JPS625985A

JPS625985A - 新規なテトラピロール化合物

Info

Publication number: JPS625985A
Application number: JP61100303A
Authority: JP
Inventors: Chiyaarusu Bomaa Jierii; ジェリー　チャールス　ボマー; Furankurin Baanamu Buruusu; ブルース　フランクリン　バーナム
Original assignee: Nippon Petrochemicals Co Ltd
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1985-04-30
Filing date: 1986-04-30
Publication date: 1987-01-12
Anticipated expiration: 2010-10-11
Also published as: DE3683528D1; EP0200218A3; NO861723L; JPH0794456B2; DK197186D0; NO169293C; ATE71947T1; AU589176B2; EP0200218B1; DK197186A; NO169293B; CA1290753C; EP0200218A2; DK168296B1; AU5689086A; US4656186A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、光線診断および光線治療、特に人間または動
物の腫瘍および癌組織の診断および治療に有用な新規な
化合物および医薬用組成物に関するものである。

［従来の技術］ヘマトポルフィリン誘導体を投与した後に、波長範囲６
２６〜６３６ナノメードルの強い光線を人間体内の腫瘍
および癌組織に照射して癌細胞を減少させ、ときには殺
滅することが知られている（ＰＯＴ公表明細書第Ｗ０８
３７００８］］号を参照）。またポルフィリン、特にプ
ロトポルフィリンのナトリウム塩は細胞の正常機能を維
持または増進させ、悪性腫瘍の発生、成長、転移および
再発を防止するのに有用であることが知られている。特
開昭５１−１２５７５７号には、腫瘍抑制剤として、ポ
ルフィリンを使用することが述べられており、例として
エチオポルフィリン、メソポルフィリン、プロトポルフ
ィリン、ジューテロポルフィリン、ヘマトポルフィリン
、コブロポルフイリンおよびウロポルフィリンが挙げら
れている。

テトラヘドロ〉・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ）２３号、１９７８年、２０１７〜２０
２０頁においては、主にマリン・エフロイド・バチルス
・ビリディス（ｍａｒｉｎｅｅｃｈｕｒｏｉｄ　Ｂ、　
ｖｉｒｉｄｉｓ）の体壁部を抽出することによって得ら
れた顔料ボネリン（ｂｏｎｅｌｌｉｎ）のアミノモノカ
ルボン酸アダクツのことが述べられている。

これらのアダクツの構造は、ポネリンの遊離カルボキシ
ル基の一方とアミノモノカルボン酸とから生成したアミ
ドであると推測されている。このアダクツを加水分解す
ると、バリン、イソロイシン、ロイシンおよびアロイソ
ロイシンの混合物を生成する。この文献においては、こ
れらアミノ酸アダクツの用途については何も述べていな
い。

ヘミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃ
ｈｔｅ）、９０巻、４号、１９５７年、４７０〜４８１
頁には、メソポルフィリンおよびメソヘミンビスアミノ
酸エステルおよび対応する酸につい記載されている。特
定のビスアミノ酸化合物は、メソポルフィリンおよびメ
ソヘミンのＤし一バリン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−フェ
ニルアラニン、ＤＬ−イソロイシンおよびＬ−グルタミ
ン酸エステル（および対応する遊離酸）ビス−アダクツ
である。しかるにこれらの化合物の医薬としての用途は
記載されていない。

ＰＣＴ特許出願Ｎｏ、　Ｗｏ　８４７０１３８２号には
、腫瘍の位置検出と治療に、新規なヘマトポルフィリン
誘導体が有用であることが記載されている。

動物体内においてテトラビロールが強い感光性を有する
ことは良く知られており、多数の文献に記載されている
。例えばＪ、　１ｎｊｒ、　ＳＣｉ、　Ｖｉｔａｍｉｎ
ｏｌ。

２７．５２１〜５２７頁、１９８１年；アグリカルチュ
ラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒ
ｉｃ。

Ｂｉｏ、　Ｃｈｅｍ、）　、４６（９＞、　　２１８３
〜２１９３頁、１９８２年：ケミカル・アブストラクツ
（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、）、９８巻、２７６頁、１９
８３年、および８８巻、６９７６軸頁、１９２８年など
がある。

［問題点を解決するための手段］本発明の新規な化合物は、少なくとも３つのカルボン酸
基を有するテトラビロールのアミノモノカルボン酸アダ
クツである。すなわち、本発明の新規な化合物は下記の
構造式で表わされ、かつアミノモノカルボン酸と少なく
とも３つのカルボキシル基を有するテトラビロールとの
モノ−、ジ−またはポリアミドからなるものである。

