JPH0786109B2 - フェオフォルバイド誘導体 - Google Patents
フェオフォルバイド誘導体Info
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- JPH0786109B2 JPH0786109B2 JP63075291A JP7529188A JPH0786109B2 JP H0786109 B2 JPH0786109 B2 JP H0786109B2 JP 63075291 A JP63075291 A JP 63075291A JP 7529188 A JP7529188 A JP 7529188A JP H0786109 B2 JPH0786109 B2 JP H0786109B2
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- JP
- Japan
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- ethyl
- tetramethyl
- oxo
- ethenyl
- methoxycarbonyl
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- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は癌の診断および治療に用いる新規なフェオフォ
ルバイド誘導体に関する。
ルバイド誘導体に関する。
（従来の技術） 癌細胞に親和性を有する光感受性物質を静脈内投与し適
切な時間経過後レーザー光照射することにより癌組織部
を診断あるいは治療するいわゆる光力学的診断治療法は
ある種の癌の診断治療に有効であることが知られてい
る。
切な時間経過後レーザー光照射することにより癌組織部
を診断あるいは治療するいわゆる光力学的診断治療法は
ある種の癌の診断治療に有効であることが知られてい
る。
（T.J.Dougherty,“Porphyrin Localization and Treat
ment of Tumors."pp75-87,D.R.Doiron and C.G.Gomer e
d.Alan R.Liss.Inc.,New York（1984）） これには従来ヘマトポルフィリン（以下HPと略す）など
のポルフィリン類、特にHPを酢酸中硫酸で処理した後、
アルカリ加水分解し、中和することにより得られるヘマ
トポルフィリン誘導体（以下HpDと略す）が光感受性物
質として用いられてきた。
ment of Tumors."pp75-87,D.R.Doiron and C.G.Gomer e
d.Alan R.Liss.Inc.,New York（1984）） これには従来ヘマトポルフィリン（以下HPと略す）など
のポルフィリン類、特にHPを酢酸中硫酸で処理した後、
アルカリ加水分解し、中和することにより得られるヘマ
トポルフィリン誘導体（以下HpDと略す）が光感受性物
質として用いられてきた。
また、頼らはフェオフォルバイドをエチレンジアミン塩
酸塩とすることにより水溶性フェオフォルバイド類を得
ているが（特公開、昭58-981）、これはフェオフォルバ
イドのエチレンジアミン塩酸塩の抗菌剤に関するもので
ある。
酸塩とすることにより水溶性フェオフォルバイド類を得
ているが（特公開、昭58-981）、これはフェオフォルバ
イドのエチレンジアミン塩酸塩の抗菌剤に関するもので
ある。
（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、HPは純度の高いものを得ることが困難で
あり（D.Dolphin ed.“The Porphyrins"Vol.1,pp297-29
8,Academic Press.Inc（1978）），それを用いて製造さ
れるHpDは数種類のポルフィリンよりなる混合物である
ことが知られており、その活性本体については二，三の
推定構造が提案されているにすぎない。
あり（D.Dolphin ed.“The Porphyrins"Vol.1,pp297-29
8,Academic Press.Inc（1978）），それを用いて製造さ
れるHpDは数種類のポルフィリンよりなる混合物である
ことが知られており、その活性本体については二，三の
推定構造が提案されているにすぎない。
また静脈内投与した場合、癌組織のみならず、正常組織
とりわけ肝臓にも多く取り込まれると言われている。
とりわけ肝臓にも多く取り込まれると言われている。
これらのことは、臨床に用いる場合の大きな障害となっ
ている。
ている。
（問題を解決するための手段） 本発明者らは癌細胞に特異的な親和性を有し、かつ安全
性の高い光感受性物質の検索の結果、ポルフィリン類縁
化合物であり、光感受性を示すことが知られている植物
クロロフィル由来の、フェオフォルバイドのアミン類お
よびそれらの四級アンモニウム誘導体が癌細胞への高い
親和性を示すことを見い出し、本発明を完成した。
性の高い光感受性物質の検索の結果、ポルフィリン類縁
化合物であり、光感受性を示すことが知られている植物
クロロフィル由来の、フェオフォルバイドのアミン類お
よびそれらの四級アンモニウム誘導体が癌細胞への高い
親和性を示すことを見い出し、本発明を完成した。
本発明は一般式 〔式中、ＺはＯまたはNH,nは１〜６の整数、ＹはNR′
Ｒ″，または （ただし、Ｒ′,R″よびＲは互いに同一もしくは異な
ってC1〜C4の低級アルキル基、 はハロゲンまたは有機酸イオン）、 R1はエテニル基，C1〜C4の低級アルキル基または、 （ただし、ｍは０〜６の整数、R6はＨまたはC1〜C4の低
級アルキル基）、 R2はCH3,CHOまたはCH2OH、 R3，R4は一方がＨで他方はOH,または両者が合体して＝
Ｏ、 R5はＨまたはCO2CH3を示す〕 で表わされるフェオフォルバイド誘導体である。
Ｒ″，または （ただし、Ｒ′,R″よびＲは互いに同一もしくは異な
ってC1〜C4の低級アルキル基、 はハロゲンまたは有機酸イオン）、 R1はエテニル基，C1〜C4の低級アルキル基または、 （ただし、ｍは０〜６の整数、R6はＨまたはC1〜C4の低
級アルキル基）、 R2はCH3,CHOまたはCH2OH、 R3，R4は一方がＨで他方はOH,または両者が合体して＝
Ｏ、 R5はＨまたはCO2CH3を示す〕 で表わされるフェオフォルバイド誘導体である。
R1,R′,R″,RおよびR6で表わされるC1〜C4の低級アル
キル基として好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル基である。
キル基として好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル基である。
で表わされるハロゲンイオンの好ましい例は、クロー
ル、ブロム、ヨードイオンであり、有機酸イオンの好ま
しい例は酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのイオンで
ある。
ル、ブロム、ヨードイオンであり、有機酸イオンの好ま
しい例は酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのイオンで
ある。
本発明のフェオフォルバイド誘導体の合成経路の例を例
示すれば以下の通りである。
示すれば以下の通りである。
式（３）で表わされる本発明化合物は、たとえば、次の
ようにして製造することができる。
ようにして製造することができる。
式（１）で表わされるフェオフォルバイド類を溶媒中
で、酸捕択剤存在下に、酸無水物化剤と反応させて酸無
水物に変換した後、一般式 （以下の各式中、各記号は前記と同義） または で表わされる化合物を反応させて一般式（２）で表わさ
れる化合物が得られる。
で、酸捕択剤存在下に、酸無水物化剤と反応させて酸無
水物に変換した後、一般式 （以下の各式中、各記号は前記と同義） または で表わされる化合物を反応させて一般式（２）で表わさ
れる化合物が得られる。
本反応で用いられる溶媒としては無水のテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレンなどが用
いられるが、塩化メチレンが好まれる。
ラン、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレンなどが用
いられるが、塩化メチレンが好まれる。
酸捕択剤として、一般にトリエチルアミン、トリブチル
アミンが用いられる。
アミンが用いられる。
酸無水物化剤としては、酸クロリド、およびアルキルク
ロロホルメートが利用されるが、通常、ピバロイルクロ
リドが好まれる。
ロロホルメートが利用されるが、通常、ピバロイルクロ
リドが好まれる。
反応温度および反応時間は適宜に選択できるが、極度に
高い温度は望ましくない副反応を引き起こす恐れがある
ため避けた方がよい。
高い温度は望ましくない副反応を引き起こす恐れがある
ため避けた方がよい。
例えば、溶媒として塩化メチレン、塩基としてトリエチ
ルアミン、を用いた場合、ピバロイルクロロリドによる
酸無水物化は氷冷下数分〜６時間で反応を完結すること
ができ、続くエステルあるいはアミド形成反応は室温で
数時間〜24時間で完結することができる。
ルアミン、を用いた場合、ピバロイルクロロリドによる
酸無水物化は氷冷下数分〜６時間で反応を完結すること
ができ、続くエステルあるいはアミド形成反応は室温で
数時間〜24時間で完結することができる。
表（２）で表わされる化合物を溶媒存在下あるいは非存
在下において、ハロゲン化低級アルキルR Xと反応させ
ることにより式（３）で表わされる化合物が得られる。
在下において、ハロゲン化低級アルキルR Xと反応させ
ることにより式（３）で表わされる化合物が得られる。
この反応に用いられる好ましい溶媒としては塩化メチレ
ン、クロロホルム、二塩化メチレン、ベンゼン等が挙げ
られる。また反応温度および反応時間は適宜に選択する
ことができる。通常０°〜100℃において数分〜数時間
で反応は完了する。
ン、クロロホルム、二塩化メチレン、ベンゼン等が挙げ
られる。また反応温度および反応時間は適宜に選択する
ことができる。通常０°〜100℃において数分〜数時間
で反応は完了する。
例えば溶媒としてベンゼンを用いた場合には20°〜30℃
で、30分〜１時間で反応は完結する。
で、30分〜１時間で反応は完結する。
式（３）で表わされる化合物を適当な陰イオン交換樹脂
に吸着させた後、適当な陰イオンを含む溶出液により溶
離させることによりハロゲンイオンを対応する陰イオン
に交換することができる。
に吸着させた後、適当な陰イオンを含む溶出液により溶
離させることによりハロゲンイオンを対応する陰イオン
に交換することができる。
また、式（５）で表わされる本発明の化合物は次のよう
にして製造することができる。
にして製造することができる。
式（２）で表わされる化合物に水素化ホウ素ナトリウム
のような適当な還元剤を作用させて式（４）の化合物に
変換し、次いで前記の（２）→（３）の工程と同様にハ
ロゲン化低級アルキルを作用させて化合物（５）を得
る。
のような適当な還元剤を作用させて式（４）の化合物に
変換し、次いで前記の（２）→（３）の工程と同様にハ
ロゲン化低級アルキルを作用させて化合物（５）を得
る。
さらに、式（９）で表わされる本発明の化合物は次のよ
うにして得られる。
うにして得られる。
式（１）で表わされる化合物を、溶媒存在下あるいは非
存在下に臭化水素−酢酸溶液により臭化水素付加体とし
た後、式HO(CH2CH2O)mR6で表わされる化合物を作用さ
せ、得られる式（６）で表わされる化合物を加水分解す
ることにより、式（７）で表わされる化合物を得る。
存在下に臭化水素−酢酸溶液により臭化水素付加体とし
た後、式HO(CH2CH2O)mR6で表わされる化合物を作用さ
せ、得られる式（６）で表わされる化合物を加水分解す
ることにより、式（７）で表わされる化合物を得る。
次いで、式 で表わされる化合物と縮合させて式（８）の化合物を
得、これに（２）→（３）の工程と同様にして、ハロゲ
ン化低級アルキルを作用させて化合物（９）を得る。
得、これに（２）→（３）の工程と同様にして、ハロゲ
ン化低級アルキルを作用させて化合物（９）を得る。
前記の臭化水素−酢酸溶液の臭化水素濃度は特に限定し
ないが通常25〜30％のものが好ましい。また一般式HO(C
H2CH2O)mR6， の化合物との反応において反応温度、および反応時間は
適宜に選択することができ、０〜150℃で５分〜５時間
で反応は完了するが、通常80℃前後で２時間程度の反応
が好ましい。
ないが通常25〜30％のものが好ましい。また一般式HO(C
H2CH2O)mR6， の化合物との反応において反応温度、および反応時間は
適宜に選択することができ、０〜150℃で５分〜５時間
で反応は完了するが、通常80℃前後で２時間程度の反応
が好ましい。
前記の加水分解反応としては、通常酸加水分解が好ま
れ、これに使用される酸としては例えば塩酸、硫酸など
の鉱酸あるいは酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸が用いられる。本反応の反応温度、反応時間は適宜
に選択でき通常０〜150℃、５分〜48時間で完了する。
例えば硫酸を用いる反応では25〜30℃で１時間で完了す
る。
れ、これに使用される酸としては例えば塩酸、硫酸など
の鉱酸あるいは酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸が用いられる。本反応の反応温度、反応時間は適宜
に選択でき通常０〜150℃、５分〜48時間で完了する。
例えば硫酸を用いる反応では25〜30℃で１時間で完了す
る。
またこれらの諸反応、すなわち、エステルあるいはアミ
ド化反応、水素添加反応、およびエーテル化反応、加水
分解反応は互いに独立して用いてもよく、また、適宜に
組み合せて用いることができる。
ド化反応、水素添加反応、およびエーテル化反応、加水
分解反応は互いに独立して用いてもよく、また、適宜に
組み合せて用いることができる。
これらの新規なフェオフォルバイド誘導体の反応後の処
理および精製は通常の方法、例えば抽出、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィーなどによって行なわれる。
