CN1192436A - 新的n－苄基哌嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物及其异构体和其与药用酸或碱的加成盐;其中:R1代表直链或支链(C1－C6)烷基;X代表氧或硫原子;R2代表视具体情况而定取代的烷基,烷氧基,视具体情况而定取代的苯基,视具体情况而定取代的环烷基,4－(2,3－二硫杂环戊－1－基)丁基,吡啶基或视具体情况而定取代的氨基或如说明书中所定义的任一个所述基团;R3代表氢原子或环烷基,甲酰基,视具体情况而定取代的苯基,吡啶基或视具体情况而定取代的烷基。

Description

新的N-苄基哌嗪化合物、它们的 制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的N-苄基哌嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
举例详细说明先有技术如下：
法国专利1,302,958和805M分别涉及N-(三烷氧基苄基)哌嗪的制备方法和(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪作为具有舒张血管作用的药物的用途，
由Hiroshi Ohtaka等在Chem.Pharm.Bull.，35，2774-3275(1987)和Chem.Pharm.Bull.，37，11，2124-3122(1989)撰写的文章中述及具有血管舒张活性的曲美他嗪(trimetazidine)衍生物和1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-羟基-3，4-二甲氧基苄基)哌嗪的合成，
由Tsuneo Kawashima等在J.Pharmacobio-Dyn，14，449-459(1991)撰写的文章中涉及新颖的KB-2796的代谢产物，特别是1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-羟基-3，4-二甲氧基苄基)哌嗪的分离和鉴定；
欧洲专利EP 533,579，描述了具有抗缺氧和抗局部缺血活性的N-苄基哌嗪衍生物，
最后，欧洲专利EP 617,027描述了用于治疗由于氧化代谢功能失调引起的神经元疾病的N-苄基哌嗪衍生物。
本发明衍生物除了是新颖的这一事实外，它们还具有特别有益的药理活性和治疗性质。
它们尤其使经受缺氧应激反应的线粒体得到保护；使通过氧非补偿性器官的ATP合成得以修复和使置于局部缺血条件下的离体心脏得到保护，最后，它们能够通过血/脑屏障。由于这些性质而使它们用于治疗慢性细胞缺血、急性大脑、心脏或外周缺血意外；用于治疗慢性神经变性疾病(如阿耳茨海默氏疾病或帕金森氏疾病)和用于改进移植器官的储藏和提高再灌注应激反应期间移植器官的存活能力。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物及其异构体和其与药用酸或碱的加成盐：其中：
R1代表直链或支链(C1-C6)烷基；
X代表氧或硫原子；
R2代表直链或支链(C1-C8)烷基(视具体情况而定被直链或支链羧基或(C1-C6)烷氧羰基取代)，直链或支链(C1-C6)烷氧基，苯基(视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤甲基取代)，(C3-C7)环烷基(视具体情况而定被一个或多个苯基取代，该苯基本身视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤甲基取代)，4-(2，3-二硫杂环戊-1-基)丁基，吡啶基，氨基(视具体情况而定被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，或任一个下列基团：
R3代表氢原子，(C3-C7)环烷基，甲酰基，苯基(视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤甲基取代)，吡啶基，或直链或支链(C1-C20)烷基，该烷基视具体情况而定被一个或多个相同或不同的卤原子或下列基团取代：-   视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤代甲基取代的苯基；-   视具体情况而定被一个或多个苯基取代的(C3-C7)环烷基，所述苯基本身视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤甲基取代；-   直链或支链(C1-C6)烷氧基；-   羟基；或-   吡咯烷基。
在所述药用酸中，可以非限定性方式列举的有：盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，樟脑酸等等。
在所述药用碱中，可以非限定性方式列举的有：氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺等等。
本发明还包括式(I)化合物的制备方法，其中，所用的起始原料是式(II)化合物：
Figure A9710727300081
其中R1与式(I)中的定义相同，在甲醛存在下，使所述化合物与式(III)所示的取代的哌嗪反应：
Figure A9710727300091
其中R3与式(I)中的定义相同，以便得到式(IV)化合物：其中R1和R3与式(I)中的定义相同；然后，使该化合物与式R2CO2H的羧酸(其中R2与式(I)中的定义相同)、氯代甲酸烷基酯、式R2COCl的酰氯(其中R2与上述定义相同)、酸酐或氯代氨基甲酸酯反应，以便得到式(I/a)化合物：
