JPH10175967A - 新規なｎ−ベンジルピペラジン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なｎ−ベンジルピペラジン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH10175967A JPH10175967A JP9344823A JP34482397A JPH10175967A JP H10175967 A JPH10175967 A JP H10175967A JP 9344823 A JP9344823 A JP 9344823A JP 34482397 A JP34482397 A JP 34482397A JP H10175967 A JPH10175967 A JP H10175967A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- branched
- linear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 低酸素状態でミトコンドリアを保護し、かつ
血液脳関門を容易に通過しうる、慢性の虚血及び脳疾患
の治療に有用な化合物、その製造法及びそれを含有する
医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１６】 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル；Ｘは、酸素又は
硫黄原子；Ｒ2 は、Ｃ1〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 ア
ルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキルなど；Ｒ3は、水
素、アルキルなどである〕で示される化合物、その異性
体、薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加
塩、その製造方法又はそれらを含有する医薬組成物。
血液脳関門を容易に通過しうる、慢性の虚血及び脳疾患
の治療に有用な化合物、その製造法及びそれを含有する
医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１６】 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル；Ｘは、酸素又は
硫黄原子；Ｒ2 は、Ｃ1〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 ア
ルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキルなど；Ｒ3は、水
素、アルキルなどである〕で示される化合物、その異性
体、薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加
塩、その製造方法又はそれらを含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新しいＮ−ベンジ
ルピペラジン化合物、その製法及びそれを含有する医薬
組成物に関する。
ルピペラジン化合物、その製法及びそれを含有する医薬
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の先行技術は、特に以下の： −それぞれＮ−（トリアルコキシベンジル）ピペラジン
の製法、及び、心拡張作用を有する医薬としての（２，
３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジンの使用に関
連する、フランス国特許第１，３０２，９５８号及び８
０５Ｍ、 −心拡張作用を有するトリメタジジン誘導体及び１−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−（２−
ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン
の合成を記載した、Hiroshi Ohtaka et al., Chem. Pha
ram. Bull., 35,2774-3275 (1987)及び、Chem. Pharm.
Bull., 37, 11, 2124-3122 (1989)の論文、 −ＫＢ−２７９６の新規な代謝物、とりわけ、１−〔ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−（２−ヒド
ロキシ−３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジンの単
離及び同定に関連する、Tsuneo Kawashima et al., J.
Pharamacobio-Dyn. 14, 449-459 (1991)の論文、 −抗低酸素症活性及び抗虚血活性を有するＮ−ベンジル
ピペラジン誘導体を記載したヨーロッパ特許第５３３，
５７９号、 −最後に、酸化的代謝の機能不全に起因する神経疾患の
治療に有用な、Ｎ−ベンジルピペラジン誘導体を記載し
た、ヨーロッパ特許ＥＰ６１７，０２７号に記載されて
いる。
の製法、及び、心拡張作用を有する医薬としての（２，
３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジンの使用に関
連する、フランス国特許第１，３０２，９５８号及び８
０５Ｍ、 −心拡張作用を有するトリメタジジン誘導体及び１−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−（２−
ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン
の合成を記載した、Hiroshi Ohtaka et al., Chem. Pha
ram. Bull., 35,2774-3275 (1987)及び、Chem. Pharm.
Bull., 37, 11, 2124-3122 (1989)の論文、 −ＫＢ−２７９６の新規な代謝物、とりわけ、１−〔ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−（２−ヒド
ロキシ−３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジンの単
離及び同定に関連する、Tsuneo Kawashima et al., J.
Pharamacobio-Dyn. 14, 449-459 (1991)の論文、 −抗低酸素症活性及び抗虚血活性を有するＮ−ベンジル
ピペラジン誘導体を記載したヨーロッパ特許第５３３，
５７９号、 −最後に、酸化的代謝の機能不全に起因する神経疾患の
治療に有用な、Ｎ−ベンジルピペラジン誘導体を記載し
た、ヨーロッパ特許ＥＰ６１７，０２７号に記載されて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の誘導体は、新規であることに加えて、
特に有利な薬理学的活性及び治療上の性質を有する。こ
れらは、とりわけ、低酸素症のストレスにさらされたミ
トコンドリアの保護、酸素の欠乏した器官によるＡＴＰ
合成の回復及び虚血状態に置かれた摘出心臓の保護を可
能にする。最後に、これらは血液脳関門を通過すること
が可能である。これらの性質によりこの化合物は慢性細
胞性虚血、急性の脳性、心臓性又は末梢性の虚血事故の
治療、慢性神経変性疾患（アルツハイマ−病又はパーキ
ンソン病のような）の治療、あるいは、移植目的の臓器
の保存の改良又は再輸液のストレス時の移植臓器の生存
率の改良に有用である。
の手段】本発明の誘導体は、新規であることに加えて、
特に有利な薬理学的活性及び治療上の性質を有する。こ
れらは、とりわけ、低酸素症のストレスにさらされたミ
トコンドリアの保護、酸素の欠乏した器官によるＡＴＰ
合成の回復及び虚血状態に置かれた摘出心臓の保護を可
能にする。最後に、これらは血液脳関門を通過すること
が可能である。これらの性質によりこの化合物は慢性細
胞性虚血、急性の脳性、心臓性又は末梢性の虚血事故の
治療、慢性神経変性疾患（アルツハイマ−病又はパーキ
ンソン病のような）の治療、あるいは、移植目的の臓器
の保存の改良又は再輸液のストレス時の移植臓器の生存
率の改良に有用である。
【０００４】より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化８】
【０００６】｛式中、Ｒ1 は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ
1 〜Ｃ6 アルキル基を表し、Ｘは、酸素又は硫黄原子を
表し、Ｒ2 は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ8 アルキ
ル基（場合によってはカルボキシル基又は直鎖もしくは
分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル基により置換
されている）、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコ
キシ基、フェニル基（場合によっては、１以上の、ハロ
ゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル
基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒ
ドロキシル基又はトリハロメチル基により置換されてい
る）、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基〔場合によっては１
以上のフェニル基（それ自身が場合によっては、１以上
の、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 ア
ルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ
基、ヒドロキシル基又はトリハロメチル基により置換さ
れている）により置換されている〕、４−（２，３−ジ
チアシクロペンタ−１−イル）ブチル基、ピリジル基、
アミノ基（場合によっては、１又は２個の直鎖もしくは
分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基により置換されてい
る）、あるいは、次式：
1 〜Ｃ6 アルキル基を表し、Ｘは、酸素又は硫黄原子を
表し、Ｒ2 は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ8 アルキ
ル基（場合によってはカルボキシル基又は直鎖もしくは
分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル基により置換
されている）、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコ
キシ基、フェニル基（場合によっては、１以上の、ハロ
ゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル
基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒ
ドロキシル基又はトリハロメチル基により置換されてい
る）、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基〔場合によっては１
以上のフェニル基（それ自身が場合によっては、１以上
の、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 ア
ルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ
基、ヒドロキシル基又はトリハロメチル基により置換さ
れている）により置換されている〕、４−（２，３−ジ
チアシクロペンタ−１−イル）ブチル基、ピリジル基、
アミノ基（場合によっては、１又は２個の直鎖もしくは
分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基により置換されてい
る）、あるいは、次式：
【０００７】
【化９】
【０００８】のいずれかの基を表し、Ｒ3 は、水素原
子、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基、ホルミル基、フェニ
ル基（場合によっては、１以上の、ハロゲン原子、直鎖
もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直鎖もしくは
分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキシル基又は
トリハロメチル基により置換されている）、ピリジル
基、あるいは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ20アルキ
ル基であって、場合によっては１以上の、同一あるいは
異なる、ハロゲン原子又は以下の基： −場合によっては１以上の、ハロゲン原子又は直鎖もし
くは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直鎖もしくは分岐
鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキシル基又はトリ
ハロメチル基により置換されている、フェニル基、 −場合によっては、１以上のフェニル（それ自身が場合
によっては１以上のハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐
鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1
〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキシル基又はトリハロメチ
ル基により置換されている）により置換されているＣ3
〜Ｃ7 シクロアルキル基、 −直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、 −ヒドロキシル基、あるいは、 −ピロリジニル基 によって置換されている直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ
20アルキル基を表す｝で示される化合物、その異性体又
は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩に
関する。
子、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基、ホルミル基、フェニ
ル基（場合によっては、１以上の、ハロゲン原子、直鎖
もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直鎖もしくは
分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキシル基又は
トリハロメチル基により置換されている）、ピリジル
基、あるいは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ20アルキ
ル基であって、場合によっては１以上の、同一あるいは
異なる、ハロゲン原子又は以下の基： −場合によっては１以上の、ハロゲン原子又は直鎖もし
くは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直鎖もしくは分岐
鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキシル基又はトリ
ハロメチル基により置換されている、フェニル基、 −場合によっては、１以上のフェニル（それ自身が場合
によっては１以上のハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐
鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1
〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキシル基又はトリハロメチ
ル基により置換されている）により置換されているＣ3
〜Ｃ7 シクロアルキル基、 −直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、 −ヒドロキシル基、あるいは、 −ピロリジニル基 によって置換されている直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ
20アルキル基を表す｝で示される化合物、その異性体又
は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩に
関する。
【０００９】薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸などが
挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸などが
挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００１０】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定され
るわけではない。
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定され
るわけではない。
【００１１】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製法にも関
し、その方法は、式（II）：
し、その方法は、式（II）：
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｒ1 は、式（１）に定義したとお
りである）で示される出発物質を、式（III)：
りである）で示される出発物質を、式（III)：
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒ3 は、式（１）に定義したとお
りである）で示される置換ピペラジンと、ホルムアルデ
ヒドの存在下で反応させて式（IV）：
りである）で示される置換ピペラジンと、ホルムアルデ
ヒドの存在下で反応させて式（IV）：
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒ1 及びＲ3 は、上記と同義であ
る）で示される化合物を得、この化合物を次いで式Ｒ2
ＣＯ2 Ｈ（式中Ｒ2 は、請求項１の式（Ｉ）に定義した
とおりである）で示されるカルボン酸、クロロギ酸アル
キル又は式Ｒ2 ＣＯＣｌ（式中、Ｒ2 は、上記と同義で
ある）で示される酸クロリドと反応させて、式（Ｉ）の
特定の例である（式Ｉ／ａ）：
る）で示される化合物を得、この化合物を次いで式Ｒ2
ＣＯ2 Ｈ（式中Ｒ2 は、請求項１の式（Ｉ）に定義した
とおりである）で示されるカルボン酸、クロロギ酸アル
キル又は式Ｒ2 ＣＯＣｌ（式中、Ｒ2 は、上記と同義で
ある）で示される酸クロリドと反応させて、式（Ｉ）の
特定の例である（式Ｉ／ａ）：
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同
義である）で示される化合物を得、この式（Ｉ／ａ）の
化合物を、場合によってはローソン試薬の作用に付し
て、対応のチオエステルであり、式（Ｉ）の化合物の特
定の例である式（Ｉ／ｂ）：
義である）で示される化合物を得、この式（Ｉ／ａ）の
化合物を、場合によってはローソン試薬の作用に付し
て、対応のチオエステルであり、式（Ｉ）の化合物の特
定の例である式（Ｉ／ｂ）：
【００２０】
【化１４】
【００２１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同
義である）で示される化合物を得、これらの式（Ｉ／
ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物を、適切であれば標準的精
製方法によって精製し、場合によってはその異性体を分
離し、所望であれば薬学的に許容しうる酸又は塩基との
付加塩に転換する方法である。
義である）で示される化合物を得、これらの式（Ｉ／
ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物を、適切であれば標準的精
製方法によって精製し、場合によってはその異性体を分
離し、所望であれば薬学的に許容しうる酸又は塩基との
付加塩に転換する方法である。
【００２２】Ｒ3 が水素原子を表す本発明の式（Ｉ）の
化合物は、より詳細には、Ｒ3 がベンジル基を表す式
（Ｉ／ａ）の化合物をジメチルホルムアミド中で接触水
素化に付して得られる。
化合物は、より詳細には、Ｒ3 がベンジル基を表す式
（Ｉ／ａ）の化合物をジメチルホルムアミド中で接触水
素化に付して得られる。
【００２３】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1 がメチル
基を表し、Ｘが酸素原子を表す、式（Ｉ）の化合物であ
る。
基を表し、Ｘが酸素原子を表す、式（Ｉ）の化合物であ
る。
【００２４】Ｒ1 がメチル基を表し、Ｘが酸素原子を表
す本発明の好ましい化合物のなかで、好ましい置換基Ｒ
2 は、場合によっては置換されているＣ3 〜Ｃ7 シクロ
アルキル基であって、より詳細には、フェニルシクロプ
ロピル基である。好ましい置換基Ｒ3 は、場合によって
は置換されているアルキル基であって、より詳細には、
エチル又はベンジルである。
す本発明の好ましい化合物のなかで、好ましい置換基Ｒ
2 は、場合によっては置換されているＣ3 〜Ｃ7 シクロ
アルキル基であって、より詳細には、フェニルシクロプ
ロピル基である。好ましい置換基Ｒ3 は、場合によって
は置換されているアルキル基であって、より詳細には、
エチル又はベンジルである。
【００２５】本発明の主題はまた、活性成分として式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、単独で、又は１以
上の不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含
有する医薬組成物である。
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、単独で、又は１以
上の不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含
有する医薬組成物である。
【００２６】本発明の医薬組成物としては、より詳細に
は、経口、非経口及び経鼻的投与のためのもの、簡単な
糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ、坐薬、
クリーム、軟膏、皮膚用ゲルなどに適したものが挙げら
れる。
は、経口、非経口及び経鼻的投与のためのもの、簡単な
糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ、坐薬、
クリーム、軟膏、皮膚用ゲルなどに適したものが挙げら
れる。
【００２７】投与用量は、患者の年齢及び体重、訴えの
性質及び重篤度、並びに投与経路によって異なる。この
経路は、経口、経鼻、経直腸又は非経口の経路である。
一般に、単位投与用量は、２４時間あたり１〜３回投与
の治療において０．１〜５００mgである。
性質及び重篤度、並びに投与経路によって異なる。この
経路は、経口、経鼻、経直腸又は非経口の経路である。
一般に、単位投与用量は、２４時間あたり１〜３回投与
の治療において０．１〜５００mgである。
【００２８】
【実施例】以下に示す実施例において本発明を詳述する
が、いかなる意味においても発明を限定するものではな
い。用いた出発物質は、既知の化合物であるか、既知の
方法により調製される化合物である。実施例に記載した
化合物の構造は、通常の分光光学的手法（赤外線分光分
析、ＮＭＲ、質量分析）により決定した。
が、いかなる意味においても発明を限定するものではな
い。用いた出発物質は、既知の化合物であるか、既知の
方法により調製される化合物である。実施例に記載した
化合物の構造は、通常の分光光学的手法（赤外線分光分
析、ＮＭＲ、質量分析）により決定した。
【００２９】実施例１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２
−Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベン
ジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ）
ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン エタノール１００ml中のＮ−エチルピペラジン５６mmol
及びエタノール１００ml中の２，３−ジメトキシフェノ
ール５６mmolを、室温で激しく攪拌しつつ反応容器に同
時に加えた。３８％W/V ホルムアルデヒド水溶液４５ml
をこの溶液に滴下した。反応液を室温で２４時間攪拌
し、次いで部分真空下で蒸発乾固した。得られた残渣
を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）溶離液混
合物によりシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、
所望の生成物を得た。
−Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベン
ジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ）
ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン エタノール１００ml中のＮ−エチルピペラジン５６mmol
及びエタノール１００ml中の２，３−ジメトキシフェノ
ール５６mmolを、室温で激しく攪拌しつつ反応容器に同
時に加えた。３８％W/V ホルムアルデヒド水溶液４５ml
をこの溶液に滴下した。反応液を室温で２４時間攪拌
し、次いで部分真空下で蒸発乾固した。得られた残渣
を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）溶離液混
合物によりシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、
所望の生成物を得た。
【００３０】工程Ｂ：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−
Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジ
ル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 不活性雰囲気下で０℃に保ったジクロロメタンとジメチ
ルホルムアミドの混合物（９０／１０）中の２−Ｅ−フ
ェニルシクロプロピルカルボン酸４０mmolの溶液に、ジ
クロロメタン２０ml中の塩化オキサリル１２０mmol溶液
を攪拌しつつ滴下した。反応溶液を、０℃で１時間、次
いで２５℃で１２時間保持した。過剰の塩化オキサリル
及び溶媒を部分真空下で留去し、得られた残渣をジクロ
ロメタン２０mlに取った。このようにして得た溶液を、
無水ピリジン１５０ml中の上記工程で得た化合物４０mm
olの溶液に滴下した。反応液を２５℃で２４時間攪拌
し、次いで部分真空下で蒸発乾固した。得られた残渣
を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）溶離液混
合物によりシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、予
想された化合物を塩基の形で得た。この化合物を最小量
の無水エーテルに溶解し、次いで無水エーテルに溶解し
た化学反応量の２倍の量のＨＣｌに加えた。すぐに多量
の沈殿物が形成された。これをろ過により収集し、エタ
ノール／エーテル混合物から再結晶させた。二塩酸塩の
沈殿をろ去し、エタノール／エーテル混合物から再結晶
させた。
Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジ
ル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 不活性雰囲気下で０℃に保ったジクロロメタンとジメチ
ルホルムアミドの混合物（９０／１０）中の２−Ｅ−フ
ェニルシクロプロピルカルボン酸４０mmolの溶液に、ジ
クロロメタン２０ml中の塩化オキサリル１２０mmol溶液
を攪拌しつつ滴下した。反応溶液を、０℃で１時間、次
いで２５℃で１２時間保持した。過剰の塩化オキサリル
及び溶媒を部分真空下で留去し、得られた残渣をジクロ
ロメタン２０mlに取った。このようにして得た溶液を、
無水ピリジン１５０ml中の上記工程で得た化合物４０mm
olの溶液に滴下した。反応液を２５℃で２４時間攪拌
し、次いで部分真空下で蒸発乾固した。得られた残渣
を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）溶離液混
合物によりシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、予
想された化合物を塩基の形で得た。この化合物を最小量
の無水エーテルに溶解し、次いで無水エーテルに溶解し
た化学反応量の２倍の量のＨＣｌに加えた。すぐに多量
の沈殿物が形成された。これをろ過により収集し、エタ
ノール／エーテル混合物から再結晶させた。二塩酸塩の
沈殿をろ去し、エタノール／エーテル混合物から再結晶
させた。
【００３１】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６０．３６ ６．８９ ５．６３ 実測値： ６０．３０ ６．８９ ５．６５ 融点：２２２℃
【００３２】実施例２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２
−Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベン
ジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸塩 工程ＡのＮ−エチルピペラジンをＮ−ベンジルピペラジ
ンに変えて実施例１に記載の方法を実施して、所望の化
合物を得た。
−Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベン
ジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸塩 工程ＡのＮ−エチルピペラジンをＮ−ベンジルピペラジ
ンに変えて実施例１に記載の方法を実施して、所望の化
合物を得た。