理および精製は通常の方法、例えば抽出、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィーなどによって行なわれる。
本発明による化合物群は癌の診断および治療において以
下の特長を有する。
下の特長を有する。
すなわち本願化合物群は、担癌動物に静脈内投与された
場合、癌組織に特異的に集積し、適当な波長の光を照射
することにより、これら化合物群に特徴的な蛍光スペク
トルを発生する。このためこの蛍光スペクトルを測定す
ることにより癌組織の大きさおよび部位を知ることがで
きるものである。
場合、癌組織に特異的に集積し、適当な波長の光を照射
することにより、これら化合物群に特徴的な蛍光スペク
トルを発生する。このためこの蛍光スペクトルを測定す
ることにより癌組織の大きさおよび部位を知ることがで
きるものである。
一方、適当な波長のレーザー光を照射することにより、
本願化合物群は殺細胞作用を示す一重項酸素を発生する
ことができる。これにより正常組織に損傷を与えること
なく、癌組織のみを選択的に壊死に至らしめることがで
きるものである。
本願化合物群は殺細胞作用を示す一重項酸素を発生する
ことができる。これにより正常組織に損傷を与えること
なく、癌組織のみを選択的に壊死に至らしめることがで
きるものである。
本発明化合物群の投与方法としては、種々な方法を用い
ることができるが、例えば静脈内、皮下、腹腔内、経口
および直腸内投与することができる。
ることができるが、例えば静脈内、皮下、腹腔内、経口
および直腸内投与することができる。
投与量としては通常成人に対して１回当り0.1〜350mgの
用量が用いられるが、治療内容により、この範囲に限定
されるものではない。
用量が用いられるが、治療内容により、この範囲に限定
されるものではない。
（実施例） 以下、実施例および実施例をもって本発明を詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実験例 本願発明のフェオフォルバイド誘導体の癌組織に対する
親和性を癌細胞を移植したマウスを用い下記の方法によ
り実験した。
親和性を癌細胞を移植したマウスを用い下記の方法によ
り実験した。
生後三週のBalb/cマウスにマウス腎線維肉腫（MKSA）細
胞（１×107個）を皮下移植する。
胞（１×107個）を皮下移植する。
移植２〜３週間後、マウス体重1kgあたり、20mgの用量
で各検体を尾静脈内投与する。投与24時間後、癌細胞お
よび各臓器を摘出し、エキシマ・ダイ・レーザー内視鏡
診断装置（曾澤勝夫ら、レーザー医学会誌、５巻 63-6
8頁（1984））を用いて各組織に集積した化合物に特徴
的な蛍光を測定した。
で各検体を尾静脈内投与する。投与24時間後、癌細胞お
よび各臓器を摘出し、エキシマ・ダイ・レーザー内視鏡
診断装置（曾澤勝夫ら、レーザー医学会誌、５巻 63-6
8頁（1984））を用いて各組織に集積した化合物に特徴
的な蛍光を測定した。
〔結果〕 表１に癌細胞における各化合物の蛍光量、および癌組織
における各化合物の蛍光量に対する正常組織における各
化合物の蛍光量の比を示す。この表から明かなように、
本発明の化合物は正常組織に較べ癌組織に対して遥かに
強い親和性を示す。
における各化合物の蛍光量に対する正常組織における各
化合物の蛍光量の比を示す。この表から明かなように、
本発明の化合物は正常組織に較べ癌組織に対して遥かに
強い親和性を示す。
実施例１ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２
−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−
フォルビンの合成 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニルフォルビン−７−
プロピオン酸1200mgの100ml塩化メチレン溶液に氷冷
下、500mgのトリエチルアミン、300mgのピバロイルクロ
リドを加え、−５〜０℃で４時間攪はんする。反応液に
1.0mlのN,N−ジメチルエタノールアミンを加え室温で攪
はんする。反応液を冷水500mlで希釈し、適当量の酢酸
で中和した後、300mlのクロロホルムで３回抽出する。5
00mlの水で６回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去する。
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２
−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−
フォルビンの合成 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニルフォルビン−７−
プロピオン酸1200mgの100ml塩化メチレン溶液に氷冷
下、500mgのトリエチルアミン、300mgのピバロイルクロ
リドを加え、−５〜０℃で４時間攪はんする。反応液に
1.0mlのN,N−ジメチルエタノールアミンを加え室温で攪
はんする。反応液を冷水500mlで希釈し、適当量の酢酸
で中和した後、300mlのクロロホルムで３回抽出する。5
00mlの水で６回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去する。
残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（Merck,活性
度V,500g）に付し、クロロホルム−メタノール（100:
1）により溶出し、溶媒を留去して322mg（24.2％）の２
−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−エトラメチル−９
−オキソ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２−
ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−フ
ォルビンの暗かっ色結晶を得た。
度V,500g）に付し、クロロホルム−メタノール（100:
1）により溶出し、溶媒を留去して322mg（24.2％）の２
−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−エトラメチル−９
−オキソ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２−
ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−フ
ォルビンの暗かっ色結晶を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2950,2930,2855,2810,2760,1740,1695,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） 1.56（t,3H）,1.82（d,3H）,2.12（s,6H）,2.12〜2.82
（m,6H）,3.03（s,3H）,3.32（s,3H）,3.46（q,2H）,3.