Figure A9710727300093
该化合物是式(I)化合物的具体实例，其中R1，R2和R3与上述定义相同，视具体情况而定使所述式(I/a)化合物与Lawesson试剂作用，以便得到相应的式(I/b)的硫代酯：该化合物是式(I)化合物的具体实例，其中R1、R2和R3与式(I)定义相同，根据标准纯化技术根据需要纯化所述式(I/a)或式(I/b)化合物，视具体情况而定分离它们的异构体，并且，如果需要，可将它们转化为与药用酸或碱形成的加成盐。
更具体地说，其中R3代表氢原子的本发明化合物得自于其中R3代表苄基的式(I/a)化合物，是在二甲基甲酰胺中经过催化氢化得到的。
优选的本发明化合物是其中R1代表甲基和X代表氧原子的式(I)化合物。
在其中R1代表甲基和X代表氧原子的本发明优选化合物中，优选取代基R2是视具体情况而定被取代的(C3-C7)环烷基，更优选苯基环丙基；优选取代基R3是视具体情况而定取代的烷基，更优选乙基或苄基。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的至少一种单独或与一种或多种惰性无毒赋形剂或载体结合的式(I)化合物。
更具体地说，在本发明的药物组合物中，可被提及的是那些适合于口服、肠胃外和鼻腔给药，单一的或糖衣片剂、舌下片剂、胶囊、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏、表皮凝胶体等。
使用剂量依患者的年龄和体重，疾病的性质和严重程度以及给药途径而变化，可以是口服，鼻腔、直肠或肠胃外给药。在每24小时给药1-3剂进行治疗时一般单位剂量范围为0.1至500mg之间。
下面的实施例举例说明本发明，但是不以任何方式限制本发明。
使用的起始原料是已知产物或根据已知方法制备的产物。
根据通常的光谱技术(红外，NMR，质谱等等)测定实施例所述化合物的结构。实施例1：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物步骤A：N-(3，4-二甲氧基-2-羟基)苄基-N’-乙基哌嗪
室温下，伴随着剧烈搅拌，将含56mmol N-乙基哌嗪的100ml乙醇和含56mmol 2，3-二甲氧基苯酚的100ml乙醇同时加到反应器中，将45ml，38％W/V甲醛水溶液滴加到上述溶液中，室温下，搅拌反应介质24小时，然后，在部分真空下将其蒸发至干。
使残渣在硅胶中进行层析，用二氯甲烷/甲醇(97/3)作为洗脱剂，得到预期产物。步骤B：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物
惰性气氛下，伴随着搅拌将含120mmol草酰氯的20ml二氯甲烷溶液滴加到40mmol 2-E-苯基环丙基羧酸于二氯甲烷和二甲基甲酰胺(90/10)混合物中0℃的溶液中。将反应介质维持在0℃达一小时；然后在25℃下维持12小时，在部分真空下蒸发除去过量草酰氯和溶剂，并用20ml二氯甲烷溶解得到的残渣。
将得到的溶液滴加到含40mmol上一步骤中得到的化合物的150ml无水吡啶溶液中，在25℃下，搅拌反应介质24小时，然后，在部分真空下将其蒸发至干。
使得到的残渣在硅胶中进行层析，用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为洗脱剂，得到预期的碱式产物，将该化合物溶解在最小量的无水乙醚中，然后将其加到溶解在无水乙醚中的两倍于化学当量的HCl中，立刻形成大量的沉淀，过滤收集沉淀，并在乙醇/乙醚混合液中使其重结晶，过滤出沉淀的二盐酸化物，并在乙醇/乙醚混合液中使其重结晶。元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    60.36    6.89    5.63实测值    60.30    6.89    5.65熔点：    222℃实施例2：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物
根据实施例1所述方法，在步骤A中用N-苄基哌嗪代替N-乙基哌嗪得到预期产物。元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    62.39    6.63    4.85实测值    62.23    6.34    4.97熔点：    216℃实施例3：N-(2-苯甲酰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物
根据实施例1所述方法，在步骤A中用N-苄基哌嗪代替N-乙基哌嗪和在步骤B中用苯甲酸代替2-E-苯基环丙基羧酸得到预期产物。元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    62.43    6.21    5.39实测值    62.85    6.18    5.39熔点：    210℃
