therapeutic agent that suppresses the progression of the disease has been developed!
  • Development of a method for controlling the cause of the pathogenesis is necessary for the creation of a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • ⁇ ⁇ protein which is a metabolite of amyloid precursor protein (hereinafter referred to as ⁇ ), is thought to be greatly involved in the degeneration and loss of neuronal cells and the appearance of dementia symptoms (for example, Non-Patent Document 1). 2).
  • ⁇ The main components of 8 proteins are A ⁇ 40, which consists of 40 amino acids, and 42 ⁇ 42, which has 2 amino acids added to the C-terminal. These ⁇ 40 and 42 are highly cohesive (see, for example, Non-Patent Document 3) and are the main components of senile plaques (see, for example, Non-Patent Documents 4 and 5).
  • Non-patent literature l Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain:
  • Non-Patent Document 2 Nitsch RM, 16 others, Antibodies against ⁇ -amyloid si ow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May
  • Non-Patent Document 3 Jarre tt JT, 2 others, The carboxy terminus of the ⁇ am yioid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Impl ications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p. 4693— 4697.
  • Patent Literature 4 Glenner GG, 1 other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascula r amyloid protein, Biochemical and biophysical research communic ations, 1984, May 16, 120 (3), p. 885—890.
  • Non-Patent Document 5 Masters CL, 5 others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82 (12), p. 4245— 4249.
  • Non-Patent Document 6 Gouras GK, 11 others, Intraneuronal ⁇ ⁇ 42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 15 6 (1), p. 15-20.
  • Non-Patent Document 7 Scheuner D, 20 others, Secreted amyloid ⁇ -protein sim ilar to that in the senile plaques of Alzheimer 's disease is increa sed in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer' s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8), p. 864- 870.
  • Non-Patent Document 8 Forman MS, 4 others, Differential effects of the swedis h mutant amyloid precursor protein on ⁇ -amyloid accumulation a nd secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 ( 51), p. 32247- 32253. Disclosure of the Invention
  • Compound (1) has an A production-reducing effect and is effective in treating neurodegenerative diseases caused by A, such as Alzheimer's disease and Down's syndrome (PCTZJP2005Z009537).
  • the present inventor isolated various salt 'crystal forms' amorphous form of this compound (1), grasped its physical properties and forms, and conducted various studies. And their solvates, crystals thereof, amorphous materials thereof, etc. were found to complete the present invention.
  • the present invention provides:
  • Acid power The salt or solvate thereof according to the above [1], which is an organic carboxylic acid; [3].
  • Organic carboxylic acid power A salt or a solvate thereof according to the above [1] or [2], which is acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, malonic acid, fumaric acid or citrate.
  • Acid power The salt or solvate thereof according to the above [1], which is an organic sulfonic acid;
  • Organic sulfonic acid power Methane sulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid or camphor sulfonic acid, the salt described in [1 or [4] above or Their solvates;
  • Acidic power An inorganic acid, the salt according to the above [1] or a solvate thereof;
  • the inorganic acid is tetrafluoroboric acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, phosphoric acid, carbonic acid or bicarbonate, The salt or solvate thereof according to the above [1] or [6];
  • the powder relates to an amorphous compound according to any one of [33] to [35], which does not have a diffraction peak in X-ray diffraction.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by the synthesis methods described in Reference Examples 1 and 2 described below.
  • the “salt” of the compound (1) is a salt that is a powerful salt with the compound (1) and one acid selected from the group consisting of inorganic acids, organic carboxylic acids and organic sulfonic acids.
  • the “salt” is a compound produced by a reaction between the compound (1) and a chemically equivalent number of the above-mentioned acids, and is composed of a positive part of the base in the molecule of the compound (1) and a negative component of the acid.
  • the inorganic acid salt is preferably, for example, hydrofluoric acid salt, hydrochloride, hydrobromide, hydrofluoric acid salt, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate.
  • the organic carboxylate preferably includes, for example, acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, malonate, and more preferably, for example, maleate, Examples include tartrate, fumarate, malonate, and the like.
  • organic sulfonate examples include methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, toluene sulfonate, camphor sulfonate, and the like. More preferably, for example, Examples thereof include methane sulfonate and toluene sulfonate.
  • the solvate of the salt of compound (1) refers to a solid formed by combining the salt of compound (1) and solvent molecules.
  • Solvates include, for example, the salt of compound (1) and water molecular force formed hydrate; the salt of compound (1) and alcohol molecules such as methanol, ethanol, 1-propanol and isopropanol.
  • polar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide
  • Ester solvent such as ethyl acetate and methyl acetate
  • salt of compound (1) and ketone system such as acetone, butanone and cyclohexanone
  • solvates formed from the solvent are hydrates and alcohol hydrates are preferred, and 1 propanol hydrate is particularly preferred.
  • the salt of the compound (1) of the present invention or a solvate thereof may be a crystalline form or an amorphous form.
  • preferred specific examples of the salt of compound (1) or a solvate thereof include, for example, compound (1), dihydrochloride, monohydrate, compound (1), dihydrobromide , Monohydrate, compound (1) ⁇ 1 ⁇ 2 sulfate, compound (1) 'phosphate, compound (1)' phosphate ⁇ 1-propanolate, compound (1) 'perchlorate, Compound (1) 'Tetrafluoroborate, Compound (1) ⁇ Monomaleate, Compound (1)' Tosylate, Compound (1) ⁇ Monomesylate, etc. Is mentioned.
  • the characteristic peak in the above powder X-ray diffraction is compound (1) ⁇ dihydrochloride 'monohydrate crystal, compound (1) ⁇ dihydrobromide' monohydrate, compound (1) 'Phosphate ⁇ 1 PronoV-unique to crystals of solvate.
  • the present invention also includes crystals in which the diffraction angle of the peak coincides with an error of about ⁇ 0.2 ° only by the crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely coincides.
  • “having a diffraction peak at a diffraction angle (20 ⁇ 0.2 °) 10.9 °” means “diffraction peak at a diffraction angle (20) 10.7 ° to 11.1 °”.
  • Means "having a diffraction peak at a diffraction angle (20 ⁇ 0.2 °) 11.1 °” means “diffraction angle (20) from 10.9 ° to 11.3 °”
  • Means "having a diffraction peak”, and “having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 12.7 °” means "diffraction angle (20) 12.5 ° to 12.9 °
  • Has a diffraction peak at the diffraction angle (20 ⁇ 0.2 °) 13.0 ° means that the diffraction peak at the diffraction angle (20) 12.8 ° to 13.2 °
  • “Having a diffraction peak at °” means “having a diffraction peak at diffraction angle (20) 24.3 ° to 24.7 °” and “diffraction angle (20 ⁇ 0.2 °) at 25.6 °. “Having a diffraction peak” means “having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of 25.4 ° to 25.8 °”, and “having a diffraction peak at a diffraction angle (20 ⁇ 0.2 °) of 10.5 °”.
  • the salt of compound (1) can be obtained by a conventional method for producing a salt. Specifically, for example, the compound (1) is dissolved in a solvent with heating as necessary, and then the resulting solution is mixed with a group of compounds consisting of inorganic acid, organic carboxylic acid and organic sulfonic acid. Add one selected acid and stir for several hours for several hours while cooling at room temperature or in an ice bath, or leave for several hours for several minutes while cooling at room temperature or in an ice bath, Can be manufactured. By these production methods, the salt of the compound (1) can be obtained as a crystalline form or an amorphous form.
  • Examples of the solvent used here include alkyl ketone solvents such as acetone or 2-butanone; ethyl acetate; hexane; acetonitrile; alcohol solvents such as ethanol, 1 propanol or isopropanol; And a mixed solvent of two or more solvents selected from the group consisting of water and water. More preferably, for example, ethyl acetate, acetonitrile, acetone-ethanol, 2-butanone 1-propanol, hexaneacetonitrile and the like can be mentioned.
  • the solvate of the salt of the compound (1) is obtained by, for example, dissolving the compound (1) in a solvent in the above-described method for producing the salt of the compound (1) with heating as necessary.
  • the solvent of the solvate to be obtained is further added and stirred for several minutes and several hours while cooling at room temperature or in an ice bath, or not cooled at room temperature or in an ice bath. However, it can be produced by leaving it for several minutes and several hours.
  • the desired solvate can be obtained by stirring or leaving as it is without adding another solvent.
  • a solvate of the salt of compound (1) can be obtained as a crystalline or amorphous material.
  • Compound (1) of the present invention A crystal of dihydrochloride 'monohydrate was produced by the compound (1) according to the synthesis method described in Reference Example 1 and Reference Example 2, and this compound (1) It can be produced by dissolving a solution in a solvent and adding an aqueous hydrochloric acid solution to stand at room temperature to crystallize crystals. Alternatively, compound (1) is produced in the same manner, this compound (1) is dissolved in a predetermined solvent, and a mixture to which an aqueous hydrochloric acid solution is added is allowed to stand at room temperature. After the monohydrate is obtained, it is produced by dissolving it in a recrystallization solvent and crystallizing the crystal.
  • the method for recrystallizing compound (1) dihydrochloride and monohydrate is described in detail below.
  • the compound (1) 2 dihydrochloride used for crystallization may be an amorphous body or a crystalline body (including those having a plurality of crystal polymorphic forces) or a mixture thereof.
  • Solvents used for crystallization are, for example, alkyl ketone solvents such as acetone or 2-butanone; ethyl acetate; hexane; acetonitrile; alcohol solvents such as ethanol, 1-propanol or isopropanol, and water.
  • alkyl ketone solvents such as acetone or 2-butanone
  • ethyl acetate such as acetone or 2-butanone
  • ethyl acetate such as acetone or 2-butanone
  • acetonitrile alcohol solvents
  • Alcohol solvents such as ethanol, 1-propanol or isopropanol
  • Water ethyl acetate
  • acetonitrile acetone monoethanol
  • 2-butanone mono-1-propanol 2-butanone mono-1-propanol
  • acetonitrile such as ethanol, 1-propanol or isopropanol
  • Compound (1) used for crystallization
  • the mixing ratio (volume ratio) when using a mixed solvent such as acetone ethanol, 2-butanone 1 propanol, hexaneacetonitrile, etc. is preferably 20: 1 to 1:20, and more preferably 10 : 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5, for example.
  • a mixed solvent of acetonitrile-ethanol (5: 1), 2-butanone-1-propanol (5: 1), acetone-ethanol (10: 1), and hexaneacetonitrile (1: 1) is used.
  • acetonitrile-ethanol 5: 1
  • 2-butanone-1-propanol acetone-ethanol (10: 1)
  • hexaneacetonitrile (1: 1) is used.
  • the amount of the recrystallization solvent used is appropriately set such that the lower limit is the amount in which the compound (1) dihydrochloride or monohydrate is dissolved by heating, and the upper limit is the amount that does not significantly reduce the yield of crystals. You can choose.
  • the amount of the recrystallization solvent used is, for example, 5 to 150 times (vZw), more preferably 5 to 125 times (vZw), by volume ratio with respect to the weight of compound (1).
  • the temperature at which the monohydrate dissolves may be appropriately selected. Preferably, it is, for example, 15 ° C from the reflux temperature of the recrystallization solvent, and more preferably, for example, 100 to 60 ° C. Changing the cooling rate during crystallization can give crystals with different forms (polymorphs), so it is desirable to adjust the cooling rate appropriately in consideration of the effects on crystal quality and particle size. Preferably, for example, cooling at a rate of 40-5 ° CZ time, more preferably, for example, 25-15 ° C
  • the final crystallization temperature can be appropriately selected such as the yield and quality of crystals, and is preferably 30 to -25 ° C, for example.
  • seed crystals (compounds (1), dihydrochloride, monohydrate crystals) may be added or may not be removed.
  • the temperature at which the seed crystal is added is not particularly limited, and is preferably, for example, 60 ° C or lower, more preferably, for example, 55-0 ° C, still more preferably, for example, 55-15 ° C, and most preferably about 25 ° C. C.
  • the crystallized crystal can be separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and dried to obtain the desired crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent.
  • ethyl acetate, acetonitrile, 2-butanone 1 propanol (5: 1), acetone ethanol (10: 1), hexane Such as cetonitrile (1: 1).
  • the compound (1), dihydrochloride, and monohydrate are dissolved by dissolving the compound (1) in a predetermined solvent and crystallizing crystals from a mixture of aqueous hydrochloric acid. Crystals can be produced.
  • Compound (1) of the present invention Crystals of dihydrobromide 'monohydrate were prepared according to the synthesis method described in Reference Example 1 and Reference Example 2, and this compound (1) Can be produced by allowing the mixture to be dissolved in a predetermined solvent and adding a hydrogen bromide aqueous solution to stand at room temperature to crystallize crystals. Alternatively, compound (1) is produced in the same manner, and this compound (1
  • the compound (1) dihydrobromide used for crystallization may be an amorphous material or a crystalline material (including those having a plurality of crystal polymorphic forces) or a mixture thereof.
  • the solvent used for crystallization is preferably, for example, one solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, hexane, acetonitrile, ethanol, 1 propanol, isopropanol, and hydraulic power, or a mixed solvent of two or more solvents. More preferably, for example, ethyl acetate, acetonitrile, ethyl acetate-ethanol and the like can be mentioned.
  • the mixing ratio is preferably, for example, 20: 1 to 1:20, and more preferably, for example, 5: 1 to 1: 1: 5 Most preferred is a mixed solvent of ethyl acetate-ethanol (4.4: 1.2).
  • the amount of the solvent used is the lower limit of the amount of the compound (1), dihydrobromide, monohydrate dissolved by heating, and the upper limit of the amount so that the crystal yield is not significantly reduced. It can be selected as appropriate.
  • the volume ratio of the compound (1) to the weight is preferably, for example, 5 to 200 times (V Zw).
  • the amount of the recrystallization solvent is preferably, for example, 5 to 150 times (vZw), and more preferably, when ethyl acetate is used as the recrystallization solvent, for example, about 100 times, when acetonitrile is used.
  • the amount is about 24.5 times the amount.
  • cooling at a rate of, for example, 40 to 5 ° CZ time, more preferably cooling at a rate of, for example, 25 to 15 ° CZ time is preferred.
  • the final crystallization temperature can be selected as appropriate, such as the yield and quality of the crystal.
  • the power is preferably 30 to 25 ° C., for example.
  • a seed crystal (compound (1) ⁇ dihydrobromide 'monohydrate crystal) was added. Yes, you do n’t have to.
  • the temperature at which the seed crystal is added is not particularly limited, but is preferably, for example, 60 ° C or less, more preferably, for example, 55 to 0 ° C, and still more preferably, for example, 5
  • the crystallized crystal can be separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and dried to obtain the desired crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent, and preferably, for example, ethyl acetate, acetonitrile, ethyl acetate-ethanol.
  • the compound (1) ′ phosphate 1-propanol hydrate crystal of the present invention was produced according to the synthesis method described in Reference Example 1 and Reference Example 2.
  • a mixture prepared by dissolving in oar and adding an aqueous phosphoric acid solution is allowed to stand at room temperature to crystallize crystals.