上式において、２はアミノ基を除外したアミノモノカル
ボン酸残基、Ｘはカルボキシル基を除外したテトラビロ
ール残基、およびｎは１〜４までの整数である。

環状テトラビロールは、それらの共通の母体テトラビロ
ールとしてウロポルフィリノーゲンを有し、かつ次の環
状構造を有する。

上記式において、分子の各位置には１〜２０の番号が付
されており、各項はＡ、Ｂ、ＣおよびＤによって示され
ており、これらの環には上記環構造のベルヒドロ−１例
えばジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体、例えば二重
結合が１つ以上欠けている化合物も含まれる。この環状
構造には４つのピロール環が存在し、ピロール環はその
環のα−位置でメチン基、即ち−ＣＨ−によって結合さ
れている。

本発明の化合物は、この明細書において便宜的にテトラ
ピロールの誘導体として表わされているか、理解される
ように「テトラピロールＪという用語は上記の特徴的な
環状構造を有する化合物、およびそれに対応するベルヒ
ドロ誘導体を包含するものである。

本発明において用いられるテトラピロールは、すべて既
知のものであり、また種々の手段および種々の変法によ
り天然のテトラピロールから誘導される。天然のテトラ
ピロールは共通の原種としてウロポルフィリノーゲン■
、即ち架橋結合位置で還元したヘキサヒドロポルフィリ
ンを含む。

好ましいテトラピロールカルホン酸は、テトラピロール
中に少なくとも３つのカルボン酸基を有するものであり
、それらは望ましくは非対称的にポルフィリン環に結合
している。すなわち、カルボン酸基は分子の項八および
Ｂの側に存在するか、あるいは、分子の環ＣおよびＤの
側に存在する。

本発明においては、下記の式て表わされる化合物および
医薬として許容し得るそれらの塩が特に好ましい：Ｅ式中、Ｘは水素、ビニル、エチル、アセチルまたはフォ
ルミル基；Ｙはメチルまたはフォルミル基；Ｍはメチル
基：およびＥはエチル基である。

本発明の新規な化合物の他の特徴は、環状構造のいずれ
かの番号の位置の置換基中に少なくとも１つのアミド結
合が存在することである。これらは後記の他の置換基と
共に新規な化合物中に存在するものである。

従って本発明は、クロリン、バクテリオクロリン、およ
び関連するポルフィリン化合物の発色団を有する化合物
のアミノ酸またはペプチド誘導体に係るものである。ペ
プチド結合は発色団を有する化合物のカルボキシル基お
よび特定のアミノ酸のアミノ基を伴っている。本発明の
新規な化合物は３つのカルボキシル基を有するテトラピ
ロールの誘導体包含している。これらの誘導体としては
、主な種類のテトラピロール、即ち当業者にとって周知
のクロリンおよびバクテリオクロリンがある。

上記ペプチド結合を生成するために、本発明において用
いられるアミノ酸は、アミノモノカルボン酸であり、こ
の酸におけるアミノ基は、当然カルボン酸の炭素原子上
に位置している。炭素原子鎖中におけるアミノ基の特定
位置は限定的ではないが、唯一の要件は、所定のポルフ
ィリンのカルボキシル基と共に必要なペプチド結合を効
果的に生成することである。したがって、本発明におい
ては種々のアミノモノカルボン酸が有用であり、それら
の例としては、セリン、グリシン、メチオニン、α−ア
ラニン、β−アラニン、α−フェニルアラニン、ε−ア
ミノカプロン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピロー
ル−２−カルボン酸、ピペリジン−２−プロピオン酸、
ピロール−２−酢酸、リシン、トレオニン、システィン
、およびその他の天然アミノ酸である。これらのアミノ
酸は、メチル基およびエチル基のような有角アルキル基
並びにペプチド結合を形成するアミン基の性能に悪影響
を及ぼすことのない他の基、例えば、アルコキシ基また
はアシルオキシ基で置換されていてもよく、さらに他の
アミノ基を含んでいてもよい。好ましいアミノ酸は極性
アミノ酸であり、特に天然の極性α−アミノ酸、セリン
、メチオン、トレオニンおよびシスティンであり、これ
らは容易に入手することかでき、かつ現時点では最良の
結果をもたらすものである。本発明において「極性アミ
ノ酸」は、必要なアミノ基およびカルボキシル基の他に
、酸素、窒素または硫黄含有基、特にヒドロキシ、アセ
トキシおよびメトキシなどの酸素含有基を有するアミノ
酸である。

テトラピロール類の化合物は第１表に例示されており、
この表においてはテトラピロール環構造の各位置の番号
が用いられ、記載されている容置換基の位置を示してい
る。環内における二重結合の不在に関しては、項目「ジ
ヒドロ」の下に二重結合の不存在箇所を示す各組の数字
（環の位置）で示す。

