CN114874245A - 一种二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,及其制备方法与应用。本发明所公开的前药化合物,可在单一小分子中同时实现携带二硫代氨基甲酸和金属离子,且保持两者处于惰性状态;在特定条件下触发释放二硫代氨基甲酸原型,恢复其金属螯合功能,与分子中携带金属离子发生分子内的金属配位反应,形成具有生物活性的二硫代氨基甲酸金属配合物。本发明公开的前药化合物可实现选择性的金属配合物的原位激活,在肿瘤防治、金属离子代谢异常相关疾病中均有很好的应用前景;同时为金属配位型药物的前药设计提供了可行的思路和方法。
Description
技术领域
本发明属于药学技术领域,涉及一种二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,及其制备方法与应用。
背景技术
前药
前药是药物发展的一个经典策略。通常,利用化学修饰的方式连接活性药物的关键基团得到无活性或低活性的前药,其可在体内特定条件下转化成原来的活性药物发挥作用。近年来,可选择性在疾病部位激活的前药受到越来越多研究者的关注。例如,在抗肿瘤药物设计中,研究者利用肿瘤组织与正常组织在微环境、特定酶及特异性表面抗原方面的差异来设计前药,从而提高药物的靶向性,减少不良反应,扩大治疗窗,或者改善药物的物理化学性质、生物利用度等。
原位合成型前药
随着生物正交反应的发展,新的原位合成型前药的概念被提出。原位合成型前药指的是:能在生物体内通过化学反应原位合成活性药物的前药。这与传统的前药设计不同,这种前药模式的优势在于,由于前药与活性药物之间的结构的极大差异,通常前药结构中不包含活性药物的药效团,导致原位合成的活性药物与前药之间的活性相差巨大。基于此,该类型的前药在提高药物靶向性、扩大治疗窗等方面均有更好的表现。然而,基于生物正交反应的前药激活通常需要前药和另一种化合物(即生物正交反应对)同时存在,而且两者接触即可反应,因此,这两种化合物需要分开给药,这就极大地限制了该类前药的疗效和实际应用。
金属配位化合物
金属配位化合物在生物医药领域具有巨大的应用潜力,特别是肿瘤疾病、金属代谢相关疾病等。由于金属配位化合物通常由金属离子和有机配体通过配位键组成,具有不同于普通有机小分子的性质,使得目前大多数传统的前药设计方法并不适用于金属配位化合物的前药。目前较多的技术是利用不同金属氧化态的生物活性差异而设计的前药,如常见的四价铂类药物,这使得前药的响应只能局限于某些特定的刺激或者疾病环境。因此,发展适用范围更广的金属配位化合物的前药设计策略具有很大的实际意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供了一种二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物。本发明所公开的前药化合物,可在单一小分子中同时实现携带二硫代氨基甲酸和金属离子,且保持两者处于惰性状态;在特定条件下触发释放二硫代氨基甲酸原型,恢复其金属螯合功能,与分子中携带金属离子发生分子内的金属配位反应,形成具有生物活性的二硫代氨基甲酸金属配合物。
发明目的
本发明的主要目的在于提供一种二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,及其制备方法与应用。
技术方案
本发明的目的可以通过以下设计方案来实现:
一种二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,如通式Ⅰ所示:
R1,R2可分别为彼此独立的C1-C10烷基,C2-C10烯基、C2-C10炔基、任选被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、磺酰基、芳环、芳杂环和稠环芳基取代的C1-C6烷基,或者可合并为C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、稠环芳基、C6-C10杂环基。
在本发明的一些具体实施例中,所述R1,R2为两个彼此独立的二乙基,或者合并为C5环烷基。
L为可敏感断裂的基团,本发明优选ROS敏感键如苯硼酸或苯硼酸酯键,缩硫酮键或草酸酯键;GSH敏感键如二硫键;可被酶切的化学键,如组织蛋白酶、豆荚蛋白酶、基质金属蛋白酶、FAP-α酶;对光敏感的化学键,如邻硝基苄醇/硫/氮;更优选为苯硼酸或苯硼酸酯键,二硫键,可被FAP-α酶切的化学键。
所述的ROS敏感的苯硼酸键为含有苯硼酸结构的基团。在本发明的一些具体实施例中所述的ROS敏感的苯硼酸键优选为如下结构:
