JPH09202796A - 新規なパクリタキセルプロドラッグ、製造方法およびその選択的化学療法における使用 - Google Patents
新規なパクリタキセルプロドラッグ、製造方法およびその選択的化学療法における使用Info
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- JPH09202796A JPH09202796A JP8351525A JP35152596A JPH09202796A JP H09202796 A JPH09202796 A JP H09202796A JP 8351525 A JP8351525 A JP 8351525A JP 35152596 A JP35152596 A JP 35152596A JP H09202796 A JPH09202796 A JP H09202796A
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- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
- A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C263/00—Preparation of derivatives of isocyanic acid
- C07C263/12—Preparation of derivatives of isocyanic acid from or via nitrogen analogues of carboxylic acids, e.g. from hydroxamic acids, involving a Hofmann, Curtius or Lossen-type rearrangement
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規な水溶性パクリタキセルプロドラッグの
提供。 【解決手段】 パクリタキセルが２’−ヒドロキシル官
能基を介して開裂し得るＮ−（脂肪族または芳香族）−
Ｏ−グリコシルカルバメートスペーサー基に結合してい
るパクリタキセルプロドラッグ、それを含有する抗腫瘍
組成物、およびプロドラッグの合成方法。 【効果】 本発明のプロドラッグは比較的非毒性であ
り、癌治療に使用できる。このプロドラッグは、内因性
酵素、抗体酵素複合体の作用により、あるいは非酵素的
プロセスにより腫瘍部位で選択的に活性化できる。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は−Ｈまたは−ＣＨ３；Ｒ４
は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｚ＋（Ｚ＋：Ｈ，Ｌ
ｉ，Ｎａ，Ｋ）；Ｒ５は−Ｈ，−ＣＦ３，−ＯＣＨ３，
−ＮＨＣＨ３等；である〕
提供。 【解決手段】 パクリタキセルが２’−ヒドロキシル官
能基を介して開裂し得るＮ−（脂肪族または芳香族）−
Ｏ−グリコシルカルバメートスペーサー基に結合してい
るパクリタキセルプロドラッグ、それを含有する抗腫瘍
組成物、およびプロドラッグの合成方法。 【効果】 本発明のプロドラッグは比較的非毒性であ
り、癌治療に使用できる。このプロドラッグは、内因性
酵素、抗体酵素複合体の作用により、あるいは非酵素的
プロセスにより腫瘍部位で選択的に活性化できる。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は−Ｈまたは−ＣＨ３；Ｒ４
は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｚ＋（Ｚ＋：Ｈ，Ｌ
ｉ，Ｎａ，Ｋ）；Ｒ５は−Ｈ，−ＣＦ３，−ＯＣＨ３，
−ＮＨＣＨ３等；である〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なパクリタキセ
ル(paclitaxel)プロドラッグ、それらの合成およびそれ
らの単独、あるいは酵素または抗体酵素複合体（antibo
dy enzyme conjugate)と組み合わせての使用に関する。
ル(paclitaxel)プロドラッグ、それらの合成およびそれ
らの単独、あるいは酵素または抗体酵素複合体（antibo
dy enzyme conjugate)と組み合わせての使用に関する。
【０００２】
【発明の要旨】より詳細には、本発明は、パクリタキセ
ルが酵素的に開裂し得るＮ−（脂肪族または芳香族）−
Ｏ−グリコシルカルバメートスペーサー基に結合した式
１または２ａ，ｂ
ルが酵素的に開裂し得るＮ−（脂肪族または芳香族）−
Ｏ−グリコシルカルバメートスペーサー基に結合した式
１または２ａ，ｂ
【０００３】
【化２０】
【０００４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ−Ｈ
または−ＣＨ3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）
Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ5 は−Ｈ、−ＣＸ3 、−ＯＹ、−ＮＨＹ、
−Ｓ（Ｏ）2 Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ、
Ｘはハロゲン、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはアリー
ル、ＺはＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫ、ｎは１（ａ）または
２（ｂ）である〕で示される新規な水溶性パクリタキセ
ルプロドラッグおよびその酸付加塩に関する。
または−ＣＨ3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）
Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ5 は−Ｈ、−ＣＸ3 、−ＯＹ、−ＮＨＹ、
−Ｓ（Ｏ）2 Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ、
Ｘはハロゲン、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはアリー
ル、ＺはＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫ、ｎは１（ａ）または
２（ｂ）である〕で示される新規な水溶性パクリタキセ
ルプロドラッグおよびその酸付加塩に関する。
【０００５】したがって、パクリタキセルは、その２’
−ヒドロキシル官能基を介して開裂し得るスペーサー基
に結合し、該スペーサー基は好ましくは酵素的に開裂し
得る糖グループ（sugar group)に結合している。
−ヒドロキシル官能基を介して開裂し得るスペーサー基
に結合し、該スペーサー基は好ましくは酵素的に開裂し
得る糖グループ（sugar group)に結合している。
【０００６】細胞分裂抑制剤が腫瘍細胞に対する選択性
に欠けることは、従来の癌化学療法における重大な欠点
である。抗癌剤の選択性を高める新たな方法が研究され
ており、細胞毒性を腫瘍細胞に向けるためにモノクロー
ナル抗体（Ｍab）を使用することはその一つである。こ
の場合、内因性酵素または標的に向けられた酵素の作用
により、あるいは非酵素的プロセスにより腫瘍部位で選
択的に活性化される比較的非毒性のプロドラッグを癌治
療に用いることができる。
に欠けることは、従来の癌化学療法における重大な欠点
である。抗癌剤の選択性を高める新たな方法が研究され
ており、細胞毒性を腫瘍細胞に向けるためにモノクロー
ナル抗体（Ｍab）を使用することはその一つである。こ
の場合、内因性酵素または標的に向けられた酵素の作用
により、あるいは非酵素的プロセスにより腫瘍部位で選
択的に活性化される比較的非毒性のプロドラッグを癌治
療に用いることができる。
【０００７】したがって、本発明はまた、標的組織の治
療用医薬の製造に式１または２ａ，ｂ（式中、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前記の通
りである）で示されるパクリタキセルプロドラッグを使
用することに関し、このプロドラッグは加水分解により
活性化される。好ましくは、前記加水分解は酵素により
行われる。
療用医薬の製造に式１または２ａ，ｂ（式中、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前記の通
りである）で示されるパクリタキセルプロドラッグを使
用することに関し、このプロドラッグは加水分解により
活性化される。好ましくは、前記加水分解は酵素により
行われる。
【０００８】ＡＤＥＰＴ（Antibody Directed Enzyme P
rodrug Therapy，抗体指示型酵素プロドラッグ療法)
は、抗体が酵素を腫瘍部位に到達させる治療である。酵
素が腫瘍中に置かれた後、比較的非毒性のプロドラッグ
１または２ａ，ｂが投与され、これは適当な酵素の作用
により親ドラッグに変換する。
rodrug Therapy，抗体指示型酵素プロドラッグ療法)
は、抗体が酵素を腫瘍部位に到達させる治療である。酵
素が腫瘍中に置かれた後、比較的非毒性のプロドラッグ
１または２ａ，ｂが投与され、これは適当な酵素の作用
により親ドラッグに変換する。
【０００９】もう一つの可能性は、内因性酵素による、
または結果として親ドラッグを遊離させる特異的加水分
解によるプロドラッグ１または２ａ，ｂの活性化であ
る。一般式１および２ａ，ｂで示されるプロドラッグ
は、いわゆるモノクローナル抗体またはイムノリポソー
ム（例えば、M.H. Vingerhoedsら、FEBS 1993,336, 485
-490参照）に結合されたある種のグルクロニダーゼまた
はグリコシダーゼの作用により、あるいは触媒抗体（例
えば、H. Miyashitaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1
993,90, 5337-5340 参照）の作用によりパクリタキセル
（３）に変換することができる。
または結果として親ドラッグを遊離させる特異的加水分
解によるプロドラッグ１または２ａ，ｂの活性化であ
る。一般式１および２ａ，ｂで示されるプロドラッグ
は、いわゆるモノクローナル抗体またはイムノリポソー
ム（例えば、M.H. Vingerhoedsら、FEBS 1993,336, 485
-490参照）に結合されたある種のグルクロニダーゼまた
はグリコシダーゼの作用により、あるいは触媒抗体（例
えば、H. Miyashitaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1
993,90, 5337-5340 参照）の作用によりパクリタキセル
（３）に変換することができる。
【００１０】
【化２１】
【００１１】文献にはＡＤＥＰＴにおけるプロドラッグ
の使用および合成に関する幾つかの研究法が記載されて
いる（総説：L.N. Jungheim ら、Chem. Rev. 1994,94,
1553-1566, K.D. Bagshawe, J. Contr. Release 1994,
28, 187-193, K.D. Bagshawe, Clin. Pharmacokinet. 1
994,27, 368-376, P.M. Wallace およびP.D. Senter, F
ind. Exp. Clin. Pharmacol., 1994,16, 505-512)。報
告されたプロドラッグの主な障害は、共存酵素による活
性化が遅すぎること(H.J. Haismaら、Br. J. Cancer 19
92, 66, 474-478, M. Gerkenら、ヨーロッパ特許 1991,
0441218A2) 、内因性酵素によるプロドラッグの活性化
(P.D. Senterら、Cancer Res. 1989, 49, 5789-5792 お
よび Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4842-484
6, P.M.Wallace ら、Bioconj. Chem. 1991,2, 349-352)
、およびプロドラッグの細胞毒性が高すぎること(L.N.
Jungheimら、J. Org. Chem. 1992, 57, 2334-2340)で
ある。
の使用および合成に関する幾つかの研究法が記載されて
いる（総説：L.N. Jungheim ら、Chem. Rev. 1994,94,
1553-1566, K.D. Bagshawe, J. Contr. Release 1994,
28, 187-193, K.D. Bagshawe, Clin. Pharmacokinet. 1
994,27, 368-376, P.M. Wallace およびP.D. Senter, F
ind. Exp. Clin. Pharmacol., 1994,16, 505-512)。報
告されたプロドラッグの主な障害は、共存酵素による活
性化が遅すぎること(H.J. Haismaら、Br. J. Cancer 19
92, 66, 474-478, M. Gerkenら、ヨーロッパ特許 1991,
0441218A2) 、内因性酵素によるプロドラッグの活性化
(P.D. Senterら、Cancer Res. 1989, 49, 5789-5792 お
よび Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4842-484
6, P.M.Wallace ら、Bioconj. Chem. 1991,2, 349-352)
、およびプロドラッグの細胞毒性が高すぎること(L.N.
Jungheimら、J. Org. Chem. 1992, 57, 2334-2340)で
ある。
【００１２】我々は、一般式１または２ａ，ｂ（上記参
照）のプロドラッグ（糖グループに結合したスペーサー
部分が、パクリタキセルの２’ヒドロキシル官能基に結
合している）を開発した。２’ヒドロキシル基はパクリ
タキセルの細胞毒性活性に重要であるので、この２’ヒ
ドロキシルにある部分を結合させれば、より低毒性のプ
ロドラッグが得られるだろう（K.C. Nicolaou ら、Ange
w. Chem. 1994,106, 38-69）。さらに、極性糖グループ
を用いれば、より優れた水溶性パクリタキセルプロドラ
ッグができるだろう。
照）のプロドラッグ（糖グループに結合したスペーサー
部分が、パクリタキセルの２’ヒドロキシル官能基に結
合している）を開発した。２’ヒドロキシル基はパクリ
タキセルの細胞毒性活性に重要であるので、この２’ヒ
ドロキシルにある部分を結合させれば、より低毒性のプ
ロドラッグが得られるだろう（K.C. Nicolaou ら、Ange
w. Chem. 1994,106, 38-69）。さらに、極性糖グループ
を用いれば、より優れた水溶性パクリタキセルプロドラ
ッグができるだろう。
【００１３】
【発明の実施の形態】プロドラッグ１のスペーサー部分
において、Ｒ1 、Ｒ2 および／またはＲ3 は−Ｈまたは
−ＣＨ3 であり、プロドラッグ２ａ，ｂのスペーサー部
分において、ｎは１または２であり、Ｒ5 は−Ｈおよび
／または−ＣＨ3 、−ＣＸ3 （式中、Ｘはハロゲン原子
である）、−Ｙ、−ＯＹ、−ＮＨＹ、−Ｓ（Ｏ2 ）Ｙ、
−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ（式中、ＹはＣ1 〜
Ｃ3 アルキル基またはアリール基である）で示される基
である。プロドラッグ１およびプロドラッグ２ａ，ｂの
両方において、Ｒ4 （糖部分）は−ＣＨ2 ＯＨまたは−
Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ であり（式中、Ｚ+ はプロトンまたは
Ｌｉ+ 、Ｎａ+ 、Ｋ+ のようなアルカリ金属イオンであ
る）、これは下記の機構を経由するプロドラッグの炭水
化物部分の加水分解により親ドラッグであるパクリタキ
セル（３）に変換する。
において、Ｒ1 、Ｒ2 および／またはＲ3 は−Ｈまたは
−ＣＨ3 であり、プロドラッグ２ａ，ｂのスペーサー部
分において、ｎは１または２であり、Ｒ5 は−Ｈおよび
／または−ＣＨ3 、−ＣＸ3 （式中、Ｘはハロゲン原子
である）、−Ｙ、−ＯＹ、−ＮＨＹ、−Ｓ（Ｏ2 ）Ｙ、
−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ（式中、ＹはＣ1 〜
Ｃ3 アルキル基またはアリール基である）で示される基
である。プロドラッグ１およびプロドラッグ２ａ，ｂの
両方において、Ｒ4 （糖部分）は−ＣＨ2 ＯＨまたは−
Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ であり（式中、Ｚ+ はプロトンまたは
Ｌｉ+ 、Ｎａ+ 、Ｋ+ のようなアルカリ金属イオンであ
る）、これは下記の機構を経由するプロドラッグの炭水
化物部分の加水分解により親ドラッグであるパクリタキ
セル（３）に変換する。
【００１４】
【化２２】
【００１５】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ−
Ｈまたは−ＣＨ3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ
（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ5 は−Ｈ、−ＣＸ3 、−ＯＹ、−Ｎ
ＨＹ、−Ｓ（Ｏ）2 Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）
ＯＹ、Ｘはハロゲン、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはア
リール、ＺはＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫ、ｎは１（ａ）ま
たは２（ｂ）である。
Ｈまたは−ＣＨ3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ
（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ5 は−Ｈ、−ＣＸ3 、−ＯＹ、−Ｎ
ＨＹ、−Ｓ（Ｏ）2 Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）
ＯＹ、Ｘはハロゲン、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはア
リール、ＺはＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫ、ｎは１（ａ）ま
たは２（ｂ）である。
【００１６】
【化２３】
【００１７】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ−
Ｈまたは−ＣＨ3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ
（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ5 は−Ｈ、−ＣＸ3 、−ＯＹ、−Ｎ
ＨＹ、−Ｓ（Ｏ）2 Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）
ＯＹ、Ｘはハロゲン、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはア
リール、ＺはＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫ、ｎは１（ａ）ま
たは２（ｂ）である。
Ｈまたは−ＣＨ3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ
（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ5 は−Ｈ、−ＣＸ3 、−ＯＹ、−Ｎ
ＨＹ、−Ｓ（Ｏ）2 Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）
ＯＹ、Ｘはハロゲン、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはア
リール、ＺはＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫ、ｎは１（ａ）ま
たは２（ｂ）である。
【００１８】H.M. Deutschら、J. Med. Chem., 1989,3
2, 788-792, R.D. Haugwitzら、国際特許1989, WO 89/0
8453, V.J. Stellaら、国際特許1990, WO 90/10433, K.
C. Nicolaouら、Nature, 1993, 364, 464-466, D.M. Vy
as ら、Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 1357
-1360, Y. Ueda ら、Bioorg. and Med. Chem. Lett.,19
93, 3, 1761-1766, K.C. Nicolaou ら、Angew. Chemie,
1994,105, 1672-1675, Y. Ueda ら、Bioorg. and Med.
Chem. Lett., 1994, 4, 1861-1864, R.B. Greenwald
ら、Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2465-24
70およびR.B. Greenwaldら、J. Org. Chem., 1995,60,
331-336, M.L. Rodrigues ら、Chemistryand Biology,
1995,2, 223-227, S.W. Mamber ら、J. Pharm. Exp. Th
er., 1995, 274, 877-883に記載されたパクリタキセル
のプロドラッグとは対照的に、本出願には、スペーサー
基を介してパクリタキセルに結合した糖部分〔Ｒ4 は−
ＣＨ 2 ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ である（式中、Ｚ
+ はプロトンまたはＬｉ+ 、Ｎａ+ 、Ｋ+ のようなアル
カリ金属イオンである）〕を有する一般式１および２
ａ，ｂ（前記参照）で示される、パクリタキセルの最初
の水溶性プロドラッグが記載されている。さらに、カル
バメート結合を介してスペーサー部分（反対側にパクリ
タキセルが結合している）に結合した糖部分を使用すれ
ば、ＡＤＥＰＴによってプロドラッグを活性化すること
ができる。この方法を用いることにより、パクリタキセ
ルを腫瘍細胞に特異的に到達させることができる。
2, 788-792, R.D. Haugwitzら、国際特許1989, WO 89/0
8453, V.J. Stellaら、国際特許1990, WO 90/10433, K.
C. Nicolaouら、Nature, 1993, 364, 464-466, D.M. Vy
as ら、Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 1357
-1360, Y. Ueda ら、Bioorg. and Med. Chem. Lett.,19
93, 3, 1761-1766, K.C. Nicolaou ら、Angew. Chemie,
1994,105, 1672-1675, Y. Ueda ら、Bioorg. and Med.