64（s,3H）,3.89（s,3H）,3.82〜4.64（m,4H）,6.00〜
6.24（m,2H）,6.26（s,1H）,7.86（dd,1H）,8.55（s,1
H）,9.15（s,1H）,9.32（s,1H），−1.96（br.s,1H） 実施例２ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２
−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）エチ
ル〕−フォルビンの合成 実施例１で得た２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビン66mgの10mlメタノール溶液
に、冷メタノール5mlに溶解した水素化ホウ素ナトリウ
ム40mgを加え、室温で10分間、攪はんする。冷水10mlで
希釈し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを適当量の酢酸
で分解した後、クロロホルム20mlで３回抽出する。有機
層を水50mlで３回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残渣をアルミナカラムクロマトグラフ
ィー（Merck,活性度V,50g）に付し、クロロホルム−メ
タノール（100:1）で溶出し、溶出液を濃縮して54mg（8
1.8％）の２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラ
メチル−９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−
７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビンの暗緑色結晶を得た。
（m,6H）,3.03（s,3H）,3.32（s,3H）,3.46（q,2H）,3.
64（s,3H）,3.89（s,3H）,3.82〜4.64（m,4H）,6.00〜
6.24（m,2H）,6.26（s,1H）,7.86（dd,1H）,8.55（s,1
H）,9.15（s,1H）,9.32（s,1H），−1.96（br.s,1H） 実施例２ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２
−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）エチ
ル〕−フォルビンの合成 実施例１で得た２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビン66mgの10mlメタノール溶液
に、冷メタノール5mlに溶解した水素化ホウ素ナトリウ
ム40mgを加え、室温で10分間、攪はんする。冷水10mlで
希釈し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを適当量の酢酸
で分解した後、クロロホルム20mlで３回抽出する。有機
層を水50mlで３回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残渣をアルミナカラムクロマトグラフ
ィー（Merck,活性度V,50g）に付し、クロロホルム−メ
タノール（100:1）で溶出し、溶出液を濃縮して54mg（8
1.8％）の２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラ
メチル−９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−
７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビンの暗緑色結晶を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2930,2855,2815,2775,1730,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −3.21（br.s,2H）,1.71（t,3H）,1.88（d,2H）,2.00,
2.04（each s,6:4,6H）,2.15〜2.79（m,6H）,3.33（s,3
H）,3.52（s,3H）,3.58（s,3H）,3.43（m,4H）,3.88
（s,3H）,4.36-4.80（m,2H）,5.91〜6.77（m,4H）,8.12
（dd,1H）,8.89（s,1H）,9.56（1H,s）,9.77（s,1H） 実施例３ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（３
−ジメチルアミノプロピルオキシカルボニル）エチル〕
−フォルビンの合成 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−フォルビン−７
−プロピオン酸を実施例１と同様にピバロイルクロリド
と反応させた後、N,N−ジメチルアミノプロパノールと
同様に処理することにより、２−エテニル−４−エチル
−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシ
カルボニル−７−〔２−（３−ジメチルアミノプロピル
オキシカルボニル）エチル〕−フォルビンを得る。収率
21.8％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2930,2860,2820,2775,1730,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.97（br.s,1H）,1.57（t,3H）,1.81（d,3H）,2.11
（s,6H）,2.10〜2.82（m,6H）,3.04（s,3H）,3.33（s,3
H）,3.49（q,2H）,3.60（s,3H）,3.86（s,3H）,3.49〜
4.66（m,6H）,6.01〜6.23（m,2H）,6.28（s,1H）,7.88
（dd,1H）,8.54（s,1H）,9.17（s,1H）,9.30（s,1H） 実施例４ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２
−（３−ジメチルアミノプロピルオキシカルボニル）エ
チル〕−フォルビンの合成 実施例３で得た２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
７−〔２−（３−ジメチルプロピルアミノオキシカルボ
ニル）エチル〕−フォルビンを実施例２と同様に処理し
て、２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチ
ル−９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−
〔２−（３−ジメチルアミノプロピルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビンを得た。収率85.3％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2910,2855,2735,1735,1700,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −3.20（br.s,1H）,1.71（t,3H）,1.88（d,3H）,1.97,
2.02（each s,3.6H,2.4H）,2.06〜2.82（m,6H）,3.35
（s,3H）,3.52（s,3H）,3.56（s,3H）,3.76（m,4H）,3.
86（s,3H）,4.09〜4.79（m,4H）,5.88〜6.77（m,4H）,
8.14（dd,1H）,8.85（s,1H）,9.53（s,1H）,9.77（s,1
H） 実施例５ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオ
キシカルボニル）エチル〕−フォルビンの合成 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−フォルビン−７−プロピオン酸を実施例１
と同様に処理して、２−エテニル−４−エチル−1,3,5,
8−テトラメチル−９−オキソ−７−〔２−（２−ジメ
チルアミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−フォル
ビンを得た。収率38.2％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2920,2855,2820,2760,1730,1690,1620 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.88（br.s,2H）,1.52（t,3H）,1.74（d,3H）,2.10
（s,6H）,2.20〜2.79（m,6H）,2.94（s,3H）,3.24（s,3
H）,3.35（q,2H）,3.42（s,3H）,4.02（t,3H）,3.97〜
4.56（m,2H）,4.89（dd,2H）,5.95（m,2H）,7.70（dd,1
H）,8.35（s,1H）,8.92（s,1H）,9.02（s,1H） 実施例６ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−７−〔２−（２−ジメチルアミノエ
チルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンの合成 実施例５で得た２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−７−〔２−（２−ジメチル
アミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビン
を実施例２と同様に処理して２−エテニル−４−エチル
−1,3,5,8−テトラメチル−９−ハイドロキシ−７−
〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）
エチル〕−フォルビンを得た。収率86.8％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2920,2860,2830sh,2780,1735,1619 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −3.20（br.s,2H）,1.71（t,3H）,1.80（d,3H）,2.03
（s,6H）,2.10〜2.88（m,6H）,3.33（s,3H）,3.48（s,6
H）,3.64〜4.06（m,4H）,4.29〜4.73（m,2H）,5.06〜5.
