CN108329282B - 一种苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用。所述苯基哌嗪类衍生物具有通式1、通式2两种结构，其中，R为氟基、羟基、腈基，这类衍生物结构中具有一个苯基哌嗪环，为该结构的基本母核。经细胞活性评价试验，结果发现大部分化合物对鱼藤酮和β‑淀粉样蛋白(Aβ蛋白)诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞(PC12细胞)损伤有较明显的保护作用，具有统计学意义，可能进一步开发成为用于治疗帕金森及阿尔茨海默病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药发明领域，具体涉及苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
多巴胺(Dopamine，DA)是由大脑分泌的神经传导物质，参与机体的多种生理和病理过程，具有调节情感、运动及认知的功能。多巴胺受体分为两大类五种亚型，分别是D1受体(包括D1，D5亚型)和D2受体(包括D2，D3，D4亚型)。
帕金森病(Parkinson′s disease，PD)一种严重的神经退行性疾病，主要病因是由于脑内纹状体区多巴胺合成减少，乙酰胆碱的兴奋作用进而相对加强所致。该病主要发于中老年人群，目前没有完全治愈的方法，这给患者的生活和精神增加了严重的负担，特别是随着我国老龄化社会的到来，PD疾病的防治越来越受到人们的关注。
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)也称老年痴呆症，是老年期常见的一种以认知记忆障碍为主要特征的神经系统退行性疾病，其临床主要表现为语言、行为及识别能力障碍，进行性记忆减退，已经成为仅次于心血管疾病、肿瘤和卒中之后的第四大死因。AD患者脑内的主要病理特征为β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑(SP)、微管相关蛋白(Tau蛋白)过度磷酸化所致的神经纤维缠结以及神经元缺失。近几年研究发现DA各个受体亚型与AD发病机制相关，有望成为治疗AD的新靶点。
科研工作者以增多脑内纹状体区多巴胺为切入点，不断设计合成各类抗帕金森及抗阿尔茨海默病药物。其中最热门的是多巴胺受体激动剂的合成与开发。人们对多巴胺受体激动剂的研究已有40年历史，而各种DA受体激动剂的优势与不足在实验基础上越来越清晰明了。大多数用于治疗帕金森病的DA受体激动剂是通过D2样受体起作用[2]，激动剂刺激D2样受体可抑制腺苷酸环化酶的活性，增加了花生四烯酸的释放，并增加了磷脂酰肌醇的水解，因此不仅会产生抗帕金森效果，同时还会出现许多不良反应，如恶心、呕吐、低血压和精神症状等。
选择性多巴胺D3受体激动剂，直接作用于DA能神经突出后膜，起到类似多巴胺的功能。由于其选择性高、副反应少，逐渐成为抗帕金森药物研发的重点。近十年研究发现，通过对D3receptor激动剂7-羟基-N,N-二丙基-2-氨基四氢萘(7-OH-DPAT)进行结构修饰，得到对多巴胺D3受体具有显著亲和性和选择性的化合物PD128907，其对多巴胺D3受体的选择性分别高于D2、D4受体1000倍和10000倍；通过对早期合成并已应用于临床的抗帕金森药普拉克索进行结构修饰，得到亲和性和选择性更好的化合物CJ-1073，其亲和性高达0.41nM；苯基哌嗪类化合物BP890为多巴胺D3受体的部分激动剂，将其苯基邻位甲氧基上的氢用氟取代后得到化合物BP897，是很好的选择性多巴胺受体激动剂，在抗帕金森的治疗中显示出良好的活性。由于近几年研究发现多巴胺受体(DAR)与中枢神经系统疾病如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)关系密切，已经成为预防和治疗PD、AD的重要靶点，因此设计合成一系列苯基哌嗪类衍生物。
BP897、NGB2904等激动剂化合物虽然对多巴胺D3受体有较好的选择性和亲和性，但是由于这些化合物的油水分配系数(log P)的限制，不易透过血-屏障进入中枢神经系统，难以发挥所具有的药效。华盛顿大学医学院报道(Chu W H,Tu Z D,ElizabethMcElveen,et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2005,13(4):77-87)，合成了一系列具有N-苯基哌嗪衍生物并且做了详尽的药效学分析。化合物WUC01对D3受体的亲和力是D2受体的22.7倍(D3受体，Ki＝2.4nM；D2受体，Ki＝54.5nM)，表现出较好的D3受体的选择性。该化合物的log P为2.94，在易于透过血-脑屏障的logP值的范围内，意味着具有较好的血-脑屏障透过能力。尽管有文献报道出许多有效的和高选择性的D3受体配体，在计算大部分配体的油水分配系数后发现大多数配体的logP值大于5，这将不利于这些药物通过血-脑屏障发挥疗效。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明提出一种苯基哌嗪类衍生物，其对鱼藤酮诱导的PC12细胞损伤(帕金森PD细胞模型)和Aβ蛋白诱导的PC12细胞损伤(阿尔茨海默AD细胞模型)有明显的保护作用，具有统计学意义，且经过软件计算出目标化合物logP值均小于5，有利于药物透过血-脑屏障发挥疗效，有望能够发展成为新的用于神经退行性疾病的优良药物。
本发明的上述目的是通过下述方案予以实现：
一种苯基哌嗪类衍生物，其具有通式1或通式2两种结构：
其中，R为氟基，羟基或腈基；
m为0或1；
n为2、3或4。
所述苯基哌嗪类衍生物优选为式1～18所示化合物中的一种或几种：
本发明还提供了上述苯基哌嗪类衍生物的制备方法，包括：以1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐为原料，与化合物A发生取代反应及还原反应，所得中间产物再经酰化反应，得到苯基哌嗪类衍生物；
其中，所述化合物A为4-溴丁腈或(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异吲哚-1,3-二酮；所述酰化反应中采用取代苯甲酸或取代肉桂酸进行酰化。
所述苯基哌嗪类衍生物的制备方法具体如下：
方法1：以1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐为原料，与4-溴丁腈发生取代反应及还原反应，得到重要的中间产物4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，再与不同取代苯甲酸(或肉桂酸)通过酰化反应，得到苯基哌嗪类衍生物通式1。
方法2：以1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐为原料，与(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异吲哚-1,3-二酮发生取代反应及还原反应，得到重要的中间产物(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，再与不同取代苯甲酸(或肉桂酸)通过酰化反应，得到苯基哌嗪类衍生物通式2。
具体的，方法1包括如下步骤：