所述的ROS敏感的苯硼酸键为含有苯硼酸酯结构的基团。在本发明的一些具体的实施例中,所述的ROS敏感的苯硼酸酯键优选为如下结构:
所述的GSH敏感键二硫键的结构为-S-S-,其中一个S来自二硫代氨基甲酸基团。在本发明的一些具体实施例中,优选为如下结构:
所述的FAP-α酶切的化学键为可被FAP-α酶特异性识别切割的,包含脯氨酸和甘氨酸二肽的基团。在本发明的另一些具体的实施例中,优选为如下结构:
Y为可与金属离子发生配位的有机配体,其结构特征为以下通式Ⅰ-a:
其中,X为C,N,
R3,R4可为两个相同的或者不同的配位基团,或者一个为多齿配位基团另一个为氢,所述的配位基团的结构特征为:含有羧基、O和O电子供体、N和O电子供体或N、O、S电子供体等配位基团的一种或多种,包括但不限于以下基团:
更优选地,Y为以下结构:
在本发明的一些实施例中,所述Y为:
---为配位键;M为金属离子,优选Cu2+,Cu+,Fe3+,Fe2+,Zn2+,Ca2+,Mn2+;
更优选为Cu2+,Zn2+。
在本发明的一些具体实施例中,所述M为Cu2+。
本发明优选的,所述二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物为以下通式Ⅱ-a和Ⅱ-b:
其中,L优选为:
Y优选为:
---为配位键;M为金属离子,优选为Cu2+。
在本发明的一些具体实施例中,得到ROS敏感的二乙基二硫代氨基甲酸铜配位化合物的前药化合物,简称DPBD-Cu,其中,
在本发明的一些具体实施例中,得到ROS敏感的二乙基二硫代氨基甲酸铜配位化合物的前药化合物,简称为DPPBD-Cu,其中,
上述ROS敏感的二乙基二硫代氨基甲酸铜配位化合物的前药化合物,能够在ROS的作用下,氧化苯硼酸/苯硼酸酯为苯酚,通过自消除反应释放出二乙基二硫代氨基甲酸(简称DTC),该化合物能够与分子中的Cu2+发生金属配位反应形成具有生物活性的二乙基二硫代氨基甲酸铜络合物(简称Cu(DTC)2)。
所述的ROS包括:超氧阴离子、过氧化氢、羟基自由基、次氯酸离子、单线态氧等。
本发明提供了上述ROS敏感的二乙基二硫代氨基甲酸铜配位化合物的前药化合物的制备方法,包括以下步骤:
首先合成ROS敏感部分将其与二乙基二硫代氨基甲酸钠反应,将得到的产物脱甲酯保护后与进行缩合反应得到化合物如下结构所示,简称DPBD。将DPBD与三水合硝酸铜混合,即得配位化合物DPBD-Cu,配位摩尔比为1:1。(图中所示为其可能的配位形式)
或者,合成ROS敏感部分将其与二乙基二硫代氨基甲酸钠反应,然后与进行缩合反应得到化合物如下结构所示,简称DPPBD。将DPPBD与三水合硝酸铜混合,即得配位化合物DPPBD-Cu,配位摩尔比为1:1。(图中所示为其可能的配位形式)
本发明的有益效果:
与已有技术相比,本发明提供了一种二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,及其制备方法与应用。
本发明提供的二硫代氨基甲酸金属配位物的前药化合物,为单一的小分子化合物,可实现特定条件下触发二硫代氨基甲酸的释放,恢复其金属螯合功能,与分子中携带金属离子发生分子内的金属配位反应,形成具有生物活性的二硫代氨基甲酸金属配合物。
与传统的前药分子,或者基于生物正交反应设计的前药分子对比,本发明提供的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物为单一小分子化合物,可避免分开给药,具有较好的成药性。而且,其原位触发前药发生分子内金属配位反应的前药激活模式,使得形成的活性金属配合物与前药化合物相比,具有增强的活性差异,可显著扩宽金属配合物的治疗窗。具有很好的临床实用性。
本发明公开的前药化合物可实现选择性的金属配合物的原位激活,在肿瘤防治、金属离子代谢异常相关疾病中均有很好的应用前景;同时,为金属配位型药物的前药设计提供了可行的思路和方法,克服了目前金属配位型药物前药设计类型单一的问题。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施实例作进一步详细的说明,其中:
图1为实施例1中DPBD的核磁氢谱图。
图2为实施例1中DPBD的质谱图。
图3为实施例1中DPBD-Cu的质谱图。
图4为实施例2中DPPBD的核磁氢谱图。
图5为实施例3中DPD的核磁氢谱图。
图6为实施例4中DPBD-Cu的ROS敏感断裂情况。其中,A为DPBD-Cu在不同过氧化氢浓度下在420nm处紫外吸收值的变化。B为DPBD-Cu在过氧化氢孵育下的HPLC-MS/MS图谱的变化。表明,DPBD-Cu可在过氧化氢下,发生一系列反应,最终形成Cu(DTC)2。
图7为实施例5中各个前药化合物的细胞毒性结果。