  • the compound (1) is produced in the same manner, the compound (1) is dissolved in a predetermined solvent, and the mixture to which the phosphoric acid aqueous solution is added is allowed to stand at room temperature.
  • -Propanol can also be produced by dissolving a propanol solvate in a recrystallization solvent and crystallizing the crystals.
  • the compound used for crystallization (1) is a mixture of both amorphous and crystalline forms (including those with multiple crystal polymorphs). It's good.
  • Examples of the solvent used for crystallization include 1-propanol.
  • the amount of the recrystallization solvent used is appropriately selected with the lower limit of the amount of the compound (1) 'phosphate 1-propanol solvate dissolved by heating and the upper limit of the amount so that the crystal yield is not significantly reduced. can do.
  • the amount of the recrystallization solvent used is, for example, 5 to 150 times (vZw), more preferably 5 to 125 times (vZw), by volume ratio with respect to the weight of compound (1). Most preferably, for example, the amount is about 20 times.
  • the temperature at which 1-propanol solvate is dissolved by heating depends on the solvent. Therefore, the temperature at which the compound (1), phosphate, 1-propanol solvate is dissolved may be appropriately selected. Preferably, it is, for example, 15 ° C from the reflux temperature of the recrystallization solvent, and more preferably, for example, 100 to 20 ° C.
  • Changing the cooling rate during crystallization can give crystals with different forms (polymorphs), so it is desirable to adjust the cooling rate appropriately in consideration of the effects on crystal quality and particle size. It is preferable to cool at a rate of, for example, 40 to 5 ° CZ, more preferably at a rate of, for example, 25 to 15 ° CZ.
  • the final crystallization temperature can be selected as appropriate, such as the yield and quality of the crystal.
  • the power is preferably 30 to 25 ° C., for example.
  • seed crystals (compound (1) 'phosphate ⁇ 1-propanol solvate crystals) may be added or may not be removed.
  • the temperature at which the seed crystal is added is not particularly limited, but is preferably, for example, 60 ° C or less, more preferably, for example, 55 to 0 ° C, still more preferably, for example, 55 to 15 ° C, and most preferably about 25 ° C. C.
  • the crystallized crystal is separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and dried to obtain the desired crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent, and preferably 1 propanol, for example.
  • Compound (1) of the present invention Tetrafluoroboric acid crystals were produced according to the synthesis method described in Reference Example 1 and Reference Example 2, and this compound (1) was used as a prescribed solvent. It can be produced by dissolving the mixture and adding tetrafluoroboric acid to an ice bath and crystallizing the crystals. Alternatively, the compound (1) is produced in the same manner, the compound (1) is dissolved in a predetermined solvent, the mixture to which tetrafluoroboric acid is added is cooled in an ice bath, and the compound (1) ′ tetra After obtaining the fluoroborate salt, it can be dissolved in a recrystallization solvent and crystallized to produce crystals.
  • the compound (1) 'tetrafluoroborate used for crystallization may be an amorphous body or a crystalline body (including those having a plurality of crystal polymorphic forces) or a mixture thereof. .
  • Solvents used for crystallization are, for example, alkyl ketone solvents such as acetone or 2-butanone; ethyl acetate; hexane; acetonitrile; alcohol solvents such as ethanol, 1-propanol or isopropanol;
  • alkyl ketone solvents such as acetone or 2-butanone
  • ethyl acetate hexane
  • acetonitrile alcohol solvents
  • alcohol solvents such as ethanol, 1-propanol or isopropanol
  • One kind of solvent selected from the group consisting of water or a mixed solvent of two or more kinds of solvents can be mentioned, and more preferred examples include ethyl acetate.
  • the amount of the recrystallization solvent used is appropriately set with the lower limit being the amount by which the compound (1) «tetrafluoroborate is dissolved by heating, and the upper limit being the amount that does not significantly reduce the yield of crystals. You can choose.
  • the amount of the recrystallization solvent used is, for example, 5 to 150 times (vZw), more preferably 5 to 125 times (vZw), by volume ratio with respect to the weight of compound (1). Most preferably, for example, when ethyl acetate is used as the recrystallization solvent, the amount is about 25 times.
  • the temperature at which compound (1) 'tetrafluoroborate is dissolved by heating may be appropriately selected depending on the solvent and the temperature at which compound (1)' tetrafluoroborate is dissolved is appropriately selected. Good. Preferably, it is, for example, 15 ° C from the reflux temperature of the recrystallization solvent, and more preferably, for example, 100 to 20 ° C.
  • Changing the cooling rate during crystallization can give crystals with different forms (polymorphs), so it is desirable to adjust the cooling rate appropriately in consideration of the effects on crystal quality and particle size. It is preferable to cool at a rate of, for example, 40 to 5 ° CZ, more preferably at a rate of, for example, 25 to 15 ° CZ.
  • the final crystallization temperature can be selected as appropriate, such as the yield and quality of the crystal.
  • the power is preferably 30 to 25 ° C., for example.
  • seed crystal (compound (1) * tetrafluoroborate crystal) may be added or not.
  • the temperature at which the seed crystal is added is not particularly limited. Preferably, for example, it is 60 ° C or lower, more preferably, for example, 55 to 0 ° C, and further preferably, for example, 55 to 15 ° C. Yes, most preferably about 25 ° C.
  • the crystallized crystal can be separated by a normal filtration operation, washed with a solvent if necessary, and further dried to obtain the desired crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent, and preferably, for example, ethyl acetate.
  • compound (1) 'tetrafluoro is obtained by dissolving compound (1) in a predetermined solvent and crystallizing crystals from a mixture to which tetrafluoroboric acid has been added. Borate crystals can be produced.
  • the compound (1) and perchlorate crystals of the present invention were produced by preparing the compound (1) according to the synthesis method described in Reference Example 1 and Reference Example 2, and dissolving the compound (1) in a predetermined solvent. It can be produced by cooling the mixture containing perchloric acid in an ice bath and crystallizing the crystals. Alternatively, compound (1) is produced in the same manner, this compound (1) is dissolved in a predetermined solvent, the mixture to which perchloric acid has been added is cooled in an ice bath, and once compound (1) ′ perchlorate is added. After being obtained, it can be produced by dissolving it in a recrystallization solvent and crystallizing the crystal.
  • the compound (1) ′ perchlorate used for crystallization may be an amorphous body or a crystalline body (including those having a plurality of crystal polymorphic forces) or a mixture thereof.
  • Solvents used for crystallization are, for example, alkyl ketone solvents such as acetone or 2-butanone; ethyl acetate; hexane; acetonitrile; alcohol solvents such as ethanol, 1-propanol or isopropanol;
  • alkyl ketone solvents such as acetone or 2-butanone
  • ethyl acetate hexane
  • acetonitrile alcohol solvents
  • alcohol solvents such as ethanol, 1-propanol or isopropanol
  • One kind of solvent selected from the group consisting of water or a mixed solvent of two or more kinds of solvents can be mentioned, and more preferred examples include ethyl acetate.
  • the amount of the recrystallization solvent used may be appropriately selected with the lower limit of the amount of the compound (1) 'perchlorate dissolved by heating and the upper limit of the amount so that the crystal yield is not significantly reduced. it can.
  • the amount of the recrystallization solvent used is, for example, 5 to 150 times (vZw), more preferably 5 to 125 times (vZw), by volume ratio with respect to the weight of compound (1). most Preferably, for example, about 20 times the amount when ethyl acetate is used as the recrystallization solvent
  • the temperature at which compound (1) ′ perchlorate is dissolved by heating may be appropriately selected according to the solvent, at which temperature compound (1) ⁇ perchlorate dissolves. Preferably, it is, for example, 15 ° C from the reflux temperature of the recrystallization solvent, and more preferably, for example, 100 to 20 ° C.
  • cooling rate during crystallization can give crystals with different forms (polymorphs), so it is desirable to adjust the cooling rate appropriately in consideration of the effects on crystal quality and particle size.
  • cooling at a rate of 40-5 ° CZ time more preferably, for example, 25-15 ° C
  • the final crystallization temperature can be selected as appropriate, such as the yield and quality of the crystal.
  • the power is preferably 30 to 25 ° C., for example.
  • seed crystals compound (1) 'perchlorate crystals
  • the temperature at which the seed crystal is added is not particularly limited, but is preferably, for example, 60 ° C. or less, more preferably, for example, 55 to 0 ° C., further preferably, for example, 55 to 15 ° C., and most preferably about 25 °. C.
  • the crystallized crystal can be separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and dried to obtain the desired crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent, and preferably, for example, ethyl acetate.
  • compound (1) perchlorate crystals are obtained by dissolving the compound (1) in a predetermined solvent and crystallizing the crystals from a mixture containing perchloric acid. Can be manufactured.
  • the crystals separated by filtration as described above can be dried by allowing them to stand in the air as appropriate or by heating.
  • the drying time may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount. Drying can be performed under ventilation or under reduced pressure.
  • the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
  • the obtained crystals can be left in the air after drying, if necessary.
  • Compound (1) obtained by the above method ⁇ Dihydrochloride 'monohydrate, Compound (1) ⁇ Dihydrohydrochloride' Monohydrate, Compound (1) 'Phosphate ⁇ 1 Propanol hydrate, Compound (1) 'Tetrafluoroborate and Compound (1), Perchlorate crystals have a single crystal form
  • This crystal form is stable and has favorable physical properties that do not easily transfer to another crystal form or an amorphous form, and is suitable for formulation.
  • an amorphous form of a salt of the compound (1) of the present invention and one acid selected from the group consisting of inorganic acids, organic carboxylic acids and organic sulfonic acids an amorphous form is generally produced.
  • the method is adopted. Specifically, the compound (1) produced according to the synthesis method described in Reference Example 1 and Reference Example 2 was dissolved in a solvent with heating as necessary, and then the above acid was added. In addition, stir for several minutes and several hours while cooling at room temperature or in an ice bath, or leave for several minutes and several hours while cooling in a room temperature or in an ice bath, and then remove the solvent under reduced pressure. Can be manufactured.
  • Solvents used are, for example, alkyl ketone solvents such as acetone or 2-butanone; ethyl acetate; hexane; acetonitrile; alcohol solvents such as ethanol, 1-propanol or isopropanol, ⁇ , ⁇ dimethylformamide And a solvent selected from the group consisting of water and a mixed solvent of two or more solvents. More preferably, for example, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol and the like can be mentioned.
  • the amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit of the amount in which the compound (1) is dissolved by heating, and is preferably selected from, for example, 5 to LOO by volume ratio with respect to the weight of the compound (1). Double amount (vZw).
  • the amount of the solvent used is preferably, for example, 5 to 60 times (vZw), more preferably about 50 times the amount when, for example, ethyl acetate is used as the solvent.
  • the temperature at which compound (1) is heated and dissolved may be appropriately selected depending on the solvent, and preferably the temperature at which compound (1) is dissolved is, for example, 15 ° C force is also the reflux temperature of the solvent. ,Than Preferably, it is, for example, room temperature to 60 ° C.
  • solubility can be achieved by freeze-drying using one solvent selected from the group force consisting of, for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and water, or a mixed solvent of two or more solvents. It is possible to obtain an amorphous form of the salt of the compound (1) having excellent physical properties and excellent physical properties that do not easily change to a crystalline form.
  • the amorphous body obtained as described above can be dried by allowing it to stand in the air as appropriate or by heating.
  • the drying time may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount. Drying can be performed under ventilation or under reduced pressure.
  • the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
  • the obtained amorphous body can be left in the air after drying, if necessary.
  • the amorphous form of the salt of the compound (1) obtained by the above method is stable, has an excellent physical property that does not easily change to a crystalline form, and is useful for formulation. Is also suitable.
  • the compound (1) has an effect of lowering A ⁇ production, and can be used as an active ingredient of a therapeutic agent for neurodegenerative diseases caused by ⁇ , such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • the salt of the compound (1) of the present invention or a solvate thereof is orally or parenterally, for example, a neurodegenerative disease caused by ⁇
  • the dose varies depending on, for example, the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited.
  • the dose is, for example, 10 to 6000 mg, preferably about 50 to 4000 mg, more preferably about 100 to 3000 mg per adult, usually in 1 to 3 divided doses per day.
  • an oral solid preparation After adding an excipient and further, for example, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent and the like to the main drug as necessary, for example, tablets, coated tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc.
  • an excipient for example Lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • binders include polybutyl alcohol, ethyl cellulose, methylcellulose, gum arabic, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.
  • lubricant for example, magnesium stearate, talc, silica and the like
  • coloring agent those which are allowed to be added to pharmaceuticals.
  • Aromatic acid, heart power oil, Borneolum, cinnamon powder, etc. are used.
  • these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • H-adjusting agent H-adjusting agent, buffer, suspending agent, solubilizer, stabilizer, isotonic agent, preservative, etc.
  • conventional methods such as intravenous, subcutaneous, and intramuscular injection.
  • the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
  • the crystals of compound (1) dihydrochloride monohydrate are acetonitrile, acetone ethanol (5: 1), 2 butanone 1 propanol (5: 1), acetone ethanol (1 0: 1) or
  • hexaneacetonitrile (1: 1) as a recrystallization solvent
  • ethyl acetate, acetonitrile, or ethyl acetate-ethanol (4. 4: 1. 0) as a recrystallization solvent
  • single crystals of compound (1) dihydrobromide 'monohydrate can be obtained. It became possible to obtain as a crystal form.
  • the compound (1) 'phosphoric acid 1-propanol solvate crystal, the compound (1)' tetrafluorate borate crystal and the compound (1) 'perchlorate crystal It became possible to obtain as a crystal form.
  • EDC 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazolone
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C., water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent; ethyl acetate ⁇ ethyl acetate: ethanol 10: 1).
  • the obtained solid was washed with jetyl ether and recrystallized with ethyl acetate to obtain 2.60 g of the title compound.
  • the physical properties of this product are as follows.
  • 3-methoxy-4-mono (4-methyl-1H-imidazole-1yl) benzaldehyde can be synthesized separately by the following method.
  • Methyl iodide (463 g) was added dropwise at room temperature to a DMF (1 L) mixture of 3 hydroxy 4-trobenzoic acid (199 g) and potassium carbonate (450 g). The reaction solution was stirred at room temperature overnight, methyl iodide (230 g) was added to the reaction solution, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was added to ice water, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dried at 50 ° C. overnight to obtain 178 g of the title compound. The physical properties agreed with the reported values (CAS # 5081—37—8).
  • Ethyl acetate was added to the aqueous layer, and the organic layer was partitioned. The organic layers were combined and washed with water and saturated brine in this order. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with toluene, and the solution was concentrated under reduced pressure. Tertiary butyl methyl ether and heptane were added to the resulting residue, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with a heptane solution of 50% tertiary butyl methyl ether. The obtained solid was air-dried overnight to obtain 118 g of the title compound.
  • reaction solution was added dropwise to a THF (50 mL) solution of methyl ester (20 g) of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazole-1yl) benzoate over 30 minutes under ice cooling.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and then 5N aqueous sodium hydroxide solution (150 mL) was added dropwise to the reaction solution.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and saturated brine in this order.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered on a silica gel pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was diluted with ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was air-dried overnight to obtain 7.10 g of the title compound.
