JPH0720963B2 - ポルフイリン誘導体 - Google Patents

ポルフイリン誘導体

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JPH0720963B2
JPH0720963B2 JP61008789A JP878986A JPH0720963B2 JP H0720963 B2 JPH0720963 B2 JP H0720963B2 JP 61008789 A JP61008789 A JP 61008789A JP 878986 A JP878986 A JP 878986A JP H0720963 B2 JPH0720963 B2 JP H0720963B2
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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は癌の診断、治療に用いる新規なポルフィリン誘
導体を提供するものである。

従来の技術 最近、癌細胞との親和性及び光増感作用を有するポルフ
ィリン誘導体はレーザー光の照射と組み合わせることに
よって癌の診断、治療に成果をあげてきている。〔T.J.
Dougherty,“Porphyrin Localization and Treatment o
f Tumors",75〜78頁(1984)〕これには主としてヘマト
ポルフィリン或いはヘマトポルフィリン誘導体が多く用
いられているが、前者は純粋なものを得ることがむつか
しく〔R.K.Di Nelloら“The Porphyrins"Vol.1,297〜29
8頁(1978)〕、後者は前者をアセチル化した後にアル
カリ及び酸で処理したものであり数十種類ものポルフィ
リン誘導体が混在している。かようなヘマトポルフィリ
ンは臨床に応用するには大きな問題があるとされてい
る。

発明が解決しようとする問題点 現在、癌の診断並びに治療に利用が試みられているヘマ
トポルフィリン誘導体は前述の通り数十種類の混合物し
か得られず、従って臨床試験を行なうに当り、常に一定
した品質のものが得難いので薬効又は毒性等についての
試験に大きな支障となっている。この問題を解決するた
めには純粋なポルフィリンの誘導体で光増感作用と癌細
胞との親和性を併せて持つ化合物を得ることが重要であ
る。

問題を解決するための手段 本発明者らは 一般式 (式中、R1は水素原子、低級アルキル基またはエテニル
基を示す、)で表わされる、ポルフィリンの2、18位の
プロピオン酸基または7、12位のエテニル基を化学修飾
することにより、光増感作用及び癌細胞との親和性を有
する種々のポルフィリン誘導体を合成し本発明を完成し
た。

ここに得られるポルフィリン誘導体は、 一般式 〔上記一般式中、R1は前記と同義;R2 O(CH2CH2O)nH、S(CH2CH2S)nH、 (式中、A,B,Cはそれぞれ低級アルキル基、Xはハロゲ
ン原子、mは1〜23、nは1〜4の整数を示す)、ある
いはベンジルオキシ基、ベンジルチオ基、ベンジルアミ
ノ基を示し、これらは置換基を有していてもよい〕で表
わされる。式中、A,BおよびCで示される低級アルキル
基は、好ましくはメチル,エチル,プロピル,ブチル等
のC1〜C4アルキルである。これらポルフィリン誘導体は
一般式(II)で表わされるポルフィリンをハロゲン化
し、この酸ハロゲン化物を溶媒中で酸の捕捉剤の存在下
又は非存在下において、一般式 HO(CH2CH2O)nHまたはHS(CH2CH2S)nH(式中、A,B,m,n
は前記と同義)で表わされる化合物もしくはその塩、あ
るいは置換基を有していてもよいベンジルアルコール、
チオベンジルアルコールまたはベンジルアミンと縮合反
応を行なうことにより、一般式(I)で表わされている
ポルフィリン誘導体中、R2 O(CH2CH2O)nHまたはS(CH2CH2S)nH、あるいは置換基
を有していてもよいベンジルオキシ基、ベンジルチオ
基、ベンジルアミノ基を示すポルフィリン誘導体が得ら
れる。この縮合反応に使用される溶媒としては塩化メチ
レン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられるが通常
塩化メチレンが好んで使用される。酸の捕捉剤としては
トリエチルアミン、ビリジン、キノリン等が挙げられる
がトリエチルアミンが好んで用いられる。反応温度及び
反応時間は適宜に選択できる。通常、0℃〜100℃で0.5
時間〜5時間で反応は終了する。例えば溶媒として塩化
メチレンを使用した場合は塩化メチレンの還流温度で1
〜2時間で縮合反応は完了させることができる。又一般
式(I)で表わされているポルフィリン誘導体のR2 を示すものは次のようにして得られる。一般式(I)で
表わされている、R2 を示すポルフィリン誘導体をハロゲン化低級アルキルと
溶媒の存在下、或は非存在下において反応させて4級ア
ンモニウム塩に変換する。この反応に用いられる好まし
い溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化
エチレン等が挙げられる。反応温度及び反応時間は適宜
に選択でき、例えば0℃〜100℃で5分〜5時間で反応
は完了するが、通常20℃〜30℃で、0.5〜1時間で反応
を完了することができる。これらの新規なポルフィリン
の誘導体の反応後の処理および精製は通常の方法、例え
ば抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー活性炭処理
などによって行なわれる。