本発明において特に好ましい化合物は以下の通りである
。

久ユニ之舅Ｊ１モノ、ジおよびトリセリニルクロリンｅ６モノ、ジおよ
びトリセリニルメソクロリンｅ６モノ、ジおよびトリト
レオニルクロリンｅ６モノ、ジおよびトリトレオニルメ
ソクロリンｅ６モノ、ジおよびトリグリシルアセチルク
ロリンｅ６モノ、ジおよびトリセリニルロジンｇ７モノ
、ジおよびトリメチオニルホルミルクロリンｅ６モノ、ジおよびトリトレオニルロジンｇ７モノ、ジおよ
びトリシステイニルクロリンｅ６モノ、ジおよびトリシ
ステイニルロジンｇ７バクテリオクロリン′Ｌ１モノ、ジおよびトリセリニルバクテリオクロリンｅ６モノ、ジおよびトリトレオニルバクテリオクロリンｅ６モノ、ジおよびトリシステイニルバフテリオフ０リンｅ
６前記の新規な化合物は酸あるいは塩基と塩を生成する。

塩基により生しる塩と同様に、酸性塩は最終生成物の精
製および／または分離に特に有用である。しかし、塩基
性塩は以下に示すように、診断および治療に特に有用で
ある。

酸性塩は、種々の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸
および硫酸のような鉱酸、並びにトルエンスルホン酸お
よびベンゼンスルホン酸のような有機酸によって生成す
る。

塩基性塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アンモニウム、トリエチルアンモニ
ウム、トリメチルアンモニウム、モルホリン、とベリジ
ンの塩、および類似の塩である。

酸性塩および塩基性塩は、酸または塩基の水溶液中に選
ばれたアミノ酸のテトラピロールアミドを溶解し、この
溶液を蒸発乾固する簡単な方法によって生成する。アミ
ドに対して水混和性の溶媒を使用すると、アミドを容易
に溶解することかできる。

最終アミド生成物は、例えば金属塩との反応により金属
錯体に転化することもできる。マグネシウム錯体はアダ
クツ生成物として有用なものである。マグネシウム錯体
、および例えば、鉄および亜鉛を含む他の金属錯体は、
アダクツ生成物の処理中に除去困難なニッケル、コバル
トおよび銅のような金属による汚染を防止するのに有用
である。

亜鉛およびマグネシウムは、製造後最終アダクツ生成物
から容易に除去することかできる。

多くのアミノジカルボン酸はＤ−型およびＬ−型両方の
状態で存在する。また、Ｄ、ｌ、−型は勿論、これらの
型を混合して用いてもよい。出発アミノ酸を選ぶことに
より、当然のこととして各異性体または異性体の混合物
が存在する生成物を製造することになる。本発明はその
ようなすべての異性体の使用を意図するものであるが、
ｌ、−型のものは特に好ましい。

本発明の新規な化合物は、選ばれたアミノ酸と特定のテ
トラピロールとのアミド生成反応を通常含む一般的なペ
プチド合成方法により製造する。

したがって、テトラビロールカルボン酸などのようなア
ミド生成誘導体も、上記の新規なペプチドを生成する場
合に使用することかでき、そのような誘導体の例として
は低級アルキルエステル、無水物および混合無水物があ
る。

好ましい調製方法においては、カルボン酸の混合無水物
またはカルボジイミドを使用する。各反応物は適切な溶
媒中において単に接触させることにより反応する。この
場合、還流温度までの温度が用いられ、高い温度は単に
反応時間を短縮するに過ぎない。しかしながら極度に高
い温度は、望ましくない副反応を引き起こす恐れがある
ので好ましくない。

上記ペプチドを生成する方法は、この技術分野において
周知であり、後述の実施例において詳細に説明する。

テトラビロールは少なくとも３つのカルボキシル基を含
むので、カルボキシル基の数および選定した反応物の量
によっても相違するが、異性体のモノペプチド生成物お
よびシーおよびトリーまたはそれ以上のペプチド生成物
さえも含む混合生成物が生成する。従って、アミノ酸と
テトラピロールとの等モル混合物を反応させると、モノ
ペプチドのみならずジ−およびポリペプチドも得られる
。

たたしこの場合、モノペプチドの方が多量に生成する。

モル比が高い場合、生成物の性質はそれに応じて変化す
る。一般に公知のクロマトグラフィー技術を用いてモノ
ペプチドをそれよりも高位のペプチドから分離すること
は可能である。しかしながらそのような分離は不必要で
ある。なぜならば、最終用途において混合ペプチドは通
常分離生成物と同等であるからである。従って、同一の
テトラピロールのモノ−、ジ−およびトリペプチドの混
合物を使用することが可能である。