步骤(1)：以1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐和4-溴丁腈为原料，室温条件下于有机溶剂中发生取代反应，硅胶柱层析分离纯化，得到4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁腈；再将4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁腈溶于有机溶剂中，0℃下用催化剂进行还原反应得重要的中间产物4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺；
其化学反应式如下所示：
步骤(2)：将所得的4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺与取代苯甲酸或肉桂酸化合物溶于有机溶剂中，在室温下搅拌反应，硅胶柱层析分离纯化，得到苯基哌嗪类衍生物通式1；
其化学反应式如下所示：
方法1的步骤(1)具体为：将溶于有机溶剂中，室温下边搅拌边加入4-溴丁腈，再加入三乙胺，室温下搅拌反应。然后再加入一定量有机溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉剩余的盐酸盐原料，有机相经饱和NaCl溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯按照体积比1/1，得到4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁腈。取4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁腈和四氢铝锂于干燥二颈瓶中，充入氩气保护，在冰浴条件下缓慢加入超干溶剂溶解。室温下反应一段时间后加热回流，反应结束后冷却，在冰浴条件下加入冰块淬灭反应，用CH2Cl2萃取，有机相经饱和NaCl溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到所需的重要中间产物4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺。
方法1的步骤(1)中，所述1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐与4-溴丁腈的摩尔比为1:1；所述有机溶剂为THF、CH2Cl2、DMF、DMSO中的一种；反应时间为48h。所述4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁腈与四氢铝锂的摩尔比为1:3；所述有机溶剂为DMF、THF、DMSO中的一种；反应时间为室温2h，加热回流2h。
方法1的步骤(2)具体为：将上述步骤(1)所得的4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，与HOBT(1-羟基苯并三唑)溶于有机溶剂中，在冰水浴条件下反应一定时间，再依次加入EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、取代苯甲酸(或肉桂酸)和Et3N(三乙胺)，然后室温下搅拌反应，反应停止后先加入一定量的蒸馏水，再加入乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液水洗，加入无水无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇按照体积比10/1，得到苯基哌嗪类衍生物通式1。其中，所述胺与取代苯甲酸(肉桂酸)与EDCI与HOBt的摩尔比为1:1:1:1.2；所述有机溶剂为DMF、THF、CH2Cl2中的一种；反应时间为加热回流24h。
具体的，方法2包括如下步骤：
步骤(1)：将1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐和(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异吲哚-1,3-二酮为原料，室温条件下于有机溶剂中发生取代反应，硅胶柱层析分离纯化，再通过加热回流发生还原反应得到重要的中间产物(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺；
其化学反应式如下所示：
步骤(2)：将所得的E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺与取代苯甲酸(或肉桂酸)化合物在室温下搅拌反应，硅胶柱层析分离纯化，得到苯基哌嗪类衍生物通式2。
其化学反应式如下所示：
方法2中，所述(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮由如下方法制得：
将邻苯二甲酰亚胺化钾溶于有机溶剂中，边搅拌边加入1,4-二溴-2-丁烯，室温下搅拌反应；硅胶柱层析分离纯化，反应得(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮。
所述(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮的具体制备方法为：将邻苯二甲酰亚胺化钾溶于有机溶剂中，边搅拌边加入1,4-二溴-2-丁烯，室温下搅拌反应。反应停止后加入蒸馏水，放置一段时间出现沉淀物并过滤，沉淀物用CH2Cl2萃取，加入无水硫酸钠粉末干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯按照体积比10/1，浓缩得(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮。其中，所述邻苯二甲酰亚胺化钾与1,4-二溴-2-丁烯的摩尔比为1:2；所述有机溶剂为CH2Cl2；反应时间为48h。
方法2的步骤(1)具体为：将1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐溶于有机溶剂中，室温下边搅拌边加入(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮，再加入三乙胺，室温下搅拌反应。然后再加入一定量有机溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉剩余的盐酸盐原料，有机相经饱和NaCl溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯按照体积比1/1，得到(E)-2-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-基)异吲哚-1,3-二酮。将(E)-2-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-基)异吲哚-1,3-二酮溶于有机溶剂中，加入水合肼加热回流，反应结束后冷却，过滤混合物，减压浓缩滤液所需的重要中间产物(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺。