【００３３】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６２．３９ ６．６３ ４．８５ 実測値： ６２．２３ ６．３４ ４．９７ 融点：２１６℃
【００３４】実施例３：Ｎ−（２−ベンゾイルオキシ−
３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラ
ジン二塩酸塩 工程ＡのＮ−エチルピペラジンをＮ−ベンジルピペラジ
ンに変え、工程Ｂの２−Ｅ−フェニルシクロプロピルカ
ルボン酸を安息香酸に変えて実施例１に記載の方法を実
施して、所望の化合物を得た。
３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラ
ジン二塩酸塩 工程ＡのＮ−エチルピペラジンをＮ−ベンジルピペラジ
ンに変え、工程Ｂの２−Ｅ−フェニルシクロプロピルカ
ルボン酸を安息香酸に変えて実施例１に記載の方法を実
施して、所望の化合物を得た。
【００３５】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６２．４３ ６．２１ ５．３９ 実測値： ６２．８５ ６．１８ ５．３９ 融点：２１０℃
【００３６】以下の実施例化合物は、対応する出発物質
を使用して実施例１に記載の方法により得られた。
を使用して実施例１に記載の方法により得られた。
【００３７】実施例４：Ｎ−（２−ベンゾイルオキシ−
３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジ
ン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５７．７７ ６．６１ ６．１２ 実測値： ５７．９７ ６．８０ ６．４２ 融点：２０５℃（分解）
３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジ
ン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５７．７７ ６．６１ ６．１２ 実測値： ５７．９７ ６．８０ ６．４２ 融点：２０５℃（分解）
【００３８】実施例５：Ｎ−（２−アセトキシ−３，４
−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩
酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５１．６５ ７．１４ ７．０９ 実測値： ５１．５５ ６．９５ ７．３２ 融点：２３０℃（分解）
−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩
酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５１．６５ ７．１４ ７．０９ 実測値： ５１．５５ ６．９５ ７．３２ 融点：２３０℃（分解）
【００３９】実施例６：Ｎ−（２−アセトキシ−３，４
−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二
塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５７．７７ ６．６１ ６．１２ 実測値： ５８．０５ ６．５７ ６．１０ 融点：２２０℃（分解）
−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二
塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５７．７７ ６．６１ ６．１２ 実測値： ５８．０５ ６．５７ ６．１０ 融点：２２０℃（分解）
【００４０】実施例７：Ｎ−（２−tert−ブチルカルボ
ニルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エ
チルピペラジン二塩酸塩 実施例８：Ｎ−（２−tert−ブチルカルボニルオキシ−
３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラ
ジン二塩酸塩 実施例９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−オクタノイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 実施例１０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−オクタノ
イルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩
酸塩
ニルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エ
チルピペラジン二塩酸塩 実施例８：Ｎ−（２−tert−ブチルカルボニルオキシ−
３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラ
ジン二塩酸塩 実施例９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−オクタノイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 実施例１０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−オクタノ
イルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩
酸塩
【００４１】実施例１１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−ニコチノイルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペ
ラジン三塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５０．９７ ６．１１ ８．４９ 実測値： ５０．４４ ６．２４ ８．２６ 融点：１８０℃
２−ニコチノイルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペ
ラジン三塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５０．９７ ６．１１ ８．４９ 実測値： ５０．４４ ６．２４ ８．２６ 融点：１８０℃
【００４２】実施例１２： Ｎ−（３，４−ジメトキシ
−２−ニコチノイルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジル
ピペラジン三塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５６．０７ ５．７９ ７．５５ 実測値： ５６．１９ ５．５３ ７．５６ 融点：２１３℃
−２−ニコチノイルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジル
ピペラジン三塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５６．０７ ５．７９ ７．５５ 実測値： ５６．１９ ５．５３ ７．５６ 融点：２１３℃
【００４３】実施例１３：Ｎ−〔２−（６′−アセトキ
シ−２′，５′，７′，８′−テトラメチルクロマン−
２−イルカルボニルオキシ）−３，４−ジメトキシ〕ベ
ンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５９．３３ ７．０７ ４．４６ 実測値： ５８．９７ ７．１０ ４．１８ 融点：２１５℃
シ−２′，５′，７′，８′−テトラメチルクロマン−
２−イルカルボニルオキシ）−３，４−ジメトキシ〕ベ
ンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５９．３３ ７．０７ ４．４６ 実測値： ５８．９７ ７．１０ ４．１８ 融点：２１５℃
【００４４】実施例１４：Ｎ−〔２−（６′−アセトキ
シ−２′，５′，７′，８′−テトラメチルクロマン−
２−イルカルボニルオキシ）−３，４−ジメトキシ〕ベ
ンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６２．７０ ６．７２ ４．０６ 実測値： ６２．５８ ６．９７ ４．２７ 融点：２２７℃
シ−２′，５′，７′，８′−テトラメチルクロマン−
２−イルカルボニルオキシ）−３，４−ジメトキシ〕ベ
ンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６２．７０ ６．７２ ４．０６ 実測値： ６２．５８ ６．９７ ４．２７ 融点：２２７℃
【００４５】実施例１５：Ｎ−｛２−〔５−（２，３−
ジチアシクロペンタ−１−イル）ペンタノイルオキシ−
３，４−ジメトキシ｝ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジ
ン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５１．０１ ７．０７ ５．１７ 実測値： ５０．６７ ６．７１ ４．７８ 融点：２０４℃
ジチアシクロペンタ−１−イル）ペンタノイルオキシ−
３，４−ジメトキシ｝ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジ
ン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５１．０１ ７．０７ ５．１７ 実測値： ５０．６７ ６．７１ ４．７８ 融点：２０４℃
【００４６】実施例１６：Ｎ−｛２−〔５−（２，３−
ジチアシクロペンタ−１−イル）ペンタノイルオキシ−
３，４−ジメトキシ｝ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラ
ジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５５．７１ ６．６８ ４．６４ 実測値： ５５．９２ ６．５２ ４．８１ 融点：２２０℃（分解）
ジチアシクロペンタ−１−イル）ペンタノイルオキシ−
３，４−ジメトキシ｝ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラ
ジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５５．７１ ６．６８ ４．６４ 実測値： ５５．９２ ６．５２ ４．８１ 融点：２２０℃（分解）
【００４７】実施例１７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−Ｅ−（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６０．３６ ６．８９ ５．６３ 実測値： ６０．３０ ６．８９ ５．６５ 融点：２００℃
２−Ｅ−（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６０．３６ ６．８９ ５．６３ 実測値： ６０．３０ ６．８９ ５．６５ 融点：２００℃
【００４８】実施例１８： Ｎ−（３，４−ジメトキシ
−２−Ｅ−（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボ
ニルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩
酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６４．４０ ６．４９ ５．０１ 実測値： ６４．３５ ６．７６ ４．８２ 融点：２０６℃
−２−Ｅ−（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボ
ニルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩
酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６４．４０ ６．４９ ５．０１ 実測値： ６４．３５ ６．７６ ４．８２ 融点：２０６℃
【００４９】実施例１９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６０．３６ ６．８９ ５．６３ 実測値： ６０．３０ ６．８９ ５．６５ 融点：２１０℃
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６０．３６ ６．８９ ５．６３ 実測値： ６０．３０ ６．８９ ５．６５ 融点：２１０℃
【００５０】実施例２０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸
塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６４．４０ ６．４９ ５．０１ 実測値： ６４．２５ ６．３２ ５．２３ 融点：２０５℃
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸
塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６４．４０ ６．４９ ５．０１ 実測値： ６４．２５ ６．３２ ５．２３ 融点：２０５℃
【００５１】実施例２１：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−
２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）〕ベンジル
−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 実施例２２：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−２−（３−カ
ルボキシプロピオニルオキシ）〕ベンジル−Ｎ′−ベン
ジルピペラジン二塩酸塩 実施例２３：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−２−（７−メ
トキシカルボニルヘプタノイルオキシ）〕ベンジル−
Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 実施例２４：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−２−（７−メ
トキシカルボニルヘプタノイルオキシ）〕ベンジル−
Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸塩
２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）〕ベンジル
−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 実施例２２：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−２−（３−カ
ルボキシプロピオニルオキシ）〕ベンジル−Ｎ′−ベン
ジルピペラジン二塩酸塩 実施例２３：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−２−（７−メ
トキシカルボニルヘプタノイルオキシ）〕ベンジル−
Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 実施例２４：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−２−（７−メ
トキシカルボニルヘプタノイルオキシ）〕ベンジル−
Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸塩
【００５２】実施例２５：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−
２−（３−トコフェロイルプロピオニルオキシ）〕ベン
ジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 「トコフェロイル」は、次式の基を表す。
２−（３−トコフェロイルプロピオニルオキシ）〕ベン
ジル−Ｎ′−エチルピペラジン二塩酸塩 「トコフェロイル」は、次式の基を表す。
【００５３】
【化１５】
【００５４】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６６．５７ ９．０８ ３．２３ 実測値： ６６．４２ ９．３５ ３．５０ 融点：１９０℃
【００５５】実施例２６：Ｎ−〔３，４−ジメトキシ−
２−（３−トコフェロイルプロピオニルオキシ）〕ベン
ジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６８．５９ ８．６９ ３．０２ 実測値： ６８．３２ ８．９２ ３．２４ 融点：２０６℃
２−（３−トコフェロイルプロピオニルオキシ）〕ベン
ジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン二塩酸塩 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６８．５９ ８．６９ ３．０２ 実測値： ６８．３２ ８．９２ ３．２４ 融点：２０６℃
【００５６】実施例２７：Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルオキシ−３′４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベン
ジルピペラジン二塩酸塩 無水ジクロロメタン１００ml中のＮ−ベンジル−Ｎ′−
（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ）ベンジル−ピ
ペラジン１９mmolの溶液に、ジクロロメタン１０ml中の
クロロギ酸エチル溶液１１mmolを滴下した。室温で２４
時間攪拌の後、沈殿物が生成するのが観察された。炭酸
ナトリウム水溶液で中和した後、反応液をジクロロメタ
ンで抽出し、有機相を部分的真空の下で濃縮乾固し、残
渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）溶離液
によりシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し
た。保持された分画を合わせ、次いで部分的真空下で濃
縮した。最小量の無水エーテル中のこのようにして得ら
れた化合物１０mmolを、無水エーテル中に溶解した反応
量論的量のＨＣｌに加えた。すぐに豊富な量の沈殿物が
形成され、これをろ過し、エタノール／エーテル混合物
から再結晶して所望の化合物を得た。
ルオキシ−３′４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベン
ジルピペラジン二塩酸塩 無水ジクロロメタン１００ml中のＮ−ベンジル−Ｎ′−
（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ）ベンジル−ピ
ペラジン１９mmolの溶液に、ジクロロメタン１０ml中の
クロロギ酸エチル溶液１１mmolを滴下した。室温で２４
時間攪拌の後、沈殿物が生成するのが観察された。炭酸
ナトリウム水溶液で中和した後、反応液をジクロロメタ
ンで抽出し、有機相を部分的真空の下で濃縮乾固し、残
渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）溶離液
によりシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し
た。保持された分画を合わせ、次いで部分的真空下で濃
縮した。最小量の無水エーテル中のこのようにして得ら
れた化合物１０mmolを、無水エーテル中に溶解した反応
量論的量のＨＣｌに加えた。すぐに豊富な量の沈殿物が
形成され、これをろ過し、エタノール／エーテル混合物
から再結晶して所望の化合物を得た。
【００５７】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５６．６８ ６．６２ ５．７５ 実測値： ５６．４２ ６．８５ ５．４２ 融点：２２３℃
【００５８】実施例２８：Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチ
ルピペラジン二塩酸塩 所望の化合物は、実施例２７に記載の方法にしたがって
得られた。 微量元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５０．８３ ７．１１ ６．５９ 実測値： ５０．６２ ６．９６ ６．１５ 融点：２１３℃
ルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチ
ルピペラジン二塩酸塩 所望の化合物は、実施例２７に記載の方法にしたがって
得られた。 微量元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５０．８３ ７．１１ ６．５９ 実測値： ５０．６２ ６．９６ ６．１５ 融点：２１３℃
【００５９】実施例２９：Ｎ−（２−ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′
−ベンジルピペラジン二塩酸塩 １００mlの無水ジクロロメタン中のＮ−ベンジル−Ｎ′
−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ）ベンジル−
ピペラジン１０mmol溶液に、ジクロロメタン１０ml中の
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド溶液１１mmolを
滴下した。室温で２４時間攪拌した後、沈殿物の生成が
観察された。炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、反応
液をジクロロメタンで抽出し、有機相を部分的真空下で
濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５
／５）溶離液によりシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーに付した。保持された分画を合わせ、次いで部分的
真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
ルボニルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′
−ベンジルピペラジン二塩酸塩 １００mlの無水ジクロロメタン中のＮ−ベンジル−Ｎ′
−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ）ベンジル−
ピペラジン１０mmol溶液に、ジクロロメタン１０ml中の
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド溶液１１mmolを
滴下した。室温で２４時間攪拌した後、沈殿物の生成が
観察された。炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、反応
液をジクロロメタンで抽出し、有機相を部分的真空下で
濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５
／５）溶離液によりシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーに付した。保持された分画を合わせ、次いで部分的
真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【００６０】 微量元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５８．３６ ７．２５ ８．１７ 実測値： ５８．５９ ６．９８ ８．２６ 融点：２２９℃
【００６１】実施例３０：Ｎ−（２−ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′
−エチルピペラジン二塩酸塩 所望の化合物は、実施例２９に記載の方法により得られ
た。 微量元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５３．１０ ７．８０ ９．２９ 実測値： ５３．２５ ７．５２ ９．６６ 融点：１９０℃
ルボニルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′
−エチルピペラジン二塩酸塩 所望の化合物は、実施例２９に記載の方法により得られ
た。 微量元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５３．１０ ７．８０ ９．２９ 実測値： ５３．２５ ７．５２ ９．６６ 融点：１９０℃
【００６２】以下の実施例化合物は、対応の出発物質か
ら出発して、実施例１に記載の方法により製造された。
ら出発して、実施例１に記載の方法により製造された。
【００６３】実施例３１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジ
ル−Ｎ′−ホルミルピペラジン塩酸塩 実施例３２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ホルミルピペラジン塩酸塩 実施例３３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ホルミルピペラジン塩酸塩 実施例３４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ホルミルピペラジン塩酸塩 実施例３５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−シクロヘキシルピペラジン二塩酸塩 実施例３６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−シクロヘキシルピペラジン
二塩酸塩 実施例３７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−シクロヘキシルピペラジン二塩酸
塩 実施例３８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−シクロヘキシルピペラジン二塩酸
塩 実施例３９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−Ｅ−フェニル
シクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′−フ
ェニルピペラジン二塩酸塩 実施例４０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−フェニルピペラジン二塩酸
塩
２−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジ
ル−Ｎ′−ホルミルピペラジン塩酸塩 実施例３２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ホルミルピペラジン塩酸塩 実施例３３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ホルミルピペラジン塩酸塩 実施例３４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ホルミルピペラジン塩酸塩 実施例３５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−シクロヘキシルピペラジン二塩酸塩 実施例３６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−シクロヘキシルピペラジン
二塩酸塩 実施例３７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−シクロヘキシルピペラジン二塩酸
塩 実施例３８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−シクロヘキシルピペラジン二塩酸
塩 実施例３９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−Ｅ−フェニル
シクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′−フ
ェニルピペラジン二塩酸塩 実施例４０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−フェニルピペラジン二塩酸
塩
【００６４】実施例４１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−フェニルピペラジン二塩酸
塩 実施例４２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−フェニルピペラジン二塩酸塩 実施例４３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−ピリジニルピペラジン三塩酸塩 実施例４４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−２−ピリジニルピペラジン
三塩酸塩 実施例４５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−２−ピリジニルピペラジン三塩酸
塩 実施例４６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−２−ピリジニルピペラジン三塩酸
塩 実施例４７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−メチルピペラジン二塩酸塩 実施例４８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−メチルピペラジン二塩酸塩 実施例４９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−メチルピペラジン二塩酸塩 実施例５０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−メチルピペラジン二塩酸塩
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−フェニルピペラジン二塩酸