42（m,2H）,6.18（m,3H）,8.10（dd,1H）,8.80（s,1
H）,9.47（s,1H）,9.74（s,1H） 実施例７ ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
フォルビン−７−プロピオン酸メチルの合成 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−フォルビン−７
−プロピオン酸200mgを10mlの25％臭化水素酢酸溶液に
溶解し室温、攪拌下にて12時間反応させる。減圧下で濃
縮乾固したものに、メタノール10mlを加え６時間還流す
る。法冷後、塩化メチレン50mlで希釈し、水100mlで２
回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去す
る。残渣を塩化メチレンを溶出剤としたアルミナカラム
クロマトグラフィー（Merck,活性度Ｉ〜III,50g）に付
し、溶媒留去して140mgの２−（１−メトキシエチル）
−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−1
0−メトキシカルボニル−フォルビン−７−プロピオン
酸メチルの暗緑色結晶を得た。
2.04（each s,6:4,6H）,2.15〜2.79（m,6H）,3.33（s,3
H）,3.52（s,3H）,3.58（s,3H）,3.43（m,4H）,3.88
（s,3H）,4.36-4.80（m,2H）,5.91〜6.77（m,4H）,8.12
（dd,1H）,8.89（s,1H）,9.56（1H,s）,9.77（s,1H） 実施例３ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（３
−ジメチルアミノプロピルオキシカルボニル）エチル〕
−フォルビンの合成 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−フォルビン−７
−プロピオン酸を実施例１と同様にピバロイルクロリド
と反応させた後、N,N−ジメチルアミノプロパノールと
同様に処理することにより、２−エテニル−４−エチル
−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシ
カルボニル−７−〔２−（３−ジメチルアミノプロピル
オキシカルボニル）エチル〕−フォルビンを得る。収率
21.8％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2930,2860,2820,2775,1730,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.97（br.s,1H）,1.57（t,3H）,1.81（d,3H）,2.11
（s,6H）,2.10〜2.82（m,6H）,3.04（s,3H）,3.33（s,3
H）,3.49（q,2H）,3.60（s,3H）,3.86（s,3H）,3.49〜
4.66（m,6H）,6.01〜6.23（m,2H）,6.28（s,1H）,7.88
（dd,1H）,8.54（s,1H）,9.17（s,1H）,9.30（s,1H） 実施例４ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２
−（３−ジメチルアミノプロピルオキシカルボニル）エ
チル〕−フォルビンの合成 実施例３で得た２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
７−〔２−（３−ジメチルプロピルアミノオキシカルボ
ニル）エチル〕−フォルビンを実施例２と同様に処理し
て、２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチ
ル−９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−
〔２−（３−ジメチルアミノプロピルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビンを得た。収率85.3％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2910,2855,2735,1735,1700,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −3.20（br.s,1H）,1.71（t,3H）,1.88（d,3H）,1.97,
2.02（each s,3.6H,2.4H）,2.06〜2.82（m,6H）,3.35
（s,3H）,3.52（s,3H）,3.56（s,3H）,3.76（m,4H）,3.
86（s,3H）,4.09〜4.79（m,4H）,5.88〜6.77（m,4H）,
8.14（dd,1H）,8.85（s,1H）,9.53（s,1H）,9.77（s,1
H） 実施例５ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオ
キシカルボニル）エチル〕−フォルビンの合成 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−フォルビン−７−プロピオン酸を実施例１
と同様に処理して、２−エテニル−４−エチル−1,3,5,
8−テトラメチル−９−オキソ−７−〔２−（２−ジメ
チルアミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−フォル
ビンを得た。収率38.2％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2920,2855,2820,2760,1730,1690,1620 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.88（br.s,2H）,1.52（t,3H）,1.74（d,3H）,2.10
（s,6H）,2.20〜2.79（m,6H）,2.94（s,3H）,3.24（s,3
H）,3.35（q,2H）,3.42（s,3H）,4.02（t,3H）,3.97〜
4.56（m,2H）,4.89（dd,2H）,5.95（m,2H）,7.70（dd,1
H）,8.35（s,1H）,8.92（s,1H）,9.02（s,1H） 実施例６ ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−７−〔２−（２−ジメチルアミノエ
チルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンの合成 実施例５で得た２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−７−〔２−（２−ジメチル
アミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビン
を実施例２と同様に処理して２−エテニル−４−エチル
−1,3,5,8−テトラメチル−９−ハイドロキシ−７−
〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）
エチル〕−フォルビンを得た。収率86.8％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2920,2860,2830sh,2780,1735,1619 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −3.20（br.s,2H）,1.71（t,3H）,1.80（d,3H）,2.03
（s,6H）,2.10〜2.88（m,6H）,3.33（s,3H）,3.48（s,6
H）,3.64〜4.06（m,4H）,4.29〜4.73（m,2H）,5.06〜5.
42（m,2H）,6.18（m,3H）,8.10（dd,1H）,8.80（s,1
H）,9.47（s,1H）,9.74（s,1H） 実施例７ ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
フォルビン−７−プロピオン酸メチルの合成 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−フォルビン−７
−プロピオン酸200mgを10mlの25％臭化水素酢酸溶液に
溶解し室温、攪拌下にて12時間反応させる。減圧下で濃
縮乾固したものに、メタノール10mlを加え６時間還流す
る。法冷後、塩化メチレン50mlで希釈し、水100mlで２
回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去す
る。残渣を塩化メチレンを溶出剤としたアルミナカラム
クロマトグラフィー（Merck,活性度Ｉ〜III,50g）に付
し、溶媒留去して140mgの２−（１−メトキシエチル）
−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−1
0−メトキシカルボニル−フォルビン−７−プロピオン
酸メチルの暗緑色結晶を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2930,2860,1740,1710,1620. 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.70（br.s,2H）,1.65（t,3H）,1.80（d,3H）,2.13
（d,3H）,2.37（m,4H）,3.23（s,3H）,3.41（s,3H）,3.