  • the crystallization mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: heptane-ethyl acetate-2-propanol system) to obtain 2.65 g of the title compound.
  • the crystals obtained by the above crystallization method were placed on a sample stage of a powder X-ray diffractometer and analyzed under the conditions shown in Table 1.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained crystals is shown in FIG.
  • the amorphous body obtained by the above synthesis method was placed on a sample stage of a powder X-ray diffractometer and analyzed under the measurement conditions described in Table 1 of Example 3.
  • the obtained amorphous X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG.
  • I ⁇ Z H8 9 ⁇ 60 9 9 '(HS' s ) 6 ⁇ '(HI' £ -Z £ ⁇ '(HI' ⁇ ) £ 0
  • the amorphous body obtained by the above synthesis method was placed on a sample stage of a powder X-ray diffractometer and analyzed under the measurement conditions described in Table 1 of Example 3. The resulting amorphous X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG.
  • Example 18 The crystals obtained by the above synthesis method were placed on a sample stage of a powder X-ray diffractometer and analyzed under the measurement conditions described in Table 1 of Example 3. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained crystals is shown in FIG. [0121] Example 18
  • amorphous body obtained by the above synthesis method was placed on a sample stage of a powder X-ray diffractometer and analyzed under the measurement conditions described in Table 1 of Example 3.
  • Fig. 6 shows the powder X-ray diffraction pattern of the amorphous material obtained.
  • (3E) -1 [(13) -1- (4-Fluorofluoro-ethyl) ethyl] -3- [3-methoxy-4- (4-methyl-1-Hyl-imidazole-1yl) benzylidene] It is a polymorphic or amorphous form of a salt of piperidin-2-one or a solvate thereof.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of compound (1) ⁇ dihydrochloride ⁇ monohydrate crystals.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (20), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern of compound (1), dihydrobromide, monohydrate crystal.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (2 0), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous form of compound (1) monotartrate.
  • the horizontal axis shows the angle of refraction (2 ⁇ ), and the vertical axis shows the peak intensity.
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous form of compound (1) 1-bissulfate.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • FIG. 5 is a powder X-ray diffraction pattern of compound (1) ′ phosphate ⁇ 1-propanol solvate.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (20), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • FIG. 6 is a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous form of compound (1) ′ phosphate.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (20), and the vertical axis represents the peak intensity.

Description

シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
技術分野
[0001] 本発明は、アミロイド β産生低下作用を有するシンナミドィ匕合物の塩またはそれら の溶媒和物に関する。
背景技術
[0002] アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人斑の形成および神経 原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、ァセチルコ リンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、 病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されて!、な 、。アルツハイマー病の根本 療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、 ΑΡΡという。）の代謝産物である Α βタンパクは、神 経細胞の変性'脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（ 例えば、非特許文献 1、 2参照)。 Α |8タンパクの主成分は、アミノ酸 40個からなる A β 40と C末が 2アミノ酸増えた Α β 42である。これらの Α β 40および 42は、凝集性が 高く（例えば、非特許文献 3参照)、老人斑の主要構成成分であり (例えば、非特許 文献 4、 5参照）、さらに、家族性アルッノ、イマ一病で見られる ΑΡΡおよびプレセネリ ン遺伝子の変異は、これらの Α β 40および 42を増加させることが知られている（例え ば、非特許文献 6、 7、 8参照)。したがって、 Α |8 40および 42の産生を低下させるィ匕 合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されて 、る。
非特許文献 l :Klein WL, 外 7名， Alzheimer' s disease— affected brain：
Presence of oligomeric A liganas ( DDLs suggests a molecuia r basis for reversible memory loss, Proceding National Academy o f Science USA 2003, Sep 2 ; 100 (18) , p. 10417—10422.
非特許文献 2 : Nitsch RM, 外 16名， Antibodies against β -amyloid si ow cognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003, May
22 ; 38, p. 547- 554. 非特許文献 3 : Jarre tt JT, 外 2名， The carboxy terminus of the β am yioid protein is critical for the seeding of amyloid formation： Impl ications for the pathogenesis of Alzheimers ' disease, Biochemistry , 1993, 32 (18) , p. 4693— 4697.
特許文献 4 : Glenner GG, 外 1名， Alzheimer' s disease : initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascula r amyloid protein, Biochemical and biophysical research communic ations, 1984, May 16, 120 (3) , p. 885— 890.
非特許文献 5 : Masters CL, 外 5名， Amyloid plaque core protein in A lzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academ y of Science USA, 1985, Jun, 82 (12) , p. 4245— 4249.
非特許文献 6 : Gouras GK, 外 11名， Intraneuronal Α β 42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 15 6 (1) , p. 15 - 20.
非特許文献 7 : Scheuner D, 外 20名， Secreted amyloid β -protein sim ilar to that in the senile plaques of Alzheimer ' s disease is increa sed in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer' s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8) , p. 864- 870.
非特許文献 8 : Forman MS, 外 4名， Differential effects of the swedis h mutant amyloid precursor protein on β― amyloid accumulation a nd secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Bi ological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51) , p. 32247- 32253. 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
医薬品として有用な化合物およびその塩ならびにその結晶および非晶質体の物性 は、薬物のノィォアベイラビリティ一、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を 与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩'結晶形'非晶質体 が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性 は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の 塩'結晶形'非晶質体を予測することは困難であり、各化合物ごとに実際に種々検討 することが求められる。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、下記式
[化 1]
Figure imgf000005_0001
で表される（3E) - 1 - [ (1S) - 1 - (4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メト キシ— 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]ピぺリジン— 2 —オン (以下、化合物（1)と言うことがある）が、 A 産生低下作用を有し、 A が原因 となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効 であることを見出した（PCTZJP2005Z009537)。本発明者は、この化合物（1)に ついて、各種の塩'結晶形'非晶質体を単離し、その物性や形態を把握し、種々検討 を行った結果、良好な物性を有する原薬用の塩、それらの溶媒和物、それらの結晶 、それらの非晶質体等を見出し、本発明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、
[1]. 無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸力 なる群力 選択される一 の酸と、 (3E)—1— [ (1S)—1— (4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 一 4一（4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）ベンジリデン]ピぺリジン一 2—ォ ンとからなる塩またはそれらの溶媒和物；
[2]. 酸力 有機カルボン酸である、上記 [1]記載の塩またはそれらの溶媒和物； [3]. 有機カルボン酸力 酢酸、シユウ酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸 またはクェン酸である、上記 [1ほたは [2]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[4]. 酸力 有機スルホン酸である、上記 [1]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[5]. 有機スルホン酸力 メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、エタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸であ る、上記 [1ほたは [4]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[6]. 酸力 無機酸である、上記 [1]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[7]. 無機酸が、テトラフルォロホウ素酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化 水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、炭酸または重炭酸である、上記 [1]または [6 ]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[8]. 無機酸が、テトラフルォロホウ素酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸または ヨウ化水素酸である、上記 [1]、 [6ほたは [7]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[9]. 無機酸が、塩酸である、上記 [1]、 [6]、 [7]または [8]記載の塩またはそれらの 溶媒和物；
[10]. 無機酸が、臭化水素酸である、上記 [1]、 [6]、 [7]または [8]記載の塩または それらの溶媒和物；
[11]. 溶媒和物が水和物またはアルコール和物である、上記 [1]から [10]のいずれ か一項記載の溶媒和物；
[12]. アルコール和物が 1 プロパノール和物である、上記 [11]記載の溶媒和物；
[13]. 結晶体または非晶質体である、上記 [1]から [12]のいずれか一項記載の塩 またはそれらの溶媒和物；
[14]. 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 10. 9° に回折ピークを 有する、（3E) - 1 - [ (1S) - 1 - (4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 一 4一 （4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）ベンジリデン]ピぺリジン一 2—ォ ン ·二塩酸塩 ·一水和物の結晶；
[15]. 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 11. 1° に回折ピークをさらに有する、上記 [14]記 載の結晶；
[16]. 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 12. 7° に回折ピークをさらに有する、上記 [14]ま たは [15]記載の結晶；
[17]. 回折角度（20 ±0. 2° )13.0° に回折ピークをさらに有する、上記 [14]か ら [16]のいずれか一項記載の結晶；
[18]. 回折角度（20 ±0. 2° )17. 2° に回折ピークをさらに有する、上記 [14]か ら [17]のいずれか一項記載の結晶；
[19]. 回折角度（20 ±0. 2° )20. 7° に回折ピークをさらに有する、上記 [14]か ら [18]のいずれか一項記載の結晶；
[20]. 回折角度（20 ±0. 2° )24. 5° に回折ピークをさらに有する、上記 [14]か ら [19]のいずれか一項記載の結晶；
[21]. 回折角度（20 ±0. 2° )25.6° に回折ピークをさらに有する、上記 [14]か ら [20]の 、ずれか一項記載の結晶；
[22].粉末 X線回折において、回折角度（20 ±0. 2° )10. 5° に回折ピークを有 する、（ 3E)— 1— [ ( 1 S)— 1— (4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [ 3—メトキシ― 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン' 二臭化水素酸塩 ·一水和物の結晶；
[23]. 回折角度（20 ±0. 2° )13. 2° に回折ピークをさらに有する、上記 [22] 記載の結晶；
[24]. 回折角度（20 ±0. 2° )17. 7。 に回折ピークをさらに有する、上記 [22] または [23]記載の結晶；
[25]. 回折角度（20 ±0. 2° )21.4° に回折ピークをさらに有する、上記 [23]ま たは [24]記載の結晶；
[26]. 回折角度（20 ±0. 2° )22. 3° に回折ピークをさらに有する、上記 [23]か ら [25]の 、ずれか一項記載の結晶；
[27]. 回折角度（20 ±0. 2° )39.4° に回折ピークをさらに有する、上記 [23]か ら [26]の 、ずれか一項記載の結晶；
[28]. 回折角度（20 ±0. 2° )8.4° に回折ピークを有する、（3E)— 1— [(1S) — 1— (4 フルオロフ工 -ル）ェチル] 3— [3 メトキシ 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン'リン酸塩' 1 プロパノー ル和物の結晶；
[29]. 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 14. 3° に回折ピークをさらに有する、上記 [28]記 載の結晶；
[30]. 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 19. 3° に回折ピークをさらに有する、上記 [28]ま たは [29]記載の結晶；
[31]. 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 21. 1° に回折ピークをさらに有する、上記 [28]か ら [30]の 、ずれか一項記載の結晶；
[32]. 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 29. 6° に回折ピークをさらに有する、上記 [28]か ら [30]の 、ずれか一項記載の結晶；
[33]. 非晶質体の化合物である（3E)— 1 [ ( 1 S)— 1— (4 フノレオロフヱ-ノレ）ェ チル]ー3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリ デン]ピぺリジン 2—オン ·リン酸塩；
[34]. 非晶質体の化合物である（3E)— 1 [ ( 1 S)— 1— (4 フノレオロフヱ-ノレ）ェ チル]ー3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリ デン]ピぺリジン 2—オン '一酒石酸塩；
[35]. 非晶質体の化合物である（3E)— 1 [ ( 1 S)— 1— (4 フノレオロフヱ-ノレ）ェ チル]ー3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリ デン]ピぺリジン 2—オン · 1Z2硫酸塩；
[36]. 結晶体を含有しない、上記 [33]から [35]のいずれか一項記載の非晶質体の 化合物；および
[37]. 粉末 X線回折において回折ピークを有しない、上記 [33]から [35]のいずれ か一項記載の非晶質体の化合物に関する。
本発明の化合物（1)は、以後に述べる参考例 1および 2に記載した合成方法により 製造することができる。