塩 実施例４２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−フェニルピペラジン二塩酸塩 実施例４３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−ピリジニルピペラジン三塩酸塩 実施例４４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−２−ピリジニルピペラジン
三塩酸塩 実施例４５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−２−ピリジニルピペラジン三塩酸
塩 実施例４６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−２−ピリジニルピペラジン三塩酸
塩 実施例４７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−メチルピペラジン二塩酸塩 実施例４８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−メチルピペラジン二塩酸塩 実施例４９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−メチルピペラジン二塩酸塩 実施例５０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−メチルピペラジン二塩酸塩
【００６５】実施例５１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベ
ンジル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロベンズヒドリルピ
ペラジン二塩酸塩 実施例５２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロベン
ズヒドリルピペラジン二塩酸塩 実施例５３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロベンズヒド
リルピペラジン二塩酸塩 実施例５４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロベンズヒド
リルピペラジン二塩酸塩 実施例５５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩 実施例５６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンズヒドリルピペラジン
二塩酸塩 実施例５７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸
塩 実施例５８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸
塩 実施例５９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−〔２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル〕ピペラジン三塩
酸塩 実施例６０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−〔２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）エチル〕ピペラジン三塩酸塩
２−Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベ
ンジル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロベンズヒドリルピ
ペラジン二塩酸塩 実施例５２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロベン
ズヒドリルピペラジン二塩酸塩 実施例５３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロベンズヒド
リルピペラジン二塩酸塩 実施例５４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロベンズヒド
リルピペラジン二塩酸塩 実施例５５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩 実施例５６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンズヒドリルピペラジン
二塩酸塩 実施例５７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸
塩 実施例５８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸
塩 実施例５９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−〔２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル〕ピペラジン三塩
酸塩 実施例６０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−〔２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）エチル〕ピペラジン三塩酸塩
【００６６】実施例６１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−〔２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）エチル〕ピペラジン三塩酸塩 実施例６２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−〔２−（Ｎ−ピロリジニル）エチ
ル〕ピペラジン三塩酸塩 実施例６３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−（４−フルオロベンジル）ピペラジン二塩酸塩 実施例６４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−（４−フルオロベンジル）
ピペラジン二塩酸塩 実施例６５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−（４−フルオロベンジル）ピペラ
ジン二塩酸塩 実施例６６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−（４−フルオロベンジル）ピペラ
ジン二塩酸塩 実施例６７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−イソプロピルピペラジン二塩酸塩 実施例６８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−イソプロピルピペラジン二
塩酸塩 実施例６９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−イソプロピルピペラジン二塩酸塩 実施例７０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−〔２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）エチル〕ピペラジン三塩酸塩 実施例６２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−〔２−（Ｎ−ピロリジニル）エチ
ル〕ピペラジン三塩酸塩 実施例６３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−（４−フルオロベンジル）ピペラジン二塩酸塩 実施例６４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−（４−フルオロベンジル）
ピペラジン二塩酸塩 実施例６５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−（４−フルオロベンジル）ピペラ
ジン二塩酸塩 実施例６６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−（４−フルオロベンジル）ピペラ
ジン二塩酸塩 実施例６７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−イソプロピルピペラジン二塩酸塩 実施例６８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−イソプロピルピペラジン二
塩酸塩 実施例６９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−イソプロピルピペラジン二塩酸塩 実施例７０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
【００６７】実施例７１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベ
ンジル−Ｎ′−プロピルピペラジン二塩酸塩 実施例７２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−プロピルピペラジン二塩酸
塩 実施例７３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−プロピルピペラジン二塩酸塩 実施例７４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−プロピルピペラジン二塩酸塩 実施例７５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−ヘプチルピペラジン二塩酸塩 実施例７６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ヘプチルピペラジン二塩酸
塩 実施例７７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ヘプチルピペラジン二塩酸塩 実施例７８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ヘプチルピペラジン二塩酸塩 実施例７９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−ヘキサデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ヘキサデシルピペラジン二
塩酸塩
２−Ｅ−フェニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベ
ンジル−Ｎ′−プロピルピペラジン二塩酸塩 実施例７２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−プロピルピペラジン二塩酸
塩 実施例７３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−プロピルピペラジン二塩酸塩 実施例７４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−プロピルピペラジン二塩酸塩 実施例７５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−ヘプチルピペラジン二塩酸塩 実施例７６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ヘプチルピペラジン二塩酸
塩 実施例７７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ヘプチルピペラジン二塩酸塩 実施例７８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ヘプチルピペラジン二塩酸塩 実施例７９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−ヘキサデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ヘキサデシルピペラジン二
塩酸塩
【００６８】実施例８１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ヘキサデシルピペラジン二
塩酸塩 実施例８２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ヘキサデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−オクタデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−オクタデシルピペラジン二
塩酸塩 実施例８５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−オクタデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−オクタデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−（３−クロロプロピル）ピペラジン二塩酸塩 実施例８８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−（３−クロロプロピル）ピ
ペラジン二塩酸塩 実施例８９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−（３−クロロプロピル）ピペラジ
ン二塩酸塩 実施例９０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−（３−クロロプロピル）ピペラジ
ン二塩酸塩
２−Ｅ−（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−ヘキサデシルピペラジン二
塩酸塩 実施例８２：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−ヘキサデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８３：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−オクタデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−オクタデシルピペラジン二
塩酸塩 実施例８５：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−オクタデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８６：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−オクタデシルピペラジン二塩酸塩 実施例８７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′
−（３−クロロプロピル）ピペラジン二塩酸塩 実施例８８：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−ベンゾイ
ルオキシ）ベンジル−Ｎ′−（３−クロロプロピル）ピ
ペラジン二塩酸塩 実施例８９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｓ，Ｓ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−（３−クロロプロピル）ピペラジ