56（s,6H）,3.60（s,3H）,3.89（s,3H）,4.00〜4.63
（m,2H）,5.80（m,1H）,6.18（s,1H）,8.51（s,1H）,9.
33（s,1H）,9.62（s,1H） 実施例８ ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
フォルビン−７−プロピオン酸の合成 実施例７で得た50mgの２−（１−メトキシエチル）−４
−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−
メトキシカルボニル−フォルビン−７−プロピオン酸メ
チルを5mlの50％硫酸水溶液に溶解し、室温下、２時間
攪拌する。
（d,3H）,2.37（m,4H）,3.23（s,3H）,3.41（s,3H）,3.
56（s,6H）,3.60（s,3H）,3.89（s,3H）,4.00〜4.63
（m,2H）,5.80（m,1H）,6.18（s,1H）,8.51（s,1H）,9.
33（s,1H）,9.62（s,1H） 実施例８ ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
フォルビン−７−プロピオン酸の合成 実施例７で得た50mgの２−（１−メトキシエチル）−４
−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−
メトキシカルボニル−フォルビン−７−プロピオン酸メ
チルを5mlの50％硫酸水溶液に溶解し、室温下、２時間
攪拌する。
水50ccで希釈した後、塩化メチレン20mlで３回抽出す
る。塩化メチレン層を合せ水100mlで３回洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去して36mgの２
−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−テ
トラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−フ
ォルビン−７−プロピオン酸の暗緑色結晶を得た。
る。塩化メチレン層を合せ水100mlで３回洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去して36mgの２
−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−テ
トラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−フ
ォルビン−７−プロピオン酸の暗緑色結晶を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2955,2830,2960,1700,1690,1605 実施例９ ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビンの合成 実施例８で得た２−（１−メトキシエチル）−４−エチ
ル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−メトキ
シカルボニル−フォルビン−７−プロピオン酸を実施例
１と同様に処理して、２−（１−メトキシエチル）−４
−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−
メトキシカルボニル−７−〔２−（２−ジメチルアミノ
エチルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンを得
た。収率20.5％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2920,2860,2830,2775,1730,1695,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.76（br.s,2H）,1.65（t,3H）,1.76（d,3H）,2.10
（s,6H）,2.12（d,3H）,2.13〜2.89（m,6H）,3.22（s,3
H）,3.38（s,3H）,3.58（s,6H）,3.73（q,2H）,3.78
（s,3H）,4.03（m,2H）,4.18〜4.64（m,2H）,5.85（m,1
H）,6.20（s,1H）,8.51（s,1H）,9.33（s,1H）,9.63
（s,1H） 実施例10 ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボ
ニル−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカ
ルボニル）エチル〕−フォルビンの合成 実施例９で得た、２−（１−メトキシエチル）−４−エ
チル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−メト
キシカルボニル−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチ
ルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンを実施例２
と同様に処理することにより、２−（１−メトキシエチ
ル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−ハイ
ドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２−
ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−フ
ォルビンを得た。収率75.6％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2950,2920,2860,2835,2760,1735,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −3.21（br.s,2H）,1.70（t,3H）,1.84（d,3H）,1.97
（s,6H）,2.08（d,3H）,2.45（m,6H）,3.29（br.s,9
H）,3.48（s,3H）,3.73（m,4H）,3.85（s,3H）,4.27〜
4.76（m,2H）,6.13（m,3H）,6.58（m,1H）,8.76（s,1
H）,9.55（s,1H）,9.83（s,1H） 実施例11 ２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメ
チル−９−オキソ−７−〔２−（２−（２−ヒドロキシ
エチルオキシ）エチルオキシカルボニル）エチル〕−フ
ォルビンの合成。
テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル−
７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビンの合成 実施例８で得た２−（１−メトキシエチル）−４−エチ
ル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−メトキ
シカルボニル−フォルビン−７−プロピオン酸を実施例
１と同様に処理して、２−（１−メトキシエチル）−４
−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−
メトキシカルボニル−７−〔２−（２−ジメチルアミノ
エチルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンを得
た。収率20.5％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2920,2860,2830,2775,1730,1695,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.76（br.s,2H）,1.65（t,3H）,1.76（d,3H）,2.10
（s,6H）,2.12（d,3H）,2.13〜2.89（m,6H）,3.22（s,3
H）,3.38（s,3H）,3.58（s,6H）,3.73（q,2H）,3.78
（s,3H）,4.03（m,2H）,4.18〜4.64（m,2H）,5.85（m,1
H）,6.20（s,1H）,8.51（s,1H）,9.33（s,1H）,9.63
（s,1H） 実施例10 ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボ
ニル−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカ
ルボニル）エチル〕−フォルビンの合成 実施例９で得た、２−（１−メトキシエチル）−４−エ
チル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ−10−メト
キシカルボニル−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチ
ルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンを実施例２
と同様に処理することにより、２−（１−メトキシエチ
ル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−ハイ
ドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２−
ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）エチル〕−フ
ォルビンを得た。収率75.6％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2950,2920,2860,2835,2760,1735,1615 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −3.21（br.s,2H）,1.70（t,3H）,1.84（d,3H）,1.97
（s,6H）,2.08（d,3H）,2.45（m,6H）,3.29（br.s,9
H）,3.48（s,3H）,3.73（m,4H）,3.85（s,3H）,4.27〜
4.76（m,2H）,6.13（m,3H）,6.58（m,1H）,8.76（s,1
H）,9.55（s,1H）,9.83（s,1H） 実施例11 ２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメ
チル−９−オキソ−７−〔２−（２−（２−ヒドロキシ
エチルオキシ）エチルオキシカルボニル）エチル〕−フ
ォルビンの合成。
２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−フォルビン−７−プロピオン酸100mgを実
施例７と同様に臭化水素酢酸溶液で処理したものを、ジ
エチレングリコル5mlと反応後、実施例７と同様の操作
を行ない80mgの２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチ
ルオキシ）エチルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,
5,8−テトラメチル−９−オキソ−７−〔２−（２−
（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビンの暗緑色結晶を得た。
９−オキソ−フォルビン−７−プロピオン酸100mgを実
施例７と同様に臭化水素酢酸溶液で処理したものを、ジ
エチレングリコル5mlと反応後、実施例７と同様の操作
を行ない80mgの２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチ
ルオキシ）エチルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,
5,8−テトラメチル−９−オキソ−７−〔２−（２−
（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビンの暗緑色結晶を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3450,2960,2930,2870,1740,1680,1620. 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.83（br.s,2H）,1.67（t,3H）,1.81（d,3H）,2.13
（d,3H）,2.42（m,4H）,3.27（s,3H）,3.40（s,3H）,3.