用相应的起始原料，根据实施例1所述方法制备下列实施例化合物。实施例4：N-(2-苯甲酰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    57.77    6.61    6.12实测值    57.97    6.80    6.42熔点：    205℃(分解)实施例5：N-(2-乙酰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    51.65    7.14    7.09实测值    51.55    6.95    7.32熔点：    230℃(分解)实施例6：N-(2-乙酰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    57.77    6.61    6.12实测值    58.05    6.57    6.10熔点：    220℃(分解)实施例7：N-(2-叔丁基羰基氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物实施例8：N-(2-叔丁基羰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物实施例9：N-(3，4-二甲氧基-2-辛酰基氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物实施例10：N-(3，4-二甲氧基-2-辛酰基氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物实施例11：N-(3，4-二甲氧基-2-烟酰基氧基)苄基-N’-乙基哌嗪三盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    50.97    6.11    8.49实测值    50.44    6.24    8.26熔点：    180℃实施例12：N-(3，4-二甲氧基-2-烟酰基氧基)苄基-N’-苄基哌嗪三盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    56.07    5.79    7.55实测值    56.19    5.53    7.56熔点：    213℃实施例13：N-[2-(6’-乙酰氧基-2’，5’，7’，8’-四甲基苯并二氢吡喃-2-基羰基氧基)-3，4-二甲氧基]苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    59.33    7.07    4.46实测值    58.97    7.10    4.18熔点：    215℃实施例14：N-[2-(6’-乙酰氧基-2’，5’，7’，8’-四甲基苯并二氢吡喃-2-基羰基氧基)-3，4-二甲氧基]苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    62.70    6.72    4.06实测值    62.58    6.97    4.27熔点：    227℃实施例15：N-{2-[5-(2，3-二硫杂环戊-1-基)丙酰氧基-3，4-二甲氧基}苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    51.01    7.07    5.17实测值    50.67    6.71    4.78熔点：    204℃实施例16：N-{2-[5-(2，3-二硫杂环戊-1-基)丙酰氧基-3，4-二甲氧基}苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    55.71    6.68    4.64实测值    55.92    6.52    4.81熔点：    220℃(分解)实施例17：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    60.36    6.89    5.63实测值    60.30    6.89    5.65熔点：    200℃实施例18：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    64.40    6.49    5.01实测值    64.35    6.76    4.82熔点：    206℃实施例19：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    60.36    6.89    5.63实测值    60.30    6.89    5.65熔点：    210℃实施例20：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    64.40    6.49    5.01实测值    64.25    6.32    5.23熔点：    205℃实施例21：N-[3，4-二甲氧基-2-(3-羧基丙酰氧基)]苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物实施例22：N-[3，4-二甲氧基-2-(3-羧基丙酰氧基)]苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物实施例23：N-[3，4-二甲氧基-2(7-甲氧基庚酰氧基)]苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物实施例24：N-[3，4-二甲氧基-2(7-甲氧羰基庚酰氧基)]苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物实施例25：N-[3，4-二甲氧基-2(3-生育酰基丙酰氧基)]苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物生育酰基代表基团：元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    