通常未反応のテトラピロールは、精製中に、例えばクロ
マトグラフィー技術によって本発明のペプチド生成物か
ら分離する。

光線診断および光１ンム本発明の化合物は、腫瘍、癌および悪性組織（以下「腫
瘍」という）の光線診断および光線治療に有用である。

腫瘍のある人間または動物に本発明の組成物を投与して
、適切な光線または電磁波を照射すると、この化合物は
光、即ち蛍光を発生する。これにより腫瘍の存在、位置
および大きさを測定できる。

即ちこれが光線診断である。

適切な波長および強度を有する光を腫瘍に照射すると、
上記化合物は活性化され腫瘍に対して細胞死減作用を及
ぼす。これを「光線治療」という。

光線診断および光線治療に使用する化合物は、理想的に
は次の性質を有していなければならない＝（ａ）光線に
よって活性化されない場合、および光線によって活性化
されるまでの間、正規の治療投与量において無毒である
こと：（ｂ）選択的に光線活性であること；（Ｃ）光線または電磁波を当てたとき、特異的な、かつ
測定可能な蛍光を発生すること：（ｄ）光線または電磁波を当てたとき、腫瘍に対して細
胞死減作用を及ぼす程度まで活性化されること；および（ｅ）治療後、容易に代謝または排出されること。

これまでの試験によると、本発明の新規な組成物に用い
る化合物は上記特性を有すると共に、更に生理的ｐＨの
食塩水中において適度な溶解性を特徴的に保有している
。

前記の化合物は、対応するもとのテトラピロールよりも
腫瘍に対して大きな蛍光を発する。これらの化合物を使
用すると、腫瘍の周囲の正常組織と比較して腫瘍部分は
最大のコントラストを示す。

本発明の化合物は６００〜８００ナノメートルの好適な
範囲内における光線治療用活性エネルギーを吸収し、ま
た好ましい化合物は６２０〜７６０ナノメートルの範囲
内における光線、即ち光線治療目的のために腫瘍にエネ
ルギーをより容易に浸透させる長い波長の光線を吸収す
る。

現在までの経験によれば、本発明の化合物は、もとのテ
トラピロールよりも腫瘍全体にわたって均一に分布し、
そのために投与量をかなり少なくすることができる（も
とのテトラピロールの必要な正規投与帽の約ｌ／１０ま
で）。投与量を少なくできることは、もし上記化合物が
排出されなくても、宿主（ｈｏｓｔ）の光線感作を低下
させることになるので意義のあることである。また、こ
れら化合物はより安定した蛍光を有するが、対応するテ
トラピロールのいくつかは、ばらつきのある蛍光特性を
示し、または蛍光が宿主内において日によって変化する
。

本発明の化合物の特に有利な特性は、それらが宿主から
容易に排泄することができるという点である。一般的に
、静脈内投与、または腹膜組織内投与から４８〜７２時
間後には、正常な筋肉組織内にほとんど存在せず、また
は検出できないほどの量で存在するに過ぎない。前記化
合物は、注射後２４〜７２時間以内に宿主の便から回収
される。同じような状況のもとにおいて、対応するテト
ラピロールはかなりの量が残存するが、アミノモノカル
ボン酸によって生成されたペプチドの残存量は約２０％
以下である。前記のような性質は宿主の光線感作を減少
させることかできるので非常に重要である。

本発明の組成物は広範囲にわたる腫瘍の診断および治療
に使用することができる。腫瘍の例としては、胃癌、腸
瘍、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽
頭癌、肉腫、膵臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、苦痛、
大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の
癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および
悪性リンパ細胞腫がある。診断に対して唯一の要件は腫
瘍が適切な光線にさらされた時、選択的に蛍光を発する
ことかできることである。治療のためには、活性エネル
ギーが腫瘍に浸透しなければならない。

診断の場合、短い波長の光線か用いられるが、治療目的
の場合、腫瘍組織への浸透を容易にするために長い波長
の光線が使用される。従って、テトラピロールの各特性
によるけれとも、診断のためには３６０〜７６０ナノメ
ートルの光線が使用され、治療のためには６２０〜７６
０ナノメートルの光線が用いられる。本発明の新規な化
合物の吸収特性は原料たるテトラピロールと本質的に同
じである。