Chem. Lett., 1994, 4, 1861-1864, R.B. Greenwald
ら、Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2465-24
70およびR.B. Greenwaldら、J. Org. Chem., 1995,60,
331-336, M.L. Rodrigues ら、Chemistryand Biology,
1995,2, 223-227, S.W. Mamber ら、J. Pharm. Exp. Th
er., 1995, 274, 877-883に記載されたパクリタキセル
のプロドラッグとは対照的に、本出願には、スペーサー
基を介してパクリタキセルに結合した糖部分〔Ｒ4 は−
ＣＨ 2 ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ である（式中、Ｚ
+ はプロトンまたはＬｉ+ 、Ｎａ+ 、Ｋ+ のようなアル
カリ金属イオンである）〕を有する一般式１および２
ａ，ｂ（前記参照）で示される、パクリタキセルの最初
の水溶性プロドラッグが記載されている。さらに、カル
バメート結合を介してスペーサー部分（反対側にパクリ
タキセルが結合している）に結合した糖部分を使用すれ
ば、ＡＤＥＰＴによってプロドラッグを活性化すること
ができる。この方法を用いることにより、パクリタキセ
ルを腫瘍細胞に特異的に到達させることができる。
【００１９】スペーサー基は、Ｒ1 、Ｒ2 および／また
はＲ3 が−Ｈまたは−ＣＨ3 である脂肪族鎖、あるいは
Ｒ5 が−Ｈおよび／または−ＣＨ3 、−ＣＸ3 （式中、
Ｘはハロゲン原子である）、−Ｙ、−ＯＹ、−ＮＨＹ、
−Ｓ（Ｏ2 ）Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ
（式中、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基またはアリール基で
ある）で示される基であるスペーサー部分としてのフェ
ニル基であってよい。抗体−酵素複合体加水分解の結果
として糖部分が除去され、続いてγまたはδラクタムの
形成によりスペーサー部分が脱離するか、あるいは糖部
分に結合したスペーサー部分の加水分解のような加水分
解により、親ドラッグ（即ち、パクリタキセル）が遊離
する（上記の機構１および２参照）。
はＲ3 が−Ｈまたは−ＣＨ3 である脂肪族鎖、あるいは
Ｒ5 が−Ｈおよび／または−ＣＨ3 、−ＣＸ3 （式中、
Ｘはハロゲン原子である）、−Ｙ、−ＯＹ、−ＮＨＹ、
−Ｓ（Ｏ2 ）Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ
（式中、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基またはアリール基で
ある）で示される基であるスペーサー部分としてのフェ
ニル基であってよい。抗体−酵素複合体加水分解の結果
として糖部分が除去され、続いてγまたはδラクタムの
形成によりスペーサー部分が脱離するか、あるいは糖部
分に結合したスペーサー部分の加水分解のような加水分
解により、親ドラッグ（即ち、パクリタキセル）が遊離
する（上記の機構１および２参照）。
【００２０】前記一般式１または２ａ，ｂで示される本
発明のパクリタキセルプロドラッグは、加水分解酵素に
より活性化される。該酵素は内因性酵素または外因性酵
素であってよい。該酵素は好ましくはβ−グルクロニダ
ーゼ、β−グルコシダーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ
から選択される。
発明のパクリタキセルプロドラッグは、加水分解酵素に
より活性化される。該酵素は内因性酵素または外因性酵
素であってよい。該酵素は好ましくはβ−グルクロニダ
ーゼ、β−グルコシダーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ
から選択される。
【００２１】本発明によれば、前記一般式１または２
ａ，ｂで示されるパクリタキセルプロドラッグまたはそ
の酸付加塩を有効成分として含有する経口投与、局所投
与または注射投与用の抗腫瘍組成物が提供される。
ａ，ｂで示されるパクリタキセルプロドラッグまたはそ
の酸付加塩を有効成分として含有する経口投与、局所投
与または注射投与用の抗腫瘍組成物が提供される。
【００２２】また本発明によれば、腫瘍治療を必要とす
る患者に抗体指示型酵素プロドラッグ(antibody direct
ed enzyme prodrug)を投与することを含む、抗体が酵素
を腫瘍部位に到達させる腫瘍の治療方法において、該抗
体指示型酵素プロドラッグが前記一般式１または２ａ，
ｂのパクリタキセル化合物であり、該プロドラッグは腫
瘍部位まで進み、腫瘍部位で酵素により細胞毒性化合物
に変換され、該式１または２ａ，ｂの化合物は腫瘍部位
で抗腫瘍有効量の該細胞毒性化合物に変換するのに十分
な量で投与されることを特徴とする腫瘍の治療方法が提
供される。
る患者に抗体指示型酵素プロドラッグ(antibody direct
ed enzyme prodrug)を投与することを含む、抗体が酵素
を腫瘍部位に到達させる腫瘍の治療方法において、該抗
体指示型酵素プロドラッグが前記一般式１または２ａ，
ｂのパクリタキセル化合物であり、該プロドラッグは腫
瘍部位まで進み、腫瘍部位で酵素により細胞毒性化合物
に変換され、該式１または２ａ，ｂの化合物は腫瘍部位
で抗腫瘍有効量の該細胞毒性化合物に変換するのに十分
な量で投与されることを特徴とする腫瘍の治療方法が提
供される。
【００２３】合成 プロドラッグ１および２ａ，ｂの製造は、無水物８また
は１６をアリルアルコールを用いて開環させてモノエス
テル９または１７ａをそれぞれ得るか、あるいはジカル
ボン酸１８をアリルアルコールでエステル化して１７ｂ
を得ることにより開始する。
は１６をアリルアルコールを用いて開環させてモノエス
テル９または１７ａをそれぞれ得るか、あるいはジカル
ボン酸１８をアリルアルコールでエステル化して１７ｂ
を得ることにより開始する。
【００２４】プロドラッグ１および２ａ，ｂの合成にお
ける重要な工程は、イソシアナート１１および２０ａ，
ｂを生成させ、これにアノマー位未保護炭水化物１２を
結合させて、糖カルバメート１３および２１ａ，ｂをそ
れぞれ得る工程である（R.G.G. Leenders ら、Tetrahed
ron Lett. 1995, 36, 1701-1704)。スペーサーが所望の
自己分解能(suicide potential) を有する結果、スペー
サー部分に結合した遊離アミノ基を有する中間体を用い
た合成工程を経由して糖カルバメート部分が導入される
ことがない。なぜなら早い段階でそれぞれ対応するγま
たはδラクタムに閉環するためである。この理由によ
り、我々は、カルボン酸９および１７ａ，ｂからマスク
されたカルバメートとしてイソシアナートを生成するク
ルチウス転位により、糖カルバメートフラグメントをそ
の場で導入した。クルチウス転位に必須のアシルアジド
１０および１９ａ，ｂをカルボン酸エステル９および１
７ａ，ｂから合成するために、ジフェニルホスホリルア
ジドおよびトリエチルアミンをモノエステル９および１
７ａ，ｂに添加した。クルチウス転位の後、続いて加熱
することによりイソシアナート１１および２０ａ，ｂを
得た。アノマー位未保護糖誘導体１２をイソシアナート
１１および２０ａ，ｂと反応させることにより、高いβ
−選択性を伴って、保護されたスペーサー部分１３およ
び２１ａ，ｂが結果として生成した。アリル保護基を除
去することにより、酸１４および２２ａ，ｂを得て、続
いてこれを、ジイソプロピルカルボジイミドを用いてR.
B. Greenwaldら、Bioorg. and Med. Chem. Lett., 199
4, 4, 2465-2470と類似の方法でパクリタキセル（３）
に結合させて、完全に保護されたパクリタキセルプロド
ラッグ１５および２３ａ，ｂを得た。ジイソプロピルカ
ルボジイミドの代わりにジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを使用したとき、シリカゲルクロマトグラフィーによ
る精製の段階でジシクロヘキシルウレアにより生じる問
題に直面した。水素および触媒としてパラジウム−炭を
用いるベンジル保護基の加水素分解の後、イオン交換お
よびＬＨ−２０ゲル濾過による精製を行い、パクリタキ
セルプロドラッグ１および２ａ，ｂを得た。
ける重要な工程は、イソシアナート１１および２０ａ，
ｂを生成させ、これにアノマー位未保護炭水化物１２を
結合させて、糖カルバメート１３および２１ａ，ｂをそ
れぞれ得る工程である（R.G.G. Leenders ら、Tetrahed
ron Lett. 1995, 36, 1701-1704)。スペーサーが所望の
自己分解能(suicide potential) を有する結果、スペー
サー部分に結合した遊離アミノ基を有する中間体を用い
た合成工程を経由して糖カルバメート部分が導入される
ことがない。なぜなら早い段階でそれぞれ対応するγま
たはδラクタムに閉環するためである。この理由によ
り、我々は、カルボン酸９および１７ａ，ｂからマスク
されたカルバメートとしてイソシアナートを生成するク
ルチウス転位により、糖カルバメートフラグメントをそ
の場で導入した。クルチウス転位に必須のアシルアジド
１０および１９ａ，ｂをカルボン酸エステル９および１
７ａ，ｂから合成するために、ジフェニルホスホリルア
ジドおよびトリエチルアミンをモノエステル９および１
７ａ，ｂに添加した。クルチウス転位の後、続いて加熱
することによりイソシアナート１１および２０ａ，ｂを
得た。アノマー位未保護糖誘導体１２をイソシアナート
１１および２０ａ，ｂと反応させることにより、高いβ
−選択性を伴って、保護されたスペーサー部分１３およ
び２１ａ，ｂが結果として生成した。アリル保護基を除
去することにより、酸１４および２２ａ，ｂを得て、続
いてこれを、ジイソプロピルカルボジイミドを用いてR.
B. Greenwaldら、Bioorg. and Med. Chem. Lett., 199
4, 4, 2465-2470と類似の方法でパクリタキセル（３）
に結合させて、完全に保護されたパクリタキセルプロド
ラッグ１５および２３ａ，ｂを得た。ジイソプロピルカ
ルボジイミドの代わりにジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを使用したとき、シリカゲルクロマトグラフィーによ
る精製の段階でジシクロヘキシルウレアにより生じる問
題に直面した。水素および触媒としてパラジウム−炭を
用いるベンジル保護基の加水素分解の後、イオン交換お
よびＬＨ−２０ゲル濾過による精製を行い、パクリタキ
セルプロドラッグ１および２ａ，ｂを得た。
【００２５】上記のプロドラッグ１および２ａ，ｂの合
成を実施例１、２および３（下記参照）により説明す
る。
成を実施例１、２および３（下記参照）により説明す
る。
【００２６】
【化２４】
【００２７】
【化２５】
【００２８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ−Ｈ
または−ＣＨ3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）
Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ6 は−ＣＨ2 ＯＢｎまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＢ
ｎ、Ｂｎはベンジルである。）
または−ＣＨ3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）
Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ6 は−ＣＨ2 ＯＢｎまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＢ
ｎ、Ｂｎはベンジルである。）
【００２９】
【化２６】
【００３０】
【化２７】
【００３１】
【化２８】
【００３２】（式中、Ｒ6 は−ＣＨ2 ＯＢｎまたは−Ｃ
（Ｏ）ＯＢｎ、Ｂｎはベンジル、Ｒ5 は−Ｈ、−Ｃ
Ｘ3 、−ＯＹ、−ＮＨＹ、−Ｓ（Ｏ）2 Ｙ、−Ｃ（Ｏ）
Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−
Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ 、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはアリ
ール、ｎは１（ａ）または２（ｂ）である。）
（Ｏ）ＯＢｎ、Ｂｎはベンジル、Ｒ5 は−Ｈ、−Ｃ
Ｘ3 、−ＯＹ、−ＮＨＹ、−Ｓ（Ｏ）2 Ｙ、−Ｃ（Ｏ）
Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−
Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ 、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはアリ
ール、ｎは１（ａ）または２（ｂ）である。）
【００３３】薬理 一般式１または２ａ，ｂで示されるパクリタキセルプロ
ドラッグの生物学的特徴づけは、次のアッセイからな
る。 ・安定性アッセイ ・インビトロ細胞毒性アッセイ ・酵素加水分解アッセイ
ドラッグの生物学的特徴づけは、次のアッセイからな
る。 ・安定性アッセイ ・インビトロ細胞毒性アッセイ ・酵素加水分解アッセイ
【００３４】実施例１および２ｂのプロドラッグは全て
ＰＢＳ緩衝液〔ＰＢＳ緩衝液＝ＮａＣｌ（８ｇ／Ｌ），
ＫＣｌ（０．２ｇ／Ｌ），Ｎａ2 ＨＰＯ4 （１．１５ｇ
／Ｌ），ＫＨ2 ＰＯ4 （０．２ｇ／Ｌ），ｐＨ＝６．
８〕中で安定であった（実施例４および５参照）。
ＰＢＳ緩衝液〔ＰＢＳ緩衝液＝ＮａＣｌ（８ｇ／Ｌ），
ＫＣｌ（０．２ｇ／Ｌ），Ｎａ2 ＨＰＯ4 （１．１５ｇ
／Ｌ），ＫＨ2 ＰＯ4 （０．２ｇ／Ｌ），ｐＨ＝６．
８〕中で安定であった（実施例４および５参照）。
【００３５】上記で合成したプロドラッグ１および２
ａ，ｂは、親ドラッグであるパクリタキセルと比較して
水溶性が非常に高かった。水中の濃度が１０ｍＭ以上に
達したのに対して、パクリタキセルの水中での溶解度は
０．００５μＭと低い（K.C. Nicolaou ら、Nature, 19
93, 364, 464-466) 。
ａ，ｂは、親ドラッグであるパクリタキセルと比較して
水溶性が非常に高かった。水中の濃度が１０ｍＭ以上に
達したのに対して、パクリタキセルの水中での溶解度は
０．００５μＭと低い（K.C. Nicolaou ら、Nature, 19
93, 364, 464-466) 。
【００３６】化合物２ａはＰＢＳ緩衝液中で安定でな
く、３時間で半分がパクリタキセル（３）に分解した
（実施例６）。
く、３時間で半分がパクリタキセル（３）に分解した
（実施例６）。
【００３７】プロドラッグ１および２ｂの活性化は、適
当な酵素を使用することにより可能であり（実施例７お
よび８）、非常に迅速な加水分解速度で進行した。プロ
ドラッグ１および２ｂのパクリタキセル（３）への酵素
触媒加水分解の間、パクリタキセルにスペーサー分子の
みが結合した中間体（即ち、化合物５および７ｂ）は検
出されなかった。
当な酵素を使用することにより可能であり（実施例７お
よび８）、非常に迅速な加水分解速度で進行した。プロ
ドラッグ１および２ｂのパクリタキセル（３）への酵素
触媒加水分解の間、パクリタキセルにスペーサー分子の
みが結合した中間体（即ち、化合物５および７ｂ）は検
出されなかった。
【００３８】プロドラッグ１および２ｂは共に親ドラッ
グと比べて細胞毒性が低かった（実施例９）。
グと比べて細胞毒性が低かった（実施例９）。
【００３９】プロドラッグ２ａは、スペーサーが自然に
分解するためパクリタキセルとほぼ同等の細胞毒性であ
る（実施例９）。
分解するためパクリタキセルとほぼ同等の細胞毒性であ
る（実施例９）。
【００４０】実施例１ メチル基で置換された脂肪族スペーサーを有するパクリ
タキセル グルクロニドプロドラッグ（１） （Ｒ1 およびＲ3 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＣＨ3 ） １−アリル−３，３−ジメチルグルタル酸エステル
（９） ３，３−ジメチルグルタル酸無水物（２．１ｇ，１４．
７ｍｍｏｌ）のアリルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、
トリエチルアミン（２ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）および
触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加し
た。反応（３時間）終了後（ＧＣにより追跡した）、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＫＨＳＯ4 水溶液
および食塩水でそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥した。溶媒を留去して９（Ｒ1 およびＲ3 ＝Ｈ，Ｒ2
＝ＣＨ3 ）を油状物として収率９０％（２．６ｇ）で得
た。
タキセル グルクロニドプロドラッグ（１） （Ｒ1 およびＲ3 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＣＨ3 ） １−アリル−３，３−ジメチルグルタル酸エステル
（９） ３，３−ジメチルグルタル酸無水物（２．１ｇ，１４．
７ｍｍｏｌ）のアリルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、
トリエチルアミン（２ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）および
触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加し
た。反応（３時間）終了後（ＧＣにより追跡した）、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＫＨＳＯ4 水溶液
および食塩水でそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥した。溶媒を留去して９（Ｒ1 およびＲ3 ＝Ｈ，Ｒ2
＝ＣＨ3 ）を油状物として収率９０％（２．６ｇ）で得
た。
【００４１】1Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：１．１４（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ（ｂｏｔ
ｈ）），２．４７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2 （ｂｏｔｈ）），
４．６０（ｄｔ，２Ｈ，ＣＨ2 （アリル），Ｊvic ＝
５．６Ｈｚ，Ｊ1,4=CHα＝Ｊ1,4=CHβ＝１．２Ｈｚ），
５．２３（ｄｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨα（アリル），Ｊvic
＝１０．１Ｈｚ，Ｊgem ＝１．７Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝１．２
Ｈｚ），５．３１（ｄｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨβ（アリ
ル），Ｊvic ＝１７．２Ｈｚ，Ｊgem ＝１．７Ｈｚ，Ｊ
1,4 ＝１．２Ｈｚ），５．９３（８ ｌｉｎｅｓ，１
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ，ＪCH ,=CHβ＝１７．２Ｈ
ｚ，ＪCH,=CHα＝１０．１Ｈｚ，ＪCH,CH2＝５．６Ｈ
ｚ）. 質量分析：２００（Ｍ+ ，ＥＩ）
ＤＣｌ3 ）：１．１４（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ（ｂｏｔ
ｈ）），２．４７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2 （ｂｏｔｈ）），
４．６０（ｄｔ，２Ｈ，ＣＨ2 （アリル），Ｊvic ＝
５．６Ｈｚ，Ｊ1,4=CHα＝Ｊ1,4=CHβ＝１．２Ｈｚ），
５．２３（ｄｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨα（アリル），Ｊvic
＝１０．１Ｈｚ，Ｊgem ＝１．７Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝１．２
Ｈｚ），５．３１（ｄｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨβ（アリ
ル），Ｊvic ＝１７．２Ｈｚ，Ｊgem ＝１．７Ｈｚ，Ｊ
1,4 ＝１．２Ｈｚ），５．９３（８ ｌｉｎｅｓ，１
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ，ＪCH ,=CHβ＝１７．２Ｈ
ｚ，ＪCH,=CHα＝１０．１Ｈｚ，ＪCH,CH2＝５．６Ｈ
ｚ）. 質量分析：２００（Ｍ+ ，ＥＩ）
【００４２】Ｎ−［アリル−３，３−ジメチル ブタノ
アート］−Ｏ−［２，３，４，６−テトラベンジル β
−グルクロニル］カルバメート １３ 乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）にアリルエステル９
（０．６ｇ，３ｍｍｏｌ）を溶解した。続いて、トリエ
チルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）およびジ
フェニルホスホリルアジド（０．７８ｍＬ，３．６ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応混合物を攪拌した。反応終了後
（ＧＣにより追跡した）、溶媒を留去し、残渣をクーゲ
ルロール蒸留（kughelruhr distillation)（１３０℃，
１ｍｍＨｇ）に付して、クルチウス転位後、イソシアナ
ート１１を得た（収量：４８７ｍｇ，８３％）。イソシ
アナート１１を直ちに乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解
し、１−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラベンジル
グルクロン酸（１２）（０．９１ｇ，１．６５ｍｍｏ
ｌ）および触媒としてトリエチルアミン（数滴）を添加
した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、続いてさらに
一晩還流させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー〔シリカ６０Ｈ，溶離液 ２０％
酢酸エチル（ヘキサン溶液）〕に付した。化合物１３を
油状物として変換収率８７％（０．８１ｇ）で得た。さ
らに溶出することにより、１−ヒドロキシ−２，３，
４，６−テトラベンジル グルクロン酸（１２）（０．
２３ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
アート］−Ｏ−［２，３，４，６−テトラベンジル β
−グルクロニル］カルバメート １３ 乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）にアリルエステル９
（０．６ｇ，３ｍｍｏｌ）を溶解した。続いて、トリエ
チルアミン（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）およびジ
フェニルホスホリルアジド（０．７８ｍＬ，３．６ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応混合物を攪拌した。反応終了後
（ＧＣにより追跡した）、溶媒を留去し、残渣をクーゲ
ルロール蒸留（kughelruhr distillation)（１３０℃，
１ｍｍＨｇ）に付して、クルチウス転位後、イソシアナ
ート１１を得た（収量：４８７ｍｇ，８３％）。イソシ
アナート１１を直ちに乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解
し、１−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラベンジル
グルクロン酸（１２）（０．９１ｇ，１．６５ｍｍｏ
ｌ）および触媒としてトリエチルアミン（数滴）を添加
した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、続いてさらに
一晩還流させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー〔シリカ６０Ｈ，溶離液 ２０％
酢酸エチル（ヘキサン溶液）〕に付した。化合物１３を
油状物として変換収率８７％（０．８１ｇ）で得た。さ
らに溶出することにより、１−ヒドロキシ−２，３，
４，６−テトラベンジル グルクロン酸（１２）（０．
２３ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【００４３】13Ｃ ＮＭＲ（２５．４ＭＨｚ，ｐｐｍ，
ＣＤＣｌ3 ）：２５．４，２５．５（ＣＨ3 スペーサー
（ｂｏｔｈ）），３４．６（Ｃ（ＣＨ3 ）2 スペーサ
ー），４３．８（ＣＨ2 Ｃ＝Ｏ スペーサー），５０．
４（ＣＨ2 ＮＨ スペーサー），６５．１，６７．３，
７４．９，７５．７（ＣＨ2 Ｐｈ，４ ｔｉｍｅｓ），
７４．６，７９．３，８０．５（Ｃ2 ，Ｃ3 ，Ｃ4 グル
クロン酸），８３．７（Ｃ 5 グルクロン酸），９４．８
（Ｃ1 グルクロン酸），１１６．６（＝ＣＨ2 アリ
ル），１２７．６，１２８．８，１２７．９，１２８．
２，１２８．３，１２８．４，１３１．８（ＣＨ Ｐ
ｈ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル），１３４．８，１３
７．５，１３７．８，１３８．０（Ｃｑ Ｐｈ），１５
４．３（ＮＣ（Ｏ）Ｏ），１６６．２，１７１．６（Ｃ
6 グルクロン酸，Ｃ（Ｏ）スペーサー）.
ＣＤＣｌ3 ）：２５．４，２５．５（ＣＨ3 スペーサー
（ｂｏｔｈ）），３４．６（Ｃ（ＣＨ3 ）2 スペーサ
ー），４３．８（ＣＨ2 Ｃ＝Ｏ スペーサー），５０．
４（ＣＨ2 ＮＨ スペーサー），６５．１，６７．３，
７４．９，７５．７（ＣＨ2 Ｐｈ，４ ｔｉｍｅｓ），
７４．６，７９．３，８０．５（Ｃ2 ，Ｃ3 ，Ｃ4 グル
クロン酸），８３．７（Ｃ 5 グルクロン酸），９４．８
（Ｃ1 グルクロン酸），１１６．６（＝ＣＨ2 アリ
ル），１２７．６，１２８．８，１２７．９，１２８．
２，１２８．３，１２８．４，１３１．８（ＣＨ Ｐ
ｈ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル），１３４．８，１３
７．５，１３７．８，１３８．０（Ｃｑ Ｐｈ），１５
４．３（ＮＣ（Ｏ）Ｏ），１６６．２，１７１．６（Ｃ
6 グルクロン酸，Ｃ（Ｏ）スペーサー）.