本発明において、化合物（1)の「塩」とは、無機酸、有機カルボン酸および有機スル ホン酸からなる群から選択される一の酸と、化合物（1)と力 なる塩である。ここで「塩 」とは、化合物（1)と化学的に可能な当量数の上記酸との反応によって生じる化合物 で、化合物（1)の分子内の塩基の陽性部分と酸の陰性成分とからなるものをいう。 [0007] 無機酸塩としては、好ましくは、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ョ ゥ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸 塩、テトラフルォロホウ酸塩などが挙げられ、より好ましくは、例えば塩酸塩、臭化水 素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、テトラフルォロホウ酸塩などが挙げられる。 有機カルボン酸塩としては、好ましくは、例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸、マロン酸塩などが挙げられ、より好ましくは、例え ばマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩などが挙げられる。
有機スルホン酸塩としては、好ましくは、例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタ ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩 、カンファースルホン酸塩などが挙げられ、より好ましくは、例えばメタンスルホン酸塩 、トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
[0008] 本発明において、化合物（1)の塩の溶媒和物とは、化合物（1)の塩と溶媒分子とが 一緒になつて形成する固体をいう。溶媒和物としては、例えば、化合物（1)の塩と水 分子力 形成される水和物；ィ匕合物（1)の塩と、メタノール、エタノール、 1 プロパノ ール、イソプロパノールなどのアルコール分子とから形成されるアルコール和物；ィ匕 合物（1)の塩と、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド等の極性溶媒とから形成される溶媒和物;ィ匕合物（1)の塩と、酢酸ェチ ル、酢酸メチル等のエステル系溶媒とから形成される溶媒和物;化合物（1)の塩と、 アセトン、ブタノン、シクロへキサノン等のケトン系溶媒とから形成される溶媒和物等が 挙げられる。なかでも、水和物、アルコール和物が好ましぐ特に、 1 プロパノール 和物が好ましい。
[0009] 本発明の化合物（1)の塩またはそれらの溶媒和物は、結晶体であっても非晶質体 であってもよい。
本発明において、化合物（1)の塩またはそれらの溶媒和物の好ましい具体例として は、例えば、化合物（1) ·二塩酸塩 ·一水和物、化合物（1) ·二臭化水素酸塩，一水 和物、化合物（1) · 1Ζ2硫酸塩、化合物（1) 'リン酸塩、化合物（1) 'リン酸塩 · 1ープ ロパノール和物、化合物（1) '過塩素酸塩、化合物（1) 'テトラフルォロホウ酸塩、化 合物（1) ·一マレイン酸塩、化合物（1) '一トシル酸塩、化合物（1) ·一メシル酸塩など が挙げられる。
本発明において、好ましいものを更に具体的に挙げれば、以下のものが挙げられる 粉末 X線回折 [回折角度 (2 Θ ) ]にお 、て、例えば
(1) 10. 9。
(2) 11. 1°
(3) 12. 7°
(4) 13. 0°
(5) 17. 2。
(6) 20. 7°
(7) 24. 5°
(8) 25. 6° に回折ピークを有している化合物（1) ·二塩酸塩 ·一水和物の結晶、 粉末 X線回折 [回折角度 (2 Θ ) ]にお 、て、例えば
(1) 10. 5。
(2) 13. 2°
(3) 17. 7°
(4) 21. 4°
(5) 22. 3。
(6) 39. 4° に回折ピークを有している化合物（1) ·二臭化水素酸塩.一水和物の 結曰曰、
粉末 X線回折 [回折角度（2 0 ) ]において、例えば
(1) 8. 4。
(2) 14. 3°
(3) 19. 3°
(4) 21. 1°
(5) 29. 6° に回折ピークを有している化合物（1) ·リン酸塩 · 1—プロノ V—ル和 物の結晶などを代表として、その他種々の塩 ·結晶が挙げられる。
また、粉末 X線回折において回折ピークを有しない化合物（1) 'リン酸塩の非晶質 体、粉末 X線回折において回折ピークを有しない化合物（1) '一酒石酸塩の非晶質 体、粉末 X線回折において回折ピークを有しない化合物（1) ·1Ζ2硫酸塩の非晶質 体、その他種々の塩 ·非晶質体も好ましい具体例として挙げられる。
上記記載の粉末 X線回折における特徴的ピークは、化合物（1) ·二塩酸塩'一水和 物の結晶、化合物（1) ·二臭化水素酸塩'一水和物、化合物（1) 'リン酸塩 ·1 プロ ノ V—ル和物の結晶に特有のものである。
一般に、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ)は ±0. 2° の範囲内で誤差が生じ 得るから、上記の回折角度の値は ±0. 2° 程度の範囲内の数値も含むものとして理 解される必要がある。したがって、粉末 X線回折におけるピークの回折角度が完全に 一致する結晶だけでなぐピークの回折角度が ±0. 2° 程度の誤差で一致する結晶 も本発明に含まれる。
それ故に、本明細書において、「回折角度（20 ±0. 2° )10. 9° に回折ピークを 有する」とは、「回折角度（20)10. 7° 〜11. 1° に回折ピークを有する」ということ を意味し、「回折角度（20 ±0. 2° )11. 1° に回折ピークを有する」とは、「回折角 度（20)10. 9° 〜11. 3° に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（ 2Θ ±0. 2° )12. 7° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（20)12. 5° 〜12 . 9° に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（20 ±0. 2° )13.0° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（20)12.8° 〜13. 2° に回折ピークを有 する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0. 2° )17. 2° に回折ピークを有する」とは、 「回折角度（2 Θ) 17.0° 〜17.4° に回折ピークを有する」ということを意味し、「回 折角度（2 Θ ±0. 2° )20. 7° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（2 Θ) 20. 5 ° 〜20. 9° に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0. 2° )24. 5 ° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（20)24. 3° 〜24. 7° に回折ピークを 有する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0. 2° )25.6° に回折ピークを有する」とは 、「回折角度（2 Θ )25.4° 〜25.8° に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角 度（20 ±0. 2° )10. 5° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（20)10. 3° 〜 10. 7° に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0. 2° )13. 2° に 回折ピークを有する」とは、「回折角度（20)13.0° 〜13.4° に回折ピークを有す る」ことを意味し、「回折角度（20 ±0.2° )17.7° に回折ピークを有する」とは、「 回折角度（2 Θ) 17.5° 〜17.9° に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度 (20 ±0.2° )21.4° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（20)21.2° 〜2 1.6° に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0.2° )22.3° に回 折ピークを有する」とは、「回折角度（20)22.1° 〜22.5° に回折ピークを有する」 ことを意味し、「回折角度（2 Θ ±0.2° )39.4° に回折ピークを有する」とは、「回折 角度（20)39.2° 〜39.6° に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0.2° )8.4° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（20)8.2° 〜8.6° に 回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0.2° )14.3° に回折ピーク を有する」とは、「回折角度（20)14.1° 〜14.5° に回折ピークを有する」ことを意 味し、「回折角度（20 ±0.2° )19.3° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（2 0)19.1° 〜19.5° に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0.2 ° )21.1° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（20)20.9° 〜21.3° に回 折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（20 ±0.2° )29.6° に回折ピークを 有する」とは、「回折角度（20)29.4° 〜29.8° に回折ピークを有する」ことを意味 する。
[0012] 次に、本発明の化合物（1)の塩またはその溶媒和物の製造法について詳細に説 明する。
[0013] 化 ·Π)の の観告法
化合物（1)の塩は、通常の塩を製造する方法により得ることができる。具体的には、 例えば、化合物（1)を溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させ、次いで、得られる 溶液に、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸カゝらなる群カゝら選択される一 の酸を加え、室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分力も数時間撹拌することにより 、または室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分力 数時間放置することにより、製 造することができる。これらの製造法により、化合物（1)の塩を、結晶体あるいは非晶 質体として得ることができる。ここで使用する溶媒としては、例えばアセトンまたは 2— ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸ェチル；へキサン；ァセトニトリル；例えば エタノール、 1 プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒およ び水からなる群より選ばれる 1種の溶媒または 2種以上の溶媒の混合溶媒を挙げるこ とができる。より好ましくは、例えば酢酸ェチル、ァセトニトリル、アセトン—エタノール 、 2—ブタノン一 1—プロパノール、へキサン一ァセトニトリルなどが挙げられる。
[0014] 化合物 ( 1)の塩の^ ¾禾口物の 1¾告法
化合物（1)の塩の溶媒和物は、例えば、上記した化合物（1)の塩を製造する方法 において、化合物（1)を溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させ、次いで、酸をカロ える際に、得ようとする溶媒和物の溶媒を更に加えて、室温下あるいは氷浴で冷却し ながら数分力 数時間撹拌することにより、または室温下あるいは氷浴で冷却しなが ら数分力 数時間放置することにより、製造することができる。なお、最初に化合物（1
)を溶解させるのに用いた溶媒の溶媒和物を得る場合には、更に他の溶媒を加える 必要はなぐそのまま撹拌または放置することにより目的とする溶媒和物を得ることが できる。これらの製造法により、化合物（1)の塩の溶媒和物を、結晶体あるいは非晶 質体として得ることができる。
[0015] 次に、化合物（1) ·二塩酸塩 ·一水和物、化合物（1) ·二臭化水素酸塩 ·一水和物、 化合物（1) 'リン酸塩 · 1ープロノ V—ル和物、化合物（1) 'テトラフルォロホウ酸塩お よび化合物（1) '過塩素酸塩を例にとって、これらの結晶体を製造する方法および結 晶体を乾燥する方法について更に詳細に説明する。これら以外の結晶体も以下に 詳細に説明する方法と同様にして製造し乾燥することができる。
[0016]
Figure imgf000013_0001
本発明の化合物（1) ·二塩酸塩'一水和物の結晶は、参考例 1および参考例 2に記 載の合成方法に従って化合物（1)を製造し、この化合物（1)を所定の溶媒に溶解さ せ、塩酸水溶液を加えた混合物を室温に放置し、結晶を晶析させることにより製造す ることができる。あるいは同様に化合物（1)を製造し、この化合物（1)を所定の溶媒に 溶解させ、塩酸水溶液を加えた混合物を室温に放置し、一且ィ匕合物（1) ·二塩酸塩- 一水和物を得た後、これを再結晶溶媒に溶解させ、結晶を晶析させることにより製造 することちでさる。
[0017] 以下に化合物（1) ·二塩酸塩，一水和物を再結晶する方法について詳細に記載す る。 なお晶析に使用する化合物（1) ·二塩酸塩は、非晶質体でも結晶体 (複数の結晶 多形力もなるものを含む)でもよぐこれらの混合物であってもよい。
[0018] 晶析に使用する溶媒は、例えばアセトンまたは 2 ブタノンのようなアルキルケトン 系溶媒；酢酸ェチル；へキサン；ァセトニトリル；例えばエタノール、 1 -プロパノールま たはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる 1種 の溶媒または 2種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、より好ましくは、例えば 酢酸ェチル、ァセトニトリル、アセトン一エタノール、 2—ブタノン一 1—プロパノール、 へキサンーァセトニトリルなどが挙げられる。なお晶析に使用する化合物（1) ·二塩酸 塩が無水物の場合は、必ず晶析に使用する溶媒に水を加える必要がある。
アセトン エタノール、 2—ブタノン 1 プロパノール、へキサンーァセトニトリルな どの混合溶媒を使用する場合の混合比 (容量比）は、好ましくは例えば 20: 1〜1： 20 であり、より好ましくは例えば 10: 1〜1： 10であり、さらに好ましくは例えば 5 : 1〜1 : 5 である。最も好適にはァセトニトリル—エタノール（5 : 1)、 2 ブタノン— 1—プロパノ ール（5 : 1)、アセトン エタノール（10: 1)、へキサンーァセトニトリル（1 : 1)の混合 溶媒が挙げられる。
[0019] また、再結晶溶媒の使用量は、化合物（1) ·二塩酸塩，一水和物が加熱により溶解 する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しな 、量を上限として適宜選択すること ができる。再結晶溶媒の使用量は、化合物（1)の重量に対する容量比で、好ましくは 、例えば 5〜150倍量 (vZw)であり、より好ましくは、例えば 5〜125倍量 (vZw)で あり、最も好ましくは、例えば再結晶溶媒として酢酸ェチルを用いる場合には約 100 倍量、ァセトニトリルを用いる場合には約 10倍量、アセトン—エタノール（5 : 1)を用い る場合は約 10倍量、 2 -ブタノン 1 プロパノール（5： 1)を用いる場合は約 15倍 量、アセトン—エタノール（10: 1)を用いる場合は約 10倍量、へキサン—ァセトニトリ ル（1： 1)を用いる場合は約 10倍量である。
[0020] 化合物（1) ·二塩酸塩，一水和物を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物
(1) ·二塩酸塩 ·一水和物が溶解する温度を適宜選択すればよい。好ましくは、例え ば再結晶溶媒の還流温度から 15°Cであり、より好ましくは、例えば 100〜60°Cである 晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形)を与えうるので、結晶の品 質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましぐ 好ましくは例えば 40〜5°CZ時間の速度での冷却、より好ましくは例えば 25〜15°C
Z時間の速度で冷却することが好まし 、。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質など力 適宜選択することができ、 好ましくは、例えば 30〜― 25°Cである。
[0021] 結晶晶析において、種結晶（ィ匕合物（1) ·二塩酸塩 ·一水和物の結晶）を加えても、 カロえなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されず、好ましくは例えば 60°C以 下であり、より好ましくは例えば 55〜0°C、さらに好ましくは例えば 55〜15°Cであり、 最も好ましくは約 25°Cである。
[0022] 晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾 燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と 共通であり、好ましくは、例えば酢酸ェチル、ァセトニトリル、 2—ブタノン 1 プロパ ノール（5 : 1)、アセトン エタノール（10 : 1)、へキサンーァセトニトリル（1 : 1)などで ある。
[0023] 同様に、化合物（1)を所定の溶媒に溶解させ、塩酸水溶液を加えた混合物から、 結晶を晶析させることによりィ匕合物（1) ·二塩酸塩 ·一水和物の結晶を製造することが できる。
[0024]
Figure imgf000015_0001
本発明の化合物（1) ·二臭化水素酸塩'一水和物の結晶は、参考例 1および参考 例 2に記載の合成方法にしたがって化合物（1)を製造し、この化合物（1)を所定の溶 媒に溶解させ、臭化水素水溶液を加えた混合物を室温に放置し、結晶を晶析させる ことにより製造することができる。あるいは同様に化合物（1)を製造し、この化合物（1
)を所定の溶媒に溶解させ、臭化水素酸溶液を加えた混合物を室温に放置し、一旦 化合物（1) ·二臭化水素酸塩 '一水和物を得た後、これを再結晶溶媒に溶解させ、 結晶を晶析させること〖こより製造することもできる。
[0025] 以下に化合物（1) ·二臭化水素酸塩 '一水和物を再結晶する方法について詳細に 記載する。
晶析に使用する化合物（1) ·二臭化水素酸塩は、非晶質体でも結晶体 (複数の結 晶多形力もなるものを含む)でもよぐこれらの混合物であってもよい。
[0026] 晶析に使用する溶媒は、好ましくは、例えば酢酸ェチル、へキサン、ァセトニトリル、 エタノール、 1 プロパノール、イソプロパノールおよび水力 なる群より選ばれる 1種 の溶媒または 2種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、より好ましくは、例えば 酢酸ェチル、ァセトニトリル、酢酸ェチルーエタノールなどが挙げられる。
酢酸ェチルーエタノールなどの混合溶媒を使用する場合の混合比 (容量比）は、好 ましくは、例えば 20 : 1〜1： 20であり、より好ましくは、例ぇば5 : 1〜1 : 5でぁる。最も 好適には酢酸ェチルーエタノール (4. 4 : 1. 2)の混合溶媒が挙げられる。
[0027] また、溶媒の使用量は、化合物（1) ·二臭化水素酸塩 ·一水和物が加熱により溶解 する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しな 、量を上限として適宜選択すること ができる。化合物（1)の重量に対する容量比で、好ましくは、例えば 5〜200倍量 (V Zw)である。再結晶溶媒の量として、好ましくは、例えば 5〜150倍量 (vZw)であり 、より好ましくは、再結晶溶媒として酢酸ェチルを用いる場合には、例えば約 100倍 量、ァセトニトリルを用いる場合には、例えば約 15倍量、酢酸ェチル—エタノール (4 . 4 : 1. 0)を用いる場合は、例えば約 24. 5倍量である。
[0028] 化合物（1) ·二臭化水素酸塩 ·一水和物を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて 化合物（1) ·二臭化水素酸塩 ·一水和物が溶解する温度を適宜選択すればよい。好 ましくは、例えば再結晶溶媒の還流温度から 15°Cであり、より好ましくは、例えば 100 〜60°Cである。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形)を与えうるので、結晶の品 質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましぐ 好ましくは、例えば 40〜5°CZ時間の速度での冷却、より好ましくは、例えば 25〜15 °CZ時間の速度での冷却することが好まし 、。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質など力 適宜選択することができる 力 好ましくは、例えば 30〜一 25°Cである。
[0029] 結晶晶析において、種結晶（化合物（1) ·二臭化水素酸塩 '一水和物の結晶）を加 えても、カロえなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されないが、好ましくは、 例えば 60°C以下であり、より好ましくは、例えば 55〜0°C、さらに好ましくは、例えば 5
5〜15°Cであり、最も好ましくは約 25°Cである。
[0030] 晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾 燥して、 目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と 共通であり、好ましくは、例えば酢酸ェチル、ァセトニトリル、酢酸ェチルーエタノール
(4. 4: 1. 0)などである。
[0031] 各糠再結晶^ ¾を用いた化合物（1) ·リン酸塩 · 1 プロパノール禾 D物の結晶の晶析 雄
本発明の化合物（1) 'リン酸塩 · 1—プロパノール和物の結晶は、参考例 1および参 考例 2に記載の合成方法に従って化合物（1)を製造し、この化合物（1)をプロパン 1 オールに溶解させ、リン酸水溶液を加えた混合物を室温に放置し、結晶を晶析さ せることにより製造することができる。あるいは同様に化合物（1)を製造し、この化合 物（1)を所定の溶媒に溶解させ、リン酸水溶液を加えた混合物を室温に放置し、一 且化合物（1) 'リン酸塩 · 1—プロパノール和物を得た後、これを再結晶溶媒に溶解さ せ、結晶を晶析させること〖こより製造することもできる。