66.57    9.08    3.23实测值    66.42    9.35    3.50熔点：    190℃实施例26：N-[3，4-二甲氧基-2(3-生育酰基丙酰氧基)]苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    68.59    8.69    3.02实测值    68.32    8.92    3.24熔点：    206℃实施例27：N-(2-乙氧羰基氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物
将含11mmol氯代甲酸乙酯的10ml二氯甲烷溶液滴加到含有10mmol N-苄基-N’-(3，4-二甲氧基-2-羟基)苄基哌嗪的100ml无水二氯甲烷溶液中，室温下搅拌24小时以后，观察到沉淀的形成，用碳酸钠水溶液中和以后，用二氯甲烷萃取反应介质，并在部分真空下浓缩有机相至干，使残渣经硅胶柱层析(洗脱剂：95/5二氯甲烷/甲醇)，合并得到的馏份，然后在部分真空下将其浓缩。
将溶解在最小量无水乙醚中的如此得到的10mmol化合物加到溶解在无水乙醚中的两倍于化学当量的HCl中，立刻形成大量沉淀，将其滤出，在乙醇/乙醚混合液中重结晶，得到预期产物。元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    56.68    6.62    5.75实测值    56.42    6.85    5.42熔点：    223℃实施例28：N-(2-乙氧羰基氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物
按照实施例27所述方法得到预期产物。元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    50.83    7.11    6.59实测值    50.62    6.96    6.15熔点：    213℃实施例29：N-(2-二甲氨基羰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物
将11mmol N，N-二甲基氨基甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到10mmol N-苄基-N’-(3，4-二甲氧基-2-羟基)苄基-哌嗪的100ml无水二氯甲烷溶液中，室温下将其搅拌24小时后，观察到沉淀的形成，用碳酸钠水溶液中和后，用二氯甲烷草取反应介质，在部分真空下浓缩有机相至干，使残渣经硅胶柱层析(洗脱剂：95/5二氯甲烷/甲醇)，合并得到的馏份，然后在部分真空下将其浓缩，得到预期产物。元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    58.36    7.25    8.17实测值    58.59    6.98    8.26熔点：    229℃实施例30：N-(2-二甲氨基羰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物
按照实施例29所述方法得到预期产物。元素的微量分析：
      C％   H％   N％计算值    53.10    7.80    9.29实测值    53.25    7.52    9.66熔点：    190℃
用相应的起始原料，按照实施例1的方法制备下列实施例化合物。实施例31：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-甲酰基哌嗪盐酸化物实施例32：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-甲酰基哌嗪盐酸化物实施例33：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-甲酰基哌嗪盐酸化物实施例34：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-甲酰基哌嗪盐酸化物实施例35：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-环己基哌嗪二盐酸化物实施例36：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-环己基哌嗪二盐酸化物实施例37：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-环己基哌嗪二盐酸化物实施例38：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-环己基哌嗪二盐酸化物实施例39：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-苯基哌嗪二盐酸化物实施例40：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-苯基哌嗪二盐酸化物实施例41：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-苯基哌嗪二盐酸化物实施例42：