方法2的步骤(1)中，所述1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐与(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮的摩尔比为1:1～1:1.5；所述有机溶剂为THF、CH2Cl2、DMF、DMSO中的一种或几种；反应时间为48h。所述(E)-2-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-基)异吲哚-1,3-二酮与水合肼的摩尔比为1:2；所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种；反应时间为加热回流2h。
方法2的步骤(2)具体为：将所得的(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，与HOBT(1-羟基苯并三唑)溶于有机溶剂中，在冰水浴条件下反应一定时间，再依次加入EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、取代苯甲酸(或肉桂酸)和Et3N(三乙胺)，然后室温下搅拌反应，反应停止后先加入一定量的蒸馏水，再加入乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液水洗，加入无水无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇按照体积比10/1，得到苯基哌嗪类衍生物通式2。其中，所述胺与取代苯甲酸(肉桂酸)与EDCI与HOBt的摩尔比为1:1:1:1.2；所述有机溶剂为DMF、THF、CH2Cl2中的一种或几种；反应时间为加热回流24h。
在方法1和方法2中，所述苯甲酸(或肉桂酸)由如下方法制得：
将羟基取代苯甲酸(或肉桂酸)甲酯与溴代直链醇或溴代直链腈或溴代直链氟烷，在有机溶剂中加热回流，硅胶柱层析分离纯化，得到取代苯甲酸(或肉桂酸)甲酯，再将其与氢氧化钠在有机溶剂中加热回流发生酯水解反应，得到取代苯甲酸(或肉桂酸)。
所述苯甲酸(或肉桂酸)的制备方法具体为：将羟基取代苯甲酸(或肉桂酸)甲酯与氢化钠溶于有机溶剂中，边搅拌边加入溴代直链醇或溴代直链腈或溴代直链氟烷，加热回流，反应停止后先加入一定量的蒸馏水，再加入乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液水洗，加入无水无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯按照体积比10/1，得到取代苯甲酸(或肉桂酸)甲酯，再将其与氢氧化钠在有机溶剂中加热回流发生水解反应，反应停止后加入一定量蒸馏水，用稀HCl调pH至pH＝2，生成沉淀，过滤及干燥得到取代苯甲酸(或肉桂酸)。其中，所述羟基取代苯甲酸(或肉桂酸)甲酯与溴代化合物与氢化钠的摩尔比为1:1.5:3；所述有机溶剂为DMF；反应时间为加热回流6h。所述取代苯甲酸(或肉桂酸)甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1:2；所述有机溶剂为甲醇；反应时间为加热回流4h。所述溴代化合物为1-溴-2-氟乙烷、1-溴-3-氟丙烷、1-溴-4-氟丁烷、4-溴-1-丁醇、3-溴丙腈、4-溴丁腈、5-溴戊腈。
本发明还提供了含苯基哌嗪类衍生物的制剂，该制剂由苯基哌嗪类衍生物与药学上可接受的载体组成。
所述制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、软胶剂、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、脂质体注射剂、靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。
所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等中的一种或几种；
所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种；
所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁中的一种或几种；
所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇中的一种或几种；
所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂中的一种或几种；
所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等中的一种或几种；
所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等中的一种或几种；
所述甜味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、柠檬酸或糖精钠中的一种或几种。
本发明还提供了所述苯基哌嗪类衍生物在制备治疗精神病类疾病的药物中的应用，所述疾病为帕金森、阿尔茨海默病。
本发明所提供的苯基哌嗪类衍生物具有以下优点：
1、本发明在保留通式1和通式2结构药效基团苯基哌嗪环的前提下，通过对丁基链引入双键和/或通过对苯环进行结构修饰引入不同的取代基，进而制备成相应衍生物。
2、本发明涉及的苯基哌嗪类衍生物，经药理学评价实验，结果显示部分化合物对鱼藤酮和Aβ蛋白诱导的PC12细胞损伤有较明显的保护作用，具有统计学意义，可能进一步开发成为用于治疗帕金森及阿尔茨海默病的药物。
附图说明
图1为苯基哌嗪类衍生物1的13C NMR。
图2为苯基哌嗪类衍生物2的13C-NMR。
图3为苯基哌嗪类衍生物3的13C-NMR。
图4为苯基哌嗪类衍生物4的13C-NMR。
图5为苯基哌嗪类衍生物5的13C-NMR。
图6为苯基哌嗪类衍生物6的13C-NMR。
图7为苯基哌嗪类衍生物7的13C-NMR。
图8为苯基哌嗪类衍生物8的13C-NMR。
图9为苯基哌嗪类衍生物9的13C-NMR。
图10为苯基哌嗪类衍生物10的13C-NMR。
图11为苯基哌嗪类衍生物11的13C-NMR。
图12为苯基哌嗪类衍生物12的13C-NMR。
图13为苯基哌嗪类衍生物13的13C-NMR。
图14为苯基哌嗪类衍生物14的13C-NMR。
图15为苯基哌嗪类衍生物15的13C-NMR。
图16为苯基哌嗪类衍生物16的13C-NMR。
图17为苯基哌嗪类衍生物17的13C-NMR。
图18为苯基哌嗪类衍生物18的13C-NMR。
图19为化合物1-18对Aβ蛋白所致PC12细胞损失的保护作用。
图20为化合物1-18对鱼藤酮(ROT)所致PC12细胞损伤的保护作用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例所述制备过程，所采用的所有化学试剂如无特别标注均为分析纯。
实施例1：苯基哌嗪类衍生物的制备
反应式如下：
将上述步骤1所得的4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺(或(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺)与HOBT溶于有机溶剂中在冰水浴条件下反应一定时间，再加入EDCI、取代苯甲酸(或肉桂酸)和Et3N，然后室温下搅拌反应，反应停止后先加入一定量的蒸馏水，再加入乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液水洗，加入无水无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇按照体积比10/1，得到苯基哌嗪类衍生物通式1(2)。