光線は化合物が診断用蛍光を発生し、かつ治療用の細胞
死減作用を及ぼすほど強いことが必要である。

光線診断用および光線治療用の照射源については限定し
ないが、レーザービームが好ましい。

なぜならば、所望の波長範囲内において強い光線を選択
的に照射することかできるからである。

例えば、光線診断の場合、本発明の化合物は人間または
動物の体内に投与され、一定の時間後に診断すべき部位
に光線を照射する。肺、咽頭食道、胃、子宮、膀胱また
は直腸のような患部に内視鏡使用することが可能であれ
ば、内視鏡を用いて照射を行ない、腫瘍部分は選択的に
蛍光を発生する。

この部分は視覚によって観察し、あるいはファイバース
コープを通して目によって観察し、もしくはＣＲＴスク
リーン上に映し出す。

光線治療の場合、化合物の投与後、レーザービームを石
英繊維の先端から照射する。腫瘍の表面を照射する他に
、石英繊維の先端を腫瘍内に挿入して腫瘍の内部に照射
することもできる。照射状態は視覚により観察し、ある
いはＣＲＴスクリーン上に映し出す。

光線診断のためには、３６０から７６０ｎｍ間の波長の
光線が本発明のテトラビロール化合物を活性化するのに
望ましい。当然のことながら、各化合物には特定の最適
活性化波長がある。光線診断のためには長波長紫外線ラ
ンプが特に望ましい。処置を施した腫瘍は、光線治療の
ところですでに述べた方法と同様にして観察することが
できる。

本発明の新規な化合物の投与量は、所望の効果、即ち診
断のためか、または治療のためかによって異なる。診断
のためには１ｍｇ／ｋｇのわずかな量で効果的であり、
約２０　［ｎ８７ｋｇまでの投与量が用いられる。治療
のための投与量は通常約０．５　ｍｇ／ｋｇである。当
然のことながら、診断または治療に対する投与量は、本
発明化合物の上記の有利な特性、例えばその１つとして
宿主から化合物を容易に排出することからみても広い範
囲にわたっている。

本発明の化合物は診断または治療に用いられる投与量に
おいては明らかに無毒である。２０　ｍｇ／ｋｇまでの
投与量を用いた実験において、実験動物は本発明の化合
物によって死亡するようなことはなかった。

診断および治療の両方に対して、本発明の化合物は、経
口的に、あるいは静脈内または筋肉内を経て投与するこ
とができる。これらは好ましくは塩基性塩、例えばナト
リウム塩の形で凍結乾燥した無菌の、発熱物質を含まな
い化合物として製剤することができる。好ましい製剤形
態は注射可能な（等張性のある）溶液である一本発明の化合物を含む腫瘍の治療に用いられる照射源と
しては、フィルターを通した強力な連続光源、励起した
色素または他のレーザーおよび送光システムがある。上
記照射源は次の制限内において実施することができる。

すなわち６２０〜７６０ｎｍの波長において、２０〜５
００　ｍＷ／ｃｍ２の照射強度で少なくとも５００　ｍ
Ｗの全出力で行なう。現在市販されているいくつかのレ
ーザーはこれらの基準を満足するものである。

テトラピロール類は文献にみられる種々の合成方法によ
り製造することができる。例えば、クロリンｅ６ウィルスタッタ−、アール、　　（Ｗｉｌｌｓｔ、ａｔ
ｔ、ｅｒ、　Ｒ，）およびストール、　ニー、（Ｓｔｏ
ｌｌ、　Ａ、）共著：インベスティゲイションズ・オン
・クロロフィル（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　ｏｎ
　Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ　：クロロフィルの研究）、
−（訳者：シェルッ、エフ、エム。

（Ｓｃｈｅｒｔｚ、　Ｆ、　Ｍ、）およびメルッ、ニー
、アール。

（Ｍｅｒｚ、　Ａ、　Ｒ，）　）　、サイエンス・プリ
ンティング・プレス（Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｉｎｔｉｎ
ｇ　Ｐｒｅｓｓ）、ペンシルバニア州ランカスター、１
９２８年、１７６頁。

ウィルスタッタ−、アール、　　（Ｗｉｌｌｓｔａｔｔ
ａｒ、　Ｒ，）およびアイスラー、エム、　（Ｉｓｌｅ
ｒ、　Ｍ、）共著；アナリン・デル・ヘミ−（八〇〇、
　ｃｈｅｍ、）、３９０号、１９１２年、２６９頁。

フィッシャー、エイチ、　（Ｆｉｓｈｅｒ、　■、）お
よびバウムラー、アール、　（Ｂａｕｍｌｅｒ、　Ｒ，
）共著；アナリン・デル・ヘミ−（Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ
、）、４７４号、１９２９年、６５頁。