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-苯基哌嗪二盐酸化物实施例43：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-2-吡啶基哌嗪三盐酸化物实施例44：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-2-吡啶基哌嗪三盐酸化物实施例45：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-2-吡啶基哌嗪三盐酸化物实施例46：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-2-吡啶基哌嗪三盐酸化物实施例47：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-甲基哌嗪二盐酸化物实施例48：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-甲基哌嗪二盐酸化物实施例49：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-甲基哌嗪二盐酸化物实施例50：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-甲基哌嗪二盐酸化物实施例51：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-4，4’-二氟二苯甲基哌嗪二盐酸化物实施例52：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-4，4’-二氟二苯甲基哌嗪二盐酸化物实施例53：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-4，4’-二氟二苯甲基哌嗪二盐酸化物实施例54：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-4，4’-二氟二苯甲基哌嗪二盐酸化物实施例55：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-二苯甲基哌嗪二盐酸化物实施例56：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-二苯甲基哌嗪二盐酸化物实施例57：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-二苯甲基哌嗪二盐酸化物实施例58：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-二苯甲基哌嗪二盐酸化物实施例59：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-[2-(N-吡咯烷基)乙基]哌嗪三盐酸化物实施例60：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-[2-(N-吡咯烷基)乙基]哌嗪三盐酸化物实施例61：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-[2-(N-吡咯烷基)乙基]哌嗪三盐酸化物实施例62：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-[2-(N-吡咯烷基)乙基]哌嗪三盐酸化物实施例63：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-(4-氟苄基)哌嗪二盐酸化物实施例64：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-(4-氟苄基)哌嗪二盐酸化物实施例65：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-(4-氟苄基)哌嗪二盐酸化物实施例66：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-(4-氟苄基)哌嗪二盐酸化物实施例67：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-异丙基哌嗪二盐酸化物实施例68：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-异丙基哌嗪二盐酸化物实施例69：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-异丙基哌嗪二盐酸化物实施例70：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-异丙基哌嗪二盐酸化物实施例71：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-丙基哌嗪二盐酸化物实施例72：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-丙基哌嗪二盐酸化物实施例73：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-丙基哌嗪二盐酸化物实施例74：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-丙基哌嗪二盐酸化物实