图8为实施例6中DPBD-Cu作用于4T1细胞的作用机制研究。其中,A为DPBD-Cu诱导细胞内的泛素化蛋白堆积的结果,B-C为诱导细胞产生ROS的结果。表明,DPBD-Cu可在4T1细胞内通过形成Cu(DTC)2诱导细胞的泛素化蛋白的堆积,及产生ROS。
图9为实施例7中DPBD-Cu在小鼠4T1肿瘤模型中的抗肿瘤作用结果图。表明,DPBD-Cu具有较好的抗肿瘤效果,比两者单独应用效果更明显。
具体的实施方式
结合附图对优选实施例进行解释,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1:ROS敏感的二乙基二硫代氨基甲酸铜配合物的前药化合物DPBD-Cu的制
备
(1)DPBD化合物的制备过程如下所示:
1)中间化合物1的制备:单Boc-乙二胺(4.00g,24.97mmol,1eq)、2-氯甲基吡啶盐酸盐(9.01g,54.93mmol,2.2eq)和无水硫酸钠(13.23g,124.84mmol,5eq)溶于200mL甲醇中,氮气保护下加热回流72h。反应完毕后,蒸除溶剂,复溶于二氯甲烷中,抽滤。滤液浓缩,经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20:1)纯化即得。
2)DPA-NH2的制备:中间化合物1(6.00g,17.52mmol,1eq)溶于150mL二氯甲烷,置于冰浴中,冰浴下将三氟乙酸(26ml,20eq)缓慢滴入,室温下搅拌反应2h。反应完毕后,用4MNaOH将反应液pH值调至12~14,然后用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸干即得。
3)中间化合物2的制备:2-(4-溴苯基)-2-羟基乙酸(5.00g,21.64mmol,1eq)溶于50mL甲醇中。H2SO4(1.15mL,11.76mmol,1eq)溶于10mL甲醇中,缓慢滴入上述溶液中,加热回流2h。反应完毕后,蒸除溶剂,用乙酸乙酯复溶,饱和食盐水洗涤3遍。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液蒸干即得。
4)中间化合物3的制备:中间化合物2(5.13g,20.93mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼(7.97g,31.40mmol,1.5eq)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.51g,0.63mmol,0.03eq)、乙酸钠(6.16g,62.80mmol,3eq)溶于150mL无水1,4-二氧六环中,氮气保护下于80℃油浴中搅拌反应12h。反应完毕后,反应液浓缩,乙酸乙酯稀释后,分别用饱和氯化铵、水、饱和食盐水洗涤。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)纯化即得。
5)中间化合物4的制备:中间化合物3(2.69g,9.21mmol,1eq)溶于50mL无水二氯甲烷中,并置于冰浴中。二氯亚砜(13.36mL,184.16mmol,20eq)溶于少量二氯甲烷中,在冰浴下缓慢滴入反应液中,在氮气保护下加热回流过夜。反应完毕后,在冰浴下用20mL水猝灭反应,然后相继用水(50mL×3)、饱和食盐水(50mL×3)洗涤。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,即得。
6)中间化合物5的制备:中间化合物4(2.21g,7.12mmol,1eq)溶于15mL无水乙腈中,二乙基二硫代氨基甲酸钠(1.28g,7.47mmol,1.05eq)溶于15mL无水乙腈中,并将其滴入上述溶液,混合后室温下搅拌反应,直至有白色沉淀生成。反应完毕后,将反应液过滤,滤液浓缩,溶于50mL二氯甲烷中,分别用水(50mL×3)、饱和食盐水(50mL×1)洗涤。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)纯化即得。
7)中间化合物6的制备:中间化合物5(2.12g,5.01mmol,1eq)溶于50mL四氢呋喃中。氢氧化钠(0.40g,10.01mmol,2eq)溶于50mL水中,并滴入上述溶液中,室温下搅拌反应。大约2h后,反应液用乙酸乙酯萃取。收集有机相,用水萃取3遍,收集水相。水相用1M HCl调节pH值为5左右,用二氯甲烷(100mL×3)萃取,再用水(100mL×1)洗涤1遍,收集所有二氯甲烷层。用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,即得。