[0032] 以下に化合物（1) 'リン酸塩 · 1—プロパノール和物を再結晶する方法について詳 細に記載する。
なお晶析に使用する化合物（1) 'リン酸塩 · 1—プロパノール和物は、非晶質体でも 結晶体 (複数の結晶多形力 なるものを含む)でもよぐこれらの混合物であってもよ い。
[0033] 晶析に使用する溶媒は、例えば 1—プロパノールが挙げられる。
また、再結晶溶媒の使用量は、化合物（1) 'リン酸塩 · 1—プロパノール和物が加熱 により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しな 、量を上限として適宜選 択することができる。再結晶溶媒の使用量は、化合物（1)の重量に対する容量比で、 好ましくは、例えば 5〜150倍量 (vZw)であり、より好ましくは、例えば 5〜125倍量（ vZw)であり、最も好ましくは、例えば約 20倍量である。
[0034] 化合物（1) 'リン酸塩 · 1—プロパノール和物を加熱して溶解する温度は、溶媒に応 じて化合物（1) ·リン酸塩 · 1—プロパノール和物が溶解する温度を適宜選択すれば よい。好ましくは、例えば再結晶溶媒の還流温度から 15°Cであり、より好ましくは、例 えば 100〜20°Cである。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形)を与えうるので、結晶の品 質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましぐ 好ましくは例えば 40〜5°CZ時間の速度での冷却、より好ましくは例えば 25〜15°C Z時間の速度での冷却することが好ま 、。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質など力 適宜選択することができる 力 好ましくは、例えば 30〜一 25°Cである。
[0035] 結晶晶析において、種結晶（化合物（1) 'リン酸塩 · 1—プロパノール和物の結晶） を加えても、カロえなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されないが、好ましく は例えば 60°C以下であり、より好ましくは例えば 55〜0°C、さらに好ましくは例えば 5 5〜15°Cであり、最も好ましくは約 25°Cである。
[0036] 晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾 燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と 共通であり、好ましくは、例えば 1 プロパノールなどである。
同様に、化合物（1)を所定の溶媒に溶解させ、リン酸水溶液を加えた混合物から、 結晶を晶析させることによりィ匕合物（1) ·リン酸塩 · 1—プロパノール和物の結晶を製 造することができる。
[0037] 各糠再結晶^ ¾を用いた化合物（1) ·テトラフルォロホウ酸塩の結晶の晶ネ斤方法
本発明の化合物（1) *テトラフルォロホウ酸の結晶は、参考例 1および参考例 2に記 載の合成方法に従って化合物（1)を製造し、この化合物（1)を所定の溶媒に溶解さ せ、テトラフルォロホウ酸を加えた混合物を氷浴で冷却し、結晶を晶析させることによ り製造することができる。あるいは同様に化合物（1)を製造し、この化合物（1)を所定 の溶媒に溶解させ、テトラフルォロホウ酸を加えた混合物を氷浴で冷却し、ー且化合 物（1) 'テトラフルォロホウ酸塩を得た後、これを再結晶溶媒に溶解させ、結晶を晶析 させること〖こより製造することちでさる。
[0038] 以下に化合物（1) «テトラフルォロホウ酸塩を再結晶する方法について詳細に記載 する。
なお晶析に使用する化合物（1) 'テトラフルォロホウ酸塩は、非晶質体でも結晶体（ 複数の結晶多形力もなるものを含む)でもよぐこれらの混合物であってもよい。
[0039] 晶析に使用する溶媒は、例えばアセトンまたは 2—ブタノンのようなアルキルケトン 系溶媒；酢酸ェチル；へキサン；ァセトニトリル；例えばエタノール、 1 -プロパノールま たはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる 1種 の溶媒または 2種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、より好ましくは、例えば 酢酸ェチルなどが挙げられる。
なお混合溶媒を用いた溶媒蒸発法が挙げられる。
[0040] また、再結晶溶媒の使用量は、化合物（1) «テトラフルォロホウ酸塩が加熱により溶 解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しな 、量を上限として適宜選択するこ とができる。再結晶溶媒の使用量は、化合物（1)の重量に対する容量比で、好ましく は、例えば 5〜150倍量 (vZw)であり、より好ましくは、例えば 5〜125倍量 (vZw) であり、最も好ましくは、例えば再結晶溶媒として酢酸ェチルを用いる場合には約 25 倍量である。
[0041] 化合物（1) 'テトラフルォロホウ酸塩を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合 物（1) 'テトラフルォロホウ酸塩が溶解する温度を適宜選択すればよい。好ましくは、 例えば再結晶溶媒の還流温度から 15°Cであり、より好ましくは、例えば 100〜20°C である。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形)を与えうるので、結晶の品 質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましぐ 好ましくは例えば 40〜5°CZ時間の速度での冷却、より好ましくは例えば 25〜15°C Z時間の速度での冷却することが好ま 、。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質など力 適宜選択することができる 力 好ましくは、例えば 30〜一 25°Cである。
[0042] 結晶晶析において、種結晶（化合物（1) *テトラフルォロホウ酸塩の結晶）を加えて も、カロえなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されない。好ましくは例えば 6 0°C以下であり、より好ましくは例えば 55〜0°C、さらに好ましくは例えば 55〜15°Cで あり、最も好ましくは約 25°Cである。
[0043] 晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾 燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と 共通であり、好ましくは、例えば酢酸ェチルなどである。
[0044] 同様に、化合物（1)を所定の溶媒に溶解させ、テトラフルォロホウ酸を加えた混合 物から、結晶を晶析させることによりィ匕合物（1) 'テトラフルォロホウ酸塩の結晶を製 造することができる。
各糠再結晶^ ¾を用いた化合物（1) ·渦塩素酸塩の結晶の晶ネ斤 法
本発明の化合物（1)，過塩素酸塩の結晶は、参考例 1および参考例 2に記載の合 成方法に従って化合物（1)を製造し、この化合物（1)を所定の溶媒に溶解させ、過 塩素酸を加えた混合物を氷浴で冷却し、結晶を晶析させることにより製造することが できる。あるいは同様に化合物（1)を製造し、この化合物（1)を所定の溶媒に溶解さ せ、過塩素酸を加えた混合物を氷浴で冷却し、一旦化合物（1) '過塩素酸塩を得た 後、これを再結晶溶媒に溶解させ、結晶を晶析させることにより製造することもできる
[0045] 以下に化合物（1) '過塩素酸塩を再結晶する方法について詳細に記載する。
なお晶析に使用する化合物（1) '過塩素酸塩は、非晶質体でも結晶体 (複数の結 晶多形力もなるものを含む)でもよぐこれらの混合物であってもよい。
[0046] 晶析に使用する溶媒は、例えばアセトンまたは 2—ブタノンのようなアルキルケトン 系溶媒；酢酸ェチル；へキサン；ァセトニトリル；例えばエタノール、 1 -プロパノールま たはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる 1種 の溶媒または 2種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、より好ましくは、例えば 酢酸ェチルなどが挙げられる。
なお混合溶媒を用いた溶媒蒸発法が挙げられる。
[0047] また、再結晶溶媒の使用量は、化合物（1) '過塩素酸塩が加熱により溶解する量を 下限とし、結晶の収量が著しく低下しな 、量を上限として適宜選択することができる。 再結晶溶媒の使用量は、化合物（1)の重量に対する容量比で、好ましくは、例えば 5 〜150倍量 (vZw)であり、より好ましくは、例えば 5〜125倍量 (vZw)であり、最も 好ましくは、例えば再結晶溶媒として酢酸ェチルを用いる場合には約 20倍量である
[0048] 化合物（1) '過塩素酸塩を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（1) ·過 塩素酸塩が溶解する温度を適宜選択すればよい。好ましくは、例えば再結晶溶媒の 還流温度から 15°Cであり、より好ましくは、例えば 100〜20°Cである。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形)を与えうるので、結晶の品 質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましぐ 好ましくは例えば 40〜5°CZ時間の速度での冷却、より好ましくは例えば 25〜15°C
Z時間の速度での冷却することが好ま 、。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質など力 適宜選択することができる 力 好ましくは、例えば 30〜一 25°Cである。
[0049] 結晶晶析において、種結晶（化合物（1) '過塩素酸塩の結晶）を加えても、力!]えなく てもよい。種結晶を加える温度は特に限定されないが、好ましくは例えば 60°C以下 であり、より好ましくは例えば 55〜0°C、さらに好ましくは例えば 55〜15°Cであり、最 も好ましくは約 25°Cである。
[0050] 晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾 燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と 共通であり、好ましくは、例えば酢酸ェチルなどである。
[0051] 同様に、化合物（1)を所定の溶媒に溶解させ、過塩素酸を加えた混合物から、結 晶を晶祈させることによりィ匕合物（1) ·過塩素酸塩の結晶を製造することができる。
[0052] 結晶の乾'燥方法
上記したように濾過操作で分離した結晶は、適宜、大気下に放置することにより、ま たは加熱することにより、乾燥することができる。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥 温度などに応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うこと ができる。
減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。得ら れた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。 [0053] 上記の方法によって得られた化合物（1) ·二塩酸塩'一水和物、化合物（1) ·二臭 化水素酸塩 '一水和物、化合物（1) 'リン酸塩 · 1 プロパノール和物、化合物（1) 'テ トラフルォロホウ酸塩およびィ匕合物（1)，過塩素酸塩の結晶は単一の結晶形力 なり
、この結晶形は安定であって、容易に他の結晶形や非晶質体に転移することがなぐ 好な物性を有しており、製剤化にも適している。
[0054] 次に、本発明の化合物（1)の塩またはその溶媒和物の非晶質体の製造方法およ び乾燥方法にっ 、て詳細に説明する。
[0055] 非晶皙体の 1¾告方法
本発明の化合物（1)と、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群 から選択される一の酸との塩の非晶質体の製造には、非晶質体を製造する一般的な 方法が採用される。具体的には、参考例 1および参考例 2記載の合成方法にしたが つて製造された化合物（1)を、溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させた後、上記 の酸を加え、室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分力 数時間撹拌し、または室 温下あるいは氷浴で冷却しながら数分力 数時間放置し、その後、溶媒を減圧下留 去すること〖こより製造することができる。
[0056] 使用する溶媒は、例えばアセトンまたは 2 ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒； 酢酸ェチル；へキサン；ァセトニトリル；例えばエタノール、 1 -プロパノールまたはイソ プロパノールのようなアルコール系溶媒、 Ν, Ν ジメチルホルムアミドおよび水から なる群より選ばれる 1種の溶媒または 2種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ る。より好ましくは、例えば酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノールなどが 挙げられる。
[0057] また、溶媒の使用量は、化合物（1)が加熱により溶解する量を下限とし、適宜選択 することができるが、好ましくは化合物（1)の重量に対する容量比で例えば 5〜： LOO 倍量 (vZw)である。使用する溶媒の量として、好ましくは、例えば 5〜60倍量 (vZw )であり、より好ましくは、例えば溶媒として酢酸ェチルを用いる場合には約 50倍量で ある。
[0058] 化合物（1)を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（1)が溶解する温度 を適宜選択すればよいが、好ましくは、例えば 15°C力も溶媒の還流温度であり、より 好ましくは例えば室温〜 60°Cである。
[0059] また同様にして、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水からな る群力 選択される 1種の溶媒または 2種以上の溶媒の混合溶媒を用いて、凍結乾 燥することにより、溶解性に優れ、容易に結晶形に転移することがなぐ良好な物性を 有する、化合物（1)の塩の非晶質体を得ることができる。
[0060] 非晶皙体の乾'燥方法
上記のようにして得られた非晶質体は、適宜、大気下に放置することにより、または 加熱することにより、乾燥することができる。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥 温度などに応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うこと ができる。
減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。得ら れた非晶質体は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。
[0061] 上記の方法によって得られた化合物（1)の塩の非晶質体は安定であって、容易に 結晶形に転移することがなぐまた良好な物性を有しており、製剤化にも適している。
[0062] 化合物（1)は、 A β産生低下作用を有し、 Α βが原因となる神経変性疾患、例えば アルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤の有効成分として使用することがで きる。
[0063] 本発明の化合物（1)の塩またはその溶媒和物は、医薬として使用する場合は、経 口もしくは非経口的に、例えば Α |8が原因となる神経変性疾患、例えばアルッノ、イマ 一病、ダウン症などの疾患の治療剤として投与される。投与量は、例えば症状の程度 、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤 の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通 常成人 1曰あたり例えば 10〜6000mg、好ましくは約 50〜4000mg、さらに好ましく は約 100〜3000mgであり、これを通常 1日 1〜3回に分けて投与する。
[0064] 経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて例えば結合 剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、例えば錠剤 、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形剤としては、例えば 乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素な ど力 結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ェチルセルロース、メチルセル ロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ースなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどが 、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤として は、例えばココア末、ノ、ッカ脳、芳香酸、ハツ力油、龍脳、桂皮末などが用いられる。 これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす ることは勿論差し支えない。注射剤を調製する場合には、必要により主薬に例えば P
H調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添 加し、常法により例えば静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法 により凍結乾燥物とすることもある。懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリ ソルベート 80、ヒドロキシェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げるこ とがでさる。
発明の効果
本発明により、化合物（1) ·二塩酸塩.一水和物の結晶は、ァセトニトリル、アセトン エタノール（5 : 1)、 2 ブタノン 1 プロパノール（5 : 1)、アセトン エタノール（1 0 : 1)またはへキサン一ァセトニトリル（1： 1)を再結晶溶媒として用いることにより、単 一の結晶態様として得ることが可能となった。また酢酸ェチル、ァセトニトリルまたは 酢酸ェチル—エタノール (4. 4 : 1. 0)を再結晶溶媒とすることにより、化合物（1) ·二 臭化水素酸塩'一水和物の結晶を、単一の結晶態様として得ることが可能となった。 同様に、化合物（1) 'リン酸 · 1—プロパノール和物の結晶、化合物（1) 'テトラフルォ 口ホウ酸塩の結晶およびィ匕合物（1) '過塩素酸塩の結晶を、単一の結晶態様として 得ることが可能となった。
またィ匕合物（1) 'ーフマル酸塩、化合物（1) '一酒石酸塩、化合物（1) '一マレイン 酸塩、化合物（1) · 1Ζ2硫酸塩、化合物（1) '一トシル酸塩、化合物（1)，一メシル酸 塩についても適当な溶媒中、化合物（1)と酸を混合した後、溶媒を留去することによ り、それぞれの非晶質体を得ることが可能となった。 これらは医薬製剤に適したィ匕合物（1)の塩、その溶媒和物、それらの結晶多形、そ れらの非晶質体である。
発明を実施するための最良の形態
[0066] 以下に、参考例および実施例を挙げて本発明を詳細に説明する力 本発明はこれ らの実施例に限定されるものではない。
[0067] 以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMF :N, N ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
EDC : 1—ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 HOBT: 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
IPEA：ジイソプロピルェチルァミン
[0068] 参考例 1
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4一フルオロフ ニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίピぺリジン 2 オンの合 成
[0069] [化 2]
Figure imgf000025_0001
5 クロロー 2 （ジエトキシホスホリル）吉苣酸ターシャリーブチルエステルの合成 水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 17. 4g)をへキサン（lOOmL)で 3回洗 浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムの THF (500mL)懸濁液に、 0°C 下ジェチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（lOOg)の THF (lOOmL)溶液 を 30分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに 1時間攪拌した。 この反応溶液に、 1 ブロモ 3 クロ口プロパン (125g)の THF (lOOmL)溶液を 3 0分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 15時間加熱還流した。この反応溶液を 室温まで放冷し、酢酸ェチル（1L)と飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水（1L)をカ卩え、有機層を 分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮すること〖こ より、表題ィ匕合物を 113.4g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.31— 1.48 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.79—
3
2. 14 (m, 4H), 2.73— 2.91 (m, 1H), 3.55(t, J = 6.4Hz, 2H), 4. 10—4. 19 (m, 4H).
