CN1022562C - 一种消瘤药——甲硝唑氨酸的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种高效、低毒、亲肿瘤辐射和化学增敏药——甲硝唑氨酸的合成方法。由氨三乙酸在吡啶溶剂内与醋酸酐在加热条件下生成中间产物氨三乙酸酐，再继续在加热条件下与甲硝羟乙唑酯化反应生成产品甲硝唑氨酸。本发明合成方法简单，成本低廉，原料丰富。甲硝唑氨酸(CM)溶于药用碳酸氢钠，再与Ca⁺⁺螯合成CMCa制剂后，能进一步提高肿瘤的治疗效果，且无毒副作用。

Description

本发明属于医药领域，特别是一种消瘤药的合成方法。

恶性肿瘤中约含有10-50%的乏氧细胞，它们具有抗辐射作用，严重地影响了肿瘤放疗的效果。目前认为辐射增敏剂能选择性地辐射增敏乏氧细胞，显著地提高肿瘤放疗效果。甲硝羟乙唑（灭滴灵）等硝基咪唑类化合物是目前提高实体瘤中乏氧细胞辐射敏感作用较好的一类亲电子化合物。但由于其对神经系统毒副作用较大，因而限制了该药物的临应用（Clarke    C，et    al.“Quantitative    cytochemical    asssessment    of    the    neurotoxicity    of    misonidazole    in    the    moues.Br    J    Cancer    1982;45（4）：582.Abratt    DP，et    al.Loss    of    hearing    after    misonidazole.Br    J    Radiol    1980;53：1208.Dische    S，et    al.Clinical    Testing    of    the    radiosensitizer    RO-07-0582    experience    with    multiple    doses.Br    J    Cancer    1977;35（5）：567），如何提高其辐射增敏疗效而降低其神经毒性是当今世界各国科学家所致力解决的问题。

本发明的目的在于提供一种成本低廉、原料丰富、步骤简单的合成一种高效、低毒、亲肿瘤辐射和化学增敏药-甲硝唑氨酸的方法。

本发明的发明人设想利用一种亲水性强的化合物作载体，与甲硝羟乙唑（灭滴灵）结合，以降低灭滴灵脂水分配系数，减少其进入脑组织内，从而降低神经毒性，并能保持其辐射增敏作用。为此，选用药源丰富的灭滴灵与氨三乙酸为原料，经反应合成一种新型的双功能化合物。

本发明的目的是这样来达到的：用氨三乙酸、醋酸酐、灭滴灵为原料，由氨三乙酸在吡啶溶剂内，与醋酸酐在加热条件下生成中间产物氨三乙酸酐1;再由中间产物氨三乙酸酐1继续在加热条件下与灭滴灵酯化反应，生成产品甲硝唑氨酸2（简称CM）。其反应式为：

本发明有如下优点和积极效果：

1.用本方法合成甲硝唑氨酸（CM），方法简单，步骤少。

2.用本发明方法合成的药物-甲硝唑氨酸有亲肿瘤作用，经小鼠体内分布研究，该药在肿瘤中比其对侧相应移植部位肌肉高3-7倍，有浓集于肿瘤的作用，且在瘤内代谢速度慢，有利于肿瘤放疗和化疗。

3.该药物在脑内含量极低，降低了神经毒副作用，解决了国际上研制辐敏剂-咪唑类药物长期未获解决的神经毒副作用问题。

4.该药有辐射增敏作用，经电子自旋共振（ESR）波谱研究，发现CM对DNA的重要组分胸腺嘧啶在受γ线辐照后，增敏破坏作用比在相同条件下用CM的合成原料甲硝羟乙唑（灭滴灵）高一个数量级，说明CM对DNA的敏化效价比灭滴灵强10倍左右。

DNA分子水平的研究，发现CM在无毒浓度下能选择性地增强受照乏氧细胞的DNA单链断裂（DNAssb）损伤，表明对瘤内乏氧细胞DNA有明显增敏破坏作用。

5.用本发明方法合成的CM溶于药用碳酸氢钠，再与Ca螯合成CMCa制剂后，能进一步提高对肿瘤的治疗效果，且无毒副作用，是一种具有亲实体瘤及具有较强辐射和化学增敏效应的创新药，对乏氧细胞生长有抑制作用。

本发明的发明人推荐如下最佳实施例：

将230克氨三乙酸（AR级）和1300～1500毫升吡啶（AR级）及186克的醋酸酐（AR级）分别加入2000毫升三颈反应瓶内，搅拌反应半小时，加热至53～58摄氏度，搅拌反应4小时。再加药用甲硝羟乙唑（灭滴灵）300克，保持55-60摄氏度搅拌反应18小时。反应毕，用减压蒸馏法回收吡啶，得含甲硝唑氨酸（CM）的淡棕色固体混合物，用蒸馏水洗出呈混悬液，置烧杯内，加6N    HCl（CP级）调节至酸碱度（pH）为3.5～4.0，甲硝唑氨酸析出，置冰箱过夜。过滤并用蒸馏水水洗至pH值为4.0左右，得湿重为260～290克的CM粗品。再经95%药用酒精同流溶解精制，加活性碳（AR级）脱色，用4号砂芯漏斗过，得淡黄色母液，置冰箱过夜，CM晶体析出。再用4号砂芯漏斗过滤，酒精洗数次，集聚晶体，在80摄氏度下烘干，得类白色或淡黄色呈粗板片状结晶的甲硝唑氨酸2纯品，约160-170克。

纯品甲硝唑氨酸（CM）经元素分析，其分子式为C₁₀H₂₅O₁₀N₇·1/2H₂O。熔点为115-118摄氏度。经荧光薄层色谱（TLC）分析，在展开剂为正丁醇∶乙酸∶水（4∶5∶1）（V∶V∶V）展开后迁移率R₁＝0.51-0.54。CM溶于二氧化环，用日制岛津UV-300型紫外分光光度计进行紫外光谱扫描，其最大吸收在316～317nm（10^-9米）。CM晶体用溴化钾压片法，经日制Perkin-Elmer-577型红外分光光度计扫描结果分析如下：

红外光谱（KBr）Cm^-1：3450（OH）;2970（CH₂）;2880、1468（CH₂）;1760（ROC-）;1730（COOH）;1535、1350（NO₂）;1190、1263、1150（C-O-C）;824（HC＝C＜）。

CM晶体用X衍射法测定其立体结构，证明为双酯化合物。

Claims (1)

1、一种用氨三乙酸和甲硝羟乙唑为原料合成甲硝唑氨酸的方法，其特征在于：

(1)由氨三乙酸脱水生成中间产物氨三乙酸酐(1)，以醋酸酐为脱水剂和吡啶作溶剂。于53～58摄氏度搅拌反应4小时，

(2)再由中间产物氨三乙酸酐(1)与甲硝羟乙唑继续酯化反应，在55～60摄氏度继续搅拌18小时，生成含产品甲硝唑氨酸(2)的液体混合物，从反应混合物中收集并纯化得到甲硝唑氢酸(2)，

其反应式如下：