8)DPBD的制备:中间化合物6(1.60g,3.91mmol,1eq)and DPA-NH2(1.14g,4.69mmol,1.2eq)溶于100mL无水二氯甲烷。氮气保护下,将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(1.50g,7.82mmol,2eq),4-二甲氨基吡啶DMAP(0.05g,0.39mmol,0.1eq)和三乙胺(0.87g,8.60mmol,2.2eq)加入上述溶液中,室温下搅拌反应24h。反应完毕后,反应液马上用水洗涤。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=13:1)纯化即得。
(2)DPBD-Cu的制备:DPBD可溶于DMSO或乙腈或甲醇得一定浓度的DPBD母液。三水合硝酸铜或二水合氯化铜溶于水中。根据浓度需要,摩尔比1:1混合两者,即得DPBD-Cu。
实施例2:ROS敏感的二乙基二硫代氨基甲酸铜配合物的前药化合物DPPBD-Cu的制
备
(1)DPPBD化合物的制备过程如下所示:
1)中间化合物7的制备:2,6-双(羟甲基)-对甲苯酚(10g,59.46mmol,1eq)和咪唑(8.91g,130.80mmol,2.2eq)溶于40mL无水DMF中,置于冰浴中。叔丁基二甲基氯硅烷溶于40mL无水DMF中,冰浴下滴入上述反应液中,室温搅拌反应2h。反应液用200mL乙酸乙酯稀释,水(100mL×3)洗3遍。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)纯化即得。
2)中间化合物8的制备:中间化合物7(5.11g,12.88mmol,1eq)溶于25mL无水DMF中,置于冰浴中,加入碳酸钾(2.14g,15.46mmol,1.2eq)并搅拌10分钟。然后将4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(3.83g,12.88mmol,1eq)加上上述反应液中,室温下搅拌反应。反应完毕后,200mL乙酸乙酯稀释,分别用饱和氯化铵、水、饱和食盐水洗涤。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)纯化即得。
3)中间化合物9的制备:中间化合物8(5.80g,9.46mmol,1eq)和对甲苯磺酸(0.36g,1.89mmol,0.2eq)溶于25mL甲醇中,室温下搅拌反应2h。反应完毕后,反应液浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)纯化即得。
4)中间化合物10的制备:氮气保护下将中间化合物9(2.46g,6.40mmol,1eq)溶于10mL无水四氢呋喃中。冰浴下加入三溴化磷(3.01ml,32.01mmol,5eq)的无水四氢呋喃溶液,冰浴下搅拌反应。反应完毕后,浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)纯化即得。
5)DPPBD的制备:中间化合物10(1.77g,3.47mmol,1eq)溶于10mL无水乙腈中,二乙基二硫代氨基甲酸钠(1.28g,7.47mmol,1.05eq)溶于10mL无水乙腈中,并将其滴入上述溶液,室温下搅拌反应,TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)监测反应。反应完毕后,蒸干溶剂,所得无需纯化直接下一步反应。氮气保护下,将上述产物(0.382g,0.66mmol,1eq)、二甲基吡啶胺(0.132g,0.66mmol,1eq)、碳酸钾(0.091g,0.66mmol,1eq)溶于5mL无水乙腈中,室温下搅拌反应。反应完毕后,反应液过滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:丙酮=8:1)纯化即得。
(2)DPPBD-Cu的制备:DPBD可溶于DMSO或乙腈或甲醇得一定浓度的DPPBD母液。三水合硝酸铜或二水合氯化铜溶于水中。根据需要,摩尔比1:1混合两者,即得DPPBD-Cu。
实施例3:阴性对照DPD-Cu的制备
(1)DPD化合物的制备过程如下所示:
1)中间化合物11的制备:α-溴苯基乙酸(0.50g,2.33mmol,1eq)溶于5mL无水乙腈中,二乙基二硫代氨基甲酸钠(0.42g,2.44mmol,1.05eq)溶于5mL无水乙腈中,并将其滴入上述溶液,室温下搅拌反应,直至白色沉淀生成。反应完毕后,反应液过滤,浓缩,复溶于25mL双蒸水中,用1M HCl调节pH值至5左右,用二氯甲烷萃取(50mL×3),收集所有二氯甲烷层。用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,即得。