实施例2.1：苯基哌嗪类衍生物1的制备
称取4-(4-氟丁氧基)苯甲酸和HOBT溶于5mL二氯甲烷，在冰水浴下反应30min。随后先后加入EDCI、4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺和0.1mL三乙胺，常温条件下搅拌反应24h。反应停止后加入20mL二氯甲烷，以蒸馏水洗涤3次，每次20mL，合并萃取液，以饱和食盐水洗涤2次，以无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，以乙酸乙酯：甲醇＝10:1洗脱，得白色固体,即为本实施例的苯基哌嗪类衍生物1，产率65.1％。mp.115-118℃.log P＝4.06.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz,2H),7.01-6.95(m,1H),6.90-6.82(m,5H),6.59(s,1H),4.56(s,1H),4.44(t,J＝5.5Hz,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.08(s,4H),2.67(s,4H),2.48(s,2H),1.94-1.83(m,4H),1.67(t,J＝3.1H z,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.40,161.44,152.33,141.21,1 28.86,127.23,123.08,121.03,118.25,114.21,111.26,84.61,82.97,67.48,58.16,55.43,53.51,50.46,39.97,27.54,25.30,24.42.(13C NMR的具体图谱见附图1)。
实施例2.2：苯基哌嗪类衍生物2的制备
称取3-(4-氟丁氧基)苯甲酸和4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体，即为苯基哌嗪类衍生物2，产率69.0％。mp.106-108℃.log P＝4.06.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.90-6.80(m,4H),4.53(t,J＝5.4H z,1H),4.41(t,J＝5.8Hz,1H),3.98(t,J＝5.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.44(dd,J＝5.8,2H),3.04(s,4H),2.64(s,4H),2.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.89-1.77(m,4H),1.72-1.57(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.72,159.21,152.35,141.22,136.59,129.63,123.15,121.08,118.94,118.31,117.88,113.16,111.25,84.67,83.04,67.53,58.11,55.47,53.50,50.46,40.06,27.46,27.38,27.18,25.35,25.30,24.42.(13C NMR的具体图谱见附图2)。
实施例2.3：苯基哌嗪类衍生物3的制备
称取4-(3-氟丙氧基)苯甲酸和4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体，即为苯基哌嗪类衍生物3，产率67.3％。mp.118-120℃。log P＝3.61.
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d，J＝8.7Hz,2H),7.01-6.95(m,1H),6.90-6.81(m,5H),6.77(s,1H),4.67(t,J＝5.7H z,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,1H),4.08(t,J＝6.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.45(d,J＝5.7Hz,2H),3.11(s,4H),2.75(s,4H),2.55(t,J＝6.8Hz,2H),2.21-2.07(m,2H),1.68(t,J＝3.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.39,161.36,152.39,140.98,129.00,127.46,123.40,121.18,118.46,114.33,111.37,81.56,79.92,63.82,63.77,57.90,55.55,53.36,50.09,39.69,30.57,30.37,27.40,23.89.(13C NMR的具体图谱见附图3)。
实施例2.4：苯基哌嗪类衍生物4的制备
称取4-(3-氰基丙氧基)苯甲酸和4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物4，产率64.2％。mp.125-128℃。log P＝3.63.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.00-6.92(m,1H),6.88-6.79(m,5H),6.71(d,J＝4.5Hz,1H),4.04(t,J＝5.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.42(d,J＝5.5Hz,2H),3.03(s,4H),2.61(s,4H),2.54(t,J＝7.1Hz,2H),2.42(t,J＝6.7Hz,2H),2.12-2.05(t,J＝6.0Hz,2H),1.63(s,4H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,160.8,152.3,141.3,128.9,127.9,123.1,121.0,119.2,118.2,114.2,111.3,65.5,58.2,55.5,53.5,50.6,40.0,27.6,25.4,24.5,14.3.(13C NMR的具体图谱见附图4)。
实施例2.5：苯基哌嗪类衍生物1的制备
称取4-(4-氰基丁氧基)苯甲酸和4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物5，产率63.6％。mp.126-128℃。log P＝4.05.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.03-6.93(m,1H),6.90-6.81(m,5H),6.74(s,1H),3.99(t,J＝5.5H z,2H),3.83(s,3H),3.45(d,J＝5.7Hz,2H),3.10(s,4H),2.73(s,4H),2.53(t,J＝6.8Hz,2H),2.42(t,J＝6.8Hz,2H),1.95-1.83(m,4H),1.73-1.60(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.32,161.27,152.40,140.99,12 9.03,127.53,123.41,121.17,119.62,118.46,114.26,111.35,66.95,57.88,55.57,53.35,50.10,39.68,28.27,27.38,23.89,22.58,17.21.(13C NMR的具体图谱见附图5)。