フィッシャー、エイチ、　　（Ｆｉｓｈｅｒ、　ｔｌ、
）およびシーベル、エイチ　（Ｓｉｅｂｅｌ、　Ｈ，）
共著：アナリン・デル・ヘミ−（Ａｎｎ、　Ｇｈｅｍ、
）、４９９号、１９３２年、８４頁。

コナント、ジェー、ビー、　　（Ｃｏｎａｎｔ、　、１
．　Ｂ、）およびメイヤー、ダブリュ、ダブリュ、　（
Ｍａｙｅｒ、　Ｗ、　Ｗ、）共著；ジャーナル・オン・
アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａｍｅｒ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　、　５２号、１９３０年
、３０１３頁。

Ｚζ フィッシャー　（Ｆｉｓｈｅｒ）およびオース（Ｏｒｔ
ｈ）共著、「デス・ヘミ−・デス・ピロールＪ　（Ｄｅ
ｓ　Ｃｈｅｍｉｅｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅ　：ピロール
の化学）、アカテミッシェ・フェルラッゲゼルシャフト
ＣＡｋａｄｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｚｓｇｅｓｅｌｌ
ｓｃｊ＋ａｆｔ）、ライプチヒ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）、１
１巻、２部、１９４０゜ポルフィリンについての一般的な参考文献「ポルフィリ
ンズ・アンド・メタロポルフィリンズ」（Ｐｏｒｐｈｙ
ｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
ｓ：ボルフィリンとメタロポルフィリン）、ケビン・エ
ム。

スミス（Ｋｅｖｉｎ　Ｍ、　Ｓｍ１ｔｈ）編、エルザビ
ア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）１９７５、ニューヨーク。

本発明の化合物は選ばれた投与経路、即ち経口、静脈、
筋肉または皮下の経路から、種々の形で宿主に投与する
ことができる。

活性化合物は、例えば不活性な希釈剤と共に、または同
化性可食キャリアーと共に経口投与してもよく、または
硬質もしくは軟質外被のゼラチンカプセルに封入しても
よく、または錠剤状に圧縮してもよく、または食品に直
接混入してもよい。

経口治療投与の場合、活性化合物は賦形剤に混入するこ
とができ、かつ消化吸収可能な錠剤、口腔錠、トローチ
剤、カプセル剤、甘味チンキ剤、懸濁剤、シロップ、ウ
ェファ−等の形で使用することもできる。そのような組
成物および製剤は少なくとも０．１＊の活性化合物を含
んでいなければならない。組成物および製剤の含有割合
は当然変化し、好都合な割合は単位重量の約２〜約６０
％の範囲内にある。そのような治療学的に有用な組成物
中における活性化合物の量は、所望の投与量を服用させ
るような量である。本発明の好ましい組成物または製剤
は、経口投与型単位製剤が約５０〜３ｏｏ［ｌ１ｇの活
性化合物を含むように調製する。

錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はさらに次のも
のを含むことかできる。トラガヵントゴム、アラビアゴ
ム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合
剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ
デンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のような
分解代謝剤；ステアリン酸マグネシウムのような訓滑剤
；および蔗糖、ラクトースまたはサッカリンのような甘
味料を加えることができ、またはペパーミント、冬緑油
またはサクランボ香料のような香料も加えることができ
る。投与製剤の単位形態がカプセルである時、それは上
記原料の外に液体キャリアーを含むことができる。剤皮
物質（コーティング剤）として、または投与製剤の物理
的な単位形態を変更するために、種々の他の原料を用い
ることができる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは
シェラック、糖またはこれらの両方で被覆することかで
きる。シロップまたは甘味チンキ剤は活Ｐト化合物、甘
味料として蔗糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパ
ラヘン、染料およびサクランボまたはオレンジ香料のよ
うな香料を含むことができる。

当然のことながら、投与単位製剤を製造する際に用いら
れる原料はいずれも薬学的に純粋であり、使用量におい
て実質的に無毒でなければならない。

さらに活性化合物は特効性製剤および配合物に混入する
こともできる。

また、活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与する
こともできる。遊離の塩基または薬学的に容認可能な塩
としての活性化合物の溶液は、水中においてヒドロキシ
プロピルセルロースのような界面活性剤と混合すること
により調製することができる。分散剤もまたグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物
並びにオイル中において調製することができる。貯蔵お
よび使用の際の一般的な条件の下にあっては、これら製
剤は微生物の成長を防止するために防腐剤を含んでいる
。