【００４４】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：０．９９，１．００（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3 ス
ペーサー（ｂｏｔｈ）），２．２０（ｄ，１Ｈ，ＣＨα
Ｃ（Ｏ）スペーサー，Ｊgem ＝１３．７Ｈｚ），２．２
６（ｄ，１Ｈ，ＣＨβＣ（Ｏ）スペーサー，Ｊgem ＝１
３．７Ｈｚ），３．１１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＮＨ スペ
ーサー，Ｊvic ＝６．７Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ2 Ｈ グルクロン酸，Ｊ2,1 ＝Ｊ2,3 ＝８．２Ｈ
ｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ グルクロン酸，
Ｊ3,2 ＝Ｊ3,4 ＝８．８Ｈｚ），３．８２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸，Ｊ4,3 ＝Ｊ4,5 ＝９．９Ｈ
ｚ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
5,4 ＝９．９Ｈｚ），４．４２，４．８５（ｂｏｔｈ
ｄ，ｂｏｔｈ１Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝
１０．６Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．５６（ｄ，２Ｈ，Ｏ
ＣＨ 2 アリル，Ｊvic ＝５．８Ｈｚ），４．６９，４．
８７（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，Ｃ
ＨβＰｈ，Ｊgem ＝１１．２Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．
７４（ｓ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ 2 Ｐｈ），５．１３，
５．１８（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰ
ｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１２．３Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），５．２２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊvic ＝６．６Ｈ
ｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨα，Ｊ=CH α,CH ＝
１１．１Ｈｚ），５．３１（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊ
=CH β,CH ＝１７．０Ｈｚ），５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｃ
1 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝８．２Ｈｚ），５．９０
（８ ｌｉｎｅｓ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル,
ＪCH,=CHβ＝１７．０Ｈｚ，ＪCH,=CHα＝１１．１Ｈ
ｚ，ＪCH,CH2＝５．９Ｈｚ），７．０９−７．３０
（ｍ，２４Ｈ，Ｐｈ）. 質量分析（ＦＡＢ）：７５２（Ｍ＋Ｈ）+ ，７７４（Ｍ
＋Ｎａ）+ ，７９０（Ｍ＋Ｋ）+
ＤＣｌ3 ）：０．９９，１．００（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3 ス
ペーサー（ｂｏｔｈ）），２．２０（ｄ，１Ｈ，ＣＨα
Ｃ（Ｏ）スペーサー，Ｊgem ＝１３．７Ｈｚ），２．２
６（ｄ，１Ｈ，ＣＨβＣ（Ｏ）スペーサー，Ｊgem ＝１
３．７Ｈｚ），３．１１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＮＨ スペ
ーサー，Ｊvic ＝６．７Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ2 Ｈ グルクロン酸，Ｊ2,1 ＝Ｊ2,3 ＝８．２Ｈ
ｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ グルクロン酸，
Ｊ3,2 ＝Ｊ3,4 ＝８．８Ｈｚ），３．８２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸，Ｊ4,3 ＝Ｊ4,5 ＝９．９Ｈ
ｚ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
5,4 ＝９．９Ｈｚ），４．４２，４．８５（ｂｏｔｈ
ｄ，ｂｏｔｈ１Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝
１０．６Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．５６（ｄ，２Ｈ，Ｏ
ＣＨ 2 アリル，Ｊvic ＝５．８Ｈｚ），４．６９，４．
８７（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，Ｃ
ＨβＰｈ，Ｊgem ＝１１．２Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．
７４（ｓ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ 2 Ｐｈ），５．１３，
５．１８（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰ
ｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１２．３Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），５．２２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊvic ＝６．６Ｈ
ｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨα，Ｊ=CH α,CH ＝
１１．１Ｈｚ），５．３１（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊ
=CH β,CH ＝１７．０Ｈｚ），５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｃ
1 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝８．２Ｈｚ），５．９０
（８ ｌｉｎｅｓ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル,
ＪCH,=CHβ＝１７．０Ｈｚ，ＪCH,=CHα＝１１．１Ｈ
ｚ，ＪCH,CH2＝５．９Ｈｚ），７．０９−７．３０
（ｍ，２４Ｈ，Ｐｈ）. 質量分析（ＦＡＢ）：７５２（Ｍ＋Ｈ）+ ，７７４（Ｍ
＋Ｎａ）+ ，７９０（Ｍ＋Ｋ）+
【００４５】Ｎ−［パクリタキセル−２’−Ｏ−３，３
−ジメチルブタノアート］−Ｏ−［２，３，４，６−テ
トラベンジル β−グルクロニル］カルバメート（１
５） アリルエステル１３（０．８７ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）
をＴＨＦに溶解し、モルホリン（４６μＬ，０．５８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスを１５分間溶液中に
通気した後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフ
ィンの結晶を数個添加した。反応終了後〔ＴＬＣ（溶離
液 酢酸エチル／ヘキサン，１／１，ｖ／ｖ）により確
認した〕、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＫＨＳ
Ｏ4 で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で溶
媒を留去して、酸１４を得た。これをさらに精製するこ
となく、直ちにパクリタキセル（上記参照）に結合し
た。
−ジメチルブタノアート］−Ｏ−［２，３，４，６−テ
トラベンジル β−グルクロニル］カルバメート（１
５） アリルエステル１３（０．８７ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）
をＴＨＦに溶解し、モルホリン（４６μＬ，０．５８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスを１５分間溶液中に
通気した後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフ
ィンの結晶を数個添加した。反応終了後〔ＴＬＣ（溶離
液 酢酸エチル／ヘキサン，１／１，ｖ／ｖ）により確
認した〕、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＫＨＳ
Ｏ4 で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で溶
媒を留去して、酸１４を得た。これをさらに精製するこ
となく、直ちにパクリタキセル（上記参照）に結合し
た。
【００４６】酸１４をＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）に溶解
後、パクリタキセル（５０ｍｇ，５８μｍｏｌ）を添加
し、混合物を０℃まで冷却した。続いて、ジイソプロピ
ルカルボジイミド（１８μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミノピリジンの結晶数個を添加し、反応混合物
を０℃で１時間攪拌した。反応終了後〔ＴＬＣ（溶離液
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ，９５／５，ｖ／ｖ）により追
跡した〕、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、１Ｎ ＫＨ
ＳＯ4 水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 、水、食塩水で洗浄
し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。減圧下で溶媒を留去
し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ６０Ｈ，溶
離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１／１，ｖ／ｖ）により
精製し、完全に保護されたパクリタキセルプロドラッグ
１５を７９％（７１．４ｍｇ）の収率で得た。これはＴ
ＬＣ（溶離液 ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ，９５／５，ｖ
／ｖ）およびＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０
％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶
液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検出）によれば
純粋であった。
後、パクリタキセル（５０ｍｇ，５８μｍｏｌ）を添加
し、混合物を０℃まで冷却した。続いて、ジイソプロピ
ルカルボジイミド（１８μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミノピリジンの結晶数個を添加し、反応混合物
を０℃で１時間攪拌した。反応終了後〔ＴＬＣ（溶離液
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ，９５／５，ｖ／ｖ）により追
跡した〕、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、１Ｎ ＫＨ
ＳＯ4 水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 、水、食塩水で洗浄
し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。減圧下で溶媒を留去
し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ６０Ｈ，溶
離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１／１，ｖ／ｖ）により
精製し、完全に保護されたパクリタキセルプロドラッグ
１５を７９％（７１．４ｍｇ）の収率で得た。これはＴ
ＬＣ（溶離液 ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ，９５／５，ｖ
／ｖ）およびＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０
％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶
液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検出）によれば
純粋であった。
【００４７】13Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ｐｐｍ，
ＣＤＣｌ3 ）：９．６（Ｃ19 パクリタキセル），１
４．７（Ｃ18 パクリタキセル），２０．８（Ｃ10ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．２（Ｃ4 ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．８（Ｃ17 パク
リタキセル），２５．２，２６．２（ＣＨ3 スペーサー
（ｂｏｔｈ）），２６．８（Ｃ16 パクリタキセル），
３４．７（Ｃｑ スペーサー），３５．５（Ｃ6 パクリ
タキセル），３５．７（Ｃ14 パクリタキセル），４
２．３（Ｃ15 パクリタキセル），４３．２（ＣＨ2 Ｃ
（Ｏ）スペーサー），４５．６（Ｃ3 パクリタキセ
ル），４９．４（ＣＨ2 ＮＨ スペーサー），５２．８
（Ｃ3'パクリタキセル），５８．５（Ｃ8 パクリタキセ
ル），６７．３（ＣＨ 2 Ｐｈ），７１．７（Ｃ7 パクリ
タキセル），７２．１（Ｃ13 パクリタキセル），７
４．７，７５．２，７５．６，８０．６（Ｃ2 ，Ｃ10，
Ｃ2'パクリタキセル，Ｃ2 Ｈ，Ｃ3 Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルク
ロン酸），７４．８，７５．０（ＣＨ2 Ｐｈ），７９．
１（Ｃ20 パクリタキセル），７９．２（Ｃ1 パクリタ
キセル），８１．１（Ｃ4 パクリタキセル），８３．６
（Ｃ5 パクリタキセル），８４．５（Ｃ5 Ｈ グルクロ
ン酸），９５．０（Ｃ1 Ｈ グルクロン酸），１２５．
５，１２６．６，１２７．７，１２７．７，１２７．
８，１２７．９，１２７．９，１２８．２，１２８．
２，１２８．３，１２８．４，１２８．５，１２８．
６，１２８．７，１２８．９，１３０．２，１３０．
６，１３３．５（ＣＨ Ｐｈ），１２９．２，１３２．
７，１３４．８，１３７．２，１３７．６，１３８．
０，１３８．１（Ｃｑ Ｐｈ），１３３．９（Ｃ11 パ
クリタキセル），１４２．８（Ｃ12 パクリタキセ
ル），１５４．５（Ｃ（Ｏ）カルバメート），１６７．
０，１６７．６，１６８．０，１６８．２，１７０．
０，１７０．５，１７１．１（Ｎ3'Ｃ（Ｏ）パクリタキ
セル，Ｃ2 ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ パクリタキセル，Ｃ1'パク
リタキセル，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル，Ｃ
10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3パクリタキセル，Ｃ6 （Ｏ）グルク
ロン酸，Ｃ（Ｏ）スペーサー），２０３．８（Ｃ9 パク
リタキセル）.
ＣＤＣｌ3 ）：９．６（Ｃ19 パクリタキセル），１
４．７（Ｃ18 パクリタキセル），２０．８（Ｃ10ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．２（Ｃ4 ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．８（Ｃ17 パク
リタキセル），２５．２，２６．２（ＣＨ3 スペーサー
（ｂｏｔｈ）），２６．８（Ｃ16 パクリタキセル），
３４．７（Ｃｑ スペーサー），３５．５（Ｃ6 パクリ
タキセル），３５．７（Ｃ14 パクリタキセル），４
２．３（Ｃ15 パクリタキセル），４３．２（ＣＨ2 Ｃ
（Ｏ）スペーサー），４５．６（Ｃ3 パクリタキセ
ル），４９．４（ＣＨ2 ＮＨ スペーサー），５２．８
（Ｃ3'パクリタキセル），５８．５（Ｃ8 パクリタキセ
ル），６７．３（ＣＨ 2 Ｐｈ），７１．７（Ｃ7 パクリ
タキセル），７２．１（Ｃ13 パクリタキセル），７
４．７，７５．２，７５．６，８０．６（Ｃ2 ，Ｃ10，
Ｃ2'パクリタキセル，Ｃ2 Ｈ，Ｃ3 Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルク
ロン酸），７４．８，７５．０（ＣＨ2 Ｐｈ），７９．
１（Ｃ20 パクリタキセル），７９．２（Ｃ1 パクリタ
キセル），８１．１（Ｃ4 パクリタキセル），８３．６
（Ｃ5 パクリタキセル），８４．５（Ｃ5 Ｈ グルクロ
ン酸），９５．０（Ｃ1 Ｈ グルクロン酸），１２５．
５，１２６．６，１２７．７，１２７．７，１２７．
８，１２７．９，１２７．９，１２８．２，１２８．
２，１２８．３，１２８．４，１２８．５，１２８．
６，１２８．７，１２８．９，１３０．２，１３０．
６，１３３．５（ＣＨ Ｐｈ），１２９．２，１３２．
７，１３４．８，１３７．２，１３７．６，１３８．
０，１３８．１（Ｃｑ Ｐｈ），１３３．９（Ｃ11 パ
クリタキセル），１４２．８（Ｃ12 パクリタキセ
ル），１５４．５（Ｃ（Ｏ）カルバメート），１６７．
０，１６７．６，１６８．０，１６８．２，１７０．
０，１７０．５，１７１．１（Ｎ3'Ｃ（Ｏ）パクリタキ
セル，Ｃ2 ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ パクリタキセル，Ｃ1'パク
リタキセル，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル，Ｃ
10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3パクリタキセル，Ｃ6 （Ｏ）グルク
ロン酸，Ｃ（Ｏ）スペーサー），２０３．８（Ｃ9 パク
リタキセル）.
【００４８】1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：０．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 スペーサ
ー），０．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 スペーサー），１．
１３（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3 パクリタキセル），１．２３
（ｓ，３Ｈ，Ｃ16Ｈ3 パクリタキセル），１．６９
（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキセル），１．８９（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ パクリタキセル，ＪC6H β,C5H
＝２．８Ｈｚ，ＪC6H β,C7H＝１０．２Ｈｚ，ＪC6H β
,C6Hα＝１４．４Ｈｚ），１．９６（ｄ，３Ｈ，Ｃ18Ｈ
3パクリタキセル，Ｊ1,4 ＝０．９Ｈｚ），２．０４
（ｄ，１Ｈ，ＣＨαＣ（Ｏ）スペーサー，Ｊgem ＝１
３．０Ｈｚ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ14Ｈβ パク
リタキセル，Ｊgem ＝１５．４Ｈｚ，Ｊvic ＝９．２Ｈ
ｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パク
リタキセル），２．２８（ｄ，１Ｈ，ＣＨαＣ（Ｏ）ス
ペーサー，Ｊgem ＝１３．０Ｈｚ），２．４４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｃ14Ｈαパクリタキセル，Ｊgem ＝１５．４Ｈ
ｚ，Ｊvic ＝９．２Ｈｚ），２．４９（ｄ，１Ｈ，Ｃ7
ＯＨ パクリタキセル，Ｊvic ＝４．２Ｈｚ），２．５
７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈα パクリタキセル，ＪC6H
α,C5H＝８．８Ｈｚ，ＪC6H α,C7H＝６．６Ｈｚ，Ｊ
C6H α,C6Hβ＝１４．４Ｈｚ），２．５８（ｓ，３Ｈ，
Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２．８５（ｄ
ｄ，１Ｈ，ＣＨβＮＨ スペーサー，Ｊgem ＝１４．１
Ｈｚ，Ｊvic ＝５．１Ｈｚ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｃ2 Ｈ グルクロン酸，ＪC2H,C1H ＝ＪC2H,C3H ＝７．
５Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨαＮＨ スペー
サー，Ｊgem ＝１４．１Ｈｚ，Ｊvic ＝８．５Ｈｚ），
３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
C3H,C2H ＝ＪC3H,C4H＝８．５Ｈｚ），３．６５（ｄ，
１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸，ＪC5H,C4H ＝９．６Ｈ
ｚ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸，
ＪC4H,C3H ＝ＪC4 H,C5H ＝９．１Ｈｚ），３．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ パクリタキセル，Ｊvic＝７．１
Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈβ パクリタキセ
ル，Ｊgem ＝８．４Ｈｚ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｃ20
Ｈα パクリタキセル，Ｊgem ＝８．４Ｈｚ），４．３
９，４．６６（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨα
Ｐｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１０．９Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），４．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ 7 Ｈ，ＪC7H,C6H
α＝６．６Ｈｚ，ＪC7H,C6H β＝１１．２Ｈｚ，Ｊ
C7H,OH＝４．２Ｈｚ），４．６７，４．７７（ｂｏｔｈ
ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊ
gem ＝１１．６Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．７１（ｄｄ，
１Ｈ，ＣＨ2 ＮＨ スペーサー，ＪNH,CH α＝８．５Ｈ
ｚ，ＪNH,CH β＝５．１Ｈｚ），４．７７，４．８２
（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβ
Ｐｈ，Ｊgem ＝１０．９Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．８
３，４．９９（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨα
Ｐｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１２．１Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキセ
ル），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
vic ＝７．５Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈパク
リタキセル，Ｊvic ＝３．０Ｈｚ），５．８６（ｄ，１
Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリタキセル，Ｊvic ＝７．２Ｈｚ），
６．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル，Ｊ
C3'H,NH ＝９．５Ｈｚ，ＪC3'H,C2'H ＝３．０Ｈｚ），
６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｃ10Ｈ パクリタキセル），６．
３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ13Ｈ パクリタキセル，Ｊ
C13H,C14H α＝ＪC13H,C14H β＝９．６Ｈｚ），７．０
５−８．１６（ｍ，３５Ｈ，Ｐｈ），７．９９（ｄ，１
Ｈ，ＮＨ パクリタキセル，Ｊvic ＝９．５Ｈｚ）. 質量分析（ＦＡＢ）：１５４７（Ｍ＋Ｈ）+ ，１５６９
（Ｍ＋Ｎａ）+ 元素分析 測定値 Ｃ：６７．７７％，Ｈ：６．４９
％，Ｎ：２．４０％， 計算値（with 1H2 O)：Ｃ：６７．５５％，Ｈ：６．１
８％，Ｎ：１．７９％
ＤＣｌ3 ）：０．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 スペーサ
ー），０．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 スペーサー），１．
１３（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3 パクリタキセル），１．２３
（ｓ，３Ｈ，Ｃ16Ｈ3 パクリタキセル），１．６９
（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキセル），１．８９（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ パクリタキセル，ＪC6H β,C5H
＝２．８Ｈｚ，ＪC6H β,C7H＝１０．２Ｈｚ，ＪC6H β
,C6Hα＝１４．４Ｈｚ），１．９６（ｄ，３Ｈ，Ｃ18Ｈ
3パクリタキセル，Ｊ1,4 ＝０．９Ｈｚ），２．０４
（ｄ，１Ｈ，ＣＨαＣ（Ｏ）スペーサー，Ｊgem ＝１
３．０Ｈｚ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ14Ｈβ パク
リタキセル，Ｊgem ＝１５．４Ｈｚ，Ｊvic ＝９．２Ｈ
ｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パク
リタキセル），２．２８（ｄ，１Ｈ，ＣＨαＣ（Ｏ）ス
ペーサー，Ｊgem ＝１３．０Ｈｚ），２．４４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｃ14Ｈαパクリタキセル，Ｊgem ＝１５．４Ｈ
ｚ，Ｊvic ＝９．２Ｈｚ），２．４９（ｄ，１Ｈ，Ｃ7
ＯＨ パクリタキセル，Ｊvic ＝４．２Ｈｚ），２．５
７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈα パクリタキセル，ＪC6H
α,C5H＝８．８Ｈｚ，ＪC6H α,C7H＝６．６Ｈｚ，Ｊ
C6H α,C6Hβ＝１４．４Ｈｚ），２．５８（ｓ，３Ｈ，
Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２．８５（ｄ
ｄ，１Ｈ，ＣＨβＮＨ スペーサー，Ｊgem ＝１４．１
Ｈｚ，Ｊvic ＝５．１Ｈｚ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｃ2 Ｈ グルクロン酸，ＪC2H,C1H ＝ＪC2H,C3H ＝７．
５Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨαＮＨ スペー
サー，Ｊgem ＝１４．１Ｈｚ，Ｊvic ＝８．５Ｈｚ），
３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
C3H,C2H ＝ＪC3H,C4H＝８．５Ｈｚ），３．６５（ｄ，
１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸，ＪC5H,C4H ＝９．６Ｈ
ｚ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸，
ＪC4H,C3H ＝ＪC4 H,C5H ＝９．１Ｈｚ），３．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ パクリタキセル，Ｊvic＝７．１
Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈβ パクリタキセ
ル，Ｊgem ＝８．４Ｈｚ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｃ20
Ｈα パクリタキセル，Ｊgem ＝８．４Ｈｚ），４．３
９，４．６６（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨα
Ｐｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１０．９Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），４．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ 7 Ｈ，ＪC7H,C6H
α＝６．６Ｈｚ，ＪC7H,C6H β＝１１．２Ｈｚ，Ｊ
C7H,OH＝４．２Ｈｚ），４．６７，４．７７（ｂｏｔｈ
ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊ
gem ＝１１．６Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．７１（ｄｄ，
１Ｈ，ＣＨ2 ＮＨ スペーサー，ＪNH,CH α＝８．５Ｈ
ｚ，ＪNH,CH β＝５．１Ｈｚ），４．７７，４．８２
（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβ
Ｐｈ，Ｊgem ＝１０．９Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．８
３，４．９９（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨα
Ｐｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１２．１Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキセ
ル），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
vic ＝７．５Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈパク
リタキセル，Ｊvic ＝３．０Ｈｚ），５．８６（ｄ，１
Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリタキセル，Ｊvic ＝７．２Ｈｚ），
６．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル，Ｊ