以下、より詳細に実施例をもって説明する。

参考例1 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H
−ポルフィン−2,18−ジプロピオン酸クロライドの合成 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H
−ポルフィン−2,18−ジプロピオン酸1gを塩化メチレン
35mlに懸濁させ、還流下においてオキザリルクロライド
2.5mlを滴下し、15分間還流を行なった後に溶媒を減圧
下で留去すると残渣として7,12−ジエテニル−3,8,13,1
7−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−ジプロ
ピオン酸クロライド1.1gが得られた。

実施例1 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス〔2−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)カルボ
ニルエチル〕−21H,23H−ポルフィンの合成 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H
−ポルフィン−2,18−ジプロピオン酸クロライドの1.1g
を塩化メチレン60mlに加え還流下で2−ジメチルアミノ
エタノールを5ml加えて45分間還流を行ない、更に2−
ジメチルアミノエタノールを5ml加えて45分間還流を行
なった後に溶媒を減圧下で留去した残渣にクロロホルム
100mlを加えて溶かし、100mlの水で洗浄して、クロロホ
ルム層を減圧下で濃縮乾固する。この濃縮乾固したもの
をクロロホルムを溶媒としてアルミナ(活性度V)100g
を充填剤としたカラムクロマトグラフィーにより精製し
て850mgの黒褐色の7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テト
ラメチル−2,18−ビス〔2−(2−ジメチルアミノエチ
ルオキシ)カルボニルエチル〕−21H,23H−ポルフィン
の結晶を得た。

融点187−191℃ 可視部吸収極大(クロロホルム中) 407,506,541,577,630(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3305,2960,2940,2900,2850,2810,2760,1735(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;9.70,9.56,9.49(s,2H,1H,1H) 8.10−7.72(m,2H) 6.24−5.92(m,4H) 4.26 (t,4H) 4.15 (t,4H) 3.44,3.38,3.36,3.34(s,3H×4) 3.19 (t,4H) 2.36 (t,4H) 2.06 (s,12H) −4.48 (s,2H) 実施例2 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス〔2−{1,3−ビス(ジメチルアミノ)−2−プロ
ピルオキシ}カルボニルエチル〕−21H,23H−ポルフィ
ンの合成 実施例1と同様な操作により7,12−ジエテニル−3,8,1
3,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−ジ
プロピオン酸クロライド1.1gと1,3−ビス(ジメチルア
ミノ)−2−プロパノール5mlとを縮合させて480mgの黒
褐色の7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−
2,18−ビス〔2−1,3−ビス(ジメチルアミノ)−2−
プロピルオキシ}カルボニルエチル〕−21H,23H−ポル
フィンを得た。

融点181−190℃ 可視部吸収極大(クロロホルム中) 407.5,505.5,541,576,630.5(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3305,2960,2930,2900,2850,2810,2760,1730(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;9.79,9.76,9.62,9.56(s,1H×4) 8.14−7.76(m,2H) 6.24−5.92(m,4H) 5.13 (t,2H) 4.32 (t,4H) 3.48,3.44,3.39(s,3H,3H,6H) 3.21 (t,4H) 2.21 (d,8H) 2.04 (s,24H) −4.32 (s,2H) 実施例3 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス{2−(6−ジメチルアミノ−1−ヘキシルオキ
シ)カルボニルエチル}−21H,23H−ポルフィンの合成 実施例1と同様な操作を行なって7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−
ジプロピオン酸クロライド1.1gを6−ジメチルアミノ−
1−ヘキサノール5mlとを縮合させて450mgの黒褐色の7,
12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス{2−(6−ジメチルアミノ−1−ヘキシルオキシ)
カルボニルエチル}−21H,23H−ポルフィンの結晶を得
た。