施例75：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-庚基哌嗪二盐酸化物实施例76：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-庚基哌嗪二盐酸化物实施例77：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-庚基哌嗪二盐酸化物实施例78：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-庚基哌嗪二盐酸化物实施例79：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-十六烷基哌嗪二盐酸化物实施例80：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-十六烷基哌嗪二盐酸化物实施例81：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-十六烷基哌嗪二盐酸化物实施例82：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-十六烷基哌嗪二盐酸化物实施例83：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-十八烷基哌嗪二盐酸化物实施例84：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-十八烷基哌嗪二盐酸化物实施例85：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-十八烷基哌嗪二盐酸化物实施例86：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-十八烷基哌嗪二盐酸化物实施例87：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸化物实施例88：N-(3，4-二甲氧基-2-苯甲酰基氧基)苄基-N’-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸化物实施例89：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(S，S)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸化物实施例90：N-(3，4-二甲氧基-2-E-(R，R)-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸化物实施例91：N-(2-乙酰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-[3-甲基-12-(4-甲基苯基)]-十二烷基哌嗪二盐酸化物实施例92：N-(2-异丁酰基氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-苄基哌嗪熔点：油实施例93：N-(2-异丁酰基氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-甲酰基哌嗪熔点：油实施例94：N-(3，4-二甲氧基-2-(烟酰基氧基))苄基-N’-三苯甲基哌嗪实施例95：N-(2-异丁酰基氧基-3，4-二甲氧基)苄基哌嗪
在氢气压力下，二甲基甲酰胺中，5％Pd/C催化剂存在下，将实施例92化合物脱苄基化得到预期化合物。熔点：油
按照实施例95所述方法得到实施例96-99化合物，并在盐酸介质中将其转化为相应的盐。实施例96：N-(2-叔丁基羰基氧基-3，4-二甲氧基)苄基哌嗪二盐酸化物熔点：230℃实施例97：N-(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基哌嗪二盐酸化物实施例98：N-(2-苯甲酰基氧基-3，4-二甲氧基)苄基哌嗪二盐酸化物实施例99：N-(3，4-二甲氧基-3-烟酰基氧基)苄基哌嗪三盐酸化物实施例100：N-(3，4-二甲氧基-2-硫代乙酰氧基)苄基-N’-乙基哌嗪二盐酸化物
在惰性气氛中，伴随着搅拌，将12mmol Lawesson试剂加到10mmol实施例5所述的N-(2-乙酰氧基-3，4-二甲氧基)苄基-N’-乙基哌嗪的50ml二甲苯溶液中，在130℃，将反应介质维持18小时，冷却并蒸发溶剂后，使残渣经过硅胶层析，先用石油醚，然后用二氯甲烷洗脱，得到预期产物。实施例101：N-(3，4-二甲氧基-2-硫代乙酰氧基)苄基-N’-苄基哌嗪二盐酸化物
按照实施例31所述的方法得到预期产物。
                 本发明衍生物的药理学研究
与曲美他嗪(2，3，4-三甲氧基苄基哌嗪)对比研究本发明化合物。实施例102：在局部缺血再灌注期间(离体大鼠心脏)，对本发明化合物在心肌收缩功能方面和在心肌细胞能量代谢反应方面的研究。
在对离体大鼠心脏进行试验期间，曲美他嗪的抗局部缺血效果伴随着局部缺血酸中毒的减少和ATP生成机能的保护(Lavanchy等，Advances in Studies on Heart Metabolism，pp.257-262，1987)。通过使用31P NMR光谱进行该研究，所述技术能够监测离体和灌注心脏中磷酸化化合物(ATP，磷酸肌酸，无机磷酸盐)的含量和细胞内pH的变化，此方法可连续观测一系列与心肌能量状态有关的各种变量，并可进行几种产物抗局部缺血性质的比较评价。方法