C3'H,NH ＝９．５Ｈｚ，ＪC3'H,C2'H ＝３．０Ｈｚ），
６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｃ10Ｈ パクリタキセル），６．
３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ13Ｈ パクリタキセル，Ｊ
C13H,C14H α＝ＪC13H,C14H β＝９．６Ｈｚ），７．０
５−８．１６（ｍ，３５Ｈ，Ｐｈ），７．９９（ｄ，１
Ｈ，ＮＨ パクリタキセル，Ｊvic ＝９．５Ｈｚ）. 質量分析（ＦＡＢ）：１５４７（Ｍ＋Ｈ）+ ，１５６９
（Ｍ＋Ｎａ）+ 元素分析 測定値 Ｃ：６７．７７％，Ｈ：６．４９
％，Ｎ：２．４０％， 計算値（with 1H2 O)：Ｃ：６７．５５％，Ｈ：６．１
８％，Ｎ：１．７９％
【００４９】Ｎ−［パクリタキセル−２’−Ｏ−３，３
−ジメチル ブタノアート］−Ｏ−［β−グルクロニ
ル］カルバメート ナトリウム塩（１） 完全に保護されたプロドラッグ１５を（４９．４ｍｇ，
３２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、オー
トクレーブに移し、窒素雰囲気下に充填し、触媒量のパ
ラジウム−炭（１０％）を添加した。続いて、反応混合
物を水素ガス（５０気圧）で処理し、２４時間攪拌し
た。反応終了後〔ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：
１０％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル
水溶液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検出）によ
り追跡した〕、混合物を５０００ｒｐｍで５分間遠心分
離し、上清をデカンテーションし、減圧下で溶媒を留去
した。残渣をｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ2 Ｏ（１／１，
ｖ／ｖ，２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウム塩を調製する
ためにＤｏｗｅｘ−Ｎａを添加し、溶媒を凍結乾燥し、
ＬＨ−２０ゲル濾過（溶離液 アセトニトリル／Ｈ
2 Ｏ，８５／１５，ｖ／ｖ）により精製して、化合物１
を収率４３％（１６．８ｍｇ）で得た。これはＨＰＬＣ
（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０％アセトニトリル水溶
液から９０％アセトニトリル水溶液へのグラジエント溶
離、２２６ｎｍで検出）によれば純粋であった。
−ジメチル ブタノアート］−Ｏ−［β−グルクロニ
ル］カルバメート ナトリウム塩（１） 完全に保護されたプロドラッグ１５を（４９．４ｍｇ，
３２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、オー
トクレーブに移し、窒素雰囲気下に充填し、触媒量のパ
ラジウム−炭（１０％）を添加した。続いて、反応混合
物を水素ガス（５０気圧）で処理し、２４時間攪拌し
た。反応終了後〔ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：
１０％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル
水溶液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検出）によ
り追跡した〕、混合物を５０００ｒｐｍで５分間遠心分
離し、上清をデカンテーションし、減圧下で溶媒を留去
した。残渣をｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ2 Ｏ（１／１，
ｖ／ｖ，２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウム塩を調製する
ためにＤｏｗｅｘ−Ｎａを添加し、溶媒を凍結乾燥し、
ＬＨ−２０ゲル濾過（溶離液 アセトニトリル／Ｈ
2 Ｏ，８５／１５，ｖ／ｖ）により精製して、化合物１
を収率４３％（１６．８ｍｇ）で得た。これはＨＰＬＣ
（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０％アセトニトリル水溶
液から９０％アセトニトリル水溶液へのグラジエント溶
離、２２６ｎｍで検出）によれば純粋であった。
【００５０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，Ｄ
ＭＳＯ ｄ6 ，Ｔ＝３０５Ｋ）：０．９２（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3 スペーサー），０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 スペ
ーサー），１．０６（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｃ 16Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．５６（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．５７（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ パクリタキセ
ル），１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨαＣ（Ｏ）スペーサ
ー，Ｃ14Ｈβ パクリタキセル），１．８４（ｓ，３
Ｈ，Ｃ18Ｈ3 パクリタキセル），１．８９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ14Ｈα パクリタキセル，Ｊ gem ＝１４．９Ｈ
ｚ，Ｊvic ＝９．１Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ，Ｃ10
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２．３５（ｍ，５
Ｈ，ＣＨαＣ（Ｏ）スペーサー，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3
パクリタキセル，Ｃ6 Ｈα パクリタキセル），２．４
９（ｄ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ パクリタキセル，Ｊvic ＝
４．２Ｈｚ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨβＮＨ ス
ペーサー，Ｊgem ＝１３．５Ｈｚ，Ｊvic ＝５．９Ｈ
ｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨαＮＨ スペーサ
ー，Ｊgem ＝１３．５Ｈｚ，Ｊvic ＝６．５Ｈｚ），
３．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ2 Ｈ グルクロン酸），３．６
６（ｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ パクリタキセル，Ｊvic ＝７．
２Ｈｚ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈβ パクリタキ
セル，Ｊgem ＝８．２Ｈｚ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｃ
20Ｈα パクリタキセル，Ｊgem ＝８．２Ｈｚ），４．
１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ，ＪC7H,C6H α＝６．９Ｈ
ｚ，ＪC7H,C6H β＝１０．４Ｈｚ，Ｊ C7H,OH＝６．５Ｈ
ｚ），４．６４（ｓ，１Ｈ，Ｃ1 ＯＨ パクリタキセ
ル），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ パクリタキセ
ル），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈパクリタキセル，Ｊ
C5H,C6H α＝１０．６Ｈｚ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ，
Ｃ 2 ＯＨ グルクロン酸），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｃ5
Ｈ グルクロン酸，ＪC5H, C4H ＝５．３Ｈｚ），５．３
０（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝７．６
Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈ パクリタキセ
ル，Ｊvic ＝８．８Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｃ2
Ｈ パクリタキセル，Ｊvic ＝７．０Ｈｚ），５．６２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル，ＪC3'H,NH ＝
ＪC3'H,C2'H ＝８．２Ｈｚ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｃ13Ｈ パクリタキセル，ＪC13H,C14Hα＝Ｊ
C13H,C14H β＝９．１Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ，Ｃ
10Ｈ パクリタキセル），７．１６−７．９８（ｍ，１
５Ｈ，Ｐｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ，ＮＨパクリタキセ
ル，Ｊvic ＝８．２Ｈｚ）. 質量分析（ＦＡＢ）：１２０９（Ｍ＋Ｈ）+ ，１２３１
（Ｍ＋Ｎａ）+
ＭＳＯ ｄ6 ，Ｔ＝３０５Ｋ）：０．９２（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3 スペーサー），０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 スペ
ーサー），１．０６（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｃ 16Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．５６（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．５７（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ パクリタキセ
ル），１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨαＣ（Ｏ）スペーサ
ー，Ｃ14Ｈβ パクリタキセル），１．８４（ｓ，３
Ｈ，Ｃ18Ｈ3 パクリタキセル），１．８９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ14Ｈα パクリタキセル，Ｊ gem ＝１４．９Ｈ
ｚ，Ｊvic ＝９．１Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ，Ｃ10
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２．３５（ｍ，５
Ｈ，ＣＨαＣ（Ｏ）スペーサー，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3
パクリタキセル，Ｃ6 Ｈα パクリタキセル），２．４
９（ｄ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ パクリタキセル，Ｊvic ＝
４．２Ｈｚ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨβＮＨ ス
ペーサー，Ｊgem ＝１３．５Ｈｚ，Ｊvic ＝５．９Ｈ
ｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨαＮＨ スペーサ
ー，Ｊgem ＝１３．５Ｈｚ，Ｊvic ＝６．５Ｈｚ），
３．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ2 Ｈ グルクロン酸），３．６
６（ｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ パクリタキセル，Ｊvic ＝７．
２Ｈｚ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈβ パクリタキ
セル，Ｊgem ＝８．２Ｈｚ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｃ
20Ｈα パクリタキセル，Ｊgem ＝８．２Ｈｚ），４．
１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ，ＪC7H,C6H α＝６．９Ｈ
ｚ，ＪC7H,C6H β＝１０．４Ｈｚ，Ｊ C7H,OH＝６．５Ｈ
ｚ），４．６４（ｓ，１Ｈ，Ｃ1 ＯＨ パクリタキセ
ル），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ パクリタキセ
ル），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈパクリタキセル，Ｊ
C5H,C6H α＝１０．６Ｈｚ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ，
Ｃ 2 ＯＨ グルクロン酸），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｃ5
Ｈ グルクロン酸，ＪC5H, C4H ＝５．３Ｈｚ），５．３
０（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝７．６
Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈ パクリタキセ
ル，Ｊvic ＝８．８Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｃ2
Ｈ パクリタキセル，Ｊvic ＝７．０Ｈｚ），５．６２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル，ＪC3'H,NH ＝
ＪC3'H,C2'H ＝８．２Ｈｚ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｃ13Ｈ パクリタキセル，ＪC13H,C14Hα＝Ｊ
C13H,C14H β＝９．１Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ，Ｃ
10Ｈ パクリタキセル），７．１６−７．９８（ｍ，１
５Ｈ，Ｐｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ，ＮＨパクリタキセ
ル，Ｊvic ＝８．２Ｈｚ）. 質量分析（ＦＡＢ）：１２０９（Ｍ＋Ｈ）+ ，１２３１
（Ｍ＋Ｎａ）+
【００５１】実施例２ 芳香族スペーサーを有するパクリタキセル グルクロニ
ド プロドラッグ（２ａ） （Ｒ5 ＝Ｈ，ｎ＝１） アリル−（２−カルボン酸）フェニルアセタート（１７
ａ） ホモフタル酸無水物（１６）（３．２５ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）、アリルアルコール（１０ｍＬ）、トリエチルアミ
ン（３．１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰの結晶
数個を用い、９の合成と同様にして１７ａを調製した。
反応終了後、９（前記参照）の場合と同様にして後処理
を行った。溶媒を留去し、ヘキサンから結晶化すること
により精製して、アリルエステル１７ａを収率８３％
（３．６５ｇ）で得た。これはＧＣによれば純粋であっ
た。
ド プロドラッグ（２ａ） （Ｒ5 ＝Ｈ，ｎ＝１） アリル−（２−カルボン酸）フェニルアセタート（１７
ａ） ホモフタル酸無水物（１６）（３．２５ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）、アリルアルコール（１０ｍＬ）、トリエチルアミ
ン（３．１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰの結晶
数個を用い、９の合成と同様にして１７ａを調製した。
反応終了後、９（前記参照）の場合と同様にして後処理
を行った。溶媒を留去し、ヘキサンから結晶化すること
により精製して、アリルエステル１７ａを収率８３％
（３．６５ｇ）で得た。これはＧＣによれば純粋であっ
た。
【００５２】1Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：３．８８（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ 2 Ｃ
（Ｏ）），４．４０（ｄｄｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2 アリル，
Ｊvic ＝５．６Ｈｚ，ＪCH2,=CH α＝ＪCH2,=CH β＝
１．３Ｈｚ），４．９５（ｄｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨα，Ｊ
vic ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝Ｊgem ＝１．３Ｈｚ），
４．９８（ｄｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊvic ＝１０．２
Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝Ｊgem ＝１．３Ｈｚ），５．７２（ｄｄ
ｔ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル，ＪCH,CH2＝５．
６Ｈｚ，ＪCH,=CHα＝１７．２Ｈｚ，ＪCH,=CHβ＝１
０．２Ｈｚ），７．０３−７．４２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ
Ｐｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ Ｐｈ，Ｊvi c
＝７．６０Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝１．８Ｈｚ），１２．０
（ｓ，１Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ）.
ＤＣｌ3 ）：３．８８（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ 2 Ｃ
（Ｏ）），４．４０（ｄｄｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2 アリル，
Ｊvic ＝５．６Ｈｚ，ＪCH2,=CH α＝ＪCH2,=CH β＝
１．３Ｈｚ），４．９５（ｄｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨα，Ｊ
vic ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝Ｊgem ＝１．３Ｈｚ），
４．９８（ｄｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊvic ＝１０．２
Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝Ｊgem ＝１．３Ｈｚ），５．７２（ｄｄ
ｔ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル，ＪCH,CH2＝５．
６Ｈｚ，ＪCH,=CHα＝１７．２Ｈｚ，ＪCH,=CHβ＝１
０．２Ｈｚ），７．０３−７．４２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ
Ｐｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ Ｐｈ，Ｊvi c
＝７．６０Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝１．８Ｈｚ），１２．０
（ｓ，１Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ）.
【００５３】13Ｃ ＮＭＲ（２５．４ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：４０．８（ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）），８５．６（ＯＣＨ
2 アリル），１１６．４（＝ＣＨ2 アリル），１２７．
９，１３２．０，１３２．２，１３２．６，１３３．４
（ＣＨ Ｐｈ，ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2アリル），１２８．
７（Ｃ1 Ｐｈ），１３８．８（Ｃ2 Ｐｈ），１７１．
３，１７２．８（Ｃ（Ｏ）ｂｏｔｈ）. 質量分析（ＥＩ）：２２０（Ｍ+ ），１２５１（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ 元素分析：計算値（Ｃ12Ｈ12Ｏ4 ）：Ｃ ５６．４５，
Ｈ ５．４９， 測定値：Ｃ ６５．４０，Ｈ ５．３９．
ｍ）：４０．８（ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）），８５．６（ＯＣＨ
2 アリル），１１６．４（＝ＣＨ2 アリル），１２７．
９，１３２．０，１３２．２，１３２．６，１３３．４
（ＣＨ Ｐｈ，ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2アリル），１２８．
７（Ｃ1 Ｐｈ），１３８．８（Ｃ2 Ｐｈ），１７１．
３，１７２．８（Ｃ（Ｏ）ｂｏｔｈ）. 質量分析（ＥＩ）：２２０（Ｍ+ ），１２５１（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ 元素分析：計算値（Ｃ12Ｈ12Ｏ4 ）：Ｃ ５６．４５，
Ｈ ５．４９， 測定値：Ｃ ６５．４０，Ｈ ５．３９．
【００５４】Ｎ−［（２−アリルアセタート）フェニ
ル］−Ｏ−［２，３，４，６−テトラベンジル β−グ
ルクロニル］カルバメート ２１ａ アリルエステル１７ａ（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の乾
燥トルエン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１
７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリル
アジド（０．２６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。
一晩攪拌し、アジド１９ａが形成されたら、反応混合物
を６５℃で２時間加熱してイソシアナート２０ａを得
て、これを単離することなく、イソシアナート２０ａを
含有する反応混合物にグルクロン酸誘導体１２（０．２
８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加することにより直接カル
バメート２１ａに変換した。グルクロン酸誘導体１２の
イソシアナート２０ａへの付加の完了後（２日間）〔Ｔ
ＬＣ（溶離液 酢酸エチル／ヘキサン，１／１，ｖ／
ｖ）により追跡した〕、反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液、食塩水および水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
した。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ６０Ｈ，
溶離液 酢酸エチル／ヘキサン，１／３，ｖ／ｖ）によ
り精製し、２１ａを白色固体（収率８２％，３１５ｍ
ｇ）として得た。これはＴＬＣによれば純粋であった。
ル］−Ｏ−［２，３，４，６−テトラベンジル β−グ
ルクロニル］カルバメート ２１ａ アリルエステル１７ａ（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の乾
燥トルエン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１
７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリル
アジド（０．２６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。
一晩攪拌し、アジド１９ａが形成されたら、反応混合物
を６５℃で２時間加熱してイソシアナート２０ａを得
て、これを単離することなく、イソシアナート２０ａを
含有する反応混合物にグルクロン酸誘導体１２（０．２
８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加することにより直接カル
バメート２１ａに変換した。グルクロン酸誘導体１２の
イソシアナート２０ａへの付加の完了後（２日間）〔Ｔ
ＬＣ（溶離液 酢酸エチル／ヘキサン，１／１，ｖ／
ｖ）により追跡した〕、反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液、食塩水および水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
した。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ６０Ｈ，
溶離液 酢酸エチル／ヘキサン，１／３，ｖ／ｖ）によ
り精製し、２１ａを白色固体（収率８２％，３１５ｍ
ｇ）として得た。これはＴＬＣによれば純粋であった。
【００５５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：３．５４，３．６６（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏ
ｔｈ １Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＣＨαＰｈ，Ｃ（Ｏ）ＣＨβＰｈ
スペーサー，Ｊgem ＝１４．７Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），
３．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ グルクロン酸），３．７７
（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ グルクロン酸，Ｊvic ＝８．８Ｈ
ｚ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ グルクロン酸，Ｊ
vic ＝９．１Ｈｚ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グ
ルクロン酸，Ｊvic ＝１０．０Ｈｚ），４．４４，４．
７０（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，Ｃ
ＨβＰｈ，Ｊgem＝１０．６Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．
５８（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2 アリル，Ｊvic＝５．９Ｈ
ｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，ＣＨαＰｈ Ｊgem ＝１
０．６Ｈｚ），４．８１（ｍ，３Ｈ，ＣＨβＰｈ（ｔｗ
ｏ ｔｉｍｅｓ），ＮＨ），４．８８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ
αＰｈ Ｊgem ＝１１．２Ｈｚ），５．１４，５．１８
（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβ
Ｐｈ，Ｊgem ＝１２．３Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），５．２３
（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨα，Ｊ=CH α,CH ＝１０．６Ｈ
ｚ），５．２７（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊt=CHβ,CH ＝
１７．２Ｈｚ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルク
ロン酸，Ｊvic ＝７．６Ｈｚ），５．８７（８ ｌｉｎ
ｅｓ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル，ＪCH,=CHβ＝
１７．２Ｈｚ，ＪCH,=CHα＝１０．６Ｈｚ，ＪCH,CH2＝
５．９Ｈｚ），７．０９−８．２２（ｍ，２４Ｈ，Ｐ
ｈ）.
ＤＣｌ3 ）：３．５４，３．６６（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏ
ｔｈ １Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＣＨαＰｈ，Ｃ（Ｏ）ＣＨβＰｈ
スペーサー，Ｊgem ＝１４．７Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），
３．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ グルクロン酸），３．７７
（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ グルクロン酸，Ｊvic ＝８．８Ｈ
ｚ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ グルクロン酸，Ｊ
vic ＝９．１Ｈｚ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グ
ルクロン酸，Ｊvic ＝１０．０Ｈｚ），４．４４，４．
７０（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，Ｃ
ＨβＰｈ，Ｊgem＝１０．６Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．
５８（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2 アリル，Ｊvic＝５．９Ｈ
ｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，ＣＨαＰｈ Ｊgem ＝１
０．６Ｈｚ），４．８１（ｍ，３Ｈ，ＣＨβＰｈ（ｔｗ
ｏ ｔｉｍｅｓ），ＮＨ），４．８８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ
αＰｈ Ｊgem ＝１１．２Ｈｚ），５．１４，５．１８
（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβ
Ｐｈ，Ｊgem ＝１２．３Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），５．２３
（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨα，Ｊ=CH α,CH ＝１０．６Ｈ
ｚ），５．２７（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊt=CHβ,CH ＝
１７．２Ｈｚ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルク
ロン酸，Ｊvic ＝７．６Ｈｚ），５．８７（８ ｌｉｎ
ｅｓ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル，ＪCH,=CHβ＝
１７．２Ｈｚ，ＪCH,=CHα＝１０．６Ｈｚ，ＪCH,CH2＝
５．９Ｈｚ），７．０９−８．２２（ｍ，２４Ｈ，Ｐ
ｈ）.