ン二塩酸塩 実施例９０：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−
（Ｒ，Ｒ）−フェニルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）ベンジル−Ｎ′−（３−クロロプロピル）ピペラジ
ン二塩酸塩
【００６９】実施例９１：Ｎ−（２−アセトキシ−３，
４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−〔３−メチル−１２
−（４−メチルフェニル）〕−ドデシルピペラジン二塩
酸塩 実施例９２：Ｎ−（２−イソブチリルオキシ−３，４−
ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン 融点：油状物 実施例９３：Ｎ−（２−イソブチリルオキシ−３，４−
ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ホルミルピペラジン 融点：油状物 実施例９４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−（ニコチ
ノイルオキシ）ベンジル−Ｎ′−トリチルピペラジン
４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−〔３−メチル−１２
−（４−メチルフェニル）〕−ドデシルピペラジン二塩
酸塩 実施例９２：Ｎ−（２−イソブチリルオキシ−３，４−
ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペラジン 融点：油状物 実施例９３：Ｎ−（２−イソブチリルオキシ−３，４−
ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−ホルミルピペラジン 融点：油状物 実施例９４：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−（ニコチ
ノイルオキシ）ベンジル−Ｎ′−トリチルピペラジン
【００７０】実施例９５：Ｎ−（２−イソブチリルオキ
シ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−ピペラジン 所望の化合物を、ジメチルホルムアミド中の実施例９２
の化合物を、５％Pd/C触媒の存在下、水素圧下で脱ベン
ジル化して得られた。 融点：油状
シ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−ピペラジン 所望の化合物を、ジメチルホルムアミド中の実施例９２
の化合物を、５％Pd/C触媒の存在下、水素圧下で脱ベン
ジル化して得られた。 融点：油状
【００７１】実施例９６〜９９の化合物は、実施例９５
に記載の方法により得られたものを塩酸溶液中で対応の
塩に変換したものである。
に記載の方法により得られたものを塩酸溶液中で対応の
塩に変換したものである。
【００７２】実施例９６：Ｎ−（２−tert−ブチルカル
ボニルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジルピペラジ
ン二塩酸塩 融点：２３０℃ 実施例９７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジルピペラ
ジン二塩酸塩 実施例９８：Ｎ−（２−ベンゾイルオキシ−３，４−ジ
メトキシ）ベンジルピペラジン二塩酸塩 実施例９９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−３−ニコチノ
イルオキシ）ベンジルピペラジン三塩酸塩
ボニルオキシ−３，４−ジメトキシ）ベンジルピペラジ
ン二塩酸塩 融点：２３０℃ 実施例９７：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェ
ニルシクロプロピルカルボニルオキシ）ベンジルピペラ
ジン二塩酸塩 実施例９８：Ｎ−（２−ベンゾイルオキシ−３，４−ジ
メトキシ）ベンジルピペラジン二塩酸塩 実施例９９：Ｎ−（３，４−ジメトキシ−３−ニコチノ
イルオキシ）ベンジルピペラジン三塩酸塩
【００７３】実施例１００：Ｎ−（３，４−ジメトキシ
−２−チオアセトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラ
ジン二塩酸塩 キシレン５０ml中の実施例５記載のＮ−（２−アセトキ
シ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペ
ラジンの１０mmol溶液に、不活性雰囲気下でローソン試
薬１２mmolを攪拌しつつ加えた。反応溶液を１３０℃で
１８時間保持した。これを冷却し、溶媒を留去した後に
残渣を、石油エーテル次いでジクロロメタンによるシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して所望の化合物を得
た。
−２−チオアセトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペラ
ジン二塩酸塩 キシレン５０ml中の実施例５記載のＮ−（２−アセトキ
シ−３，４−ジメトキシ）ベンジル−Ｎ′−エチルピペ
ラジンの１０mmol溶液に、不活性雰囲気下でローソン試
薬１２mmolを攪拌しつつ加えた。反応溶液を１３０℃で
１８時間保持した。これを冷却し、溶媒を留去した後に
残渣を、石油エーテル次いでジクロロメタンによるシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して所望の化合物を得
た。
【００７４】実施例１０１：Ｎ−（３，４−ジメトキシ
−２−チオアセトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペ
ラジン二塩酸塩 所望の化合物は、実施例３１に記載の方法により得られ
た。
−２−チオアセトキシ）ベンジル−Ｎ′−ベンジルピペ
ラジン二塩酸塩 所望の化合物は、実施例３１に記載の方法により得られ
た。
【００７５】本発明の誘導体の薬理学的研究 本発明の化合物を、トリメタジジン（２，３，４−トリ
メトキシベンジルピペラジン）と比較研究した。
メトキシベンジルピペラジン）と比較研究した。
【００７６】実施例１０２：虚血−再輸液の連続におけ
る、心筋層の収縮機能、及び筋細胞のエネルギー代謝反
応に対する、本発明化合物の研究（摘出ラット心臓） 虚血性アシドーシスの減少及びＡＴＰ産生機作の保護に
よるトリメタジジンの抗虚血効果を、摘出ラット心臓に
おいて行った実験に際して添付した（Lavanchyet al.,
Advances in Studies on Heart Metabolism, pp.257-26
2, 1987）。この研究は、31Ｐ ＮＭＲ分光学の使用に
より実施され、この手法は、摘出され輸液される心臓に
おけるホスホリル化化合物（ＡＴＰ、ホスホクレアチ
ン、無機ホスフェート）の量の変化及び細胞内pHの監視
を可能にする。これにより、心筋層のエネルギー状態に
連関する多くの変数の連続的な調査を可能にし、いくつ
かの化合物の抗虚血性の比較評価を可能にする。
る、心筋層の収縮機能、及び筋細胞のエネルギー代謝反
応に対する、本発明化合物の研究（摘出ラット心臓） 虚血性アシドーシスの減少及びＡＴＰ産生機作の保護に
よるトリメタジジンの抗虚血効果を、摘出ラット心臓に
おいて行った実験に際して添付した（Lavanchyet al.,
Advances in Studies on Heart Metabolism, pp.257-26
2, 1987）。この研究は、31Ｐ ＮＭＲ分光学の使用に
より実施され、この手法は、摘出され輸液される心臓に
おけるホスホリル化化合物（ＡＴＰ、ホスホクレアチ
ン、無機ホスフェート）の量の変化及び細胞内pHの監視
を可能にする。これにより、心筋層のエネルギー状態に
連関する多くの変数の連続的な調査を可能にし、いくつ
かの化合物の抗虚血性の比較評価を可能にする。
【００７７】方法 摘出したラット心臓を、動脈から一定圧力（水１００c
m）で３０分間輸液し、次いで２４分間部分的な一般虚
血状態（冠状動脈拍出量（coronary output ）が最初の
拍出量の１．３％まで減少した）に付し、最後に一定圧
力で３０分間心臓を再輸液した。実験の全体を通して、
３分間の取り込みに対応するＮＭＲスペクトルを記録し
た。統計的検査の後、これらを、ＡＴＰ、ホスホクレア
チン（ＰＣ）及び無機ホスフェート（Ｐｉ）の心臓内濃
度を決定するため、並びに細胞内pH値を評価するために
用いた。これらのデータから、虚血状態の間及び再輸液
の間の変数の運動学的変化を決定することができた。
m）で３０分間輸液し、次いで２４分間部分的な一般虚
血状態（冠状動脈拍出量（coronary output ）が最初の
拍出量の１．３％まで減少した）に付し、最後に一定圧
力で３０分間心臓を再輸液した。実験の全体を通して、
３分間の取り込みに対応するＮＭＲスペクトルを記録し
た。統計的検査の後、これらを、ＡＴＰ、ホスホクレア
チン（ＰＣ）及び無機ホスフェート（Ｐｉ）の心臓内濃
度を決定するため、並びに細胞内pH値を評価するために
用いた。これらのデータから、虚血状態の間及び再輸液
の間の変数の運動学的変化を決定することができた。
【００７８】実験方法 本方法は、虚血状態の前及び最中の、本発明の化合物の
存在による効果を分析することが目的である。このた
め、化合物は、酸素正常状態での２０分間の輸液の後
に、輸液用液体中に投与され；残りの実験時間の間、輸
液用溶液中に残存する。この比較実験のために、濃度５
×１０-6M を選択した。
存在による効果を分析することが目的である。このた
め、化合物は、酸素正常状態での２０分間の輸液の後
に、輸液用液体中に投与され；残りの実験時間の間、輸
液用溶液中に残存する。この比較実験のために、濃度５
×１０-6M を選択した。
【００７９】
【表１】
【００８０】実験第一回目 これは、化合物の心機能に対する効果を評価することを
目的とする。心臓を上記条件で輸液し、圧センサーに連
結したカテーテルを左の心室に（心房を介して）導入し
て左心室で発生した圧の変化を監視した。心拍数及び心
拍出量もまた監視した。 実験第二回目 これは、31Ｐ ＮＭＲスペクトルを記録するために、
５．９Ｔの超電導（superconducting)磁石中で行った。
この回の実験は、化合物の、酸素正常状態、虚血状態、
及び再輸液時それぞれの心筋層のエネルギー平衡状態に
対する影響を評価するために実施した。
目的とする。心臓を上記条件で輸液し、圧センサーに連
結したカテーテルを左の心室に（心房を介して）導入し
て左心室で発生した圧の変化を監視した。心拍数及び心
拍出量もまた監視した。 実験第二回目 これは、31Ｐ ＮＭＲスペクトルを記録するために、
５．９Ｔの超電導（superconducting)磁石中で行った。
この回の実験は、化合物の、酸素正常状態、虚血状態、
及び再輸液時それぞれの心筋層のエネルギー平衡状態に
対する影響を評価するために実施した。
【００８１】結果 この研究で得られた結果から、心筋層の虚血−再輸液の
連続の間のトリメタジジンの細胞防御作用が本発明の化
合物により、より詳細には実施例１の化合物により、大
きく増加し、細胞内ＡＴＰの濃度に対して統計的に有為
な効果を示しさえすることが発見された。実施例１の化
合物のこの効果はまた、虚血により引き起こされる細胞
内アシドーシスに対しても著しい：細胞内pHは、虚血の
最終段階においては対照群においてpH７．２からpH６．
０まで降下し、トリメタジジン処理群ではpH６．３５を
保ち、実施例１の化合物で処理した群においては６．５
を保った。これは、生理−病理学的に言えば、かなりの
差異である。
連続の間のトリメタジジンの細胞防御作用が本発明の化
合物により、より詳細には実施例１の化合物により、大
きく増加し、細胞内ＡＴＰの濃度に対して統計的に有為
な効果を示しさえすることが発見された。実施例１の化
合物のこの効果はまた、虚血により引き起こされる細胞
内アシドーシスに対しても著しい：細胞内pHは、虚血の
最終段階においては対照群においてpH７．２からpH６．
０まで降下し、トリメタジジン処理群ではpH６．３５を
保ち、実施例１の化合物で処理した群においては６．５
を保った。これは、生理−病理学的に言えば、かなりの
差異である。
【００８２】実施例１０３：実験的カルシウム過負荷
（overload）状態時のミトコンドリアエネルギー産生に
対する活性 ミトコンドリアは、ＡＴＰの形の細胞のエネルギー産生
において主要な役割を演じている。虚血に続く細胞の低
酸素症が細胞内カルシウムの過負荷を導き（Marban et
al., 80, 17-22, 1989）、特にミトコンドリアのカルシ
ウムの過負荷を導き、これがＡＴＰ合成の減少に連関す
るという状況：ミトコンドリアによるカルシウムの過剰
な貯蔵がＡＴＰ合成を低下させるということ（Tuena de
Gomez-Puyou et al., Biochem. Biophys. Acta, 532,
396-405, 1980)、このカルシウム過剰が虚血病理の特徴
である細胞障害の原因であるということ（Cheung et a
l.,New Engl. J. Med., 314, 1670-1676, 1986）が示さ
れてきている。この、ミトコンドリアのＡＴＰ合成が低
下した状態を、シクロスポリンＡを含有する培地中の単
離ミトコンドリアにおいて実験的に作り出すことができ
る。シクロスポリンは、ミトコンドリアＣａ2+の透過
（extrusion ）を阻止し、ミトコンドリア内でのＣａ2+
イオンの蓄積を引き起こしてＡＴＰを産生する酸化的ホ
スホリル化を減少させる（Crompton et al., 1988; Bro
ekemeier et al., Biochem. J. 255, 357-360, 1989)。
（overload）状態時のミトコンドリアエネルギー産生に
対する活性 ミトコンドリアは、ＡＴＰの形の細胞のエネルギー産生
において主要な役割を演じている。虚血に続く細胞の低
酸素症が細胞内カルシウムの過負荷を導き（Marban et
al., 80, 17-22, 1989）、特にミトコンドリアのカルシ
ウムの過負荷を導き、これがＡＴＰ合成の減少に連関す
るという状況：ミトコンドリアによるカルシウムの過剰
な貯蔵がＡＴＰ合成を低下させるということ（Tuena de
Gomez-Puyou et al., Biochem. Biophys. Acta, 532,
396-405, 1980)、このカルシウム過剰が虚血病理の特徴
である細胞障害の原因であるということ（Cheung et a
l.,New Engl. J. Med., 314, 1670-1676, 1986）が示さ
れてきている。この、ミトコンドリアのＡＴＰ合成が低
下した状態を、シクロスポリンＡを含有する培地中の単
離ミトコンドリアにおいて実験的に作り出すことができ
る。シクロスポリンは、ミトコンドリアＣａ2+の透過
（extrusion ）を阻止し、ミトコンドリア内でのＣａ2+
イオンの蓄積を引き起こしてＡＴＰを産生する酸化的ホ
スホリル化を減少させる（Crompton et al., 1988; Bro
ekemeier et al., Biochem. J. 255, 357-360, 1989)。
【００８３】器具及び方法 実施した方法は、Salducciらにより記載された方法（J.