融点160−165℃ 可視部吸収極大(クロロホルム中) 407.5,505.5,541,576,630.5(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,2920,2850,2800,2750,1735(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;9.7,9.6,9.52(s,2H,1H,1H) 8.2 −7.7(broad 2H) 6.28−5.9 (m,4H) 4.27 (t,4H) 4.02 (t,4H) 3.42,3.38(s,6H,6H) 3.16 (t,4H) 2.02 (s,12H) 2 −1.8 (m,4H) 1.5 −1.2 (m,4H) 1.2 −0.9 (m,16H) −4.6 (broad,2H) 実施例4 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス〔2−{N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバ
モイル}エチル〕−21H,23H−ポルフィンの合成 実施例1と同様の操作を行なって7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−
ジプロピオン酸クロライド1.1gを2−ジメチルアミノエ
チルアミン5mlとを縮合させて740mgの黒褐色の7,12−ジ
エテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス〔2
−{N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル}
エチル〕−21H,23H−ポルフィンの結晶を得た。

融点300℃以上 可視部吸収極大(クロロホルム中) 406.5,506,541,576,630(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3290,2925,2850,2805,2750,1640(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;9.44,9.39,9.34,9.19(s,1H×4) 8.06−7.62(m,2H) 6.8 −6.6 (m,2H) 6.21−5.88(m,4H) 4.02 (broad,4H) 3.28,3.26,3.24,3.15(s,3H×4) 3.04−2.76(m,4H×2) 1.76, 1.73(t,2H×2) 1.57, 1.53(s,6H×2) −5.05 (s,2H) 実施例5 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス〔2−{N−(3−ジメチルアミノプロピル)カル
バモイル}エチル〕−21H,23H−ポルフィンの合成 実施例1と同様の操作を行なって7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−
ジプロピオン酸クロライド1.1gと3−ジメチルアミノプ
ロピルアミン5mlとを縮合させて650mgの黒褐色の7,12−
ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス
〔2−{N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモ
イル}エチル〕−21H,23H−ポルフィンの結晶を得た。

融点300℃以上 可視部吸収極大(クロロホルム中) 407,505.5,541,576,630(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,3075,2920,2850,2800,2750,1640(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;9.53,9.39,9.28(s,2H,1H,1H) 8.09−7.65(m,2H) 7.55−7.35(m,2H) 6.23−5.88(m,4H) 4.05 (t,4H) 3.33,3.28,3.27,3.12(s,3H×4) 2.92 (t,4H) 2.85 (t,4H) 1.66−1.5 (t,4H) 1.63, 1.59(s,6H×2) 1.11 (q,4H) −4.88 (s,2H) 参考例2 3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18
−ジプロピオン酸クロライドの合成 3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18
−ジプロピオン酸1gを塩化メチレン35mlに懸濁させ、還
流下でオキザリルクロライド2.5mlを滴下し15分間還流
を続けると反応は完了する。反応液の溶媒を減圧下にお
いて留去し残渣に3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジプロピオン酸クロライドを1.1g得
た。

実施例6 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス{2−(2−ジ
メチルアミノエチルオキシ)カルボニルエチル}−21H,
23H−ポルフィンの合成 3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18
−ジプロピオン酸クロライド1.1gを塩化メチレン60mlに
加え、還流下において2−ジメチルアミノエタノール5m
lを加えて45分間還流を行ない2−ジメチルアミノエタ
ノール5mlを加えて更に45分間還流を行なった後、溶媒
を減圧下で留去し、残渣をクロロホルム100mlに溶かし
て100mlの水で洗浄し、クロロホルム層を減圧下で濃縮
乾固して得た残渣を、クロロホルムを溶媒としてアルミ
ナ(活性度V)100gを充填剤としたカラムクロマトグラ
フィーにより精製して330mgの黒褐色結晶の3,8,13,17−
テトラメチル−2,18−ビス{2−(2−ジメチルアミノ
エチルオキシ)カルボニルエチル}−21H,23H−ポルフ
ィン330mgを得た。