[0070] (3E)—5 クロロー 2—「3 メトキシ 4— (4ーメチノレー 1H—イミダゾーノレ 1ーィ ル）ベンジリデン Ί吉苣酸ターシャリーブチルエステルの合成
参考例 2で得られた 3—メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル） ベンズアルデヒド（50g)の THF (600mL)およびエタノール（200mL)の溶液に、 5 クロロー 2 （ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステル（83.5g) および水酸化リチウム一水和物（29. lg)を順次加え、その反応液を室温でー晚攪 拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配 した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチ ル= 1： 1)で精製し、得られた固形物を酢酸ェチルとへキサンの混合液力ゝら再結晶 することにより、表題ィ匕合物を 54.9g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55 (s, 9H), 1.99— 2.08 (m, 2H), 2.30 (s
3
, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.59(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 6.9 3(m, 1H), 7.00(d, J=l.2Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.2 7(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (m, 1H) .
[0071] (3E)—5 クロロー 2—「3 メトキシ 4— (4ーメチノレー 1H—イミダゾーノレ 1ーィ ル)ベンジリデン Ί吉 ¾酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
(3E)—5 クロ口 2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾール— 1—ィ ル）ベンジリデン]吉草酸ターシャリーブチルエステル（5g)の塩化メチレン（20mL) 溶液に、トリフルォロ酢酸（10mL)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。原 料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固形物を濾取し、さらに酢酸 ェチルで洗浄することにより、表題ィ匕合物を 5.7g得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.93— 2.03 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.
6
58-2.66 (m, 2H), 3.70(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.37(d, J=l.2Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.4, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 9.36 (m, 1H) .
[0072] (3E)—5 クロロー 2—「3 メトキシ 4— (4ーメチノレー 1H—イミダゾーノレ 1ーィ ル）ベンジリデン Ί吉苣酸 「（S)— 1一（4 フルオロフ ニル）ェチル Ίアミドの合成 得られた（3E)—5—クロロー 2— [3—メトキシー 4 （4ーメチルー 1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンジリデン]吉草酸 トリフルォロ酢酸塩（8. OOg)と（S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチルァミン（2.60g)の DMF(50mL)溶液に、 IPEA(12.4mL )と EDC(6.82g)および HOBT(4.81g)を順次カ卩え、その反応液を室温でー晚攪 拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸ェチ ルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル = 2 :3→1： 1→酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 を 3.90g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.56(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.95— 2.02 (m, 2
3
H), 2.30 (s, 3H), 2.70— 2.74 (m, 2H), 3.58(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.85( s, 3H), 5. 17— 5.24 (m, 1H), 6.15(d, J=6.8Hz, 1H), 6.92— 6.96 (m, 3H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.23— 7.25 (m, 1H), 7.32— 7.36 (m, 2H), 7.70— 7.71 (s, 1H) .
[0073] (3E)— 1一「（S)— 1一（4一フルオロフェニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίピぺリジン 2—オンの合成 (3E)— 5 クロ口一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ 1 H イミダゾーノレ 1— ィル）ベンジリデン吉草酸 [(S)— 1一（4一フルオロフヱ-ル）ェチル]アミド（3.90g )の DMF(30mL)溶液に、 0°C下、水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 410 mg)を加えた後、その反応液を室温まで昇温させ一晩攪拌した。原料の消失を確認 後、反応液を 0°Cまで冷却し、その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸ェチル →酢酸ェチル：エタノール 10: 1)で精製した。得られた固形物をジェチルエーテル で洗浄し、さらに酢酸ェチルにて再結晶化を行うことにより表題ィ匕合物を 2.60g得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.65— 1.74 (m, 1
3
H), 1.78-1.87 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.71— 2.85 (m, 2H), 2.91— 2 .97 (m, 1H), 3.24(ddd, J = 3.6, 8.8, 12.0Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.2 3(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.93(t, J=l.2Hz, 1H) , 7.00— 7.06 (m, 4H), 7. 24-7.26 (m, 1H), 7.31— 7.34 (m, 2H), 7.72(d, J=l.2Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
[0074] 参考例 2
3 メトキシ— 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒドの合 成
[0075] 3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒドおよ び 3 メトキシー 4 5 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドの
4—フルオロー 3—メトキシベンズアルデヒド（3.00g)と 4ーメチルイミダゾール（3.3 07g)の DMF(50mL)溶液に、炭酸カリウム（4.05g)をカ卩え、反応液を 100°Cで一 晚攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸ェチルを加 え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサ ン—酢酸ェチル系）で精製し、 3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 —ィル）ベンズアルデヒド（856mg)と 3—メトキシ一 4— (5—メチル 1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンズアルデヒド（44mg)を得た。
3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンズアルデヒドの物 性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :2.31 (s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.02(brs, 1H),
3
7.44(d, J = 8. OHz, 1H), 7.55(dd, J=l.6Hz, 8. OHz, 1H), 7.58(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H), 10.00 (s, 1H),
3—メトキシー4一（5—メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒドの物 性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :2.10 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.91 (brs, 1H),
3
7.40(d, J = 8. OHz, 1H), 7.50(d, J=l.2Hz, 1H), 7.57— 7.59 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H), 10.05 (s, 1H),
なお、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒ ドは別途下記の方法にぉ ヽても合成できる。
[0076] 3 メトキシー 4一二トロ安息呑酸 メチルエステルの合成
3 ヒドロキシ 4 -トロ安息香酸（ 199g)と炭酸カリウム（450g)の DMF ( 1L)混 合物に、ヨウ化メチル (463g)を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した 後、反応液にヨウ化メチル（230g)を追加し、さらに、反応液を 6時間室温で撹拌した 。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を 50°Cで終夜乾燥 することにより、表題ィ匕合物を 178g得た。物性値は報告値 (CAS# 5081— 37— 8) と一致した。
[0077] 4 ァミノ 3 メトキシ安息呑酸 メチルエステルの合成
3 メトキシ 4 -トロ安息香酸 メチルエステル（ 150g)のメタノール (600mL)と THF(300mL)の溶液に、 10%パラジウム 炭素（50%含水品 15g)をカ卩え、その 反応液を 0.9MPaの水素圧力下 50°C〜64°Cで 6.5時間攪拌した。反応液を室温 まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮すること により、表題ィ匕合物を 134g得た。物性値は報告値 (CAS #41608— 64—4)と一致 した。
[0078] 4 ホルミルアミノー 3 メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
ギ酸 (401mL)に無水酢酸（268mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で 40分 間撹拌した。この反応液に、 4 ァミノ一 3—メトキシ安息香酸 メチルエステル（134 g)の THF (600mL)溶液を室温で滴下し、反応液を 1時間撹拌した。反応液に氷水
3. 8Lを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（2L)で洗浄した。得られた固体を 50 °Cで終夜乾燥することにより、表題ィ匕合物を 11 lg得た。物性値は報告値 (CAS # 7 00834- 18-0)と一致した。
[0079] 4 「ホルミル一（2 ォキソプロピル）ァミノ Ί 3 メトキシ安息香酸 メチルエステル の合成
4 -ホルミルアミノ 3 メトキシ安息香酸 メチルエステル（ 11 lg)と炭酸セシウム（ 346g)およびヨウ化カリウム（8. 78g)の DMF (497mL)混合物に、クロ口アセトン（8
4. 5mL)を室温で滴下し、その反応液を 3時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（1 73g)およびクロ口アセトン (42. OmL)を追カ卩し、その反応液を室温で 2時間撹拌し た。反応液に氷水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。
水層に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食 塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減 圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣 にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンをカ卩え、析出した固体を濾取し、 50 %ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終 夜風乾することにより、表題ィ匕合物を 118g得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 2. 19 (s, 3H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 4
3
. 49 (s, 2H) , 7. 31 (d, J = 8. OHz, 1H) , 7. 63 (d, J = 2. OHz, 1H) , 7. 69 (dd , J = 8. 0, 2. OHz, 1H) , 8. 33 (s, 1H) .
[0080] 3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）安息香酸 メチルエス テルの合成
4— [ホルミル—（2—ォキソプロピル)ァミノ]— 3—メトキシ安息香酸 メチルエステ ル（118g)と酢酸アンモ-ゥム（172g)の酢酸（255mL)溶液を 140°Cで 1時間加熱 撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチ ルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチ ルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することによ り、表題ィ匕合物を 68. 4g得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物 22. 3gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 2. 30 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 3. 96 (s, 3H) , 6
3
. 98 (brs, 1H) , 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H) , 7. 71— 7. 73 (m, 2H) , 7. 79 (brs , 1H) .
[0081] 3 メトキシ— 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒドの合 成
ナトリウム水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウム（65% トルエン溶液、 56m L)の THF (60mL)溶液に、 5°C以下でピロリジン（18mL)の THF (45mL)溶液 を 15分間で滴下した。反応液を室温で 1時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシ ド（2. 10g)の THF (15mL)懸濁液を室温で滴下し、その反応液を 15分間撹拌した 。 3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）安息香酸 メチルェ ステル（20g)の THF (50mL)溶液に、前述の反応液を氷冷下で 30分間かけて滴下 した。その反応液を室温で 2時間撹拌した後、反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 150mL)を滴下した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧 下濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた固体を 終夜風乾することにより、表題化合物 7. 10gを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル— 2 プロパノール系）で精製し、表題化合物 2. 65gを得た。
[0082] 実施例 1
(3E)— 1一「（ 1 S) 1一（4一フルオロフ ニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·二塩 酸塩 '一水禾 D物の合成
[0083] [化 3]
Figure imgf000032_0001
[0084] (3E)— 1 [ ( 1 S) 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4
(4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン（ 20 mg)の酢酸ェチル（lmL)溶液に酢酸ェチル（lmL)に溶解させた塩酸（37%, 11. 8 L)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸ェチル にて洗浄し表題ィ匕合物を 20mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
[0085] — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.58(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.65— 1.74 (m, 1
3
H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.43(d, J = 0.8Hz, 3H), 2.80— 2.84 (m, 2H ), 2.99(ddd, J=4.4, 6.4, 12.4Hz, 1H), 3.37(ddd, J=12.4, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 6.09(q, J = 7.2Hz, 1H) , 7.07— 7. 12(m, 2H), 7.21(dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.31(d, J=l.2Hz, 1H), 7.36— 7.40 ( m, 2H), 7.57(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.60(t, J=l.2Hz, 1H), 7.79— 7.81 (m, 1H), 9.17(d, J=l.2Hz, 1H) .
[0086] 実施例 2
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4 フルオロフヱニル）ェチル， 3—「3 メトキシ 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·二塩 酴塩 '一 7k禾 D )の ネ斤
(3E)— 1 [ ( 1 S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン二塩 酸塩 ·一水和物（lOOmg)のァセトニトリル（lmL)懸濁液を 80°Cまで加熱し完全に 溶解させた後、ー晚徐冷した。析出した固体を濾別しァセトニトリルにて洗浄後結晶 体を 47mg得た。 [0087] 実施例 3
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4一フルオロフ ニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίピぺリジン 2 オン二塩 酸塩 '一水禾 D物の晶ネ斤
(3E)— 1 [ ( 1 S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン二塩 酸塩 '一水和物（534mg)のアセトン エタノール（5 : 1, 5mL)懸濁液を還流させ完 全に溶解させた後、ー晚徐冷した。析出した固体を濾別し、アセトン—エタノール（5 : 1)にて洗浄後結晶体を 280mg得た。
(2)粉末 X線冋析
上記晶析方法により得られた結晶を、粉末 X線回折装置の試料台に載せ、表 1に 示した条件で分析した。得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 1に示した。
[0088] [表 1]
測定条#
Figure imgf000034_0001
実施例 4
(3E)— 1一「（ 1 S) 1一（4 フルオロフェニル）ェチル Ί 3—「3 メトキシ 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2—オン'二塩 '一 7k禾ロ^！の ネ斤
(3E) - 1 - [ (1S) - 1 - (4 フルオロフヱニル）ェチル ]—3— [3—メトキシー 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン二塩 酸塩 '一水和物（50mg)の 2 ブタノン 1 プロパノール（5： 1, 750 L)懸濁液を 80°Cまで加熱し完全に溶解させた後、ー晚徐冷した。析出した固体を濾別し、 2 ブ タノン— 1 プロパノ—ル（5： 1)で洗浄後結晶体を 27mg得た。 [0090] 実施例 5
(3E)— 1一「（ 1 S) 1一（4一フルオロフ ニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·二塩 酸塩 '一水禾 D物の晶ネ斤
(3E)— 1一 [ ( 1 S)— 1一（4一フルオロフヱ-ル）ェチル]一 3— [3—メトキシ一 4一 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン二塩 酸塩 '一水和物（50mg)のアセトン エタノール（ 10： 1 , 500 L)懸濁液を還流さ せ完全に溶解させた後、ー晚徐冷した。析出した固体を濾別し、アセトン—エタノー ル（10： 1)で洗浄後結晶体を 30mg得た。
[0091] 実施例 6
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4 フルオロフヱニル）ェチル， 3—「3 メトキシ 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·二塩 酴塩 '一 7k禾 D )の ネ斤
(3E)— 1一 [ ( 1 S)— 1一（4一フルオロフヱ-ル）ェチル]一 3— [3—メトキシ一 4一 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン二塩 酸塩 ·一水和物（50mg)のへキサン—ァセトニトリル（ 1： 1 , 500 L)懸濁液を還流さ せ完全に溶解させた後、ー晚徐冷した。析出した固体を濾別し、へキサン—ァセトニ トリル（1： 1)で洗浄後結晶体を 22mg得た。
[0092] 実施例 7
(3E)— 1一「（ 1 S) 1一（4一フルオロフ ニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·ニ阜 ィ 水素酸塩 '一水禾 D物の合成
[0093] [化 4]
Figure imgf000036_0001
[0094] (3E)— 1 [ ( 1 S)— 1 4 フルオロフェ -ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4
(4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン（ 20 mg)の酢酸ェチル（lmL)溶液に酢酸ェチル（lmL)に溶解させた臭化水素水（48 %, 16.2 を加え、混合物を室温で攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸ェチ ルにて洗浄し表題ィ匕合物を 8. Omg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.59(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.64—1.74 (m, 1
3
H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.43(d, J=l.2Hz, 3H), 2.80— 2.84 (m, 2H ), 2.99(ddd, J=4.0, 6.4, 12.8Hz, 1H), 3.37(ddd, J=4.0, 8.8, 12.8 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 6.10(q, J = 7.2Hz, 1H) , 7.07— 7. 13 (m, 2H), 7.21(dd, J=l.2, 8. OHz, 1H), 7.31(d, J=l.2Hz, 1H), 7.36— 7.40 ( m, 2H), 7.57(d, J = 8. OHz, 1H), 7.60(t, J=l.2Hz, 1H), 7.79— 7.81 (m, 1H)9. 16(d, J=l.2Hz, 1H) .