在恒压(100cm水柱)下，动脉灌注离体大鼠心脏30分钟，然后，使其部分全缺血(冠状输出减少至最初输出的1.3％)24分钟，最后，在恒压下，再次灌注离体鼠心脏30分钟。
在整个试验过程中，记录与3分钟所得结果对应的NMR谱数据，统计处理后，用它们来测定贲门内ATP，磷酸肌酸(PC)和无机磷酸盐(Pi)的浓度，并测定细胞内的pH。从这些数据中，能够测定局部缺血和再灌注期间这些变量的动力学变化。试验方法
该方法用来评价局部缺血前和局部缺血期间本发明产物的效果，为此氧量正常normoxic灌注20分钟后，将本发明产物施于灌注介质中；使其在整个剩余试验期间维持存在于灌注溶液中，该对比研究选择的浓度为5×10-6M。参见图1。第一试验组：
该试验组用来评价产物对于心脏功能的效果，在上述条件下灌注心脏，将与压力传感器连接的导管引入左心室(通过心房)，以便监测由LV引起的压力变化，并且监测心率和心脏输出量。第二试验组：
在5.9T超导磁铁中进行该组试验，以便记录31P NMR谱，该试验组用来评估产物对于氧量正常、局部缺血和在再灌注时心肌能量平衡的影响。结果
该研究得到的结果显示心肌局部缺血再灌注程序期间，用本发明化合物，特别是实施例1化合物使曲美他嗪的细胞保护效果得到极大的增强，甚至使细胞内ATP含量达到统计学上有意义的效果。实施例1化合物还对于局部缺血诱导的细胞内酸中毒的效果特别显著：局部缺血终止时，对照组细胞内pH值从7.2降到6.0，用曲美他嗪处理组维持在pH6.35，和用实施例1化合物处理组维持在pH6.5，在病理学上讲这是相当可观的差异。实施例103：对于试验钙超载期间线粒体能量产生的活性
线粒体在ATP形式中对细胞能量产生中起着必不可少的作用，局部缺血后细胞缺氧情形引起细胞内钙超载(Marban等，80 17-22，1989)，特别是线粒体钙超载，该情形与ATP合成的下降有关：已经证实线粒体扩大钙的贮存降低ATP合成(Tuena de Gomez-Puyou等，Biochem.Biophys.Acta，532，396-405，1980)并且所述钙的过量是局部缺血病理学细胞障碍特征的原因(cheung等，New Engl.J.Med.，314，1670-1676，1986)。
对放置在含有环孢酶素A的介质中的离体线粒体试验性地降低所述线粒体ATP的合成，环孢酶素A阻断了线粒体Ca2+的排除，线粒体Ca2+在线粒体中可导致Ca2+离子积累和产生ATP的氧化磷酸化作用的减弱(Crompton等，1988；Broekemeier等，Biochem.J.，255，357-360，1989)。仪器和方法
下述方法是Salducci等(J.Pharmacol.Exp.Ther.，277，417-422，1996)描述的一种方法，主要是从大鼠肝中提取线粒体，通过加入琥珀酸钠引起线粒体的呼吸作用(置于反应器中的1.5mg蛋白质)，以上述物质作为底物(6×10-4M)，并通过将最终达1×10-5M浓度的ADP加到存活介质中触发氧化磷酸化作用。
通过记录耗氧率(按nmol/分钟/mg线粒体蛋白质计)能够计算在ATP形成中线粒体能量合成的特征参数。结果
该研究得到的结果显示本发明化合物有效地修复线粒体ATP的合成，本发明化合物使修复达80至100％之间，在1×10-6M浓度下，用实施例1化合物可观察到100％的修复，而用曲美他嗪时该修复仅有47％。实施例104：化学物质通过血/脑屏障能力的研究血/脑屏障模型的描述
为了研究脑毛细管的“体外”功能，我们建立了共培养模型，该模型再造“体内”环境，在过滤器的任一边上培养毛细管内皮细胞和星形细胞。参见图2。
在上部间隔室中的过滤器上培养内皮细胞，星形细胞在下部间隔室的陪替皿底盘上培养。
在此条件下，这些细胞保持内皮细胞的所有标志(因子VIII的存在，非血栓形成的表面，前列环素的产生，转化酶的存在)和血脑屏障的所有标志(紧密接点的存在，胞饮泡的稀薄，单胺氧化酶和γ-谷氨酰转肽酶的存在(Dehouck等，J.f Controlled Release，21，81-92，1992))。方法(Dehouck等，J.of Controlled Release，21，81-92，1992)
在试验当天，将Ringer-HEPES溶液(150mM NaCl；5.2mMKCl；2.2mM CaCl2；0.2mM MgCl2·6H2O；6mM NaHCO3；5mMHEPES；2.8mM葡萄糖)置于下部间隔室的六孔盘上(3ml/孔)，将用单层内皮细胞覆盖的过滤器转移到六孔盘的第一个孔中，将含有试验化合物的2ml Ringer-HEPES溶液置于过滤器的上部间隔室中，在加入化合物后10，20，30，60，90和120分钟时，将过滤器转移到六孔盘另外的孔中，以便将化合物从下部间隔室到上部间隔室的可能通道减少到最小。
用脑毛细管中的单层内皮细胞或单层胶原作为对照物覆盖过滤器进行三次试验，整个试验中在37℃下搅拌。结果的分析
-渗透率的测定
为了测定化合物的渗透率，根据下式测定每个物质的清除率(clearance)：其中X是下部间隔室中物质的量，其中Cd是上部间隔室中物质的浓度。
在60分钟时间内清除率呈线性增加，在清除率＝f(t)的曲线图中，测定斜率值“PSt”，其中PS＝渗透率×脑毛细管内皮细胞覆盖过滤器的单层表面积(μl/min)，以同样的方式计算对照过滤器的“PSf”。下式给出只有内皮细胞单层时的渗透率(PSe)： 1 PSe = 1 PSt - 1 PSf
通过用内皮细胞单层表面积除以“PSe”计算内皮的渗透率“Pe”，“Pe”以“cm/min”为单位表示。结论