融点159−161℃ 可視部吸収極大(クロロホルム中) 399,496.5,529.5,566,591.5,619(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,2925,2845,2805,2755,1735(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;9.77,9.68,9.67(s,1H,1H,2H) 8.76−8.75(s,1H×2) 4.25 (t,4H) 4.12 (t,4H) 3.56,3.48,3.44,3.39(s,3H×4) 3.10 (t,4H) 2.32 (t,4H) 2.04 (s,6H) −4.31 (s,2H) 参考例3 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジプロピオン酸クロライドの合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジプロピオン酸1gを塩化メチレン35
mlに懸濁させ、還流下においてオキザリルクロライド2.
5ml滴下し15分間還流を行なって反応は完了する。反応
液は減圧下で溶媒を留去し残渣に1.1gの7,12−ジエチル
−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,
18−ジプロピオン酸クロライドを得た。

実施例7 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス{2−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)カルボニ
ルエチル}−21H,23H−ポルフィンの合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジプロピオン酸クロライド1.1gに塩
化メチレン60mlを加えて還流下において、2−ジメチル
アミノエタノールを5ml加えて45分間還流を行ない、2
−ジメチルアミノエタノールを更に5ml加えて45分間還
流を行なった後、溶媒を減圧下で留去し、残渣にクロロ
ホルム100mlを加えて溶かして水で洗浄する。クロロホ
ルム層は減圧下で濃縮乾固してその残渣を、アルミナ
(活性度V)100gを充填剤とし、クロロホルムを溶媒と
するカラムクロマトグラフィーにより精製して930mgの
7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス{2−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)カルボニ
ルエチル}−21H,23H−ポルフィンの黒褐色の結晶を得
た。

融点168−172℃ 可視部吸収極大(クロロホルム中) 399.5,498,532,567,593.5,620.5(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3305,2955,2930,2855,2810,2760,1735(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;9.92,9.87,9.83,9.81(s,1H×4) 4.35,4.32(t,2H×2) 4.13 (t,4H) 3.94,3.91(q,2H×2) 3.56,3.50,3.44(s,3H,6H,3H) 3.25 (t,4H) 2.33 (t,4H) 2.02 (s,6H) 1.78,1.77(t,2H×2) −3.92 (s,2H) 実施例8 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス{2−(2−トリメチルアンモニオエチルオキシ)
カルボニルエチル}−21H,23H−ポルフィンジアイオダ
イドの合成 実施例1で得た7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラ
メチル−2,18−ビス{2−(2−ジメチルアミノエチル
オキシ)カルボニルエチル}−21H,23H−ポルフィン100
mgを塩化メチレン10mlに溶解し、ヨウ化メチル1mlを加
えて析出する結晶を取して126mgの7,12−ジエテニル
−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス{2−(2−
トリメチルアンモニオエチルオキシ)カルボニルエチ
ル}−21H,23H−ポルフィンジアイオダイドの黒褐色の
結晶を得た。

可視部吸収極大(水中) 676.512,548,576.5,630.5(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,2900,1725(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6中) δ;9.74,9.66(s,2H×2) 8.4 −7.8(m,2H) 6.4 −6.0(m,4H) 4.5 −4.0(broad,4H×2) 3.48 (s,3H×4) 3.26 (broad,4H×2) 2.79 (s,18H) −5.08 (broad,2H) 実施例9 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス〔2−{1,3−ビス(トリメチルアンモニオ)−2
−プロピルオキシ}カルボニルエチル〕−21H,23H−ポ
ルフィンテトラアイオダイドの合成 実施例2で得た7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラ
メチル−2,18−ビス〔2−{1,3−ビス−(ジメチルア
ミノ)−2−プロピルオキシ}カルボニルエチル〕−21
H,23H−ポルフィン100mgを塩化メチレン10mlに溶解し、
ヨウ化メチル1mlを加えて析出する結晶を取して100mg
の7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18
−ビス〔2−{1,3(ビス−トリメチルアンモニオ)−
2−プロピルオキシ}カルボニルエチル〕−21H,23H−
ポルフィンテトラアイオダイドの黒褐色の結晶を得た。