2)DPD的制备:中间化合物11(0.425g,1.50mmol,1eq)and DPA-NH2(0.436g,1.80mmol,1.2eq)溶于50mL无水二氯甲烷。氮气保护下,将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(0.575g,3.00mmol,2eq),4-二甲氨基吡啶DMAP(0.018g,0.15mmol,0.1eq)和三乙胺(0.334g,3.30mmol,2.2eq)加入上述溶液中,室温下搅拌反应24h。反应完毕后,反应液马上用水(50mL×1)洗涤。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=15:1)纯化即得。
(2)DPD-Cu的制备:DPD可溶于DMSO或乙腈或甲醇得一定浓度的DPD母液。三水合硝酸铜或二水合氯化铜溶于水中。根据需要,摩尔比1:1混合两者,即得DPD-Cu。
实施例4:DPBD-Cu的ROS敏感性考察
分别用紫外分光光度计和HPLC-MS/MS考察DPBD-Cu的ROS敏感性。DPBD和三水合硝酸铜分别溶于DMSO和纯水中,将DPBD-Cu按摩尔比1:1混合可得。将DPBD-Cu(2mM)与不同浓度过氧化氢(0,5,10,20mM)混合,用紫外分光光度计扫描混合后间隔5分钟的紫外可见光谱,考察420nm处的吸光度值变化。此外,配制DPBD-Cu(10μM)和过氧化氢(50μM)的混合样品(体系溶剂比例为甲醇/水/DMSO=90/9.9/0.1),在HPLC-MS/MS体系中考察DPBD-Cu的变化。
实施例5:DPD-Cu和DPBD-Cu的细胞毒性考察
将4T1细胞以1×104每孔的密度接种于96孔板中,置于细胞培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后,分别加入Cu,DPD,DPD-Cu,DPD-Cu+H2O2,DPBD,DPBD-Cu,DPBD-Cu+H2O2与细胞孵育24h。随后,各孔均加入20μL MTT(5mg/mL在PBS溶液中),培养箱中避光孵育4h,弃去培养液,加入100μL DMSO,于摇床中100rpm避光震摇10min,用酶标仪测定各孔在490nm处的吸光度值。以不加药物组为对照组,不加细胞组为空白组,按照以下公式计算给药后各组的细胞存活率:(OD样品-OD空白/OD对照-OD空白)×100%。
实施例6:DPBD-Cu的细胞水平机制考察
采用DCFH-DA法测定细胞内的ROS水平。将4T1细胞以1×105每孔的密度接种于6孔板中,置于细胞培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后,加入DPBD-Cu与细胞孵育12h。然后,弃去培养基,加入DCFH-DA(10μM)的无血清培养液到各孔细胞中,于培养箱中继续孵育30分钟。随后,弃去培养基,用PBS洗涤3遍。用胰酶消化,离心收集细胞。用流式细胞仪分析收集细胞的荧光情况。
采用Western blot法测定细胞内泛素化蛋白的水平。将4T1细胞以1×105每孔的密度接种于6孔板中,置于细胞培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后,加入DPBD-Cu与细胞孵育12h。然后,弃去原有培养液,加入PBS洗涤3遍,加入裂解液,置于冰上裂解细胞30分钟。然后,收集所有细胞和液体于1.5mL EP管中,在4℃离心机12000rpm离心20分钟,取上清。采用BCA蛋白定量试剂盒对蛋白浓度进行定量。随后,通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离蛋白质,然后转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上。在室温下在5%脱脂牛奶中封闭2小时后,PVDF膜分别与泛素蛋白、β-Actin一抗在4℃下孵育过夜。随后,PVDF膜在室温下与HRP结合的二级抗体孵育2小时,最后通过化学发光试剂显影。
实施例7:DPBD-Cu的体内抗肿瘤活性考察
首先构建小鼠皮下4T1肿瘤模型。用DMEM培养基培养4T1细胞,用胰酶消化并收集细胞,将其分散于PBS溶液中。将4T1细胞(1×106个细胞/小鼠)悬液注入5~6周雌性BALB/c小鼠右背部皮下段,建立BALB/c小鼠异位皮下移植4T1乳腺癌模型。从第二天开始观察肿瘤细胞接种部位,记录肿瘤生长状态。用游标卡尺测量皮下肿瘤的长径(L)和短径(W),按体积公式(V)=L*W2/2计算肿瘤体积。