58（s,3H）,3.49（m,6H）,3.58（m,6H）,3.77（m,8H）,
4.16〜3.95（m,6H）,4.39（m,2H）,5.13（br.s,2H）,5.
99（m,1H）,8.50（s,1H）,9.33（s,1H）,9.71（s,1H） 実施例12 ２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメ
チル−９−オキソ−フォルビン−７−プロピオン酸の合
成。
（d,3H）,2.42（m,4H）,3.27（s,3H）,3.40（s,3H）,3.
58（s,3H）,3.49（m,6H）,3.58（m,6H）,3.77（m,8H）,
4.16〜3.95（m,6H）,4.39（m,2H）,5.13（br.s,2H）,5.
99（m,1H）,8.50（s,1H）,9.33（s,1H）,9.71（s,1H） 実施例12 ２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメ
チル−９−オキソ−フォルビン−７−プロピオン酸の合
成。
実施例11で得た２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチ
ルオキシ）エチルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,
5,8−テトラメチル−９−オキソ−７−〔２−（２−
（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビン80mgを用い実施例８と同様な
操作を行って２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチル
オキシ）エチルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,
8−テトラメチル−９−オキソ−フォルビン−７−プロ
ピオン酸の暗緑色結晶を45mg得た。
ルオキシ）エチルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,
5,8−テトラメチル−９−オキソ−７−〔２−（２−
（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビン80mgを用い実施例８と同様な
操作を行って２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチル
オキシ）エチルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,
8−テトラメチル−９−オキソ−フォルビン−７−プロ
ピオン酸の暗緑色結晶を45mg得た。
赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2960,2930,2870,1680,1615 実施例13 ２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメ
チル−９−オキソ−７−〔２−（２−ジメチルアミノエ
チルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンの合成 実施例12で得た２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチ
ルオキシ）エチルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,
5,8−テトラメチル−９−オキソ−フォルビン−７−プ
ロピオン酸を実施例１と同様に処理することにより、２
−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル
オキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチ
ル−９−オキソ−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチ
ルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンを得た。収
率18.5％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3390,2950,2920,2855,2770,1730,1695,1620 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.74（br.s,2H）,1.64（t,3H）,1.73（d,3H）,2.11
（s,6H）,2.12（d,3H）,2.15〜2.88（m,6H）,3.21（s,3
H）,3.36（s,3H）,3.58（s,3H）,3.70（m,10H）,3.76
（s,3H）,4.03（m,2H）,4.18〜4.64（m,2H）,5.10（dd,
2H）,5.98（m,1H）,8.48（s,1H）,9.32（s,1H）,9.64
（s,1H） 実施例14 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２
−トリメチルアンモニオエチルオキシカルボニル）エチ
ル〕−フォルビン・アイオダイドの合成 実施例１で得た、２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8
−テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル
−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボ
ニル）エチル〕−フォルビン66mgをベンゼン5mlに溶解
し、ヨウ化メチル0.1mlを加え室温で１時間放置する。
析出結晶をベンゼンで洗浄、乾燥して58mgの２−エテニ
ル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ
−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２−トリメチ
ルアンモニオエチルオキシカルボニル）エチル〕フォル
ビン・アイオダイドの暗かっ色結晶を得た。収率71.7％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3490,2950,2910,2850,1730,1695,1615 実施例15〜20 実施例2,4,5,6,10,13で得た化合物とヨウ化メチルとを
実施例14と同様に処理することにより下記の化合物を得
る。
ルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメ
チル−９−オキソ−７−〔２−（２−ジメチルアミノエ
チルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンの合成 実施例12で得た２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチ
ルオキシ）エチルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,
5,8−テトラメチル−９−オキソ−フォルビン−７−プ
ロピオン酸を実施例１と同様に処理することにより、２
−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル
オキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチ
ル−９−オキソ−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチ
ルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビンを得た。収
率18.5％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3390,2950,2920,2855,2770,1730,1695,1620 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，δppm,TMS） −1.74（br.s,2H）,1.64（t,3H）,1.73（d,3H）,2.11
（s,6H）,2.12（d,3H）,2.15〜2.88（m,6H）,3.21（s,3
H）,3.36（s,3H）,3.58（s,3H）,3.70（m,10H）,3.76
（s,3H）,4.03（m,2H）,4.18〜4.64（m,2H）,5.10（dd,
2H）,5.98（m,1H）,8.48（s,1H）,9.32（s,1H）,9.64
（s,1H） 実施例14 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２
−トリメチルアンモニオエチルオキシカルボニル）エチ
ル〕−フォルビン・アイオダイドの合成 実施例１で得た、２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8
−テトラメチル−９−オキソ−10−メトキシカルボニル
−７−〔２−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボ
ニル）エチル〕−フォルビン66mgをベンゼン5mlに溶解
し、ヨウ化メチル0.1mlを加え室温で１時間放置する。
析出結晶をベンゼンで洗浄、乾燥して58mgの２−エテニ
ル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−９−オキソ
−10−メトキシカルボニル−７−〔２−（２−トリメチ
ルアンモニオエチルオキシカルボニル）エチル〕フォル
ビン・アイオダイドの暗かっ色結晶を得た。収率71.7％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3490,2950,2910,2850,1730,1695,1615 実施例15〜20 実施例2,4,5,6,10,13で得た化合物とヨウ化メチルとを
実施例14と同様に処理することにより下記の化合物を得
る。
実施例15 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２
−（２−トリメチルアンモニオプロピルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビン・アイオダイド。暗緑色結