【００５６】13Ｃ ＮＭＲ（２５．４ＭＨｚ，ｐｐｍ，
ＣＤＣｌ3 ）：３８．４（ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサ
ー），６６．１，６７．４，７４．９，７５．７（ＣＨ
2 Ｐｈ），７９．３，８０．４，８３．９（Ｃ2 Ｈ，Ｃ
3 Ｈ，Ｃ4 Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸），９５．１（Ｃ
1 Ｈ グルクロン酸），１１８．９（＝ＣＨ2 アリ
ル），１２５．１，１２７．７，１２７．８，１２８．
２，１２８．３，１２８．４，１２８．５，１３０．
７，１３１．３（ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ，ＣＨ Ｐｈ），
１３４．８，１３６．０，１３７．５，１３７．８，１
３８．０（Ｃｑ Ｐｈ），１５１．８（Ｃ（Ｏ）カルバ
メート），１６６．２，１７１．８（Ｃ1 （Ｏ）グルク
ロン酸，Ｃ（Ｏ）スペーサー）. 質量分析（ＦＡＢ）：７９４（Ｍ＋Ｎａ）+ 元素分析：測定値：Ｃ ７１．４３，Ｈ ５．９８，Ｎ
１．８３， 計算値（Ｃ46Ｈ45Ｏ10Ｎ）：Ｃ ７１．５８，Ｈ ５．
８８，Ｎ １．８１
ＣＤＣｌ3 ）：３８．４（ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサ
ー），６６．１，６７．４，７４．９，７５．７（ＣＨ
2 Ｐｈ），７９．３，８０．４，８３．９（Ｃ2 Ｈ，Ｃ
3 Ｈ，Ｃ4 Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸），９５．１（Ｃ
1 Ｈ グルクロン酸），１１８．９（＝ＣＨ2 アリ
ル），１２５．１，１２７．７，１２７．８，１２８．
２，１２８．３，１２８．４，１２８．５，１３０．
７，１３１．３（ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ，ＣＨ Ｐｈ），
１３４．８，１３６．０，１３７．５，１３７．８，１
３８．０（Ｃｑ Ｐｈ），１５１．８（Ｃ（Ｏ）カルバ
メート），１６６．２，１７１．８（Ｃ1 （Ｏ）グルク
ロン酸，Ｃ（Ｏ）スペーサー）. 質量分析（ＦＡＢ）：７９４（Ｍ＋Ｎａ）+ 元素分析：測定値：Ｃ ７１．４３，Ｈ ５．９８，Ｎ
１．８３， 計算値（Ｃ46Ｈ45Ｏ10Ｎ）：Ｃ ７１．５８，Ｈ ５．
８８，Ｎ １．８１
【００５７】Ｎ−［パクリタキセル−２’−Ｏ−（２−
アミノ）フェニルアセタート］−Ｏ−［２，３，４，６
−テトラベンジル β−グルクロニル］カルバメート
（２３ａ） アリルエステル２１ａ（０．１８ｇ，０．２３ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。続いて、モルホリ
ン（１００μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン
ガスを１５分間溶液中に通気した後、パラジウムテトラ
キストリフェニルホスフィンの結晶を数個添加した。反
応終了後〔ＴＬＣ（溶離液 酢酸エチル／ヘキサン，１
／１，ｖ／ｖ）により確認した〕、混合物を酢酸エチル
で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水溶液で洗浄し、無水Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、カルボン
酸２２ａを得た。これはさらに精製しなかった。
アミノ）フェニルアセタート］−Ｏ−［２，３，４，６
−テトラベンジル β−グルクロニル］カルバメート
（２３ａ） アリルエステル２１ａ（０．１８ｇ，０．２３ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。続いて、モルホリ
ン（１００μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン
ガスを１５分間溶液中に通気した後、パラジウムテトラ
キストリフェニルホスフィンの結晶を数個添加した。反
応終了後〔ＴＬＣ（溶離液 酢酸エチル／ヘキサン，１
／１，ｖ／ｖ）により確認した〕、混合物を酢酸エチル
で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水溶液で洗浄し、無水Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、カルボン
酸２２ａを得た。これはさらに精製しなかった。
【００５８】上記で調製した酸２２ａおよびパクリタキ
セル（５０ｍｇ，５８μｍｏｌ）をを乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2
（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した
後、ジイソプロピルカルボジイミド（１８μＬ，０．１
２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジンの結晶数個
を添加した。ＴＬＣ（溶離液 ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ，９５／５，ｖ／ｖ）により追跡しながら、１時間
後、反応が終了した。続いて、反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ
2 で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水溶液、飽和ＮａＨＣＯ
3 、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（シリカ６０Ｈ，溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，
１／１，ｖ／ｖ）により精製し、完全に保護されたパク
リタキセルプロドラッグ２３ａを定量的な収量（９６ｍ
ｇ）で得た。これはＴＬＣ（溶離液 ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ，９５／５，ｖ／ｖ）およびＨＰＬＣ（Ｃ18逆相
カラム、溶離液：１０％アセトニトリル水溶液から９０
％アセトニトリル水溶液へのグラジエント溶離、２２６
ｎｍで検出）によれば純粋であった。
セル（５０ｍｇ，５８μｍｏｌ）をを乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2
（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した
後、ジイソプロピルカルボジイミド（１８μＬ，０．１
２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジンの結晶数個
を添加した。ＴＬＣ（溶離液 ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ，９５／５，ｖ／ｖ）により追跡しながら、１時間
後、反応が終了した。続いて、反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ
2 で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水溶液、飽和ＮａＨＣＯ
3 、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（シリカ６０Ｈ，溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，
１／１，ｖ／ｖ）により精製し、完全に保護されたパク
リタキセルプロドラッグ２３ａを定量的な収量（９６ｍ
ｇ）で得た。これはＴＬＣ（溶離液 ＣＨ 2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ，９５／５，ｖ／ｖ）およびＨＰＬＣ（Ｃ18逆相
カラム、溶離液：１０％アセトニトリル水溶液から９０
％アセトニトリル水溶液へのグラジエント溶離、２２６
ｎｍで検出）によれば純粋であった。
【００５９】13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：１０．５（Ｃ19 パクリタキセル），１
５．１（Ｃ18 パクリタキセル），２０．９（Ｃ10ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．４（Ｃ4 ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２３．４（Ｃ17 パク
リタキセル），２７．１（Ｃ16 パクリタキセル），３
６．５（Ｃ6 パクリタキセル），３７．４（Ｃ14 パク
リタキセル），３７．８（ＣＨ2 スペーサー），４４．
５（Ｃ15 パクリタキセル），４７．９（Ｃ3 パクリタ
キセル），５５．１（Ｃ3'パクリタキセル），５９．２
（Ｃ8 パクリタキセル），６８．５（ＣＨ2 Ｐｈ），７
２．３（Ｃ7 パクリタキセル），７３．０（Ｃ 13 パク
リタキセル），７５．７，７５．９，７６．４（Ｃ2 ，
Ｃ10，Ｃ20，Ｃ 2'パクリタキセル，ＣＨ2 Ｐｈ，ＣＨ
グルクロン酸），７９．０（Ｃ1 パクリタキセル），８
０．４（ＣＨ グルクロン酸），８２．２（Ｃ4 パクリ
タキセル），８２．３（ＣＨ グルクロン酸），８４．
４（Ｃ5 パクリタキセル），８５．９（ＣＨ グルクロ
ン酸），９６．７（Ｃ1 Ｈ グルクロン酸），１２７．
９，１２８．５，１２８．７，１２８．９，１２９．
４，１２９．６，１２９．７，１３０．０，１３１．
２，１３１．４，１３２．０，１３４．６，１３４．
８，１３５．２，１３６．６，１３６．７，１３８．
３，１３９．２，１３９．７（ＣＨ，Ｃｑ Ｐｈ），１
３３．０（Ｃ11 パクリタキセル），１４２．４（Ｃ 12
パクリタキセル），１５５．１（Ｃ（Ｏ）カルバメー
ト），１５９．９（Ｎ 3'Ｃ（Ｏ）），１６７．７（Ｃ2
ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ），１７０．１，１７０．２，１７１．
３，１７１．６，１７１．９（Ｃ1'，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル，Ｃ
6 （Ｏ）グルクロン酸，Ｃ（Ｏ）スペーサー），２０
５．２（Ｃ9 パクリタキセル）.
ＤＣｌ3 ）：１０．５（Ｃ19 パクリタキセル），１
５．１（Ｃ18 パクリタキセル），２０．９（Ｃ10ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．４（Ｃ4 ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２３．４（Ｃ17 パク
リタキセル），２７．１（Ｃ16 パクリタキセル），３
６．５（Ｃ6 パクリタキセル），３７．４（Ｃ14 パク
リタキセル），３７．８（ＣＨ2 スペーサー），４４．
５（Ｃ15 パクリタキセル），４７．９（Ｃ3 パクリタ
キセル），５５．１（Ｃ3'パクリタキセル），５９．２
（Ｃ8 パクリタキセル），６８．５（ＣＨ2 Ｐｈ），７
２．３（Ｃ7 パクリタキセル），７３．０（Ｃ 13 パク
リタキセル），７５．７，７５．９，７６．４（Ｃ2 ，
Ｃ10，Ｃ20，Ｃ 2'パクリタキセル，ＣＨ2 Ｐｈ，ＣＨ
グルクロン酸），７９．０（Ｃ1 パクリタキセル），８
０．４（ＣＨ グルクロン酸），８２．２（Ｃ4 パクリ
タキセル），８２．３（ＣＨ グルクロン酸），８４．
４（Ｃ5 パクリタキセル），８５．９（ＣＨ グルクロ
ン酸），９６．７（Ｃ1 Ｈ グルクロン酸），１２７．
９，１２８．５，１２８．７，１２８．９，１２９．
４，１２９．６，１２９．７，１３０．０，１３１．
２，１３１．４，１３２．０，１３４．６，１３４．
８，１３５．２，１３６．６，１３６．７，１３８．
３，１３９．２，１３９．７（ＣＨ，Ｃｑ Ｐｈ），１
３３．０（Ｃ11 パクリタキセル），１４２．４（Ｃ 12
パクリタキセル），１５５．１（Ｃ（Ｏ）カルバメー
ト），１５９．９（Ｎ 3'Ｃ（Ｏ）），１６７．７（Ｃ2
ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ），１７０．１，１７０．２，１７１．
３，１７１．６，１７１．９（Ｃ1'，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル，Ｃ
6 （Ｏ）グルクロン酸，Ｃ（Ｏ）スペーサー），２０
５．２（Ｃ9 パクリタキセル）.
【００６０】1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
１．０９（ｓ，６Ｈ，Ｃ17Ｈ3 ，Ｃ16Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ，ＪC6H β
,C5H＝２．６Ｈｚ，ＪC6H α,C7H＝１１．４Ｈｚ，Ｊ
C6H α,C6Hβ＝１４．５Ｈｚ），１．９１（ｓ，３Ｈ，
Ｃ18Ｈ3パクリタキセル），２．０５（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ
14Ｈβ パクリタキセル），２．２１（ｓ，３Ｈ，Ｃ10
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２．３５（ｂｓ，
１Ｈ，Ｃ14Ｈβ パクリタキセル），２．４７（ｂｓ，
３Ｈ，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ 3 パクリタキセル），２．４
９（ｄ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ，Ｊvic ＝４．０Ｈｚ），２．
５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ，ＪC6H β,C5H＝９．３
Ｈｚ，ＪC6H β,C7H＝６．３Ｈｚ，ＪC6H β,C6Hα＝１
４．５Ｈｚ），３．６３−３．８０（ｍ，６Ｈ，ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ2 Ｐｈ スペーサー，Ｃ3 パクリタキセル，
Ｃ2 Ｈ Ｃ3 Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸），４．１０
（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸），４．２０
（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈβ パクリタキセル，Ｊgem ＝８．
５Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈα パクリタキ
セル，Ｊgem ＝８．５Ｈｚ），４．４２，４．６８（ｂ
ｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰ
ｈ，Ｊgem＝１０．８Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．４４
（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ パクリタキセル），４．７６，
４．８２（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰ
ｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１１．０Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），４．６７−４．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｐ
ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキセル,
ＪC5H,C6H α＝９．４Ｈｚ），５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ 2 Ｐｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ 2'Ｈ パクリタ
キセル），５．６６（ｍ，２Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリタキセ
ル，Ｃ1Ｈ グルクロン酸），５．９２（ｂｓ，１Ｈ，
Ｃ3'Ｈ パクリタキセル），６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｃ10
Ｈ パクリタキセル），６．２３（ｍ，１Ｈ，Ｃ13Ｈ
パクリタキセル），６．６２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ パク
リタキセル），７．０９−８．１６（ｍ，３５Ｈ，Ｐｈ
パクリタキセル）. 質量分析（ＦＡＢ）：１５８９（Ｍ＋Ｎａ）+
１．０９（ｓ，６Ｈ，Ｃ17Ｈ3 ，Ｃ16Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ，ＪC6H β
,C5H＝２．６Ｈｚ，ＪC6H α,C7H＝１１．４Ｈｚ，Ｊ
C6H α,C6Hβ＝１４．５Ｈｚ），１．９１（ｓ，３Ｈ，
Ｃ18Ｈ3パクリタキセル），２．０５（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ
14Ｈβ パクリタキセル），２．２１（ｓ，３Ｈ，Ｃ10
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２．３５（ｂｓ，
１Ｈ，Ｃ14Ｈβ パクリタキセル），２．４７（ｂｓ，
３Ｈ，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ 3 パクリタキセル），２．４
９（ｄ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ，Ｊvic ＝４．０Ｈｚ），２．
５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ，ＪC6H β,C5H＝９．３
Ｈｚ，ＪC6H β,C7H＝６．３Ｈｚ，ＪC6H β,C6Hα＝１
４．５Ｈｚ），３．６３−３．８０（ｍ，６Ｈ，ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ2 Ｐｈ スペーサー，Ｃ3 パクリタキセル，
Ｃ2 Ｈ Ｃ3 Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸），４．１０
（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸），４．２０
（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈβ パクリタキセル，Ｊgem ＝８．
５Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈα パクリタキ
セル，Ｊgem ＝８．５Ｈｚ），４．４２，４．６８（ｂ
ｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰ
ｈ，Ｊgem＝１０．８Ｈｚ（ｂｏｔｈ）），４．４４
（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ パクリタキセル），４．７６，
４．８２（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰ
ｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１１．０Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），４．６７−４．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｐ
ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキセル,
ＪC5H,C6H α＝９．４Ｈｚ），５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ 2 Ｐｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ 2'Ｈ パクリタ
キセル），５．６６（ｍ，２Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリタキセ
ル，Ｃ1Ｈ グルクロン酸），５．９２（ｂｓ，１Ｈ，
Ｃ3'Ｈ パクリタキセル），６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｃ10
Ｈ パクリタキセル），６．２３（ｍ，１Ｈ，Ｃ13Ｈ
パクリタキセル），６．６２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ パク
リタキセル），７．０９−８．１６（ｍ，３５Ｈ，Ｐｈ
パクリタキセル）. 質量分析（ＦＡＢ）：１５８９（Ｍ＋Ｎａ）+
【００６１】Ｎ−［パクリタキセル−２’−Ｏ−（２−
アミノ）フェニルアセタート］−Ｏ−［β−グルクロニ
ル］カルバメート ナトリウム塩（２ａ） 化合物２３ａ（５８．７ｍｇ，３７μｍｏｌ）をメタノ
ール（２０ｍＬ）に溶解した。続いて、この溶液をオー
トクレーブに移し、窒素雰囲気下に置き、触媒量のパラ
ジウム−炭（１０％）を添加し、反応混合物を水素ガス
（５０気圧）で処理した。１日後、ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相
カラム、溶離液：１０％アセトニトリル水溶液から９０
％アセトニトリル水溶液へのグラジエント溶離、２２６
ｎｍで検出）により示されるように、加水素分解が完了
した。遠心分離（５０００ｒｐｍ、５分間）およびデカ
ンテーションを行い、減圧下で溶媒を留去して固体を得
て、これをｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ2 Ｏ（１／１，ｖ
／ｖ，２０ｍＬ）に再溶解した。続いて、Ｄｏｗｅｘ−
Ｎａを用いてイオン交換を行い、溶媒を凍結乾燥し、ゲ
ル濾過（ＬＨ−２０，溶離液 アセトニトリル／Ｈ
2 Ｏ，８５／１５，ｖ／ｖ）により精製して、プロドラ
ッグ２ａを収率３３％（１５．２ｍｇ）で得た。これは
ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０％アセトニト
リル水溶液から９０％アセトニトリル水溶液へのグラジ
エント溶離、２２６ｎｍで検出）によれば純粋であっ
た。
アミノ）フェニルアセタート］−Ｏ−［β−グルクロニ
ル］カルバメート ナトリウム塩（２ａ） 化合物２３ａ（５８．７ｍｇ，３７μｍｏｌ）をメタノ
ール（２０ｍＬ）に溶解した。続いて、この溶液をオー
トクレーブに移し、窒素雰囲気下に置き、触媒量のパラ
ジウム−炭（１０％）を添加し、反応混合物を水素ガス
（５０気圧）で処理した。１日後、ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相
カラム、溶離液：１０％アセトニトリル水溶液から９０
％アセトニトリル水溶液へのグラジエント溶離、２２６
ｎｍで検出）により示されるように、加水素分解が完了
した。遠心分離（５０００ｒｐｍ、５分間）およびデカ
ンテーションを行い、減圧下で溶媒を留去して固体を得
て、これをｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ2 Ｏ（１／１，ｖ
／ｖ，２０ｍＬ）に再溶解した。続いて、Ｄｏｗｅｘ−
Ｎａを用いてイオン交換を行い、溶媒を凍結乾燥し、ゲ
ル濾過（ＬＨ−２０，溶離液 アセトニトリル／Ｈ
2 Ｏ，８５／１５，ｖ／ｖ）により精製して、プロドラ
ッグ２ａを収率３３％（１５．２ｍｇ）で得た。これは
ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０％アセトニト
リル水溶液から９０％アセトニトリル水溶液へのグラジ
エント溶離、２２６ｎｍで検出）によれば純粋であっ
た。
【００６２】質量分析（ＦＡＢ）：１２２９（Ｍ＋Ｈ）
+ ，１２５１（Ｍ＋Ｎａ）+ ２ａの 1Ｈ ＮＭＲデータ1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ
ｄ6 ，Ｔ＝２９８Ｋ）：０．９９（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3
パクリタキセル），１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｃ16Ｈ3 パク
リタキセル），１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタ
キセル），１．４９（ｍ，１Ｈ，Ｃ14Ｈβ パクリタキ
セル），１．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ パクリタキセ
ル），１．７５（ｓ，３Ｈ，Ｃ18Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ14Ｈα パクリタキセ
ル，Ｊgem ＝１５．２Ｈｚ，Ｊvic ＝９．７Ｈｚ），
２．０９（ｓ，３Ｈ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキ
セル），２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パ
クリタキセル），２．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈα パク
リタキセル），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ パクリタ
キセル，Ｊvic ＝８．２Ｈｚ），３．７９（ｄ，１Ｈ，
Ｃ20Ｈβ パクリタキセル，Ｊge m ＝１６．３Ｈｚ），
３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈα パクリタキセル，Ｊ
gem＝１６．３Ｈｚ），３．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ス
ペーサー），４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ），４．６０
（ｓ，１Ｈ，Ｃ1 ＯＨ パクリタキセル），４．８９
（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキセル，Ｊgem ＝１０．
３Ｈｚ），４．９２（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ パクリタキ
セル），５．１２（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ2 ＯＨ，パクリタキ
セル），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，
Ｊvic ＝５．２Ｈｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈ
パクリタキセル，Ｊvic ＝８．２ Ｈｚ），５．４０
（ｄ，２Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリタキセル，Ｃ5 Ｈ グルク
ロン酸，Ｊvi c ＝８．７Ｈｚ），５．５４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル，ＪC3'H,N H ＝Ｊ
C3'H,C2'H ＝８．２Ｈｚ），５．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ13
Ｈ パクリタキセル），６．２７（ｓ，１Ｈ，Ｃ10Ｈ
パクリタキセル），６．９１−７．９８（ｍ，１９Ｈ，
Ｐｈ）.