可視部吸収極大(水中) 398,509,543.5,573.5,628.5(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,2995,2930,2850,1740(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6中) δ;10.20−9.96(s,1H×4) 8.52−8.02(m,2H) 6.44−6.06(m,4H) 5.88−5.58(broad,2H) 4.68−4.28(broad,4H) 3.96−3.4 (m,4H,4H,4H) 3.64−3.56(s,3H×4) 3.08 (s,36H) −4.26 (broad,2H) 実施例10 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス〔2−{N−(2−トリメチルアンモニオエチル)
カルバモイル}エチル〕−21H,23H−ポルフィンジアイ
オダイドの合成 実施例4で得た7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラ
メチル−2,18−ビス〔2−{N−(2−ジメチルアミノ
エチル)カルバモイル}エチル〕−21H,23H−ポルフィ
ン100mgを塩化メチレン20mlに加熱して溶解した後、室
温にもどしヨウ化メチル1mlを加えて析出する結晶を
取して127mgの7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメ
チル−2,18−ビス〔2−{N−(2−トリメチルアンモ
ニオエチル)カルバモイル}エチル〕−21H,23H−ポル
フィンジアイオダイドの黒褐色の結晶を得た。

可視部吸収極大(水中) 377.5,510,548,575.5,630(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,3230,2995,2900,2845,1655(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6中) δ;10.2−10.05(s,1H×4) 8.6− 8.0 (m,2H) 6.6− 6.0 (m,4H) 4.37 (t,4H) 3.8− 3.6 (m,8H) 3.28 (broad,3H×4) 3.14 (t,4H) 2.54 (s,18H) 実施例11 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス〔2−{N−(3−トリメチルアンモニオプロピ
ル)カルバモイル}エチル〕−21H,23H−ポルフィンジ
アイオダイドの合成 実施例5で得た7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラ
メチル−2,18−ビス〔2−{N−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルバモイル}エチル〕−21H,23H−ポルフ
ィン100mgを塩化メチレン10mlに溶解し、ヨウ化メチル1
mlを加えて析出する結晶を取して126mgの7,12−ジエ
テニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス〔2−
{N−(3−トリメチルアンモニオプロピル)カルバモ
イル}エチル〕−21H,23H−ポルフィンジアイオダイド
の黒褐色の結晶を得た。

可視部吸収極大(水中) 380.5,510.546,577,631(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,3250,2900,2850,1640(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6中) δ;9.94,9.86,9.78(s,1H,1H,2H) 8.5 −8.06(m,2H) 8.02−7.86(m,2H) 6.4 −6.09(m,4H) 4.3 (broad,4H) 3.54 (broad,12H) 3.1 −2.8 (broad,8H) 2.62 (broad,4H) 1.3 (broad,4H) −4.9 (broad,2H) 実施例12 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス{2−(2−ヒドロキシエチルオキシ)カルボニル
エチル}−21H,23H−ポルフィンの合成 実施例1と同様の操作を行なって7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−
ジプロピオン酸クロライド1.1gを1,2−エタンジオール5
mlとを縮合させて450mgの黒褐色の7,12−ジエテニル−
3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス{2−(2−ヒ
ドロキシエチルオキシ)カルボニルエチル}−21H,23H
−ポルフィンの結晶を得た。

可視部吸収スペクトル(クロロホルム中) 406.5,505.5,541.5,575.5,630(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3390,3300,2900,2850,1735(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(CF3CO2D中) δ;8.36−8.0 (m,2H) 6.61−6.22(m,4H) 4.8 −4.5 (m,12H) 3.81,3.79.3.75(s,3H,6H,3H) 3.27 (t,4H) 実施例13 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス{2−(ベンジルオキシ)カルボニルエチル}−21
H,23H−ポルフィンの合成 実施例1と同様の操作を行なって7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−
ジプロピオン酸クロライド1.1gとベンジルアルコール5m
lとを縮合させて690mgの黒褐色の7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス{2−(ベンジル
オキシ)カルボニルエチル}−21H,23H−ポルフィンの
結晶を得た。