晶、収率77.2％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3390,2950,2920,2850,1730,1615 実施例16 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２
−（２−トリメチルアンモニオプロプルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビン・アイオダイド。暗緑色結
晶、収率69.3％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3390,2950,2920,2810,1730,1615 実施例17 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−７−〔２−（２−トリメチルアンモニオエ
チルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビン・アイオ
ダイド。暗かっ色結晶、収率56.0％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2920,2850,1730,1695,1615 実施例18 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−７−〔２−（２−トリメチルアンモ
ニオエチルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビン・
アイオダイド。暗緑色結晶、収率64.5％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2920,2860,1735,1620 実施例19 ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボ
ニル−７−〔２−（２−トリメチルアンモニオエチルオ
キシカルボニル）エチル〕−フォルビン・アイオダイ
ド。暗緑色結晶、収率54.3％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2920,2850,2830,1730,1615 実施例20 ２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメ
チル−９−オキソ−７−〔２−（２−トリメチルアンモ
ニオエチルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビン・
アイオダイド。暗かっ色結晶、収率50.6％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3390,2950,2920,2860,1735,1690,1620 （発明の効果） 本願発明によれば、癌組織への特異的親和性および光増
感作用を有する癌の診断治療薬として有用な化合物が提
供される。
９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２
−（２−トリメチルアンモニオプロピルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビン・アイオダイド。暗緑色結
晶、収率77.2％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3390,2950,2920,2850,1730,1615 実施例16 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボニル−７−〔２
−（２−トリメチルアンモニオプロプルオキシカルボニ
ル）エチル〕−フォルビン・アイオダイド。暗緑色結
晶、収率69.3％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3390,2950,2920,2810,1730,1615 実施例17 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−オキソ−７−〔２−（２−トリメチルアンモニオエ
チルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビン・アイオ
ダイド。暗かっ色結晶、収率56.0％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3400,2950,2920,2850,1730,1695,1615 実施例18 ２−エテニル−４−エチル−1,3,5,8−テトラメチル−
９−ハイドロキシ−７−〔２−（２−トリメチルアンモ
ニオエチルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビン・
アイオダイド。暗緑色結晶、収率64.5％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2920,2860,1735,1620 実施例19 ２−（１−メトキシエチル）−４−エチル−1,3,5,8−
テトラメチル−９−ハイドロキシ−10−メトキシカルボ
ニル−７−〔２−（２−トリメチルアンモニオエチルオ
キシカルボニル）エチル〕−フォルビン・アイオダイ
ド。暗緑色結晶、収率54.3％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3395,2955,2920,2850,2830,1730,1615 実施例20 ２−（１−（２−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ルオキシ）エチル）−４−エチル−1,3,5,8−テトラメ
チル−９−オキソ−７−〔２−（２−トリメチルアンモ
ニオエチルオキシカルボニル）エチル〕−フォルビン・
アイオダイド。暗かっ色結晶、収率50.6％ 赤外吸収スペクトル（KBr,cm-1） 3390,2950,2920,2860,1735,1690,1620 （発明の効果） 本願発明によれば、癌組織への特異的親和性および光増
感作用を有する癌の診断治療薬として有用な化合物が提
供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−981（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−7279（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−167783（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中、ＺはＯまたはNH,nは１〜６の整数、ＹはNR′
Ｒ″，または （ただし、Ｒ′,R″およびＲは互いに同一もしくは異
なってC1〜C4の低級アルキル基、 はハロゲンまたは有機酸イオン） R1はエテニル基，C1〜C4の低級アルキル基または （ただし、ｍは０〜６の整数、R6はＨまたはC1〜C4の低
級アルキル基）、 R2はCH3,CHOまたはCH2OH、 R3，R4は一方がＨで他方はOH,または両者が合体して＝
Ｏ、 R5はＨまたはCO2CH3を示す〕 で表わされるフェオフォルバイド誘導体。
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|---|---|---|---|
| JP63075291A JPH0786109B2 (ja) | 1987-12-21 | 1988-03-28 | フェオフォルバイド誘導体 |
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| CA000586168A CA1337651C (en) | 1987-12-21 | 1988-12-16 | Pheophorbide derivatives |
| EP88312075A EP0322198B1 (en) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Pheophorbide derivatives |
| DE3889644T DE3889644T2 (de) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Pheophorbidderivate. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-325083 | 1987-12-21 | ||
| JP32508387 | 1987-12-21 | ||
| JP63075291A JPH0786109B2 (ja) | 1987-12-21 | 1988-03-28 | フェオフォルバイド誘導体 |
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|---|---|
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| JPH0786109B2 true JPH0786109B2 (ja) | 1995-09-20 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63075291A Expired - Lifetime JPH0786109B2 (ja) | 1987-12-21 | 1988-03-28 | フェオフォルバイド誘導体 |
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| JP (1) | JPH0786109B2 (ja) |
| CA (1) | CA1337651C (ja) |
| DE (1) | DE3889644T2 (ja) |
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| DE4121876A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Scheer Hugo | Modifizierte bakteriochlorophylle, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5492924A (en) * | 1993-09-24 | 1996-02-20 | Fox Chase Cancer Center | Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer |
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