+ ，１２５１（Ｍ＋Ｎａ）+ ２ａの 1Ｈ ＮＭＲデータ1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ
ｄ6 ，Ｔ＝２９８Ｋ）：０．９９（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3
パクリタキセル），１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｃ16Ｈ3 パク
リタキセル），１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタ
キセル），１．４９（ｍ，１Ｈ，Ｃ14Ｈβ パクリタキ
セル），１．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ パクリタキセ
ル），１．７５（ｓ，３Ｈ，Ｃ18Ｈ3 パクリタキセ
ル），１．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ14Ｈα パクリタキセ
ル，Ｊgem ＝１５．２Ｈｚ，Ｊvic ＝９．７Ｈｚ），
２．０９（ｓ，３Ｈ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキ
セル），２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パ
クリタキセル），２．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈα パク
リタキセル），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ パクリタ
キセル，Ｊvic ＝８．２Ｈｚ），３．７９（ｄ，１Ｈ，
Ｃ20Ｈβ パクリタキセル，Ｊge m ＝１６．３Ｈｚ），
３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈα パクリタキセル，Ｊ
gem＝１６．３Ｈｚ），３．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ス
ペーサー），４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ），４．６０
（ｓ，１Ｈ，Ｃ1 ＯＨ パクリタキセル），４．８９
（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキセル，Ｊgem ＝１０．
３Ｈｚ），４．９２（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ パクリタキ
セル），５．１２（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ2 ＯＨ，パクリタキ
セル），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，
Ｊvic ＝５．２Ｈｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈ
パクリタキセル，Ｊvic ＝８．２ Ｈｚ），５．４０
（ｄ，２Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリタキセル，Ｃ5 Ｈ グルク
ロン酸，Ｊvi c ＝８．７Ｈｚ），５．５４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル，ＪC3'H,N H ＝Ｊ
C3'H,C2'H ＝８．２Ｈｚ），５．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ13
Ｈ パクリタキセル），６．２７（ｓ，１Ｈ，Ｃ10Ｈ
パクリタキセル），６．９１−７．９８（ｍ，１９Ｈ，
Ｐｈ）.
【００６３】実施例３ 芳香族スペーサーを有するパクリタキセル グルクロニ
ド プロドラッグ（２ｂ） （Ｒ5 ＝Ｈ，ｎ＝２） アリル−３−（２−カルボキシフェニル）プロピオナー
ト（１７ｂ） ３−（２−カルボキシフェニル）プロピオン酸（１８）
（１９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール
（７５μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ2 Ｃｌ
2 （５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物
に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した後、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（２０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）お
よびジメチルアミノピリジンの結晶を数個添加し、反応
混合物を０℃で４時間、室温でさらに１２時間攪拌し
た。後処理は以下のように行った。反応混合物を濾過
し、濾液をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水
溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
溶媒を減圧留去した。得られたエステルをヘキサンに再
溶解し、続いて微量のジシクロヘキシルウレアを除去す
るために濾過し、溶媒を減圧留去することにより、１７
ｂを油状物（９１％，２１２ｍｇ）として得た。
ド プロドラッグ（２ｂ） （Ｒ5 ＝Ｈ，ｎ＝２） アリル−３−（２−カルボキシフェニル）プロピオナー
ト（１７ｂ） ３−（２−カルボキシフェニル）プロピオン酸（１８）
（１９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール
（７５μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ2 Ｃｌ
2 （５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物
に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した後、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（２０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）お
よびジメチルアミノピリジンの結晶を数個添加し、反応
混合物を０℃で４時間、室温でさらに１２時間攪拌し
た。後処理は以下のように行った。反応混合物を濾過
し、濾液をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水
溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
溶媒を減圧留去した。得られたエステルをヘキサンに再
溶解し、続いて微量のジシクロヘキシルウレアを除去す
るために濾過し、溶媒を減圧留去することにより、１７
ｂを油状物（９１％，２１２ｍｇ）として得た。
【００６４】1Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
３．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｐｈ スペーサー，Ｊvic
＝７．７Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）
スペーサー，Ｊvic ＝７．７Ｈｚ），５．１４（ｄｔ，
２Ｈ，ＯＣＨ2 アリル, Ｊvic＝５．６Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝
１．２Ｈｚ），５．７７（１０ ｌｉｎｅｓ，１Ｈ，＝
ＣＨα，Ｊvic ＝１０．１Ｈｚ，Ｊgem ＝１．２Ｈｚ，
Ｊ1,4 ＝１．２Ｈｚ），５．８６（１０ ｌｉｎｅｓ，
１Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊvic ＝１７．１Ｈｚ，Ｊgem＝１．
２Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝１．２Ｈｚ），６．４６（１２ ｌｉ
ｎｅｓ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ，ＪCH,CH β＝１７．１Ｈ
ｚ，ＪCH,CH α＝１０．１Ｈｚ，ＪCH,CH2＝５．５Ｈ
ｚ），７．７９−８．１２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ Ｐｈ），
８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ3 Ｈ Ｐｈ，Ｊvic ＝１１．
８Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝２．０Ｈｚ），９．３４（ｓ，１Ｈ，
Ｃ（Ｏ）ＯＨ）．
３．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｐｈ スペーサー，Ｊvic
＝７．７Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）
スペーサー，Ｊvic ＝７．７Ｈｚ），５．１４（ｄｔ，
２Ｈ，ＯＣＨ2 アリル, Ｊvic＝５．６Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝
１．２Ｈｚ），５．７７（１０ ｌｉｎｅｓ，１Ｈ，＝
ＣＨα，Ｊvic ＝１０．１Ｈｚ，Ｊgem ＝１．２Ｈｚ，
Ｊ1,4 ＝１．２Ｈｚ），５．８６（１０ ｌｉｎｅｓ，
１Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊvic ＝１７．１Ｈｚ，Ｊgem＝１．
２Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝１．２Ｈｚ），６．４６（１２ ｌｉ
ｎｅｓ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ，ＪCH,CH β＝１７．１Ｈ
ｚ，ＪCH,CH α＝１０．１Ｈｚ，ＪCH,CH2＝５．５Ｈ
ｚ），７．７９−８．１２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ Ｐｈ），
８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ3 Ｈ Ｐｈ，Ｊvic ＝１１．
８Ｈｚ，Ｊ1,4 ＝２．０Ｈｚ），９．３４（ｓ，１Ｈ，
Ｃ（Ｏ）ＯＨ）．
【００６５】13Ｃ ＮＭＲ（２５．４ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：３０．１（ＰｈＣＨ2 ），３５．８（ＣＨ2 Ｃ
（Ｏ）），６５．３（ＯＣＨ2 アリル），１１８．２
（＝ＣＨ2 アリル），１２６．８（ＣＨ アリル），１
２８．４（Ｃ1 Ｐｈ），１３１．６，１３２．１，１３
２．３，１３３．３（Ｃ3 ，Ｃ4 ，Ｃ4 ，Ｃ6 Ｐｈ），
１４３．５（Ｃ2 Ｐｈ），１７２．８，１７２．９（Ｃ
（Ｏ）ｂｏｔｈ）． 質量分析（ＥＩ）：２３４（Ｍ+ ）
ｍ）：３０．１（ＰｈＣＨ2 ），３５．８（ＣＨ2 Ｃ
（Ｏ）），６５．３（ＯＣＨ2 アリル），１１８．２
（＝ＣＨ2 アリル），１２６．８（ＣＨ アリル），１
２８．４（Ｃ1 Ｐｈ），１３１．６，１３２．１，１３
２．３，１３３．３（Ｃ3 ，Ｃ4 ，Ｃ4 ，Ｃ6 Ｐｈ），
１４３．５（Ｃ2 Ｐｈ），１７２．８，１７２．９（Ｃ
（Ｏ）ｂｏｔｈ）． 質量分析（ＥＩ）：２３４（Ｍ+ ）
【００６６】Ｎ−［（２−アリルプロピオナート）フェ
ニル］−Ｏ−［２，３，４，６−テトラベンジル β−
グルクロニル］カルバメート ２１ｂ 酸１７ｂ（２３４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン
（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン
（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホ
スホリルアジド（０．２７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添
加した。一夜攪拌後、クルチウス転位させるため混合物
を６５℃まで加熱し、イソシアナート２０ｂを得たが、
これは単離しなかった。反応混合物を室温まで冷却し、
続いてグルクロン酸誘導体１２（２４０ｍｇ，０．４３
ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間攪拌後、２１ａ（上記参
照）の合成に記載された後処理を行うことにより、カル
バメート２１ｂを得、さらにシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカ６０Ｈ，溶離液：酢酸エチル／ヘキ
サン，１／４，ｖ／ｖ）により精製した。収率７６％
（２５７ｍｇ）。これはＴＬＣによれば純粋であった。
ニル］−Ｏ−［２，３，４，６−テトラベンジル β−
グルクロニル］カルバメート ２１ｂ 酸１７ｂ（２３４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン
（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン
（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホ
スホリルアジド（０．２７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添
加した。一夜攪拌後、クルチウス転位させるため混合物
を６５℃まで加熱し、イソシアナート２０ｂを得たが、
これは単離しなかった。反応混合物を室温まで冷却し、
続いてグルクロン酸誘導体１２（２４０ｍｇ，０．４３
ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間攪拌後、２１ａ（上記参
照）の合成に記載された後処理を行うことにより、カル
バメート２１ｂを得、さらにシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカ６０Ｈ，溶離液：酢酸エチル／ヘキ
サン，１／４，ｖ／ｖ）により精製した。収率７６％
（２５７ｍｇ）。これはＴＬＣによれば純粋であった。
【００６７】13Ｃ ＮＭＲ（２５．４ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：２５．１（ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサ
ー），３５．３（ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサ
ー），６５．８（ＯＣＨ2 アリル），６７．５，７５．
０，７５．９（ＣＨ2 Ｐｈ），７９．５，８０．５，８
３．８（Ｃ2 ，Ｃ3 ，Ｃ4 ，Ｃ5 グルクロン酸），９
５．３（Ｃ 1 グルクロン酸），１１６．９（＝ＣＨ2 ア
リル），１２５．３，１２７．４，１２７．７，１２
７．９，１２８．２，１２８．４，１２８．５，１２
８．８，１２８．９，１２９．７，１３１．７（ＣＨ
Ｐｈ，ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル），１３２．１，１３
５．０，１３５．２，１３７．７，１３８．０，１３
８．３（Ｃｑ Ｐｈ），１５２．１（Ｃ（Ｏ）カルバメ
ート），１６６．５，１７４．０（Ｃ6 グルクロン酸，
Ｃ（Ｏ）スペーサー）．
ｍ）：２５．１（ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサ
ー），３５．３（ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサ
ー），６５．８（ＯＣＨ2 アリル），６７．５，７５．
０，７５．９（ＣＨ2 Ｐｈ），７９．５，８０．５，８
３．８（Ｃ2 ，Ｃ3 ，Ｃ4 ，Ｃ5 グルクロン酸），９
５．３（Ｃ 1 グルクロン酸），１１６．９（＝ＣＨ2 ア
リル），１２５．３，１２７．４，１２７．７，１２
７．９，１２８．２，１２８．４，１２８．５，１２
８．８，１２８．９，１２９．７，１３１．７（ＣＨ
Ｐｈ，ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 アリル），１３２．１，１３
５．０，１３５．２，１３７．７，１３８．０，１３
８．３（Ｃｑ Ｐｈ），１５２．１（Ｃ（Ｏ）カルバメ
ート），１６６．５，１７４．０（Ｃ6 グルクロン酸，
Ｃ（Ｏ）スペーサー）．
【００６８】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ，Ｔ＝３２５Ｋ）：２．６７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ
ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサー），２．８５（ｍ，２
Ｈ，ＰｈＣＨ2 ＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）スペーサー），３．６９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ2 Ｈ グルクロン酸，ＪC2H,C3H ＝J
C2H,C1H ＝８．２Ｈｚ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3
Ｈ グルクロン酸，ＪC3H,C4H ＝ＪC3H,C2H ＝８．８Ｈ
ｚ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸，
ＪC4H,C5H ＝ＪC4H,C3H ＝９．４Ｈｚ），４．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝９．４Ｈ
ｚ），４．４６，４．６９（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ
１Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１０．６Ｈｚ
（ｂｏｔｈ）），４．４８（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2 アリ
ル，Ｊvic ＝５．９Ｈｚ），４．７６，４．８３（ｂｏ
ｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，
Ｊgem ＝１１．７Ｈｚ），４．７７，４．８６（ｂｏｔ
ｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊ
gem ＝１１．２Ｈｚ），５．１３，５．１７（ｂｏｔｈ
ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊ
gem ＝１２．０Ｈｚ），５．１５（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ
α，Ｊ=CH α,CH ＝１０．６Ｈｚ），５．１９（ｄ，１
Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊ=CH β,CH ＝１７．０Ｈｚ），５．７
３（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝７．６
Ｈｚ），５．７９（８ ｌｉｎｅｓ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ
＝ＣＨ2 アリル，ＪCH,=CHβ＝１７．０Ｈｚ，ＪCH ,=CH
α＝１０．６Ｈｚ，ＪCH,CH2＝５．９Ｈｚ），７．０７
−７．８４（ｍ，２５Ｈ，Ｐｈ，ＮＨ）． 質量分析（ＦＡＢ）：８０８（Ｍ＋Ｎａ）+ 元素分析：測定値：Ｃ７１．１４％，Ｈ５．９７％，Ｎ
１．９１％， 計算値（Ｃ47Ｈ47Ｏ10Ｎ）：Ｃ７１．８３％，Ｈ６．０
３％，Ｎ１．９１％
ＤＣｌ3 ，Ｔ＝３２５Ｋ）：２．６７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ
ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサー），２．８５（ｍ，２
Ｈ，ＰｈＣＨ2 ＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）スペーサー），３．６９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ2 Ｈ グルクロン酸，ＪC2H,C3H ＝J
C2H,C1H ＝８．２Ｈｚ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3
Ｈ グルクロン酸，ＪC3H,C4H ＝ＪC3H,C2H ＝８．８Ｈ
ｚ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸，
ＪC4H,C5H ＝ＪC4H,C3H ＝９．４Ｈｚ），４．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝９．４Ｈ
ｚ），４．４６，４．６９（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ
１Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１０．６Ｈｚ
（ｂｏｔｈ）），４．４８（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2 アリ
ル，Ｊvic ＝５．９Ｈｚ），４．７６，４．８３（ｂｏ
ｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，
Ｊgem ＝１１．７Ｈｚ），４．７７，４．８６（ｂｏｔ
ｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊ
gem ＝１１．２Ｈｚ），５．１３，５．１７（ｂｏｔｈ
ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊ
gem ＝１２．０Ｈｚ），５．１５（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ
α，Ｊ=CH α,CH ＝１０．６Ｈｚ），５．１９（ｄ，１
Ｈ，＝ＣＨβ，Ｊ=CH β,CH ＝１７．０Ｈｚ），５．７
３（ｄ，１Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝７．６
Ｈｚ），５．７９（８ ｌｉｎｅｓ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ
＝ＣＨ2 アリル，ＪCH,=CHβ＝１７．０Ｈｚ，ＪCH ,=CH
α＝１０．６Ｈｚ，ＪCH,CH2＝５．９Ｈｚ），７．０７
−７．８４（ｍ，２５Ｈ，Ｐｈ，ＮＨ）． 質量分析（ＦＡＢ）：８０８（Ｍ＋Ｎａ）+ 元素分析：測定値：Ｃ７１．１４％，Ｈ５．９７％，Ｎ
１．９１％， 計算値（Ｃ47Ｈ47Ｏ10Ｎ）：Ｃ７１．８３％，Ｈ６．０
３％，Ｎ１．９１％
【００６９】Ｎ−［パクリタキセル−２’−Ｏ−（２−
アミノ）フェニルプロピオナート］−Ｏ−［２，３，
４，６−テトラベンジル β−グルクロニル］カルバメ
ート（２３ｂ） アリルエステル２１ｂ（１３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、モルホリン（６７μＬ，０．８６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、この混合物中にアルゴンガスを１５分間
通気した。続いて、パラジウムテトラキストリフェニル
ホスフィンの結晶数個を添加し、反応混合物を１時間攪
拌した。反応終了後〔ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／ヘ
キサン，１／１，ｖ／ｖ）により追跡した〕、後処理を
以下のように行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水溶液で洗浄した。有機層を無水
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
酸２２ｂはさらに精製せず、直接乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （５
ｍＬ）に溶解した。この溶液にパクリタキセル（５０ｍ
ｇ，５８μｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し
た。続いて、ジイソプロピルカルボジイミド（１８μ
Ｌ，０．１２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン
の結晶を数個添加した。
アミノ）フェニルプロピオナート］−Ｏ−［２，３，
４，６−テトラベンジル β−グルクロニル］カルバメ
ート（２３ｂ） アリルエステル２１ｂ（１３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、モルホリン（６７μＬ，０．８６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、この混合物中にアルゴンガスを１５分間
通気した。続いて、パラジウムテトラキストリフェニル
ホスフィンの結晶数個を添加し、反応混合物を１時間攪
拌した。反応終了後〔ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／ヘ
キサン，１／１，ｖ／ｖ）により追跡した〕、後処理を
以下のように行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ ＫＨＳＯ4 水溶液で洗浄した。有機層を無水
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
酸２２ｂはさらに精製せず、直接乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （５
ｍＬ）に溶解した。この溶液にパクリタキセル（５０ｍ
ｇ，５８μｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し
た。続いて、ジイソプロピルカルボジイミド（１８μ
Ｌ，０．１２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン
の結晶を数個添加した。
【００７０】反応終了後〔ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＭｅＯＨ，９５／５，ｖ／ｖ）により確認した〕、
反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4
水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液、水でそれぞれ洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。クロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｈ，溶
離液：酢酸エチル／ヘキサン，４６／５４，ｖ／ｖ）に
て精製することにより、２３ｂを得た。これはＴＬＣお
よびＨＰＬＣによれば純粋であった。収率８３％（７
５．７ｍｇ）。
2 ／ＭｅＯＨ，９５／５，ｖ／ｖ）により確認した〕、
反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4
水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液、水でそれぞれ洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。クロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｈ，溶
離液：酢酸エチル／ヘキサン，４６／５４，ｖ／ｖ）に
て精製することにより、２３ｂを得た。これはＴＬＣお
よびＨＰＬＣによれば純粋であった。収率８３％（７
５．７ｍｇ）。
【００７１】13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ｐｐｍ，
ＣＤＣｌ3 ）：９．６（Ｃ19 パクリタキセル），１
４．６（Ｃ18 パクリタキセル），２０．７（Ｃ10ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．０（Ｃ4 ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．６（Ｃ17 パク
リタキセル），２５．０（ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ス
ペーサー），２６．８（Ｃ16 パクリタキセル），２