实施例2.6：苯基哌嗪类衍生物1的制备
称取(E)-3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)丙-2-烯丙酸和4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物6，产率66.7％。mp.129-131℃。log P＝3.84.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d，J＝15.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.02-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,2H),6.87-6.82(t,J＝4.3Hz,3H),6.59(t,J＝5.0Hz,1H),6.28(d,J＝15.7Hz,1H),4.79(t,J＝4.1Hz,1H),4.67(t,J＝4.0Hz,1H),4.22(t,J＝4.1Hz,1H),4.15(t,J＝4.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.38(d,J＝5.5Hz,2H),3.11(s,4H),2.66(s,4H),2.44(t,J＝6.4Hz,,2H),1.62(s,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.31,159.68,152.42,141.26,140.19,129.46,128.39,123.22,121.16,119.19,118.36,115.00,111.33,82.80,81.10,67.38,67.18,58.28,55.53,53.57,50.69,39.77,27.68,24.58.(13C NMR的具体图谱见附图6)。
实施例2.7：苯基哌嗪类衍生物7的制备
称取(E)-3-(4-(3-氟丙氧基)苯基)丙-2-烯丙酸和4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物7，产率67.8％。mp.106-109℃。log P＝3.95.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d，J＝15.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.02-6.96(m,1H),6.93-6.88(m,2H),6.86-6.82(m,3H),6.49(t,J＝5.2Hz,1H),6.27(d,J＝15.6Hz,1H),4.68(t,J＝5.7Hz,1H),4.57(t,J＝5.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.39(d,J＝5.5Hz,2H),3.13(s,4H),2.71(s,4H),2.49(t,J＝6.8Hz,,2H),2.21-2.10(m,2H),1.64(t,J＝3.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.42,160.12,152.43,141.15,140.41,1 29.48,127.99,123.33,121.20,118.87,118.43,114.91,111.35,81.62,7 9.98,63.76,6 3.71,58.22,55.56,53.56,50.55,39.67,30.62,30.42,27.62,24.39.(13CNMR的具体图谱见附图8)。
实施例2.8：苯基哌嗪类衍生物8的制备
称取(E)-3-(4-(4-氟丁氧基)苯基)丙-2-烯丙酸和4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物8，产率64.9％。mp.122-124℃。log P＝4.40.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d，J＝15.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.02-6.78(m,6H),6.57(t,J＝5.3Hz,1H),6.31(d,J＝15.6Hz,1H),4.58(t,J＝5.3Hz,1H),4.47(t,J＝5.7Hz,1H),4.03(t,J
＝5.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.44(d,J＝5.6Hz,2H),3.11(s,4H),2.66(s,4H),2.47(t,J＝6.6Hz,,2H),1.93-1.80(m,4H),1.62(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.39,160.26,152.42,141.28,140.38,129.43,127.79,123.20,121.16,118.77,11 8.36,114.86,111.31,84.74,83.10,67.49,58.28,55.53,53.57,50.72,3 9.77,27.69,27.43,27.23,25.41,25.37,24.60.(13C NMR的具体图谱见附图8)。
实施例2.9：苯基哌嗪类衍生物9的制备
称取(E)-3-(4-(4-氰基丁氧基)苯基)丙-2-烯丙酸和4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得淡黄色油状物,即为苯基哌嗪类衍生物9，产率65.8％。log P＝4.39.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝15.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.92-6.81(m,4H),6.70(s,1H),6.45(d,J＝15.6Hz,1H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.43(d,J＝5.6Hz,2H),3.14(s,4H),2.74(s,4H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.43(t,J＝6.8Hz,2H),1.91-1.80(m,4H),1.65(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ1 65.99,159.13,152.44,141.06,140.54,136.63,130.04,123.41,121.67,121.22,120.73,119.67,118.48,116.00,113.41,111.40,66.83,57.95,55.59,53.42,50.39,39.52,28.30,27.39,24.12,22.59,17.19.(13C NMR的具体图谱见附图9)。
实施例2.10：苯基哌嗪类衍生物10的制备