待BALB/c小鼠4T1乳腺癌皮下肿瘤生长至100mm3时,将小鼠随机分为3组(n=7):生理盐水组,DPBD+Cu(两者分开两次注射),DPBD-Cu。均为尾静脉注射,每隔2天注射一次,一共给药5次。以给药当天为起始第一天,隔日观察各组测量小鼠的肿瘤大小,同时记录小鼠的体重变化,按照体积公式计算肿瘤体积值。待实验进行至18天,进行颈椎脱臼法处死小鼠。
Claims (15)
1.一种二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,为通式Ⅰ所示的化合物:
R1,R2可分别为彼此独立的相同的或者不同的C1-C10烷基,C2-C10烯基、C2-C10炔基、任选被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、磺酰基、芳环、芳杂环和稠环芳基取代的C1-C6烷基,或者可合并为C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、稠环芳基、C6-C10杂环基。
L为可敏感响应断裂的基团,包括但不限于以下化学键:ROS敏感键如苯硼酸或苯硼酸酯键,缩硫酮键或草酸酯键;GSH敏感键如二硫键;可被酶切的化学键,如组织蛋白酶、豆荚蛋白酶、基质金属蛋白酶、FAP-α酶;对光敏感的化学键,如邻硝基苄醇/硫/氮;
Y为可与金属离子发生配位的有机配体,一般为多齿配体,其结构特征为:含有N,O,S等配位基团中的一个或者多种;
---为配位键;
M为金属离子,包括但不限于Cu2+,Cu+,Fe3+,Fe2+,Zn2+,Ca2+,Mn2+。
2.根据权利要求1所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,通式Ⅰ中R1和R2优选为以下基团:分别为相同的或者不同的彼此独立的C1-C6烷基、任选一个被苯基取代的C1-C6烷基,或合并为C3-C8环烷基,C3-C8环杂烷基。
3.根据权利要求1所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,通式Ⅰ中可敏感断裂的基团L,优选为:ROS敏感键如苯硼酸键,苯硼酸酯键,草酸酯键;GSH敏感键如二硫键;可被FAP-α酶切的化学键。
5.根据权利要求1所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于:通式Ⅰ中金属离子M,优选为Cu2+,Zn2+。
6.根据权利要求2所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,所述的R1和R2优选为:分别为相同的或者不同的彼此独立的甲基、乙基、苯乙基;或合并为C5-C6环烷基。
7.根据权利要求6所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,所述的R1和R2优选为:分别为相同的彼此独立的乙基;或合并为C5-C6环烷基。
8.根据权利要求3所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,所述可敏感断裂的基团L,优选为苯硼酸键,苯硼酸酯键,二硫键,可被FAP-α酶切的化学键。
10.根据权利要求5所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于:所述的金属离子M,更优选为Cu2+。
13.根据权利要求1-11所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,该化合物、其光学异构体及其在药学上可接受的盐或溶剂化物,在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求1-11所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,以该化合物、其光学异构体及其在药学上可接受的盐或溶剂化物,作为活性药物与药学上可接受的赋形剂所形成的药用组合物,及其在预防和/或治疗肿瘤疾病中的应用。
15.根据权利要求7-11所述的二硫代氨基甲酸金属配合物的前药化合物,其特征在于,其制备方法如下:首先合成可敏感断裂的基团L,其中一端引入溴代或氯代的部分,将其与二硫代氨基甲酸化合物连接;然后通过L的剩余一端的羧基或溴代的基团与带氨基的Y基团连接,得到前药化合物;将前药化合物与相应金属离子的盐于合适的溶剂中混合,即可得二硫代氨基甲酸的金属配合物的前药化合物。
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