Pharmacol. Exp. Ther., 277, 417-422, 1996）にした
がった。要約すると、ミトコンドリアをラット肝臓から
抽出し、ミトコンドリア呼吸（反応容器中に置いたタン
パク質１．５ｍｇ）を、基質として用いられるコハク酸
ナトリウム（６×１０−４Ｍ ）の添加により実施し
て、ＡＤＰを残った培地に最終濃度１×１０-5M まで添
加することにより酸化的ホスホリル化をひきおこした。
酸素消費の速度（nmol/min./ミトコンドリアタンパク質
１mg）を記録することにより、ＡＴＰの形でのミトコン
ドリアのエネルギー合成の特徴的なパラメーターの計算
が可能になった。
Pharmacol. Exp. Ther., 277, 417-422, 1996）にした
がった。要約すると、ミトコンドリアをラット肝臓から
抽出し、ミトコンドリア呼吸（反応容器中に置いたタン
パク質１．５ｍｇ）を、基質として用いられるコハク酸
ナトリウム（６×１０−４Ｍ ）の添加により実施し
て、ＡＤＰを残った培地に最終濃度１×１０-5M まで添
加することにより酸化的ホスホリル化をひきおこした。
酸素消費の速度（nmol/min./ミトコンドリアタンパク質
１mg）を記録することにより、ＡＴＰの形でのミトコン
ドリアのエネルギー合成の特徴的なパラメーターの計算
が可能になった。
【００８４】結果 この研究で得られた結果から、本発明の化合物がミトコ
ンドリアのＡＴＰ合成を顕著に保持することがわかる。
本発明の化合物は、８０〜１００％の保持率を可能にし
た。１×１０-6M の濃度において、実施例１の化合物に
より１００％の保持率が観察されたのに対し、トリメタ
ジジンは同じ条件で４７％の保持率に過ぎなかった。
ンドリアのＡＴＰ合成を顕著に保持することがわかる。
本発明の化合物は、８０〜１００％の保持率を可能にし
た。１×１０-6M の濃度において、実施例１の化合物に
より１００％の保持率が観察されたのに対し、トリメタ
ジジンは同じ条件で４７％の保持率に過ぎなかった。
【００８５】実施例１０４：化学物質の血液脳関門を通
過する能力の研究 血液脳関門モデルの説明 脳の毛細血管の機能をインビトロで研究するために、我
々はインビボ状態を再現することのできる共培養モデル
を開発した。フィルターの両側で、毛細管の内皮細胞、
及び星状細胞を培養した。
過する能力の研究 血液脳関門モデルの説明 脳の毛細血管の機能をインビトロで研究するために、我
々はインビボ状態を再現することのできる共培養モデル
を開発した。フィルターの両側で、毛細管の内皮細胞、
及び星状細胞を培養した。
【００８６】
【表２】
【００８７】内皮細胞は、フィルターの上部の仕切り内
で、星状細胞は、ペトリ皿の底の低いほうの仕切り中で
培養した。これらの条件下で、細胞は内皮細胞のすべて
のマーカー（ファクターVIIIの存在、非−血栓性表面、
プロスタサイクリンの産生、転換酵素の存在）及び血液
脳関門のマーカー（接着結合の存在、飲小胞の希少性、
モノアミンオキシダーゼ及びγ−グルタミルトランスペ
プチダーゼの存在（Dehouck et al., J. of Controlled
Release., 21, 81-92, 1992）のすべてを保持してい
る。
で、星状細胞は、ペトリ皿の底の低いほうの仕切り中で
培養した。これらの条件下で、細胞は内皮細胞のすべて
のマーカー（ファクターVIIIの存在、非−血栓性表面、
プロスタサイクリンの産生、転換酵素の存在）及び血液
脳関門のマーカー（接着結合の存在、飲小胞の希少性、
モノアミンオキシダーゼ及びγ−グルタミルトランスペ
プチダーゼの存在（Dehouck et al., J. of Controlled
Release., 21, 81-92, 1992）のすべてを保持してい
る。
【００８８】方法：（Dehouck et al., J. of Controll
ed Release, 21, 81-92, 1992) 実験当日、Ｒｉｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ溶液（１５０ mM
ＮａＣｌ；５．２mMＫＣｌ；２．２mMＣａＣｌ2 ；０．
２mMＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ；６mMＮａＨＣＯ3；５mMＨ
ＥＰＥＳ；２．８mMグルコース）を、６ウエルプレート
の低い方の仕切り中に入れた（３ml/ ウエル）。内皮細
胞の単層で被覆されたフィルターを６ウエルプレートの
第一のウエルに移動させた。試験化合物を含有するＲｉ
ｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ溶液２mlを、フィルターの上部の
仕切りに入れた。フィルターを６ウエルプレートの他の
ウエルに、化合物添加の１０、２０、３０、６０、９０
及び１２０分後に移動させて、低い方の仕切りから上の
仕切りへの化合物の通過ができるだけ少なくなるように
した。実験を、脳内毛細血管の内皮細胞で単層被覆され
たフィルターか、又は対照としてのコラーゲンのみで単
層被覆されたフィルターで３回づつ実施した。これらは
実験の間中、３７℃で攪拌された。
ed Release, 21, 81-92, 1992) 実験当日、Ｒｉｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ溶液（１５０ mM
ＮａＣｌ；５．２mMＫＣｌ；２．２mMＣａＣｌ2 ；０．
２mMＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ；６mMＮａＨＣＯ3；５mMＨ
ＥＰＥＳ；２．８mMグルコース）を、６ウエルプレート
の低い方の仕切り中に入れた（３ml/ ウエル）。内皮細
胞の単層で被覆されたフィルターを６ウエルプレートの
第一のウエルに移動させた。試験化合物を含有するＲｉ
ｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ溶液２mlを、フィルターの上部の
仕切りに入れた。フィルターを６ウエルプレートの他の
ウエルに、化合物添加の１０、２０、３０、６０、９０
及び１２０分後に移動させて、低い方の仕切りから上の
仕切りへの化合物の通過ができるだけ少なくなるように
した。実験を、脳内毛細血管の内皮細胞で単層被覆され
たフィルターか、又は対照としてのコラーゲンのみで単
層被覆されたフィルターで３回づつ実施した。これらは
実験の間中、３７℃で攪拌された。
【００８９】結果の分析 −透過性係数の決定 化合物の透過係数を決定するために、各物質のクリアラ
ンスを次式：
ンスを次式：
【００９０】
【数１】
【００９１】（式中、Ｘは低い方の仕切り中の物質の
量、Ｃｄは、上の仕切り中の物質の濃度である）にした
がって決定した。クリアランスは、６０分間、経時的に
直線的に増加した。グラフにおいては、クリアランス＝
ｆ（ｔ）であって、勾配を測定すると、ＰＳ＝透過性ｘ
単層膜の表面積 の場合のＰＳｔ（μl/min)が、脳内毛
細血管内皮細胞によって被覆されたフィルターに関して
得られる。ＰＳｆは、同様にして、対照フィルターに関
して計算される。内皮細胞のみの単層の場合の透過性
（ＰＳｅ）は、次式：
量、Ｃｄは、上の仕切り中の物質の濃度である）にした
がって決定した。クリアランスは、６０分間、経時的に
直線的に増加した。グラフにおいては、クリアランス＝
ｆ（ｔ）であって、勾配を測定すると、ＰＳ＝透過性ｘ
単層膜の表面積 の場合のＰＳｔ（μl/min)が、脳内毛
細血管内皮細胞によって被覆されたフィルターに関して
得られる。ＰＳｆは、同様にして、対照フィルターに関
して計算される。内皮細胞のみの単層の場合の透過性
（ＰＳｅ）は、次式：
【００９２】
【数２】
【００９３】により得られる。内皮細胞透過性の係数Ｐ
ｅは、ＰＳｅを内皮細胞単層の表面積で割ることにより
計算できる。Ｐｅは、cm/minで表される。
ｅは、ＰＳｅを内皮細胞単層の表面積で割ることにより
計算できる。Ｐｅは、cm/minで表される。
【００９４】トリメタジジンは、血液脳関門透過性係数
が非常に低い（０．４２）ことが特徴であって、このこ
とは、この化合物が脳中に貫通していきにくく、それゆ
え脳疾患の治療に用いることは考えられないことを意味
する。本発明の化合物に関しては、血液脳関門透過性係
数が非常に高い。対照的に、特に実施例１、２、１７及
び１９の化合物は、血液脳関門透過性係数が１より大き
く、それら化合物の循環血流中の濃度に正確に比例して
脳内に容易に入り込む。
が非常に低い（０．４２）ことが特徴であって、このこ
とは、この化合物が脳中に貫通していきにくく、それゆ
え脳疾患の治療に用いることは考えられないことを意味
する。本発明の化合物に関しては、血液脳関門透過性係
数が非常に高い。対照的に、特に実施例１、２、１７及
び１９の化合物は、血液脳関門透過性係数が１より大き
く、それら化合物の循環血流中の濃度に正確に比例して
脳内に容易に入り込む。
【００９５】 実施例１０５：医薬組成物 １０mg用量を含有する錠剤１０００錠の製造 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＧＺ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 213/81 213/81 311/72 １０２ 311/72 １０２ (72)発明者 セルジュ・ラバダル フランス国、エフ−31120 パンサゲル、 リュ・ドゥ・ラ・タヤド、17 (72)発明者 ダニエル・ギュイヨ フランス国、エフ−31380 モンジョワル、 ルート・ドゥ・ラ・マグダレーヌ（番地な し) (72)発明者 イヴ・ローラン フランス国、エフ−92170 ヴァンヴ、リ ュ・ジャン・ジョレ、76 (72)発明者 ジャン−ポール・ティユマン フランス国、エフ−77590 ボワ・ル・ロ ワ、リュ・ギュスタフ・ボードワン、120 (72)発明者 ベルナール・テスタ スイス国、ツエーハー−1005 ローザン ヌ、アブニュ・ドゥ・リュマン、36 (72)発明者 エメ・クレヴァ フランス国、エフ−13001 マルセーユ、 ブルヴァール・モンリシェ、３
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 Ｒ1 は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基を
表し、 Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し、 Ｒ2 は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ8 アルキル基
（場合によってはカルボキシル基又は直鎖もしくは分岐
鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル基により置換され
ている）、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ
基、フェニル基（場合によっては、１以上の、ハロゲン
原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直
鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキ
シル基又はトリハロメチル基により置換されている）、
Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基〔場合によっては１以上の
フェニル基（それ自身が場合によっては、１以上の、ハ
ロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル
基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒ
ドロキシル基又はトリハロメチル基により置換されてい
る）により置換されている〕、４−（２，３−ジチアシ
クロペンタ−１−イル）ブチル基、ピリジル基、アミノ
基（場合によっては１又は２個の直鎖もしくは分岐鎖の
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基により置換されている）、あるい
は、次式： 【化２】 のいずれかの基を表し、 Ｒ3 は、水素原子、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基、ホル
ミル基、フェニル基（場合によっては、１以上の、ハロ
ゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル
基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒ
ドロキシル基又はトリハロメチル基により置換されてい
る）、ピリジル基、あるいは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ
1 〜Ｃ20アルキル基であって、場合によっては、１以上
の、同一あるいは異なる、ハロゲン原子又は以下の基： −場合によっては、１以上の、ハロゲン原子、直鎖もし
くは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直鎖もしくは分岐
鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキシル基又はトリ
ハロメチル基により置換されている、フェニル基、 −場合によっては、１以上のフェニル（それ自身が場合
によっては１以上の、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐
鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ1
〜Ｃ6 アルコキシ基、ヒドロキシル基又はトリハロメチ
ル基により置換されている）により置換されているＣ3
〜Ｃ7 シクロアルキル基、 −直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、 −ヒドロキシル基、又は、 −ピロリジニル基 によって置換されている直鎖もしくは分岐鎖のＣ1 〜Ｃ
20アルキル基を表す｝で示される化合物、その異性体又
は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが酸素原子を表す、請求項１記載の式
（１）の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが硫黄原子を表す、請求項１記載の式
（１）の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がメチル基を表す、請求項１記載の
式（１）の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2 が、場合によってはフェニル基（そ
れ自身場合によっては置換されている）によって置換さ
れている、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基を表す、請求項
１記載の式（１）の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ2 が、フェニルシクロプロピル基を表
す、請求項４の式（１）の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ3 が、場合によっては置換されている
アルキル基を表す、請求項１記載の式（１）の化合物。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であ
る、Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−Ｅ−フェニルシク
ロプロピルカルボニルオキシ）ベンジル−Ｎ′−エチル
ピペラジン、その異性体又は薬学的に許容しうる酸との
その付加塩。 - 【請求項９】 請求項１の式（１）の化合物の製造法で
あって、式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ1 は、請求項１の式（１）に定義したとおり
である）で示される出発物質を、式（III)： 【化４】 （式中、Ｒ3 は、請求項１の式（１）に定義したとおり
である）で示される置換ピペラジンと、ホルムアルデヒ
ドの存在下で反応させて式（IV）： 【化５】 （式中、Ｒ1 及びＲ3 は、上記と同義である）で示され
る化合物を得、 この化合物を次いで式Ｒ2 ＣＯ2 Ｈ（式中Ｒ2 は、請求
項１の式（Ｉ）に定義したとおりである）で示されるカ
ルボン酸、クロロギ酸アルキル又は式Ｒ2 ＣＯＣｌ（式
中、Ｒ2 は、上記と同義である）で示される酸クロリド
と反応させて、式（Ｉ）の特定の例である（式Ｉ／
ａ）： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同義である）で
示される化合物を得、 この式（Ｉ／ａ）の化合物を、場合によってははローソ
ン試薬の作用に付して、対応のチオエステルであり、式