称取4-(4-氟丁氧基)苯甲酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得淡黄色油状物,即为苯基哌嗪类衍生物10，产率73.8％。log P＝4.02.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d，J＝8.8Hz,2H),7.00-6.95(m,1H),6.92-6.86(m,4H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.19(t,J＝5.4Hz,1H),5.76(t,J＝3.7Hz,2H),4.55(t,J＝5.5Hz,1H),4.44(t,J＝5.7Hz,2H),4.05(t,J＝4.0Hz,2H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.06(d,J＝3.7Hz,6H),2.65(s,4H),1.93-1.81(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.94,161.70,152.41,141.35,130.36,128.91,128.71,126.82,123.16,121.15,118.38,114.36,111.32,84.69,83.05,67.58,60.47,55.50,53.49,50.67,41.57,27.40,27.20,25.39,25.34.(13C NMR的具体图谱见附图10)。
实施例2.11：苯基哌嗪类衍生物11的制备
称取4-(3-氰基丙氧基)苯甲酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得淡黄色油状物,即为苯基哌嗪类衍生物11，产率74.9％。log P＝3.58.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d，J＝8.8Hz,2H),7.01-6.95(m,1H),6.93-6.86(m,4H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.17(t,J＝5.3Hz,1H),5.78(d,J＝3.2Hz,2H),4.12-4.04(m,4H),3.83(s,3H),3.0 9(s,6H),2.69(s,4H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.18-2.11(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.66,160.92,152.25,141.13,130.37,128.86,128.39,127.28,123.06,121.01,119.03,118.26,114.23,111.19,65.42,60.26,55.36,53.31,50.43,41.43,25.37,14.21.(13C NMR的具体图谱见附图11)。
实施例2.12：苯基哌嗪类衍生物12的制备
称取4-(4-氰基丁氧基)苯甲酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物12，产率74.9％。mp.118-120℃。log P＝4.00.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d，J＝8.8Hz,2H),6.99-6.94(m,1H),6.92-6.84(m,4H),6.83(d，J＝7.7Hz,1H),6.22(t,J＝5.6Hz,1H),5.75(d,J＝3.2Hz,2H),4.07-3.98(m,4H),3.82(s,3H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.05(s,6H),2.64(s,4H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.78-1.71(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.88,161.42,152.40,141.36,130.22,128.96,128.81,127.06,123.13,121.14,119.57,118.36,114.30,111.32,66.97,60.45,55.50,53.48,50.68,41.56,28.23,22.53,17.16.(13C NMR的具体图谱见附图12)。
实施例2.13：苯基哌嗪类衍生物13的制备
称取(E)-3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)丙烯酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物13，产率72.1％。mp.125-127℃。log P＝3.80.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d，J＝15.6H z,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.00-6.95(m,1H),6.93-6.81(m,5H),6.2 7(d,J＝15.6Hz,1H),5.93(t,J＝5.6Hz,1H),5.79-5.67(m,2H),4.78(t,J＝4.1Hz,1H),4.66(t,J＝4.1Hz,1H),4.22(t,J＝4.1Hz,1H),4.15(t,J＝4.1Hz,1H),3.99(t,J＝4.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.06(t,J＝6.3Hz,6H),2.80(s,1H),2.66(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.18,159.80,152.39,141.29,140.77,130.40,129.54,128.50,128.25,123.20,121.16,118.68,118.41,115.03,111.34,82.78,81.08,67.39,67.19,60.34,55.50,53.36,50.59,41.27.(13C NMR的具体图谱见附图13)。
实施例2.14：苯基哌嗪类衍生物14的制备
称取(E)-3-(4-(3-氟丙氧基)苯基)丙烯酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物14，产率71.5％。mp.116-118℃。log P＝3.91.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d，J＝15.6H z,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.99-6.94(m,1H),6.92-6.87(m,2H),6.8 6-6.81(m,3H),6.26(d,J＝15.6Hz,1H),5.93(t,J＝5.5Hz,1H),5.77-5.6 5(m,2H),4.66(t,J＝5.7Hz,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,1H),4.07(t,J＝6.1H z,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.04(t,J＝9.5Hz,6H),2.62(s,4H),2.20-2.13(m,1H),2.13-2.06(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.20,160.18,152.38,141.39,140.83,130.00,129.49,128.92,127.81,123.11,121.13,118.41,118.36,114.88,111.31,81.54,79.90,63.74,63.69,60.42,55.47,53.43,50.74,41.28,30.55,30.35.(13CNMR的具体图谱见附图14)。