注射用の望ましい薬学的形態としては、無菌の水溶液ま
たは分散剤および無菌の注射可能溶液または分散剤の即
席用無菌散剤がある。あらゆる場合、製剤は無菌状態で
なければならず、また注射器に容易に適用できる程度ま
で流動性がなければならない。製剤は製造および貯蔵の
条件の下で安定でなければならず、かつ細菌およびカビ
のような微生物の汚染から保護しなければならない。キ
ャリヤーは、例えば水、エタノール、ポリオール（例え
ばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリ
エチレングリコール等）、それらの望ましい混合物およ
び植物油を含む溶媒または分散媒である。適切な流動性
は、例えばレシチンのような剤皮物質を使用することに
よって、分散剤の場合には所望の粒度を保持することに
よって、および界面活性剤を使用することによって維持
することができる。微生物の作用は種々の抗菌剤および
防カビ剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸、チメロサール等によって防止する
ことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩
化ナトリウムを含むことが好ましい。注射が可能な組成
物の吸収は組成物中において吸収を遅らせる薬剤、例え
ばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用
することにより長引かせることができる。

無菌の注射可能溶液は適当な溶媒中に上記のような種々
の他の成分と共に所定量の活性成分を混入し、さらに必
要があれば濾過殺菌を行うことにより調製する。一般的
に、分散剤は塩基性分散媒および上記成分のうちの必要
なものを含む無菌ビヒクルに種々の殺菌した活性成分を
混入することにより調製する。無菌の注射可能溶液を調
製するために用いる無菌散剤の好ましい調製方法は、あ
らかじめ無菌濾過した溶液から活性成分およびその他の
望ましい成分の粉末を生成する減圧乾燥および凍結乾燥
技術である。

本発明の新規な化合物は、宿主の腫瘍に対して、それが
内部に生じたものあるいは外部に生じたもののいずれで
も、局所性組成物として直接適用することかできる。例
示的な組成物としては、溶媒、特に水性溶媒、さらに好
ましくは水を用いた新規化合物の溶液がある。別な態様
として、局所性組成物を特に皮膚の腫瘍に用いる場合、
本発明の新規な化合物は、この目的のために一般的に使
用される通常のクリームまたは軟膏の形態に分散し、ま
たはエアロゾルの製造において一般的に使用される噴射
剤を含むスプレー溶液または懸濁液の形で使用できる。

本発明において用いられている「薬学的に容認可能な担
体」としては、すべての溶媒、分散媒、剤皮物質、抗菌
剤、防カビ剤、等張剤、吸収遅延剤等がある。薬学的活
性物質用のそのような媒質および薬剤の使用は、この技
術分野において周知である。従来のどんな媒質または薬
剤でも、活性成分と配合禁忌である場合を除けば、上記
治療用組成物中において使用することが可能である。補
助活性成分もまた組成物に混入することができる。

容易にかつ均一に投与することができる形に非経口組成
物を調剤することは特に有益である。ここに用いられて
いる投与単位製剤という用語は、治療すべき哺乳動物に
対する昨位投与量としてふされしい物理的に別々の東位
製剤を指称する。各単位製剤は所望の治療効果をもたら
すように計算された所定量の活性成分を必要な薬学的担
体と共に含んでいるものである。本発明の新規な化合物
の投与単位製剤の形態は、（ａ）活性成分の独特な特徴
および達成すべき特別な治療効果、および（ｂ）生物体
の腫瘍を治療するための活性成分を配合する技術に固有
の限定要件などによって定まり、かつそれらにより直接
左右されるものである。

以下の実施例により本発明を更に説明する。

実施例ＩＬ−モノセリニルクロリンｅｅ（カルボジイミド法）（
方法■）１５０　ｍｇのクロリンｅ６および２５０　ｍｇの１．
−セリントープチルエステルハイドロクロライトを２０
　ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。１時間毎に
合計３ｘ　１００　ｍｇのＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミドを加えた。４時間後、反応混合物を３０
０　ｍｌのエーテルで希釈し２００　ｍｌの水て２回洗
浄し、４０ｍ１のＬＭに叶で抽出した。このに叶溶液を
一晩加水分解し、７０℃で１０分間加熱した。

溶液のｐＨを７に調節し、フラッシュ蒸発により残留エ
ーテルを除去した。次に溶液を逆相（Ｃ−１８シリカ）
カラム（１，５ｃｍＸ　３０ｃｍ）に導入した。生成物
を、メタノール／ｐＨ６，８５、Ｏ，旧Ｍ　ＫＰＯ４の
緩衝液で段階的溶離法により精製した。望ましくない極
性色素を除去するまで、５ｔメタノールで溶離を行なっ
た。次にモノセリニルクロリンｅ６を６〜８ｔメタノー
ルで溶離し、未反応のクロリンｅ６を２５主メタノール
で溶離した。