[0095] 実施例 8
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4一フルオロフヱニル）ェチル，一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·ニ阜 7kま酴塩 '一 7k禾 D )の ネ斤
(3E)— 1 [ ( 1 S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4
(4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン'二 臭化水素酸塩 '一水和物（lOOmg)の酢酸ェチルーエタノール（4.4:1.0, 2.45m L)懸濁液を還流させ完全に溶解させた後、室温で一晩放置した。析出した固体を濾 別し酢酸ェチルーエタノール (4.4:1)にて洗浄後結晶体を 35mg得た。 [0096] 実施例 9
(3E)— 1一「（ 1 S) 1一（4一フルオロフ ニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·ニ阜 化水素酸塩 '一水禾 D物の晶ネ斤
(3E)— 1 [ ( 1 S)— 1 4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4 (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン'二 臭化水素酸塩 ·一水和物（lOOmg)のァセトニトリル（2mL)懸濁液を 80°Cまで加熱 し完全に溶解させた後、ー晚徐冷した。析出した固体を濾別しァセトニトリルにて洗 浄後結晶体を 27mg得た。
[0097] 実施例 10
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4一フルオロフヱニル）ェチル，一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·ニ阜 7kま酴塩 '一 7k禾 D )の ネ斤
(3E)— 1 [ ( 1 S)— 1 4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4 (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン'二 臭化水素酸塩 '一水和物（lOOmg)のァセトニトリル（1. 5mL)懸濁液を 80°Cまでカロ 熱し完全に溶解させた後、ー晚徐冷した。析出した固体を濾別しァセトニトリルにて 洗浄後結晶体を 20mg得た。
(2)粉末 X線回析
上記晶析方法により得られた（3E)— 1 [ (1S)— 1一（4 フルオロフェニル)ェチ ル ]ー3—[3—メトキシー4ー（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデ ン]ピぺリジン 2—オン'二臭化水素酸塩 ·一水和物の結晶を、粉末 X線回折装置 の試料台に載せ、実施例 3の表 1に記載の測定条件で分析した。得られた結晶の粉 末 X線回折パターンを図 2に示した。
[0098] 実施例 11
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4 フルオロフ ニル）ェチル Ί 3—「3 メトキシ 4一（ 4 -メチル 1H ィミ ゾール 1 ィル _)ベンジ 、ン Ί_ピぺ12ジン一 2 オン '一フ マル酸塩の合成
[0099] [化 5]
Figure imgf000038_0001
[0100] (3E)— 1— [(IS)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル ]— 3— [3—メトキシ— 4—
(4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン（ 50 mg)の THF ジェチルエーテル（1： 1； 2mL)溶液に THF—ジェチルエーテル（1： 1； 2mL)に溶解させたフマル酸（13.8mg)を室温にて加えた。反応液を減圧濃縮 することにより、表題ィ匕合物を 64mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.58(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.63— 1.90 (m, 2
3
H), 2.30 (s, 3H), 2.76— 2.90 (m, 2H), 2.94— 3.02 (m, IH), 3.31— 3 .40 (m, IH), 3.92(s, 3H), 6.10(q, J = 7.2Hz, IH), 6.72(s, 2H), 7.06 -7. 18 (m, 3H), 7.23— 7.28 (m, 2H), 7.34— 7.41 (m, 2H), 7.45 (d, J =8. OHz, IH), 7.79 (s, IH), 8.28 (s, IH) .
[0101] 実施例 12
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4一フルオロフヱニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（ 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン · 一 L （+ )—洒石酴塩の合成
[0102] [化 6]
Figure imgf000039_0001
OH OH
[0103] (1) 法
(3E)— 1 [ ( 1 S)— 1 4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4 (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン（ 50 mg)の THF ジェチルエーテル（1： 10； 1 lmL)溶液に THF—ジェチルエーテル（ l:10;llmL)に溶解させた L— ( + )—酒石酸（17.9mg)を室温にてカ卩えた。析出 した固体を濾別し、この固体をジェチルエーテルにて洗浄し、表題ィ匕合物を 28mg 得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.58 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.63— 1.74 (m, 1
3
H), 1.78— 1.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.79— 2.86 (m, 2H), 2.94— 3 .02 (m, 1H), 3.30— 3.40 (m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6. 10 (q , J = 6.4Hz, 1H), 7.06— 7.18 (m, 3H), 7.22— 7.27 (m, 2H), 7.35— 7. 47 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.22(s, 1H) .
[0104] (2)粉末 X線冋析
上記合成方法により得られた非晶質体を、粉末 X線回折装置の試料台に載せ、実 施例 3の表 1に記載の測定条件で分析した。得られた非晶質体の粉末 X線回折バタ 一ンを図 3に示した。
[0105] 実施例 13
丄 3E_)— 1— [LIS)— 1—し 4—フルオロフェ -ル) _ェチル Ί_ 3— Γ3— 2^キ:ン— 4— ( [ ] [6010]
Z/l- -Z- ^ fi Lベ^ (ι^Ο^ -I- /— 、、 -HI-
Figure imgf000040_0001
'(HI 'ZH9 ·Ι=Γ'Ρ)Ζ6 ·8 '(HI 's)6Z ' L '(HI 'ΖΗ ·8 = ΓΡ)9ε ' L ' (HI 'ZH9 Ί=Γ 'Ρ)Ζ ' L '(HZ '^)1^ 'L~ £ ' L '(HI 'ΖΗ9 ·χ=Γ'Ρ)62 ' L
'(HI 'ZH9 Ί ' ·8 = Γ'ΡΡ)6Ι ' L '(HZ '^)Zl 'Z-90 ' L '(HZ 'S)S ·9 '(H
I <ZH8 ·9 = Γ 60 ·9 '(HS 's)6 Έ '(HI '£-Z£ Έ '(HI '^)£0 ·
S-96 'Ζ '{HZ '^)98 '2-08 'Ζ '(HS 'S)I 'Ζ '(HI ¾)06 Ί-08 Ί '(Η
I 'ra)Q -Ι-99 Ί '(Ηε 'ΖΗ8 ·9 = ΓΡ)69 ·ΐ: (π Μ) g (αθ aO)H N-Hx
Figure imgf000040_0002
[9010]
Figure imgf000040_0003
Ϊ86而 900Zdf/ェ:) d 8ε 170C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000041_0001
[0110] (1) 法
(3E)— 1 [ ( 1 S)— 1 4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4 (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン（ 20 mg)の酢酸ェチル (0.5mL)溶液に酢酸ェチル (0.5mL)に溶解させた濃硫酸（1. 25 μ L)および水（5 μ L)を加え室温で攪拌した。減圧下濃縮し、表題ィ匕合物を 22. 3mg得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1.60(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.65— 1.75 (m, 1
3
H), 1.81— 1.90 (m, 1H), 2.44(d, J=l.2Hz, 3H), 2.81— 2.85 (m, 2H ), 2.96— 3.02 (m, 1H), 3.37(ddd, J=12.4, 8.4, 4.0Hz, 1H), 3.95 (s , 3H), 6.10(q, J = 7.2Hz, 1H) , 7.07— 7.12(m, 2H), 7.21(d, J = 8. OH z, 1H), 7.30— 7.31(brs, 1H), 7.36— 7.40 (m, 2H), 7.56— 7.59 (m, 2 H), 7.79-7.81 (m, 1H), 9.15(brs, 1H) .
[0111] (2)粉末 X線冋析
上記合成方法により得られた非晶質体を、粉末 X線回折装置の試料台に載せ、実 施例 3の表 1に記載の測定条件で分析した。得られた非晶質体の粉末 X線回折バタ 一ンを図 4に示した。
[0112] 実施例 15
丄 3E_)— 1—「i!S)_— 1— (4—フルオロフェ -ル) _ェチル Ί 3— [3—メ!キシ一 4— (
4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン '一ト シル酸塩の合成
[0113] [化 9]
Figure imgf000042_0001
[0114] (3E)— 1— [(IS)— 1— (4 フルオロフヱ-ル）ェチル」— 3— [3—メトキシ— 4—
(4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン（ 20 mg)の酢酸ェチル（0. 5mL)溶液に酢酸ェチル（0. 5mL)に溶解させた p トルェ ンスルホン酸 (8. 9mg)および水（5 μ L)を加え室温で攪拌した。減圧下濃縮し、表 題ィ匕合物を 28. 9mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1. 59(d, J = 7. 2Hz, 3H), 1.66— 1. 74 (m, 1
3
H), 1.80—1.87 (m, 1H), 2. 36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.80— 2. 84 (m, 2H), 2. 96— 3.02 (m, 1H), 3. 36(ddd, J = 3. 6, 8.4, 12Hz, 1H), 3. 94 (s , 3H), 6.09(q, J = 7. 2Hz, 1H) , 7.07— 7. 12(m, 2H), 7. 19— 7. 22 (m, 3 H), 7. 29 (m, 1H), 7. 36— 7. 39 (m, 2H), 7. 54— 7. 55 (m, 1H), 7. 55 (d , J = 8.0Hz, 1H), 7. 68(d, J = 8.0Hz, 2H), 7. 79— 7.81 (m, 1H), 9.04 ( d, J=l. 6Hz, 1H).
[0115] 実施例 16
(3E)— 1—「（1S) -l-(4-フルオロフェ -ル）ェチル Ί - 3— [3— 2^シ 4— (
4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2 オン ·一メ シル酸塩の合成
[0116] [化 10]
Figure imgf000043_0001
(3E)— 1 [ ( 1 S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4 (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン（ 20 mg)の酢酸ェチル（0. 5mL)溶液に酢酸ェチル（0. 5mL)に溶解させたメタンスル ホン酸（3 μ L)および水（5 μ L)を加え室温で攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物 を 24. 6mg得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :1. 59(d, J = 7. 2Hz, 3H), 1. 65— 1. 75 (m, 1
3
H), 1. 81— 1. 90 (m, 1H), 2.44(d, J = 0. 8Hz, 3H), 2. 70 (s, 3H), 2. 81 -2. 85 (m, 2H), 2. 96— 3. 02 (m, 1H), 3. 37(ddd, J=4. 0, 8.4, 12.4Hz , 1H), 3. 86 (s, 3H), 6. 09(q, J = 7. 2Hz, 1H) , 7. 08— 7. 12(m, 2H), 7. 2 l(dd, J=l. 2, 8.4Hz, 1H), 7. 31 (d, J = 0. 8Hz, 1H), 7. 36— 7.40 (m, 2 H), 7. 56(d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 59(t, J=l. 2Hz, 1H), 7. 80 (s, 1H), 9. 15(d, J=l. 6Hz, 1H).