融点185−189℃ 可視部吸収極大(クロロホルム中) 408,505.5,541,576,630(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,3080,3050,3020,2400,2850,1735(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;9.60,9.56,9.52,9.36(s,1H×4) 8.09−7.70(m,2H) 6.98 (s,10H) 6.22−5.90(m,4H) 4.99 (s,4H) 4.16 (t,4H) 3.32, 3.24(s,3H×3,3H) 3.15 (t,4H) −4.66 (s,2H) 実施例14 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス{2−(p−ニトロベンジルオキシ)カルボニルエ
チル}−21H,23H−ポルフィンの合成 実施例1と同様の操作を行なって7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−
ジプロピオン酸クロライド1.1gとp−ニトロベンジルア
ルコール5mlとを縮合させて720mgの黒褐色の7,12−ジエ
テニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス{2−
(p−ニトロベンジルオキシ)カルボニルエチル}−21
H,23H−ポルフィンの結晶を得た。

融点191−195℃ 可視部吸収極大(クロロホルム中) 408,506,541,576,630(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,3070,2900,2850,1740,1520,1345(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3−CF3CO2D) δ;10.74,10.56,10.49(s,1H,1H,2H) 8.19−7.9 (m,2H) 7.92, 7.20(d,4H×2) 6.40−6.10(m,4H) 4.96 (s,4H) 3.65,3.63,3.56,3.54(s,3H×4) 2.10 (t,4H) 実施例15 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス{2−(2−メルカプトエチルチオ)カルボニルエ
チル}−21H,23H−ポルフィンの合成 実施例1と同様の操作を行なって7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−
ジプロピオン酸クロライド1.1gと1,2−エタンジチオー
ル5mlとを縮合させて320mgの黒褐色の7,12−ジエテニル
−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス{2−(2−
メルカプトエチルチオ)カルボニルエチル}−21H,23H
−ポルフィンを得た。

可視部吸収極大(クロロホルム中) 407.5,507,540.5,576.5,630(nm) 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,2900,2840,2540,1690(cm-1) 核磁気共鳴スペクトル(CF3CO2D中) δ;10.52,10.45,10.42,10.31(s,1H×4) 7.9−7.4(m,2H) 6.1−5.7(m,4H) 4.1 (broad,4H) 3.81 (broad,8H) 3.28 (s,12H) 2.8 (broad,4H) 実施例16 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス{2−(ベンジルチオ)カルボニルエチル}−21H,
23H−ポルフィンの合成 実施例1と同様の操作を行なって7,12−ジエテニル−3,
8,13,17−テトラメチル−21H,23H−ポルフィン−2,18−
ジプロピオン酸クロライド1.1gとチオベンジルアルコー
ル5mlとを用いて縮合させ、510mgの黒褐色の7,12−ジエ
テニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス{2−
(ベンジルチオ)カルボニルエチル}−21H,23H−ポル
フィンの結晶を得た。

融点116−122℃ 赤外吸収スペクトル(KBr) 3300,3050,3015,2990,2950,2900,2850,2800,1680(c
m-1) 核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中) δ;10.64,10.46,10.42,10.34(s,1H×4) 8.3−7.7 (m,2H) 7.14 (s,10H) 6.4−6.1 (m,4H) 4.4−4.2 (broad,4H) 4.08 (s,4H) 3.56, 3.46 (s,6H,6H) 3.42 (t,4H) −1.3−−1.8(broad,2H) 参考例4 癌細胞親和性 生後3週のBalb/cマウスの背部にマウスの腎繊維肉腫由
来のMKSA細胞1×107個を移植し、2〜3週間後本発明
で得られたポルフィリン誘導体を20mg/kg(体重)の割
合で尾静脈に投与した。24時間後に各臓器および癌細胞
を摘出しそこから発するポルフィリン誘導体に由来する
蛍光をレーザー診断装置(會沢勝夫ら、レーザー医学会
誌、5巻、63−68頁(1984)〕を用いて測定した。その
結果を腫瘍部位での蛍光強度に対する正常部位での蛍光
強度の比、および腫瘍部位での蛍光強度で表わし第1表
にまとめた。表中、〔VIII〕および〔X〕はそれぞれ実
施例8および10で得た化合物、Hpはヘマトポルフィリ
ン、HpDは前記のPorphyrin Localization and Treatmen
t of Tumors,75〜78頁(1984)の記載に従って得たポル
フィリン誘導体である。