（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｂ）： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同義である）で
示される化合物を得、 これらの式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物を、適切
であれば標準的精製方法によって精製し、場合によって
はその異性体を分離し、所望であれば薬学的に許容しう
る酸又は塩基との付加塩に転換する方法。 - 【請求項１０】 活性成分として、請求項１〜８のいず
れか１項記載の化合物の少なくとも１つを、それ単独
で、又は１以上の不活性で非毒性な薬学的に許容しうる
賦形剤又は担体と組み合わせて含有する、医薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか１項記載の活
性成分の少なくとも１つを含有し、慢性細胞性虚血、急
性の脳性、心臓性又は末梢性の虚血事故の治療、アルツ
ハイマー病又はパーキンソン病のような慢性神経変性疾
患の治療、あるいは、移植目的の臓器の保存状態の改良
又は再輸液のストレス時の移植臓器の生存率の改良のた
めに有用な、請求項１０記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615415A FR2757164B1 (fr) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9615415 | 1996-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10175967A true JPH10175967A (ja) | 1998-06-30 |
Family
ID=9498696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9344823A Pending JPH10175967A (ja) | 1996-12-16 | 1997-12-15 | 新規なｎ−ベンジルピペラジン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849745A (ja) |
| EP (1) | EP0847999B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10175967A (ja) |
| CN (1) | CN1192436A (ja) |
| AT (1) | ATE199902T1 (ja) |
| AU (1) | AU720803B2 (ja) |
| BR (1) | BR9706360A (ja) |
| CA (1) | CA2225780C (ja) |
| DE (1) | DE69704329T2 (ja) |
| DK (1) | DK0847999T3 (ja) |
| ES (1) | ES2157541T3 (ja) |
| FR (1) | FR2757164B1 (ja) |
| GR (1) | GR3035855T3 (ja) |
| HU (1) | HUP9702481A3 (ja) |
| NO (1) | NO975903L (ja) |
| NZ (1) | NZ329394A (ja) |
| PL (1) | PL323767A1 (ja) |
| PT (1) | PT847999E (ja) |
| ZA (1) | ZA9711253B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2439634A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Technological Resources Pty Limited | Benzene-1 2-diol mannich bases ligands polymers and method of selective metal ions removal |
| FR2827284B1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN102993122B (zh) * | 2012-12-24 | 2015-03-04 | 武汉武药制药有限公司 | 盐酸曲美他嗪的合成新路线 |
| EP4092013A1 (en) | 2017-06-20 | 2022-11-23 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism |
| US11780811B2 (en) | 2020-06-30 | 2023-10-10 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
| US11530184B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-12-20 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
| US11883396B2 (en) | 2021-05-03 | 2024-01-30 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3262852A (en) * | 1966-07-26 | Vasodilator and anti-anginose com- pounds containing methoxy benzyl piperazines and method of using the same | ||
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| FR805M (ja) * | 1960-06-30 | 1961-09-01 | ||
| FR1302958A (fr) * | 1961-03-21 | 1962-09-07 | Science Union & Cie | Préparations des dérivés trialcoxylés de la benzyl-1 pipérazine |
| FR1303080A (fr) * | 1961-07-25 | 1962-09-07 | Science Union Et Compagnie Soc | Pipérazines disubstituées |
| DE68915555T2 (de) * | 1988-01-26 | 1994-10-20 | Nippon Chemiphar Co | Arzneimittel für Leberkrankheiten und Piperazin-Derivate. |
| FR2681324B1 (fr) * | 1991-09-18 | 1993-10-29 | Adir Cie | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2703048B1 (fr) * | 1993-03-24 | 1996-01-05 | Adir | Nouveaux composes n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1996
- 1996-12-16 FR FR9615415A patent/FR2757164B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-04 PT PT97402934T patent/PT847999E/pt unknown
- 1997-12-04 DK DK97402934T patent/DK0847999T3/da active
- 1997-12-04 EP EP97402934A patent/EP0847999B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 DE DE69704329T patent/DE69704329T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-04 ES ES97402934T patent/ES2157541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 AT AT97402934T patent/ATE199902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 PL PL97323767A patent/PL323767A1/xx unknown
- 1997-12-15 US US08/990,611 patent/US5849745A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-15 NZ NZ329394A patent/NZ329394A/xx unknown
- 1997-12-15 ZA ZA9711253A patent/ZA9711253B/xx unknown
- 1997-12-15 JP JP9344823A patent/JPH10175967A/ja active Pending
- 1997-12-16 NO NO975903A patent/NO975903L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 BR BR9706360A patent/BR9706360A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 CN CN97107273A patent/CN1192436A/zh active Pending
- 1997-12-16 HU HU9702481A patent/HUP9702481A3/hu unknown
- 1997-12-16 AU AU48422/97A patent/AU720803B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 CA CA002225780A patent/CA2225780C/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-11 GR GR20010400707T patent/GR3035855T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9702481A2 (hu) | 1998-07-28 |
| HU9702481D0 (en) | 1998-03-02 |
| NZ329394A (en) | 1998-10-28 |
| PL323767A1 (en) | 1998-06-22 |
| PT847999E (pt) | 2001-08-30 |
| DE69704329D1 (de) | 2001-04-26 |
| NO975903D0 (no) | 1997-12-16 |
| ZA9711253B (en) | 1998-06-23 |
| CA2225780C (fr) | 2002-11-19 |
| CA2225780A1 (fr) | 1998-06-16 |
| DE69704329T2 (de) | 2001-09-20 |
| AU4842297A (en) | 1998-06-18 |
| GR3035855T3 (en) | 2001-08-31 |
| ATE199902T1 (de) | 2001-04-15 |
| CN1192436A (zh) | 1998-09-09 |
| HUP9702481A3 (en) | 1999-03-01 |
| NO975903L (no) | 1998-06-17 |
| FR2757164B1 (fr) | 1999-01-22 |
| FR2757164A1 (fr) | 1998-06-19 |
| EP0847999B1 (fr) | 2001-03-21 |
| US5849745A (en) | 1998-12-15 |
| DK0847999T3 (da) | 2001-04-30 |
| EP0847999A1 (fr) | 1998-06-17 |
| BR9706360A (pt) | 1999-06-01 |
| AU720803B2 (en) | 2000-06-15 |
| ES2157541T3 (es) | 2001-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4112606A1 (en) | Aromatic compound and use thereof in preparing antineoplastic drugs | |
| AU599029B2 (en) | Ascorbic acid derivatives, production and use thereof | |
| JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| CA2608243A1 (en) | Acyl hydrazones for treating cardiovascular diseases | |
| DE69915687T2 (de) | Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa | |
| JPH08169884A (ja) | シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体 | |
| CN110746396B (zh) | 含硒异唑胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| EP0168005B1 (en) | Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| DE60114640T2 (de) | Antithrombosemittel | |
| JPH10175967A (ja) | 新規なｎ−ベンジルピペラジン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP6985764B2 (ja) | アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用 | |
| US8188126B2 (en) | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| CN116813691B (zh) | 新的二肽类化合物及其用途 | |
| FR2806722A1 (fr) | Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP4293028A1 (en) | Smtp-7 derivative and use thereof | |
| JPS63275575A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| EP2725025A1 (fr) | Dérives de 1H-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du P2Y12 | |
| JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CN108329282B (zh) | 一种苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用 | |
| US7776901B2 (en) | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors | |
| KR100648618B1 (ko) | 활성 산소 억제제 | |
| AT406675B (de) | (-)-(3r)-3-methyl-4-(4-(4-(4-pyridyl) piperazin-1-yl)phenoxy)buttersäure als zellulärer adhäsionsinhibitor | |
| JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 | |
| JPH11240896A (ja) | ［（ｓ）−１−［（ｓ）−２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−イソプロピルチオ−２−メチルプロピル］カルバミックアシド プロピルエステルの１／２硫酸塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041015 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080723 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080729 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081224 |