[0117] 実施例 17
(3E)—1—「（IS)—1— (4—フルオロフェニル）ェチル Ί—3—「3メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2—オン ·リン酸 塩'プロパン 1 オールの合成
[0118] [化 11]
Figure imgf000044_0001
[0119] (1) 法
( 3E)— 1一 [ ( 1 S)— 1一 （4一フルオロフヱ-ル）ェチル]一 3— [ 3メトキシ一 4一 （4 -メチル— 1 H イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]ピぺリジン— 2—オン （100 mg, 0.248 mmol)の 1—プロパノール （1.0 mL)溶液に、室温でリン酸 （1 3.9 μ , 0.238 mmol)を加えた。結晶の析出を確認した後、さらに 1 プロパ ノール （1.0 mL)を加え、 15分攪拌後、結晶を濾取した。結晶を 1 プロパノール で洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た （113.3 mg, 0.19 6 mmol, 82.3 % yield)。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d6) δ (ppm) : 0.82 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40 (2H, tq, J= 7, 7 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7 Hz), 1.55— 1.66 (1H, m), 1.71— 1.81 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2 .73-2.80 (2H, m), 2.81 (1H, ddd, J=12, 6, 4 Hz), 3.29
(1H, ddd, J=12, 9, 4 Hz), 3.32 (2H, t, J = 7 Hz), 3.84 (3H, s), 5.97 (1H, q, J = 7 Hz), 7. 11 (1H, dd, J = 8, 2 Hz ), 7.15-7.20 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 2 Hz), 7.32— 7.36
(2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.84 (1H , d, J=l Hz)
[0120] (2)粉末 X線回折
上記合成方法により得られた結晶を、粉末 X線回折装置の試料台に載せ、実施例 3の表 1に記載の測定条件で分析した。得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 5 に示した。 [0121] 実施例 18
(3E)— 1一「（ 1 S) 1一（4一フルオロフェニル）ェチル Ί一 3—「3メトキシ一 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2—オン ·テトラ フルォロホウ酸塩の合成
[0122] [化 12]
Figure imgf000045_0001
[0123] (3E)—1 [(1S)—1 （4 フルオロフヱ-ル）ェチル ]ー3— [3メトキシー4一（4
-メチル— 1 H イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]ピぺリジン— 2—オン（100 mg, 0.248 mmol)の酢酸ェチル （2.5 mL)溶液に、室温でテトラフルォロホ ゥ酸 （20.9 n 0.238 mmol)をカ卩えた後、氷浴で冷却した。 15分攪拌後、 結晶を濾取し、減圧乾燥後、表記化合物を白色結晶として得た （55.7 mg, 0. 110 mmol, 46.1 % yield)。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d6) δ (ppm) : 1. 50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.56— 1.66 (1H, m), 1.72—1.82 (1H, m), 2.33 (3H, d, J=l Hz), 2.75-2.78 (2H, m), 2.89 (1H, ddd, J=12, 6, 4 Hz), 3.30 (1H, ddd, J=12, 9, 4 Hz), 3.88 (3H, s),
5.97 (1H, q, J = 7 Hz), 7. 14— 7.22 (3H, m) , 7.33— 7.38 ( 3H, m), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71 (1H, t, J=l Hz), 7 .73 (1H, s), 9.27 (1H, d, J = 2 Hz)
[0124] 実施例 19
(3E)— 1一「（ 1 S)— 1一（4 フルオロフヱニル）ェチル Ί 3—「3メトキシ 4一（4 -メチル— 1 H イミダゾーノレ— 1—ィ ）ベンジ I、ン 1ピペリジン— 2—オン ·リン酸 ( 3E)— 1 ( 1 S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [ 3メトキシ 4一（4 -メチル— 1 H イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]ピぺリジン— 2—オン （100 mg, 0.248 mmol)の酢酸ェチル （2.0 mL)溶液に、室温でリン酸 （13.9 μ 0.238 mmol)を加え、 2時間攪拌した。固形物の析出を確認した後、氷 浴で冷却し、 5分間攪拌した。固形物を濾取、酢酸ェチルで洗浄後、減圧乾燥し、表 記化合物を白色固体として得た （63.3 mg, 0.122 mmol, 51.3 % yiel d)0
'H-NMR (400MHZ, DMSO d6) δ (ppm) : 1.49 (3H, d, J = 7
Hz), 1.55— 1.65 (1H, m), 1.70—1.81 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.72-2.81 (2H, m), 2.87 (1H, ddd, J=4, 6, 12 Hz), 3.29 (1H, ddd, J=12, 9, 4 Hz), 3.85 (3H, s), 5.97 (1H
, q, J = 7 Hz), 7.10-7.20 (4H, m) , 7.27 (1H, d, J=l Hz)
, 7.32-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=l Hz)
[0125] (2)粉末 X線冋析
上記合成方法により得られた非晶質体を、粉末 X線回折装置の試料台に載せ、実 施例 3の表 1に記載の測定条件で分析した。得られた非晶質体の粉末 X線回折バタ 一ンを図 6に示した。
[0126] 実施例 20
(3E)— 1一「（ 1 S) 1一（4 フルオロフヱニル）ェチル Ί 3—「3メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン Ίピペリジン 2—オン ·渦塩 素酸塩の合成
[0127] [化 13]
Figure imgf000047_0001
[0128] (3E)—1 [(IS)—1 （4 フルオロフヱ-ル）ェチル ]ー3— [3メトキシー4一（4
-メチル— 1 H イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]ピぺリジン— 2—オン （100 mg, 0.248 mmol)の酢酸ェチル （2.0 mL)溶液に、室温で過塩素酸 （60 % in water, 39.9 0.238 mmol)をカ卩えた後、氷浴で 5分間攪拌した 。結晶を濾取、酢酸ェチルで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色固体として得 た （121.9 mg, 0.234 mmol, 98.3 % yield)。
'H-NMR (400MHZ, DMSO d6) δ (ppm) : 1. 50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.56— 1.65 (1H, m), 1.72—1.82 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.75-2.78 (2H, m), 2.86— 2.92 (1H, m), 3.30 (1H, ddd, J=12, 9, 4 Hz), 3.88 (3H, s), 5.97 (1H, q, J = 7 Hz ), 7.16-7.22 (3H, m), 7.32— 7.38 (3H, m), 7.60 (1H, d , J = 8 Hz), 7.73 (2H, s), 9.34 (1H, s)
産業上の利用可能性
[0129] 本発明によれば、原薬として利用することができる（3E)—1— [(1S)—1 （4ーフ ルォロフエ-ル）ェチル ]—3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン ·二塩酸塩 '一水和物および（3E)— 1 [ (1S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシー 4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン'二臭化水素酸 塩 ·一水和物をはじめとする化合物（1)の種々の塩またはその溶媒和物の結晶を提 供することができる。また、（3E)— 1— [(1S)— 1— (4 フルオロフヱ-ル)ェチル] 3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ピぺリジン 2 オン '一酒石酸塩、（3E)—1 [ (1S)—1 （4 フルオロフヱ-ル） ェチル ]—3— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジ リデン]ピぺリジン 2—オン' 1Z2硫酸塩はじめとする化合物（1)の種々の塩または その溶媒和物の非晶質体を提供することができる。これらは医薬製剤に適した、 (3E )ー1 [ (13)—1ー（4ーフルォロフヱ-ル）ェチル]ー3—[3—メトキシー4 （4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オンの塩または その溶媒和物の結晶多形あるいは非晶質体である。
図面の簡単な説明
[図 1]化合物（1) ·二塩酸塩 ·一水和物の結晶の粉末 X線回折パターンである。横軸 は回折角（2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。
[図 2]化合物（1) ·二臭化水素酸塩 ·一水和物の結晶の粉末 X線回折パターンである 。横軸は回折角（2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。
[図 3]化合物（1) ·一酒石酸塩の非晶質体の粉末 X線回折パターンである。横軸は回 折角（2 Θ )、縦軸はピーク強度を示す。
[図 4]化合物（1) · 1Ζ2硫酸塩の非晶質体の粉末 X線回折パターンである。横軸は 回折角（2 Θ )、縦軸はピーク強度を示す。
[図 5]化合物（1) 'リン酸塩 · 1—プロパノール和物の粉末 X線回折パターンである。横 軸は回折角（2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。
[図 6]化合物（1) 'リン酸塩の非晶質体の粉末 X線回折パターンである。横軸は回折 角（2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。

Claims

請求の範囲
[I] 無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸力 なる群力 選択される一の酸と 、（3E)— 1 [ ( 1 S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4 (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オンとか らなる塩またはそれらの溶媒和物。
[2] 酸が、有機カルボン酸である、請求項 1記載の塩またはそれらの溶媒和物。
[3] 有機カルボン酸力 酢酸、シユウ酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸また はクェン酸である、請求項 1または 2記載の塩またはそれらの溶媒和物。
[4] 酸が、有機スルホン酸である、請求項 1記載の塩またはそれらの溶媒和物。
[5] 有機スルホン酸が、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸である、請 求項 1または 4記載の塩またはそれらの溶媒和物。
[6] 酸が、無機酸である、請求項 1記載の塩またはそれらの溶媒和物。
[7] 無機酸が、テトラフルォロホウ素酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素 酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、炭酸または重炭酸である、請求項 1または 6記載 の塩またはそれらの溶媒和物。
[8] 無機酸が、テトラフルォロホウ素酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化 水素酸である、請求項 1、 6または 7記載の塩またはそれらの溶媒和物。
[9] 無機酸が、塩酸である、請求項 1、 6、 7または 8記載の塩またはそれらの溶媒和物
[10] 無機酸が、臭化水素酸である、請求項 1、 6、 7または 8記載の塩またはそれらの溶 媒和物。
[II] 溶媒和物が水和物またはアルコール和物である、請求項 1から 10のいずれか一項 記載の溶媒和物。
[12] アルコール和物が 1 プロパノール和物である、請求項 11記載の溶媒和物。
[13] 結晶体または非晶質体である、請求項 1から 12のいずれか一項記載の塩またはそ れらの溶媒和物。
[14] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 10. 9° に回折ピークを有する、 (3E)— 1 [ (IS)— 1 （4 フルオロフヱニル）ェチル ] 3— [3—メトキシー 4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン'二塩 酸塩，一水和物の結晶。
回折角度（2 0 ±0. 2° ) 11 . 1° に回折ピークをさらに有する、請求項 14記載の 結曰曰 o
回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 12. 7° に回折ピークをさらに有する、請求項 14または 1 5記載の結晶。
回折角度（2 0 ±0. 2° ) 13. 0° に回折ピークをさらに有する、請求項 14から 16 の！、ずれか一項記載の結晶。
回折角度（2 0 ±0. 2° ) 17. 2° に回折ピークをさらに有する、請求項 14から 17 の！、ずれか一項記載の結晶。
回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 20. 7° に回折ピークをさらに有する、請求項 14から 18 の！、ずれか一項記載の結晶。
回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 24. 5° に回折ピークをさらに有する、請求項 14から 19 の！、ずれか一項記載の結晶。
回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 25. 6° に回折ピークをさらに有する、請求項 14から 20 の！、ずれか一項記載の結晶。
粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 10. 5° に回折ピークを有する、 (3E)—1 [ (1S)—1 （4 フルオロフヱニル）ェチル ]ー3— [3—メトキシー 4一 ( 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン'二臭 化水素酸塩 ·一水和物の結晶。
回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 13. 2° に回折ピークをさらに有する、請求項 22記載の 結曰曰 o
回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 17. 7° に回折ピークをさらに有する、請求項 22または 2 3記載の結晶。
回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 21. 4° に回折ピークをさらに有する、請求項 23または 2 4記載の結晶。
回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 22. 3° に回折ピークをさらに有する、請求項 23から 25 の！、ずれか一項記載の結晶。
[27] 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 39. 4° に回折ピークをさらに有する、請求項 23から 26 の！、ずれか一項記載の結晶。
[28] 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 8. 4° に回折ピークを有する、 (3E) - l - [ (lS) - l - (
4 -フルオロフェ -ル）ェチル] 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾ ール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オン ·リン酸塩 · 1 プロパノール和物 の結晶。
[29] 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 14. 3° に回折ピークをさらに有する、請求項 28記載の ホ吉晶。
[30] 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 19. 3° に回折ピークをさらに有する、請求項 28または 2 9記載の結晶。
[31] 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 21. 1° に回折ピークをさらに有する、請求項 28から 30 の！、ずれか一項記載の結晶。
[32] 回折角度（2 0 ±0. 2° ) 29. 6° に回折ピークをさらに有する、請求項 28から 30 の！、ずれか一項記載の結晶。
[33] 非晶質体の化合物である（3E)— 1 - [ ( 1 S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル
—3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）
ピぺリジン 2—オン'リン酸塩。
[34] 非晶質体の化合物である（3E)— 1 - [ ( 1 S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル
—3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）
ピぺリジン 2—オン '一酒石酸塩。
[35] 非晶質体の化合物である（3E)— 1 - [ ( 1 S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル
—3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）
ピぺリジン 2—オン · 1Ζ2硫酸塩。
[36] 結晶体を含有しな 、、請求項 33から 35の 、ずれか一項記載の非晶質の化合物。
[37] 粉末 X線回折にぉ 、て回折ピークを有しな 、、請求項 33から 35の 、ずれか一項 記載の非晶質体の化合物。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009096349A1 (ja) * 2008-01-28 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
US7897627B2 (en) 2007-12-21 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US7910740B2 (en) 2007-05-11 2011-03-22 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators of amyloid beta
US7923450B2 (en) 2008-01-11 2011-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
US7923563B2 (en) 2004-10-26 2011-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US8288403B2 (en) 2008-11-10 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic gamma secretase modulators
US8367863B2 (en) 2007-12-20 2013-02-05 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
US8389717B2 (en) 2008-10-09 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
JP2013535480A (ja) * 2010-08-05 2013-09-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−［２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ］−ｎ−メチル−ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミドの酸付加塩及びそのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての使用
US8962834B2 (en) 2008-02-22 2015-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators of amyloid beta

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY149038A (en) 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
JP5221144B2 (ja) * 2005-11-24 2013-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 モルホリンタイプ・シンナミド化合物
TWI370130B (en) * 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
US20100105904A1 (en) * 2006-05-19 2010-04-29 Teiji Kimura Urea type cinnamide derivative
EP2019094A4 (en) * 2006-05-19 2011-01-05 Eisai R&D Man Co Ltd HETEROCYCLIC TYPE CINNAMIDE DERIVATIVE
US7737141B2 (en) * 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
PE20081791A1 (es) 2007-02-28 2009-02-07 Eisai Randd Man Co Ltd Dos derivados ciclicos de oxomorfolina
DE102007009810A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Man Roland Druckmaschinen Ag Übertragungsform für einen Übertragungszylinder einer Druckmaschine
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
JPWO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド誘導体のワンポット製造方法
CL2008002542A1 (es) 2007-08-31 2009-01-02 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos derivados de imidazolil piridina ligados a un heterociclo mediante un vinilo, moduladores de la actividad de amiloide-beta; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como alzheimer, demencia, sindrome de down o amiloidosis.
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08283219A (ja) * 1995-04-07 1996-10-29 Eisai Co Ltd アラルキルアミノアルキルアミド誘導体
JP2003206280A (ja) * 2001-12-28 2003-07-22 Takeda Chem Ind Ltd ビアリール化合物およびその用途
WO2005115990A1 (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物
WO2006046575A1 (ja) * 2004-10-26 2006-05-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の非晶質体

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1101156A (en) * 1965-09-22 1968-01-31 Hickson & Welch Ltd Triazole derivatives and their use as optical whitening agents
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
ES2061432T3 (es) * 1985-10-09 1994-12-16 Shell Int Research Nuevas amidas de acido acrilico.
IT1205834B (it) * 1987-04-22 1989-03-31 Elbart Derivati tiodiossolanici ad attivita' mucolitica a procedimento per la loro preparazione
DE69126251T2 (de) * 1990-02-08 1997-09-25 Eisai Co Ltd Benzensulfonamidderivat
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
CZ251896A3 (en) * 1995-09-12 1997-04-16 Hoffmann Ka Roche Ag F Cephalosporin derivatives
EA199800907A1 (ru) * 1996-05-10 1999-04-29 Айкос Корпорейшн Производные карболина
ATE261730T1 (de) * 1997-12-31 2004-04-15 Univ Kansas Wasserlösliche medikamentenvorstufen tertiärer amine enthaltender medikamente und verfahren zu ihrer herstellung
US6235728B1 (en) * 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
WO2000051981A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-08 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US20040087798A1 (en) * 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
US20010051642A1 (en) * 2000-04-17 2001-12-13 Kyunghye Ahn Method for treating Alzheimer's disease
US6710058B2 (en) * 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
WO2002046166A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
GB0108770D0 (en) * 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
JP2005518371A (ja) * 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
IL162498A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Bristol Myers Squibb Co (N-sulphonamido) acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
CA2486376A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
PT1511710E (pt) * 2002-05-31 2014-02-26 Proteotech Inc Compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças da amiloide e sinucleínopatias tais como doença de alzheimer, diabetes do tipo 2, e doença de parkinson
JP2006502247A (ja) * 2002-07-12 2006-01-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 複素環で置換されたベンゾイル尿素、その製造方法および医薬としてのその使用
US6900354B2 (en) * 2002-07-15 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 3-phenyl-propionamido, 3-phenyl-acrylamido and 3-phenyl-propynamido derivatives
CA2514363A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
BRPI0410348A (pt) * 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
WO2005020921A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
ZA200605526B (en) * 2004-02-12 2007-11-28 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions and methods of use
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
US20070117839A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
JP5221144B2 (ja) * 2005-11-24 2013-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 モルホリンタイプ・シンナミド化合物
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
US7737141B2 (en) * 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
KR101138045B1 (ko) * 2007-05-11 2012-04-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타에 대한 조절제로서의 헤트아릴아닐린

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08283219A (ja) * 1995-04-07 1996-10-29 Eisai Co Ltd アラルキルアミノアルキルアミド誘導体
JP2003206280A (ja) * 2001-12-28 2003-07-22 Takeda Chem Ind Ltd ビアリール化合物およびその用途
WO2005115990A1 (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物
WO2006046575A1 (ja) * 2004-10-26 2006-05-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の非晶質体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1953151A4 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7923563B2 (en) 2004-10-26 2011-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US7910740B2 (en) 2007-05-11 2011-03-22 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators of amyloid beta
US8367863B2 (en) 2007-12-20 2013-02-05 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
US8664249B2 (en) 2007-12-20 2014-03-04 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
US7897627B2 (en) 2007-12-21 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US7923450B2 (en) 2008-01-11 2011-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
WO2009096349A1 (ja) * 2008-01-28 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
US8962834B2 (en) 2008-02-22 2015-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators of amyloid beta
US8389717B2 (en) 2008-10-09 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
US8288403B2 (en) 2008-11-10 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
JP2013535480A (ja) * 2010-08-05 2013-09-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−［２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ］−ｎ−メチル−ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミドの酸付加塩及びそのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての使用

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