９．６（ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサー），３
４．１（Ｃ6 パクリタキセル），３５．６（Ｃ14 パク
リタキセル），４３．１（Ｃ15 パクリタキセル），４
５．６（Ｃ3 パクリタキセル），５２．８（Ｃ3'パクリ
タキセル），５８．５（Ｃ8 パクリタキセル），６７．
５，７４．９，７５．４，７６．４（ＣＨ2 Ｐｈ），７
１．９（Ｃ7 パクリタキセル），７２．０（Ｃ13 パク
リタキセル），７４．２，７４．８，７５．１，７５．
５，８０．３（Ｃ2 ，Ｃ10，Ｃ2'パクリタキセル，Ｃ2
Ｈ，Ｃ3 Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸），７９．１（Ｃ20
パクリタキセル），７９．３（Ｃ1パクリタキセ
ル），８１．０（Ｃ4 パクリタキセル），８３．７（Ｃ
5 パクリタキセル），８４．４（Ｃ5 Ｈ グルクロン
酸），９５．１（Ｃ1 Ｈ グルクロン酸），１２６．
５，１２７．０，１２７．４，１２７．７，１２７．
８，１２７．９，１２８．０，１２８．３，１２８．
４，１２８．５，１２８．６，１２８．７，１２８．
８，１２９．０，１３０．２，１３１．９（ＣＨ Ｐ
ｈ），１３２．９，１３３．６，１３４．６，１３４．
８，１３６．７，１３７．６，１３７．９，１３８．８
（Ｃｑ Ｐｈ），１３３．６（Ｃ11 パクリタキセ
ル），１４２．４（Ｃ12 パクリタキセル），１５１．
４（Ｃ（Ｏ）カルバメート），１６７．０，１６７．
１，１６７．９，１６８．４，１６９．８，１７１．
０，１７２．７（Ｎ3'Ｃ（Ｏ），Ｃ2 ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ，
Ｃ1'（Ｏ），Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 パクリタキセル，Ｃ6 （Ｏ）グルクロン酸，Ｃ
（Ｏ）スペーサー），２０３．７（Ｃ9 パクリタキセ
ル）．
ＣＤＣｌ3 ）：９．６（Ｃ19 パクリタキセル），１
４．６（Ｃ18 パクリタキセル），２０．７（Ｃ10ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．０（Ｃ4 ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ3 パクリタキセル），２２．６（Ｃ17 パク
リタキセル），２５．０（ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ス
ペーサー），２６．８（Ｃ16 パクリタキセル），２
９．６（ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）スペーサー），３
４．１（Ｃ6 パクリタキセル），３５．６（Ｃ14 パク
リタキセル），４３．１（Ｃ15 パクリタキセル），４
５．６（Ｃ3 パクリタキセル），５２．８（Ｃ3'パクリ
タキセル），５８．５（Ｃ8 パクリタキセル），６７．
５，７４．９，７５．４，７６．４（ＣＨ2 Ｐｈ），７
１．９（Ｃ7 パクリタキセル），７２．０（Ｃ13 パク
リタキセル），７４．２，７４．８，７５．１，７５．
５，８０．３（Ｃ2 ，Ｃ10，Ｃ2'パクリタキセル，Ｃ2
Ｈ，Ｃ3 Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸），７９．１（Ｃ20
パクリタキセル），７９．３（Ｃ1パクリタキセ
ル），８１．０（Ｃ4 パクリタキセル），８３．７（Ｃ
5 パクリタキセル），８４．４（Ｃ5 Ｈ グルクロン
酸），９５．１（Ｃ1 Ｈ グルクロン酸），１２６．
５，１２７．０，１２７．４，１２７．７，１２７．
８，１２７．９，１２８．０，１２８．３，１２８．
４，１２８．５，１２８．６，１２８．７，１２８．
８，１２９．０，１３０．２，１３１．９（ＣＨ Ｐ
ｈ），１３２．９，１３３．６，１３４．６，１３４．
８，１３６．７，１３７．６，１３７．９，１３８．８
（Ｃｑ Ｐｈ），１３３．６（Ｃ11 パクリタキセ
ル），１４２．４（Ｃ12 パクリタキセル），１５１．
４（Ｃ（Ｏ）カルバメート），１６７．０，１６７．
１，１６７．９，１６８．４，１６９．８，１７１．
０，１７２．７（Ｎ3'Ｃ（Ｏ），Ｃ2 ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ，
Ｃ1'（Ｏ），Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 パクリタキセル，Ｃ6 （Ｏ）グルクロン酸，Ｃ
（Ｏ）スペーサー），２０３．７（Ｃ9 パクリタキセ
ル）．
【００７２】1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3 パクリタキセル），１．
２１（ｓ，３Ｈ，Ｃ16Ｈ3 パクリタキセル），１．６８
（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキセル），１．８７（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈα，ＪC6Hα,C5H＝２．４Ｈｚ，Ｊ
C6H α,C7H＝９．１Ｈｚ，ＪC6H α,C6Hβ＝１４．０Ｈ
ｚ），１．８７（ｄ，３Ｈ，Ｃ18Ｈ3 パクリタキセル，
Ｊ1,4 ＝１．２Ｈｚ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ14Ｈ
β パクリタキセル, Ｊgem ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ vic ＝
８．９Ｈｚ），２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 パクリタキセル），２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ14Ｈ
β パクリタキセル, Ｊgem ＝１５．４Ｈｚ，Ｊvic ＝
８．９Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 パクリタキセル），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｃ7 Ｏ
Ｈ，Ｊvic ＝４．２Ｈｚ），２．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，
Ｃ6 Ｈβ，ＪC6H β,C5H＝９．７Ｈｚ，ＪC6H β,C7H＝
６．７Ｈｚ，ＪC6H β,C6Hα＝１４．０Ｈｚ），２．８
１（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）スペーサ
ー），３．６６（ｍ，１Ｈ，Ｃ2 Ｈ グルクロン酸），
３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
C3H,C2H ＝ＪC3H,C4H ＝８．５Ｈｚ），３．７９（ｄ，
１Ｈ，Ｃ3 パクリタキセル，Ｊvic ＝７．１Ｈｚ），
３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
C4H,C3H ＝ＪC4H,C5H ＝８．５Ｈｚ），４．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸，ＪC5H,C4H ＝８．５Ｈ
ｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈβ パクリタキセ
ル, Ｊgem ＝８．４Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｃ20
Ｈα パクリタキセル, Ｊgem ＝８．４Ｈｚ），４．３
９，４．６６（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨα
Ｐｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊge m ＝１０．９Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ パクリタキセ
ル），４．４３，４．６９（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ
１Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１０．９Ｈｚ
（ｂｏｔｈ）），４．７８−４．８６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ
2 Ｐｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキ
セル，ＪC5H,C6Hα＝９．６Ｈｚ，ＪC5H,C6H β＝２．
０Ｈｚ），５．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｐｈ），５．５
２（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈ パクリタキセル，Ｊvic ＝３．
７Ｈｚ），５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリタキセ
ル，Ｊvic ＝７．１Ｈｚ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｃ1
Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝８．０Ｈｚ），５．９４
（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル），６．２８
（ｓ，１Ｈ，Ｃ10Ｈ パクリタキセル），６．２１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｃ13Ｈ パクリタキセル，ＪC13H,C14H α＝
Ｊ C13H,C14H β＝８．９Ｈｚ），７．０９−８．１４
（ｍ，３５Ｈ，Ｐｈ，ＮＨ）． 質量分析（ＦＡＢ）：１６０３（Ｍ＋Ｎａ）+
１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3 パクリタキセル），１．
２１（ｓ，３Ｈ，Ｃ16Ｈ3 パクリタキセル），１．６８
（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキセル），１．８７（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈα，ＪC6Hα,C5H＝２．４Ｈｚ，Ｊ
C6H α,C7H＝９．１Ｈｚ，ＪC6H α,C6Hβ＝１４．０Ｈ
ｚ），１．８７（ｄ，３Ｈ，Ｃ18Ｈ3 パクリタキセル，
Ｊ1,4 ＝１．２Ｈｚ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ14Ｈ
β パクリタキセル, Ｊgem ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ vic ＝
８．９Ｈｚ），２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 パクリタキセル），２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ14Ｈ
β パクリタキセル, Ｊgem ＝１５．４Ｈｚ，Ｊvic ＝
８．９Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 パクリタキセル），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｃ7 Ｏ
Ｈ，Ｊvic ＝４．２Ｈｚ），２．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，
Ｃ6 Ｈβ，ＪC6H β,C5H＝９．７Ｈｚ，ＪC6H β,C7H＝
６．７Ｈｚ，ＪC6H β,C6Hα＝１４．０Ｈｚ），２．８
１（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）スペーサ
ー），３．６６（ｍ，１Ｈ，Ｃ2 Ｈ グルクロン酸），
３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ3 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
C3H,C2H ＝ＪC3H,C4H ＝８．５Ｈｚ），３．７９（ｄ，
１Ｈ，Ｃ3 パクリタキセル，Ｊvic ＝７．１Ｈｚ），
３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ4 Ｈ グルクロン酸，Ｊ
C4H,C3H ＝ＪC4H,C5H ＝８．５Ｈｚ），４．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｃ5 Ｈ グルクロン酸，ＪC5H,C4H ＝８．５Ｈ
ｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｃ20Ｈβ パクリタキセ
ル, Ｊgem ＝８．４Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｃ20
Ｈα パクリタキセル, Ｊgem ＝８．４Ｈｚ），４．３
９，４．６６（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ １Ｈ，ＣＨα
Ｐｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊge m ＝１０．９Ｈｚ（ｂｏｔ
ｈ）），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ パクリタキセ
ル），４．４３，４．６９（ｂｏｔｈ ｄ，ｂｏｔｈ
１Ｈ，ＣＨαＰｈ，ＣＨβＰｈ，Ｊgem ＝１０．９Ｈｚ
（ｂｏｔｈ）），４．７８−４．８６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ
2 Ｐｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキ
セル，ＪC5H,C6Hα＝９．６Ｈｚ，ＪC5H,C6H β＝２．
０Ｈｚ），５．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｐｈ），５．５
２（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈ パクリタキセル，Ｊvic ＝３．
７Ｈｚ），５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリタキセ
ル，Ｊvic ＝７．１Ｈｚ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｃ1
Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝８．０Ｈｚ），５．９４
（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル），６．２８
（ｓ，１Ｈ，Ｃ10Ｈ パクリタキセル），６．２１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｃ13Ｈ パクリタキセル，ＪC13H,C14H α＝
Ｊ C13H,C14H β＝８．９Ｈｚ），７．０９−８．１４
（ｍ，３５Ｈ，Ｐｈ，ＮＨ）． 質量分析（ＦＡＢ）：１６０３（Ｍ＋Ｎａ）+
【００７３】Ｎ−［パクリタキセル−２’−Ｏ−（２−
アミノ）フェニルプロピオナート］−Ｏ−［β−グルク
ロニル］カルバメート ナトリウム塩（２ｂ） 化合物２３ｂ（３９．３ｍｇ，２５μｍｏｌ）をメタノ
ール（２０ｍＬ）に溶解した。続いて、この溶液をオー
トクレーブに移し、窒素雰囲気下にし、触媒量のパラジ
ウム−炭（１０％）を添加し、反応混合物を水素ガス
（５０気圧）で処理した。ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム，
溶離液：１０％アセトニトリル水溶液から９０％アセト
ニトリル水溶液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検
出）により示されるように、２４時間後、加水素分解が
完了した。続いて、遠心分離（５０００ｒｐｍ，５分
間）およびデカンテーションを行い、溶媒を減圧留去す
ることにより固体を得た。これをｔｅｒｔ−ブタノール
／Ｈ2 Ｏ（１／１，ｖ／ｖ，２０ｍＬ）に再溶解した。
Ｄｏｗｅｘ−Ｎａを用いたイオン交換、溶媒の凍結乾燥
およびゲル濾過（ＬＨ−２０，溶離液：アセトニトリル
／水，８５／１５，ｖ／ｖ）による精製により、プロド
ラッグ２ｂを収率７６％（２３．６ｍｇ）で得た。これ
はＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム，溶離液：１０％アセトニ
トリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶液へのグラ
ジエント溶離、２２６ｎｍで検出）によれば純粋であっ
た。
アミノ）フェニルプロピオナート］−Ｏ−［β−グルク
ロニル］カルバメート ナトリウム塩（２ｂ） 化合物２３ｂ（３９．３ｍｇ，２５μｍｏｌ）をメタノ
ール（２０ｍＬ）に溶解した。続いて、この溶液をオー
トクレーブに移し、窒素雰囲気下にし、触媒量のパラジ
ウム−炭（１０％）を添加し、反応混合物を水素ガス
（５０気圧）で処理した。ＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム，
溶離液：１０％アセトニトリル水溶液から９０％アセト
ニトリル水溶液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検
出）により示されるように、２４時間後、加水素分解が
完了した。続いて、遠心分離（５０００ｒｐｍ，５分
間）およびデカンテーションを行い、溶媒を減圧留去す
ることにより固体を得た。これをｔｅｒｔ−ブタノール
／Ｈ2 Ｏ（１／１，ｖ／ｖ，２０ｍＬ）に再溶解した。
Ｄｏｗｅｘ−Ｎａを用いたイオン交換、溶媒の凍結乾燥
およびゲル濾過（ＬＨ−２０，溶離液：アセトニトリル
／水，８５／１５，ｖ／ｖ）による精製により、プロド
ラッグ２ｂを収率７６％（２３．６ｍｇ）で得た。これ
はＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム，溶離液：１０％アセトニ
トリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶液へのグラ
ジエント溶離、２２６ｎｍで検出）によれば純粋であっ
た。
【００７４】質量分析（ＦＡＢ）：１２４３（Ｍ＋Ｈ）
+ ，１２６５（Ｍ＋Ｎａ）+ ２ｂの 1Ｈ ＮＭＲデータ1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ
ｄ6 ，Ｔ＝２９８Ｋ）：０．９９（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3
パクリタキセル），１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｃ16Ｈ3 パク
リタキセル），１．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ14Ｈβ パクリ
タキセル），１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキ
セル），１．６１（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ パクリタキセ
ル），１．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ14Ｈα パクリタキセ
ル），１．８０（ｓ，３Ｈ，Ｃ18Ｈ3 パクリタキセ
ル），２．１０（ｓ，３Ｈ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パク
リタキセル），２．２２（ｓ，３Ｈ，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 パクリタキセル），２．３１（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈα
パクリタキセル），２．６５−２．９５（ｍ，４Ｈ，
ＣＨ2 スペーサー，ｂｏｔｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｃ3 Ｈパクリタキセル，Ｊvic ＝７．０Ｈｚ），３．９
９（ｂｓ，２Ｈ，Ｃ20Ｈβ，Ｃ 20Ｈα パクリタキセ
ル），４．１１（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ），４．５９（ｓ，
１Ｈ，Ｃ1 ＯＣ パクリタキセル），４．９０（ｄ，１
Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキセル，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），
４．９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ パクリタキセル），
５．０９（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ2 ＯＨ），５．２１（ｄ，１
Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝４．７Ｈｚ），
５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈ パクリタキセル，Ｊ vic
＝７．６Ｈｚ），５．４０（ｍ，３Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリ
タキセル，Ｃ5 Ｈグルクロン酸，ＯＨ），５．４７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル，ＪC3 'H,NH ＝Ｊ
C3'H,C2'H ＝８．７Ｈｚ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ
13Ｈ パクリタキセル，ＪC13H,C14H α＝ＪC13H,C14H
β＝８．９Ｈｚ），６．２９（ｓ，１Ｈ，Ｃ10Ｈ パク
リタキセル），７．０４−７．９８（ｍ，１９Ｈ，Ｐ
ｈ）．
+ ，１２６５（Ｍ＋Ｎａ）+ ２ｂの 1Ｈ ＮＭＲデータ1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ
ｄ6 ，Ｔ＝２９８Ｋ）：０．９９（ｓ，３Ｈ，Ｃ17Ｈ3
パクリタキセル），１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｃ16Ｈ3 パク
リタキセル），１．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ14Ｈβ パクリ
タキセル），１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｃ19Ｈ3 パクリタキ
セル），１．６１（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈβ パクリタキセ
ル），１．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ14Ｈα パクリタキセ
ル），１．８０（ｓ，３Ｈ，Ｃ18Ｈ3 パクリタキセ
ル），２．１０（ｓ，３Ｈ，Ｃ10ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 パク
リタキセル），２．２２（ｓ，３Ｈ，Ｃ4 ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3 パクリタキセル），２．３１（ｍ，１Ｈ，Ｃ6 Ｈα
パクリタキセル），２．６５−２．９５（ｍ，４Ｈ，
ＣＨ2 スペーサー，ｂｏｔｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｃ3 Ｈパクリタキセル，Ｊvic ＝７．０Ｈｚ），３．９
９（ｂｓ，２Ｈ，Ｃ20Ｈβ，Ｃ 20Ｈα パクリタキセ
ル），４．１１（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 Ｈ），４．５９（ｓ，
１Ｈ，Ｃ1 ＯＣ パクリタキセル），４．９０（ｄ，１
Ｈ，Ｃ5 Ｈ パクリタキセル，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），
４．９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ7 ＯＨ パクリタキセル），
５．０９（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ2 ＯＨ），５．２１（ｄ，１
Ｈ，Ｃ1 Ｈ グルクロン酸，Ｊvic ＝４．７Ｈｚ），
５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｃ2'Ｈ パクリタキセル，Ｊ vic
＝７．６Ｈｚ），５．４０（ｍ，３Ｈ，Ｃ2 Ｈ パクリ
タキセル，Ｃ5 Ｈグルクロン酸，ＯＨ），５．４７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｃ3'Ｈ パクリタキセル，ＪC3 'H,NH ＝Ｊ
C3'H,C2'H ＝８．７Ｈｚ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ
13Ｈ パクリタキセル，ＪC13H,C14H α＝ＪC13H,C14H
β＝８．９Ｈｚ），６．２９（ｓ，１Ｈ，Ｃ10Ｈ パク
リタキセル），７．０４−７．９８（ｍ，１９Ｈ，Ｐ
ｈ）．
【００７５】薬理 実施例４ プロドラッグ１（Ｒ1 およびＲ3 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，
Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ + ）のＰＢＳ緩衝液中での安定
性 ０．２８ｍｇのプロドラッグ１（０．２３μｍｏｌ）を
２．３ｍＬのＰＢＳ緩衝液〔ＮａＣｌ（８ｇ／Ｌ），Ｋ
Ｃｌ（０．２ｇ／Ｌ），Ｎａ2 ＨＰＯ4 （１．１５ｇ／
Ｌ），ＫＨ2 ＰＯ4 （０．２ｇ／Ｌ），ｐＨ＝６．８〕
に溶解し、３７℃の水浴中に４８時間置いた。その後、
この混合物のＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０
％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶
液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検出）による分
析で、プロドラッグ１／パクリタキセルの比はそれぞれ
９２／８であった。この比はピーク面積に基づく。
Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ + ）のＰＢＳ緩衝液中での安定
性 ０．２８ｍｇのプロドラッグ１（０．２３μｍｏｌ）を
２．３ｍＬのＰＢＳ緩衝液〔ＮａＣｌ（８ｇ／Ｌ），Ｋ
Ｃｌ（０．２ｇ／Ｌ），Ｎａ2 ＨＰＯ4 （１．１５ｇ／
Ｌ），ＫＨ2 ＰＯ4 （０．２ｇ／Ｌ），ｐＨ＝６．８〕
に溶解し、３７℃の水浴中に４８時間置いた。その後、
この混合物のＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０
％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶
液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検出）による分
析で、プロドラッグ１／パクリタキセルの比はそれぞれ
９２／８であった。この比はピーク面積に基づく。
【００７６】実施例５ プロドラッグ２ｂ（Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ+ ，Ｒ5 ＝
Ｈ，ｎ＝２）のＰＢＳ緩衝液中での安定性 ３．０ｍＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）に０．３７
ｍｇのプロドラッグ２ｂ（０．３０μｍｏｌ）を添加し
た。混合物を３７℃の水浴中に置いた。３７℃で４８時
間後、この溶液のＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：
１０％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル
水溶液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検出）によ
る分析で、プロドラッグ２ｂ／パクリタキセルの比はそ
れぞれ９２／８であった。６６時間後の混合物の分析
で、プロドラッグ２ｂ／パクリタキセルの比はそれぞれ
８９／１１であった。これらの比はピーク面積に基づ
く。