曲美他嗪的特征在于极低的血/脑屏障渗透率(0.42)，表明该化合物不能充分渗透到脑中，并且不能将其用于大脑病理状态的治疗。
本发明化合物明显地具有较高的血/脑屏障渗透率。
与此形成鲜明对照的是，特别是实施例1，2，17和19中的化合物(血/脑屏障渗透率大于1)非常容易渗透到脑中，其渗透率与它们在循环流中的浓度呈正比。实施例105：药物组合物含有10mg剂量的1000片制剂实施例1化合物…………………………………………10g羟丙基纤维素……………………………………………2g小麦淀粉…………………………………………………10g乳糖……………………………………………………100g硬脂酸镁…………………………………………………3g滑石粉……………………………………………………3g

Claims (11)

1.式(I)化合物及其异构体和其与药用酸或碱的加成盐：
Figure A9710727300021
其中：
R1代表直链或支链(C1-C6)烷基；
X代表氧或硫原子；
R2代表直链或支链(C1-C8)烷基(视具体情况而定被直链或支链羧基或(C1-C6)烷氧羰基取代)，直链或支链(C1-C6)烷氧基，苯基(视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤甲基取代)，(C3-C7)环烷基(视具体情况而定被一个或多个苯基取代，该苯基本身视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤甲基取代)，4-(2，3-二硫杂环戊-1-基)丁基，吡啶基，氨基(视具体情况而定被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，或任一个下列基团：R3代表氢原子，(C3-C7)环烷基，甲酰基，苯基(视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤甲基取代)，吡啶基，或直链或支链(C1-C20)烷基，该烷基视具体情况而定被一个或多个相同或不同的卤原子或下列基团取代：-   视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤代甲基取代的苯基；-   视具体情况而定被一个或多个苯基取代的(C3-C7)环烷基，所述苯基本身视具体情况而定被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或三卤甲基取代；-   直链或支链(C1-C6)烷氧基；-   羟基；或-   吡咯烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中X代表氧原子。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中X代表硫原子。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1代表甲基。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2代表视具体情况而定被苯基取代的直链或支链(C3-C7)环烷基，所述苯基本身视具体情况而定被取代。
6.根据权利要求4所述的式(I)化合物，其中R2代表苯基环丙基。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R3代表视具体情况而定取代的烷基。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物，该化合物是N(3，4-二甲氧基-2-E-苯基环丙基羰基氧基)苄基-N’-乙基哌嗪及其异构体和其与药用酸形成的加成盐。
9.式(I)化合物的制备方法，其中，所用的起始原料是式(II)化合物：其中R1与式(I)中的定义相同，在甲醛存在下，使所述化合物与式(III)取代的哌嗪反应：
Figure A9710727300042
其中R3与式(I)中的定义相同，以便得到式(IV)化合物：其中R1和R3与式(I)中的定义相同；然后，使该化合物与式R2CO2H的羧酸(其中R2与式(I)中的定义相同)、氯代甲酸烷基酯、式R2COCl的酰氯(其中R2与上述定义相同)反应，以便得到式(I/a)化合物：
Figure A9710727300044
该化合物是式(I)化合物的具体实例，其中R1，R2和R3与上述定义相同，视具体情况而定使所述式(I/a)化合物与Lawesson试剂作用，以便得到相应于式(I/b)的硫代酯：
Figure A9710727300045
该化合物是式(I)化合物的具体实例，其中R1，R2和R3与式(I)定义相同，
根据标准纯化技术在适宜情况下纯化所述式(I/a)或式(I/b)化合物，视具体情况而定分离它们的异构体，并且，如果需要，与药用酸或碱形成加成盐。
10.药物组合物，该组合物含有作为活性成分的至少一种如权利要求1-8中任一项所述，单独存在或与一种或多种惰性、无毒药用赋形剂或载体结合的化合物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中含有至少一种用于治疗慢性细胞缺血，急性大脑、心脏或外周缺血意外，用于治疗慢性神经变性疾病如阿耳茨海默氏疾病或帕金森氏疾病和用于改进移植器官的储存和提高再灌注应激反应期间移植器官的存活能力的权利要求1-8中任一项所述的活性成分。
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