实施例2.15：苯基哌嗪类衍生物15的制备
称取(E)-3-(4-(3-氟丙氧基)苯基)丙烯酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物15，产率68.3％。mp.70-73℃。log P＝3.93.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d，J＝15.6H z,1H),7.39(t,J＝4.3Hz,2H),7.00-6.93(m,1H),6.89(d,J＝7.7H z,2H),6.84(t,J＝8.0Hz,3H),6.27(d,J＝15.6Hz,1H),5.98(s,1H),5.71(s,2H),4.09-4.01(m,2H),3.98(s,2H),3.82(s,3H),3.04(t,J＝6.9Hz,6H),2.6 0(s,4H),2.57-2.51(m,2H),2.15-2.07(m,2H).13C NMR(101MHz,CD Cl3)δ166.15,159.70,152.37,141.33,140.66,130.09,129.52,128.78,128.19,123.13,121.12,119.23,118.67,118.36,114.86,111.30,65.48,60.38,55.47,53.40,50.68,41.26,25.49,14.31.(13C NMR的具体图谱见附图15)。
实施例2.16：苯基哌嗪类衍生物16的制备
称取(E)-3-(4-(4-氟丁氧基)苯基)丙-2-烯丙酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物16，产率69.8％。mp.121-123℃。log P＝4.36.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d，J＝15.6H z,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.01-6.94(m,1H),6.94-6.88(m,2H),6.8 8-6.81(m,3H),6.25(d,J＝15.6Hz,1H),5.78-5.67(m,3H),4.56(t,J＝5.5Hz,1H),4.44(t,J＝5.7Hz,1H),4.00(t,J＝5.8H z,4H),3.83(s,3H),3.05(t,J＝8.0Hz,6H),2.64(s,4H),1.92-1.81(m,4H).13C NMR(101MHz,C DCl3)δ166.04,160.26,152.27,141.26,140.85,129.92,129.36,128.78,127.51,122.98,121.00,118.24,118.08,114.75,111.17,84.56,82.92,6 7.37,60.28,55.35,53.31,50.59,41.15,27.27,27.07,25.26,25.21.(13C NMR的具体图谱见附图15)。
实施例2.17：苯基哌嗪类衍生物17的制备
称取(E)-3-(4-(4-羟基丁氧基)苯基)丙烯酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物17，产率67.3％。mp.75-77℃。log P＝3.65.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d，J＝15.6H z,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.01-6.95(m,1H),6.93-6.86(m,2H),6.8 4-6.78(m,3H),6.26(d,J＝15.6Hz,1H),5.99(t,J＝5.7H z,1H)5.75-5.69(m,2H),4.00-3.93(m，4H),3.82(s,3H),3.68(t,J＝6.3Hz,2H),3.05(t,J＝8.0Hz,6H),2.65(s,4H),1.89-1.80(m,2H),1.75-1.66(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.35,160.42,152.40,141.30,140.99,130.38,129.52,128.50,127.60,123.21,121.17,118.41,118.23,114.91,111.33,68.00,62.47,60.40,55.51,53.42,50.63,41.26,29.52,25.90.(13C NMR的具体图谱见附图16)。
实施例2.18：苯基哌嗪类衍生物18的制备
称取(E)-3-(4-(4-氰基丁氧基)苯基)丙烯酸和(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺，具体操作过程同实施例2.1，得白色固体,即为苯基哌嗪类衍生物17，产率73.2％。mp.123-125℃。log P＝4.34.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d，J＝15.6H z,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),6.98-6.93(m,1H),6.90-6.85(m,2H),6.8 3-6.77(m,3H),6.28(d,J＝15.6Hz,1H),6.14(t,J＝5.6H z,1H)5.75-5.6 3(m,2H),3.95(t,J＝5.6H z,4H),3.80(s,3H),3.03(t,J＝7.5Hz,6H),2.62(s,4H),2.39(t,J＝7.9Hz,2H),1.93-1.78(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.18,159.99,152.28,141.21,140.59,130.25,129.43,128.41,127.80,123.09,121.06,119.56,118.49,118.29,114.74,111.24,66.80,60.29,55.40,53.29,50.55,41.17,28.15,22.45,17.04.(13C NMR的具体图谱见附图17)。
实施例3：苯基哌嗪类衍生物的药效实验
1.培养用液的配制
(1)试剂配制
鱼藤酮(Rotenone，ROT)，Aβ蛋白用DMSO配制，储存浓度分别为10mM和20mM。
(2)培养基配制
取RPMI-1640培养基粉末溶于0.9L三蒸水中，按照说明书加入3.7g碳酸氢钠和3.576g的HEPES，调整pH为7.2至7.4，用三蒸水补至1L。使用0.22μm滤膜过滤后放置冰箱内保存使用。
(3)磷酸盐缓冲液
称取8.0g的NaCl，1.7g的Na2HPO4·12H20，0.2g的K2HPO4，0.2g的KCl，溶于1L三蒸水中，调整pH为7.2至7.4，高压灭菌后放置冰箱内保存使用。