Ｈ，ｎ＝２）のＰＢＳ緩衝液中での安定性 ３．０ｍＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）に０．３７
ｍｇのプロドラッグ２ｂ（０．３０μｍｏｌ）を添加し
た。混合物を３７℃の水浴中に置いた。３７℃で４８時
間後、この溶液のＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラム、溶離液：
１０％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル
水溶液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍで検出）によ
る分析で、プロドラッグ２ｂ／パクリタキセルの比はそ
れぞれ９２／８であった。６６時間後の混合物の分析
で、プロドラッグ２ｂ／パクリタキセルの比はそれぞれ
８９／１１であった。これらの比はピーク面積に基づ
く。
【００７７】実施例６ プロドラッグ２ａ（Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ+ ，Ｒ5 ＝
Ｈ，ｎ＝１）のＰＢＳ緩衝液中での加水分解 １．１ｍＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）に０．１３
ｍｇのプロドラッグ２ａ（０．１１μｍｏｌ）を溶解
し、３７℃の水浴中に置いた。この混合物のＨＰＬＣ分
析（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０％アセトニトリル水
溶液から９０％アセトニトリル水溶液へのグラジエント
溶離、２２６ｎｍで検出）で、３時間後のプロドラッグ
２ａ／パクリタキセルの比はそれぞれ５５／４５であ
り、２２時間後のプロドラッグ２ａ／パクリタキセルの
比はそれぞれ１／９９であった。これらの比はピーク面
積に基づく。
Ｈ，ｎ＝１）のＰＢＳ緩衝液中での加水分解 １．１ｍＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）に０．１３
ｍｇのプロドラッグ２ａ（０．１１μｍｏｌ）を溶解
し、３７℃の水浴中に置いた。この混合物のＨＰＬＣ分
析（Ｃ18逆相カラム、溶離液：１０％アセトニトリル水
溶液から９０％アセトニトリル水溶液へのグラジエント
溶離、２２６ｎｍで検出）で、３時間後のプロドラッグ
２ａ／パクリタキセルの比はそれぞれ５５／４５であ
り、２２時間後のプロドラッグ２ａ／パクリタキセルの
比はそれぞれ１／９９であった。これらの比はピーク面
積に基づく。
【００７８】実施例７ プロドラッグ１（Ｒ1 およびＲ3 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，
Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ + ）の酵素触媒加水分解 １４０μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）に、２０μ
Ｌのプロドラッグ１の１ｍＭ溶液〔ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ
＝６．８）中〕および２０μＬの１％ウシ血清アルブミ
ン〔ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）中〕を添加した。混
合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、２０μ
Ｌの０．１ｍｇ ｍＬ-1 ヒトβ−グルクロニダーゼ
（H.J. Haisma, Hybridoma, 印刷中) 溶液を添加した。
反応混合物に酵素を添加した後、すぐにここから１０μ
Ｌをとり、酵素反応を停止させるために９０μＬ冷アセ
トニトリル（−２０℃）で希釈した。反応混合物を３７
℃で３時間インキュベートし、１５、３０、４５、６
０、９０、１２０および１８０分のときにサンプルを採
取した。全てのサンプルを冷アセトニトリル（−２０
℃）で希釈することによりクエンチした。加水分解が酵
素に触媒されていることを実証するために、２０μＬの
０．１ｍｇ ｍＬ-1 ヒトβ−グルクロニダーゼ溶液の
代わりに２０μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）を添
加する以外は上記と同様にして第二の実験を行った。後
者の実験においても、０、１５、３０、４５、６０、９
０、１２０および１８０分のときに、１０μＬのサンプ
ルを採取し、冷アセトニトリル（−２０℃）で希釈し
た。両方の実験のサンプルをＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラ
ム、溶離液：１０％アセトニトリル水溶液から９０％ア
セトニトリル水溶液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍ
で検出）により分析した。表１に示すプロドラッグ１の
パクリタキセルに対する比は、適当なシグナルのピーク
面積を測定することにより決定する。ヒトβ−グルクロ
ニダーゼを添加しない実験では、実験の時間経過内でパ
クリタキセルは検出されなかった。これは生じた加水分
解がこの酵素によることを示す。全ての実験を２回行っ
た。
Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ + ）の酵素触媒加水分解 １４０μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）に、２０μ
Ｌのプロドラッグ１の１ｍＭ溶液〔ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ
＝６．８）中〕および２０μＬの１％ウシ血清アルブミ
ン〔ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）中〕を添加した。混
合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、２０μ
Ｌの０．１ｍｇ ｍＬ-1 ヒトβ−グルクロニダーゼ
（H.J. Haisma, Hybridoma, 印刷中) 溶液を添加した。
反応混合物に酵素を添加した後、すぐにここから１０μ
Ｌをとり、酵素反応を停止させるために９０μＬ冷アセ
トニトリル（−２０℃）で希釈した。反応混合物を３７
℃で３時間インキュベートし、１５、３０、４５、６
０、９０、１２０および１８０分のときにサンプルを採
取した。全てのサンプルを冷アセトニトリル（−２０
℃）で希釈することによりクエンチした。加水分解が酵
素に触媒されていることを実証するために、２０μＬの
０．１ｍｇ ｍＬ-1 ヒトβ−グルクロニダーゼ溶液の
代わりに２０μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）を添
加する以外は上記と同様にして第二の実験を行った。後
者の実験においても、０、１５、３０、４５、６０、９
０、１２０および１８０分のときに、１０μＬのサンプ
ルを採取し、冷アセトニトリル（−２０℃）で希釈し
た。両方の実験のサンプルをＨＰＬＣ（Ｃ18逆相カラ
ム、溶離液：１０％アセトニトリル水溶液から９０％ア
セトニトリル水溶液へのグラジエント溶離、２２６ｎｍ
で検出）により分析した。表１に示すプロドラッグ１の
パクリタキセルに対する比は、適当なシグナルのピーク
面積を測定することにより決定する。ヒトβ−グルクロ
ニダーゼを添加しない実験では、実験の時間経過内でパ
クリタキセルは検出されなかった。これは生じた加水分
解がこの酵素によることを示す。全ての実験を２回行っ
た。
【００７９】
【表１】
【００８０】表１に示す上記の実験より、プロドラッグ
１の加水分解は酵素β−グルクロニダーゼにより生じ、
プロドラッグ濃度１００μＭ、酵素濃度１０μｇ ｍＬ
-1のときに半減期が約２時間であると結論することがで
きる。
１の加水分解は酵素β−グルクロニダーゼにより生じ、
プロドラッグ濃度１００μＭ、酵素濃度１０μｇ ｍＬ
-1のときに半減期が約２時間であると結論することがで
きる。
【００８１】実施例８ プロドラッグ２ｂ（Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ+ ，Ｒ5 ＝
Ｈ，ｎ＝２）の酵素触媒加水分解 ２０μＬのプロドラッグ２ｂの１ｍＭ溶液〔ＰＢＳ緩衝
液（ｐＨ＝６．８）中〕および２０μＬの１％ウシ血清
アルブミン〔ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）中〕を１４
０μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）に添加した。続
いて、混合物を３７℃で１０分間インキュベートした
後、２０μＬの０．１ｍｇ ｍＬ-1 ヒトβ−グルクロ
ニダーゼ（H.J. Haisma, Hybridoma, 印刷中) 溶液を添
加し、反応混合物を３７℃でインキュベートした。上記
プロドラッグ１の酵素アッセイで記載したのと同様に、
０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０および１８
０分のときにサンプルを採取した。加水分解がβ−グル
クロニダーゼによることを決定するために、上記実施例
７で記載したのと同様に、β−グルクロニダーゼを添加
しないでもう一つの実験を行った。サンプルを実施例７
（上記参照）で記載したのと同様に分析した。サンプル
のＨＰＬＣ分析の結果を表２に示す。表２に示す比は適
当なシグナルのピーク面積に基づく。ヒトβ−グルクロ
ニダーゼを添加しない実験では、実験の時間経過内でパ
クリタキセルは検出されなかった。これは生じた加水分
解がこの酵素によることを示す。全ての実験を２回行っ
た。
Ｈ，ｎ＝２）の酵素触媒加水分解 ２０μＬのプロドラッグ２ｂの１ｍＭ溶液〔ＰＢＳ緩衝
液（ｐＨ＝６．８）中〕および２０μＬの１％ウシ血清
アルブミン〔ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）中〕を１４
０μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝６．８）に添加した。続
いて、混合物を３７℃で１０分間インキュベートした
後、２０μＬの０．１ｍｇ ｍＬ-1 ヒトβ−グルクロ
ニダーゼ（H.J. Haisma, Hybridoma, 印刷中) 溶液を添
加し、反応混合物を３７℃でインキュベートした。上記
プロドラッグ１の酵素アッセイで記載したのと同様に、
０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０および１８
０分のときにサンプルを採取した。加水分解がβ−グル
クロニダーゼによることを決定するために、上記実施例
７で記載したのと同様に、β−グルクロニダーゼを添加
しないでもう一つの実験を行った。サンプルを実施例７
（上記参照）で記載したのと同様に分析した。サンプル
のＨＰＬＣ分析の結果を表２に示す。表２に示す比は適
当なシグナルのピーク面積に基づく。ヒトβ−グルクロ
ニダーゼを添加しない実験では、実験の時間経過内でパ
クリタキセルは検出されなかった。これは生じた加水分
解がこの酵素によることを示す。全ての実験を２回行っ
た。
【００８２】
【表２】
【００８３】表２に示す上記の実験より、プロドラッグ
２ｂの加水分解は酵素β−グルクロニダーゼにより生
じ、プロドラッグ濃度１００μＭ、酵素濃度１０μｇ
ｍＬ-1のときに半減期が約４５分間であると結論するこ
とができる。
２ｂの加水分解は酵素β−グルクロニダーゼにより生
じ、プロドラッグ濃度１００μＭ、酵素濃度１０μｇ
ｍＬ-1のときに半減期が約４５分間であると結論するこ
とができる。
【００８４】実施例９ プロドラッグ１（Ｒ1 およびＲ3 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，
Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ + ）、２ａ（Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ
- Ｎａ+ ，Ｒ5 ＝Ｈ，ｎ＝１）および２ｂ（Ｒ4＝Ｃ
（Ｏ）Ｏ- Ｎａ+ ，Ｒ5 ＝Ｈ，ｎ＝２）のβ−グルクロ
ニダーゼ添加時または無添加時の細胞毒性 パクリタキセル、およびプロドラッグ１、２ａおよび２
ｂのＯＶＣＡＲ−３細胞に対する抗増殖効果を、蛋白質
色素染色法を用いて細胞増殖を測定することにより決定
した（H.J. Haisma ら、Cell Biophysics 1994, 24/25,
185-192) 。細胞を９６穴組織培養プレートに播き（５
０００個／ウェル）、２４時間後、過剰のヒトβ−グル
クロニダーゼを添加するか、または添加することなく、
（プロ）ドラッグ１、２ａ、２ｂまたは３を添加した。
７２時間後、２５％トリクロロ酢酸を用いて細胞を固定
し、０．４％スルホローダミンＢを用いて染色し、１％
酢酸で洗浄し、風乾した。結合した色素を１０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓで可溶化させ、４９２ｎｍの吸光度を測定した。
抗増殖効果は、コントロールの細胞増殖と比較したと
き、５０％の増殖阻害を示す（プロ）ドラッグ濃度であ
るＩＣ50値として表した。
Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｎａ + ）、２ａ（Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ
- Ｎａ+ ，Ｒ5 ＝Ｈ，ｎ＝１）および２ｂ（Ｒ4＝Ｃ
（Ｏ）Ｏ- Ｎａ+ ，Ｒ5 ＝Ｈ，ｎ＝２）のβ−グルクロ
ニダーゼ添加時または無添加時の細胞毒性 パクリタキセル、およびプロドラッグ１、２ａおよび２
ｂのＯＶＣＡＲ−３細胞に対する抗増殖効果を、蛋白質
色素染色法を用いて細胞増殖を測定することにより決定
した（H.J. Haisma ら、Cell Biophysics 1994, 24/25,
185-192) 。細胞を９６穴組織培養プレートに播き（５
０００個／ウェル）、２４時間後、過剰のヒトβ−グル
クロニダーゼを添加するか、または添加することなく、
（プロ）ドラッグ１、２ａ、２ｂまたは３を添加した。
７２時間後、２５％トリクロロ酢酸を用いて細胞を固定
し、０．４％スルホローダミンＢを用いて染色し、１％
酢酸で洗浄し、風乾した。結合した色素を１０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓで可溶化させ、４９２ｎｍの吸光度を測定した。
抗増殖効果は、コントロールの細胞増殖と比較したと
き、５０％の増殖阻害を示す（プロ）ドラッグ濃度であ
るＩＣ50値として表した。
【００８５】
【表３】
【００８６】本発明は新規な水溶性パクリタキセルプロ
ドラッグに関し、該プロドラッグにおいてパクリタキセ
ルはその２’−ヒドロキシル官能基を介して開裂し得る
スペーサー基と結合し、該スペーサー基は好ましくは酵
素的に開裂し得る糖グループに結合している。このよう
なプロドラッグは比較的非毒性であり、癌治療に使用す
ることができる。これらのプロドラッグは、内因性酵素
または標的に向けられた酵素の作用により、あるいは非
酵素的プロセスにより腫瘍部位で選択的に活性化するこ
とができる。酵素は好ましくはβ−グルクロニダーゼ、
β−グルコシダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼであ
る。本発明はまた、ここで定義するパクリタキセルプロ
ドラッグを含有する医薬組成物の製造方法に関し、該組
成物は、該プロドラッグを医薬的に許容される担体と共
に含有して、固体または液体の投与用製剤を提供する。
ドラッグに関し、該プロドラッグにおいてパクリタキセ
ルはその２’−ヒドロキシル官能基を介して開裂し得る
スペーサー基と結合し、該スペーサー基は好ましくは酵
素的に開裂し得る糖グループに結合している。このよう
なプロドラッグは比較的非毒性であり、癌治療に使用す
ることができる。これらのプロドラッグは、内因性酵素
または標的に向けられた酵素の作用により、あるいは非
酵素的プロセスにより腫瘍部位で選択的に活性化するこ
とができる。酵素は好ましくはβ−グルクロニダーゼ、
β−グルコシダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼであ
る。本発明はまた、ここで定義するパクリタキセルプロ
ドラッグを含有する医薬組成物の製造方法に関し、該組
成物は、該プロドラッグを医薬的に許容される担体と共
に含有して、固体または液体の投与用製剤を提供する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 305/14 Ａ６１Ｋ 37/54 ＡＧＢ (72)発明者 ヨハン ビルヘルム シェーレン オランダ国、6581 セーエル マルデン、 フィンケンラーン 26 (72)発明者 ヒッデ ヤコブ ハイスマ オランダ国、3871 ハーエー フーベラケ ン、リッデルスポール 31 (72)発明者 ディルク デ フォス オランダ国、2341 エルペー ウーストギ ースト 、ホフブロウケルラーン 36
Claims (12)
- 【請求項１】 開裂し得るＮ−（脂肪族または芳香族）
−Ｏ−グリコシルカルバメートスペーサー基に結合した
パクリタキセルからなるパクリタキセルプロドラッグで
あって、式１または２ａ，ｂ 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ−Ｈまたは−ＣＨ
3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ
5 は−Ｈ、−ＣＸ3 、−ＯＹ、−ＮＨＹ、−Ｓ（Ｏ）2
Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｘはハロゲ
ン、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはアリール、ＺはＨ、
Ｌｉ、ＮａまたはＫ、ｎは１（ａ）または２（ｂ）であ
る〕で示されるパクリタキセルプロドラッグおよびその
酸付加塩。 - 【請求項２】 プロドラッグが加水分解により活性化さ
れる請求項１記載のパクリタキセルプロドラッグ（式
中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび
ｎは請求項１に記載の通りである）。 - 【請求項３】 パクリタキセルプロドラッグが加水分解
酵素により活性化される請求項２記載のパクリタキセル
プロドラッグ。 - 【請求項４】 パクリタキセルプロドラッグが内因性酵
素により活性化される請求項３記載のパクリタキセルプ
ロドラッグ。 - 【請求項５】 パクリタキセルプロドラッグが外因性酵
素により活性化される請求項３記載のパクリタキセルプ
ロドラッグ。 - 【請求項６】 該酵素がβ−グルクロニダーゼ、β−グ
ルコシダーゼおよびβ−ガラクトシダーゼからなる群よ
り選択される請求項３記載のパクリタキセルプロドラッ
グ。 - 【請求項７】 開裂し得るＮ−（脂肪族または芳香族）
−Ｏ−グリコシルカルバメートスペーサー基に結合した
パクリタキセルからなるパクリタキセルプロドラッグで
あって、式１または２ａ，ｂ 【化２】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ−Ｈまたは−ＣＨ
3 、Ｒ4 は−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ- Ｚ+ 、Ｒ
5 は−Ｈ、−ＣＸ3 、−ＯＹ、−ＮＨＹ、−Ｓ（Ｏ）2
Ｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｘはハロゲ
ン、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはアリール、ＺはＨ、
Ｌｉ、ＮａまたはＫ、ｎは１（ａ）または２（ｂ）であ
る〕で示されるパクリタキセルプロドラッグまたはその
酸付加塩を有効成分として含有する経口投与、局所投与
または注射投与用の抗腫瘍組成物。 - 【請求項８】 次の反応を含む、請求項１記載の式１ま
たは２ａ，ｂ（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは請求項１に記載の通りである）で
示されるパクリタキセルプロドラッグの合成方法。 式１４または２２ａ，ｂ 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 およびｎは前記の通り
であり、Ｒ6 は−ＣＨ2ＯＢｎまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ
であり、Ｂｎはベンジルである）で示される化合物を、
式３ 【化４】 で示される化合物と反応させ、それぞれ式１５または２
３ａ，ｂ 【化５】 で示される化合物を得た後、炭水化物部分の脱保護を行
い、式１または２ａ，ｂで示される誘導体をそれぞれ得
る。 - 【請求項９】 式１４または２２ａ，ｂ 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎおよびＢｎ
は請求項８に記載の通りである）で示される化合物を次
の反応により得る請求項８記載の方法。 式１２ 【化７】 （式中、Ｒ6 およびＢｎは前記の通りである）で示され
る糖誘導体を、式１１または２０ａ，ｂ 【化８】 で示される化合物とそれぞれ反応させて、それぞれ式１
３または２１ａ，ｂ 【化９】 で示される化合物を得た後、アリル保護基を除去し、そ
れぞれ式１４または２２ａ，ｂで示される酸誘導体を得
る。 - 【請求項１０】 式１１ 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は請求項８に記載の通り
である）で示される化合物を次の反応により得る請求項
９記載の方法。 式８ 【化１１】 で示される無水物をアリルアルコールの存在下、開環反
応に付して、式９ 【化１２】 で示されるモノエステル誘導体を得て、これをトリエチ
ルアミンの存在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応
させて、式１０ 【化１３】 で示されるアシルアジドを得て、これを加熱処理に付し
て、クルチウス転位の後、式１１で示されるイソシアナ
ート誘導体を得る。 - 【請求項１１】 式２０ａ，ｂ 【化１４】 （式中、Ｒ5 およびｎは請求項８に記載の通りである）
で示される化合物を次の反応により得る請求項９記載の
方法。 ａ）式１６ 【化１５】 で示される無水物をアリルアルコールの存在下、開環反
応に付して、式１７ａ 【化１６】 で示されるモノエステル誘導体を得るか、または ｂ）式１８ 【化１７】 で示されるジカルボン酸をアリルアルコールの存在下、
エステル化、続いて開環反応に付して、式１７ｂ 【化１８】 で示されるモノエステル誘導体を得て、次いで式１７ａ
または１７ｂで示される誘導体をトリエチルアミンの存
在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応させて、式１
９ａ，ｂ 【化１９】 で示されるアシルアジドを得て、これを加熱処理に付し
て、クルチウス転位の後、式２０ａ，ｂで示されるイソ
シアナート誘導体を得る。 - 【請求項１２】 腫瘍治療を必要とする患者に抗体指示
型酵素プロドラッグ(antibody directed enzyme prodru
g)を投与することを含む、抗体が酵素を腫瘍部位に到達
させる腫瘍の治療方法において、該抗体指示型酵素プロ
ドラッグが請求項１記載の式１または２ａ，ｂのパクリ
タキセル化合物であり、該プロドラッグは腫瘍部位まで
進み、腫瘍部位で酵素により細胞毒性化合物に変換さ
れ、該式１または２ａ，ｂの化合物は腫瘍部位で抗腫瘍
有効量の該細胞毒性化合物に変換するのに十分な量で投
与されることを特徴とする腫瘍の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL952036713 | 1995-12-29 | ||
| EP95203671 | 1995-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09202796A true JPH09202796A (ja) | 1997-08-05 |
Family
ID=8221031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8351525A Pending JPH09202796A (ja) | 1995-12-29 | 1996-12-27 | 新規なパクリタキセルプロドラッグ、製造方法およびその選択的化学療法における使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760072A (ja) |
| EP (1) | EP0781778B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09202796A (ja) |
| AT (1) | ATE216394T1 (ja) |
| CA (1) | CA2192424C (ja) |
| DE (1) | DE69620727T2 (ja) |
| DK (1) | DK0781778T3 (ja) |
| ES (1) | ES2175028T3 (ja) |
| PT (1) | PT781778E (ja) |
| SI (1) | SI0781778T1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018113A1 (fr) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Bio Research Corporation Of Yokohama | Derives taxoides et leur procede de production |
| WO2004000863A1 (ja) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | プロドラッグ、その医薬としての使用、およびその製法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE310538T1 (de) * | 1996-04-15 | 2005-12-15 | Asahi Chemical Ind | Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan- verbindungen oder steroiden |
| US7357942B2 (en) * | 1997-09-26 | 2008-04-15 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens |
| US5981564A (en) * | 1998-07-01 | 1999-11-09 | Universite Laval | Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof |
| DE19845798A1 (de) * | 1998-09-29 | 2000-04-13 | Schering Ag | Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US6043367A (en) * | 1998-09-30 | 2000-03-28 | Roffler; Steve | Proactive antitumor compounds |
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| US20050222246A1 (en) * | 1999-04-14 | 2005-10-06 | Li Chiang J | Beta-lapachone is a broad spectrum anti-cancer agent |
| WO2001098286A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
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| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
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-
1996
- 1996-09-30 US US08/722,941 patent/US5760072A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-09 CA CA002192424A patent/CA2192424C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1996-12-27 JP JP8351525A patent/JPH09202796A/ja active Pending
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