参考例5 治療効果 生後3週のBalb/cマウスの背部にMKSA細胞1×107個を
移植し、2〜3週間後腫瘍直径が1cm位に増殖したとこ
ろで、実施例8で得られた7,12−ジエテニル−3,8,13,1
7−テトラメチル−2,18−ビス{2−(2−トリメチル
アンモニオエチルオキシ)カルボニルエチル}−21H,23
H−ポルフィンジアイオダイドをマウス体重1kg当り20mg
の割合で尾静脈投与した。投与後24時間目に癌の上にあ
る毛を刈り皮膚を露出させ、エキシマ・ダイ・レーザー
(波長625nm)を照射したところ、3日後に腫瘍が消失
した。

発明の効果 本発明の化合物はフィツシヤー命名法によるデュウテロ
ポルフィリンIX、メソポルフィリンIX、プロトポルフィ
リンIXを用いて合成される純粋なポルフィリン誘導体で
ある。

かつ、これらのポルフィリン誘導体はそれぞれ、癌細胞
への集積性を有し、光を照射することにより蛍光を発
し、酸素の存在下において光を照射すると′O2を発生
し、この′O2は癌細胞を殺傷する作用を有しているの
で、癌の診断、並びに治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ▲曾▼沢 勝夫 神奈川県横浜市金沢区富岡西6−26−20 (72)発明者 打本 真理 大阪府東大阪市鴻池417−1 (72)発明者 唐沢 三智人 新潟県長岡市大島本町5丁目 西長岡アパ ート3号館5号室 (56)参考文献 特開 昭58−201791(JP,A) 特開 昭58−121289(JP,A) 特開 昭60−156690(JP,A)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 〔上記一般式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    エテニル基; O(CH2CH2O)nH、 S(CH2CH2S)nH、 または (式中、A,B,Cはそれそれ低級アルキル基、Xはハロゲ
    ン原子、mは1〜23、nは1〜4の整数を示す)、ある
    いはベンジルオキシ基、ベンジルチオ基またはベンジル
    アミノ基を示し、それらは置換基を有していてもよい〕
    で表わされるポルフィリン誘導体。
  2. 【請求項2】一般式 (上記一般式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    エテニル基;Xはハロゲン原子を示す。)で表わされるポ
    ルフィリン誘導体を一般式 HO(CH2CH2O)nHまたはHS(CH2CH2S)nH(式中、A,Bはそ
    れぞれ低級アルキル基、mは1〜23、nは1〜4の整数
    を示す)で表わされる化合物もしくはその塩あるいは置
    換基を有していてもよいベンジルアルコール、チオベン
    ジルアルコールまたはベンジルアミンと縮合させること
    を特徴とする一般式 〔式中、R1は前記と同義;R3 O(CH2CH2O)nHまたはS(CH2CH2S)nH(A,Bはそれぞれ
    低級アルキル基、mは1〜23、nは1〜4の整数を示
    す)、あるいはベンジルオキシ基、ベンジルチオ基また
    はベンジルアミノ基を示し、それらは置換基を有してい
    てもよい〕で表わされるポルフィリン誘導体の製造法。
  3. 【請求項3】一般式 〔上記一般式中、R1は前記と同義;R4 (式中、mは1〜23の整数、A,Bはそれぞれ低級アルキ
    ル基)を示す〕で表わされるポルフィリン誘導体をハロ
    ゲン化低級アルキルと反応させることを特徴とする一般
    〔上記一般式中、R1は前記と同義;R5 (式中、A,B,Cはそれぞれ低級アルキル基、Xはハロゲ
    ン原子、mは1〜23の整数)を示す〕で表わされるポル
    フィリン誘導体の製造法。
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