(4)胰酶消化液
取1.25g的胰蛋白酶，0.2g的EDTA，使其溶于500ml的三蒸水中，使用0.22μm滤膜过滤灭菌，放置冰箱内保存使用。
(5)完全培养基的配制
取配制好的RPMI-1640培养基，在其中加入终浓度10％的马血清和5％的胎牛血清，即为完全培养基。
(6)MTT溶液
称取50mgMTT，置于50ml配制好的磷酸盐缓冲液中，超声完全溶解后使用0.22μm滤膜过滤灭菌，放置冰箱内保存使用。
2.细胞培养
PC12细胞在RPMI-1640完全培养基中培养，培养环境为37℃，5％CO2，饱和湿度且无菌的培养箱内。细胞呈对数生长时进行细胞传代，细胞融合度达到80～90％时可以用于实验。传代时用0.05％胰酶消化。细胞种板前多孔板使用配制好的多聚赖氨酸包被液包被以增强细胞贴壁能力。细胞接种96孔板时，每孔内接种密度为1×105个/ml的细胞悬液0.1ml。
3.鱼藤酮损伤模型与Aβ损伤模型的制备
待培养板内细胞融合度达到80％～90％时即可开始实验，取出培养基，加入含有鱼藤酮4μM的完全培养基，24h后取出含有鱼藤酮的培养基，加入含各类化合物(10-5M)的完全培养基，24h后进行细胞存活率的测定。其中，control组在实验开始及24h时均更换为含有相应浓度的DMSO的完全培养基。而损伤组在开始时更换为含有鱼藤酮4μM的完全培养基，24h后更换含有相应浓度DMSO的完全培养基。
Aβ损伤模型的制备与上述鱼藤酮损伤模型相同，只是造模药物更换为Aβ淀粉样蛋白，浓度为5μM。
4.MTT法测定细胞存活率
细胞在接受处理后，在培养液中加入10μl的MTT溶液，于37℃的培养箱内孵育4h后可以看到培养板底部有蓝紫色结晶甲臜，小心去除上清，加入100μl的DMSO并在振荡器上稍微震荡以溶解甲瓒，完全溶解后置于酶标仪内，于570nm波长条件下检测其OD值，并计算其细胞存活率。
存活率(％)＝(处理组OD值-本底)/(空白组OD值-本底)×100％
5.实验结果：苯基哌嗪类衍生物对鱼藤酮和Aβ蛋白诱导的PC12细胞损伤抑制作用如图19、图20。其中：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
6.实验结果表明：实施例2制备所得苯基哌嗪类衍生物1-18，经药效学评价实验，结果显示部分化合物对鱼藤酮和Aβ蛋白诱导的PC12细胞损伤有较明显的保护作用，具有统计学意义，可能进一步开发成为用于治疗帕金森及阿尔茨海默病的药物。
7.结论：通过实施例2方法制备得到多巴胺D3受体配体苯基哌嗪类衍生物18个，具有制备抗帕金森药物或抗阿尔茨海默病药物的应用前景，以及其应用于帕金森或阿尔茨海默病患者。
上述内容为本发明的具体实施例的例举，对于其中未详尽表述的试剂、设备、操作方法等，应当理解为采取本领域已有的普通及常规试剂、设备、操作方法等来予以实施。
虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案做了详尽的阐述，但本发明上述实施例仅为说明本发明技术方案之用，仅为本发明技术方案的例举，并不限于本发明的技术方案及其保护范围。在本发明基础上采用等同技术手段、等同试剂等对本发明权利要求书及说明公开书所公开的技术方案的一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进均属于本发明要求保护的范围，应当认为是没有超出本发明权利要求书及说明书所公开的范围。
Claims (8)
1.一种苯基哌嗪类衍生物，其特征在于，具有以下结构，
2.权利要求1所述的苯基哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐和4-溴丁腈在室温条件下于有机溶剂中发生取代反应，硅胶柱层析分离纯化，得到4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁腈；再将4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁腈溶于有机溶剂中，0℃下用催化剂进行还原反应得重要的中间产物4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺；
步骤(2)：将所得的4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-胺与取代苯甲酸或取代肉桂酸溶于有机溶剂中，在室温下进行酰化，得到结构4-6或结构9的苯基哌嗪类衍生物；
所述取代苯甲酸或取代肉桂酸由如下方法制得：将羟基取代苯甲酸甲酯或羟基取代肉桂酸甲酯与溴代直链醇或溴代直链腈或溴代直链氟烷，在有机溶剂中加热回流，硅胶柱层析分离纯化，得到取代苯甲酸甲酯或取代肉桂酸甲酯，再将其与氢氧化钠在有机溶剂中加热回流发生酯水解反应，得到取代苯甲酸或取代肉桂酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应中有机溶剂为THF、CH2Cl2、DMF、DMSO中的一种；所述还原反应中有机溶剂为DMF、THF、DMSO中的一种；
步骤(2)中，所述酰化反应的有机溶剂为DMF、THF、CH2Cl2中的一种。
4.权利要求1所述的苯基哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：将1-(2-甲氧苯基)-哌嗪盐酸盐和(E)-2-(4-溴丁-2-烯-1-基)异吲哚-1,3-二酮为原料，室温条件下于有机溶剂中发生取代反应，硅胶柱层析分离纯化，再通过加热回流发生还原反应得到重要的中间产物(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺；
步骤(2)：将所得的(E)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-胺与取代苯甲酸或取代肉桂酸化合物在室温下搅拌反应，硅胶柱层析分离纯化，得到结构13-15或结构18的苯基哌嗪类衍生物；
所述取代苯甲酸或取代肉桂酸由如下方法制得：将羟基取代苯甲酸甲酯或羟基取代肉桂酸甲酯与溴代直链醇或溴代直链腈或溴代直链氟烷，在有机溶剂中加热回流，硅胶柱层析分离纯化，得到取代苯甲酸甲酯或取代肉桂酸甲酯，再将其与氢氧化钠在有机溶剂中加热回流发生酯水解反应，得到取代苯甲酸或取代肉桂酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应中有机溶剂为THF、CH2Cl2、DMF、DMSO中的一种或几种；所述还原反应中有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种；
步骤(2)中，所述有机溶剂为DMF、THF、CH2Cl2中的一种或几种。
6.一种制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的苯基哌嗪类衍生物和药学上可接受的载体。
7.权利要求1所述的苯基哌嗪类衍生物或权利要求6所述的制剂在制备治疗精神病类疾病的药物中的应用，其特征在于，所述苯基哌嗪类衍生物是通过抑制鱼藤酮诱导的PC12细胞损伤和/或Aβ蛋白诱导的PC12细胞损伤的机制实现应用的。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病为帕金森、阿尔茨海默病。
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