簡単にフラッシュ蒸発を行なってメタノールを除去した
後ｐｌ（３で生成物を沈澱させ、その後遠心分離器で希
酢酸を用い３回洗浄した。

減圧下で生成物を乾燥した。

（方法■）Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
ｔの９１−９３頁に記載された方法によりクロリンｅ６
を調製した。

１００　Ｂのクロリンｅｓ（遊離酸の形態）および３５
　ｍｇの１−エチル−３−（３−デメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドハイドロクロライトを２　ｍｌのＮ
、Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解した。５分後に１
２５　ｍｇのＬ−セリンベンジルエステルハイドロクー
ロライドを添加し、完全に溶解するまで激しく攪拌し、
次に室温で２時間静置した。この時点で、０．５　ｍｌ
の氷酢酸を加え、次に３０　ｍｌのメタノールおよび１
２　ｍｌの水を加えた。

溶液をＣ−１８逆相カラムに通した。カラムを１００ｍ
１の水で洗浄し、次に４　ｍｌのＩＭ　Ｎ８４０Ｈで洗
浄し、再度５０　ｍｌの水で洗浄した。次に、生成物を
ＭｅＯＨ／Ｈ２０で溶出した。３０〜８０！ｋ　ＭｅＯ
Ｈでカラムから溶出したフラクションは、Ｖハ、７０％
　ＭｅＯＨ／３吐緩衝液（ｐＨ６，８５の０．１Ｍリン
酸ナトリウム）の溶媒でＧ−１８逆相プレートＴＬＣで
測定したところ、生成物の他にカルボジイミド活性化ク
ロリンを含んでいた。

これらのフラクションを集め、充分な３Ｎ　ＮａＯＨを
添加し、０．Ｉ　Ｎ　Ｎａ叶の溶液を調製した。１時間
後、加水分解が完結したことを上記の且Ｃで確認した。

メタノールをロータリー（ｒｏｔａｒｙ）蒸発により除
去し、■ＣＩによりｐＨを７．５に調整した。クロリン
溶液を同一の逆相カラムに再度通し、水で洗浄し、Ｍｅ
ＯＨ／水を使用して段階傾斜溶離法により、１０〜５０
％のメタノール濃度で溶出した。ＴＬＣにより測定し純
粋なモノーＬ−セリニルクロリン（Ｒｆは非置換クロリ
ンよりも僅かに大きい）を含むフラクションを集めた。

メタノールをロータリー蒸発により除去し、生成物を三
ナトリウム塩として、凍結乾燥により乾燥した。

実施例２モノおよびジ（１，）セリニルクロリンｅ６（り土凍−
ンイミド法）４００　ｍｇのクロリンｅ６および　１ｇの１．−セリ
ンペンシルエステルｐ−トシレートを７５ｍ１のジメチ
ルホルムアミドに溶解した。溶液の温度を撹拌しながら
６５〜７０℃に保持し、１００　ｍｇのＮ、Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを加えた（２時間おきに全
部で３回添加した）。溶液をこの温度で合計２０時間撹
拌し、その後７０％のメタノールおよび３吋の０．０１
　Ｍ　ＫＰＯ３を含むｐＨ［ｉ、８５の緩衝液を含有す
るＴＬ（：（逆相）の（Ｃ−１８シリカ）プレートによ
り試験した。ＴＬＣにより　５０’Ｊを越える一置換化
合物および少量の二置換化合物が存在することが解った
。

次に１５０　ｍｌのエーテルを加え、さらに１００　ｍ
ｌの水および数滴の氷酢酸を添加し撹拌した。その後エ
ーテル相を分離し、水相をｔｏｏ　ｍｌのエーテルで数
回抽出した。各エーテル抽出物を混合し、水（１００ｍ
ｌ）で４回洗浄しジメチルホルムアミドを除去した。

次に、セリニルクロリンｅ６エステルを１００　ｍｌの
Ｉ　Ｍ　ＫＯＨ中に抽出した（２５ｍｌずつ４回抽出）
。

さらにに叶溶液を室温で２４時間放置し加水分解した。

溶液をｐＨ７に中和し、次に逆相（Ｃ−Ｉ８シリカ）カ
ラム　（１，５ｃｍｘ　３０　ｃｍ）に導入して、各成
分を分離した。メタノールを３０％〜８０主の勾配で含
むｐＨ６，８５の０．Ｉ　Ｍ　ＫＰＯ４緩衝ｔＦｉ１ｘ
を用いて溶離を行なった。各留分を収集し、Ｔ［、Ｃに
より特性を調べた。溶離順序は、ジ（Ｌ）セリニルクロ
リンｅ６、モノ（１４）セリニルクロリンｅ６およびク
ロリンｅ６であった。メタノールをフラッシュ蒸発で除
去し、ＨＧＩを用いてｐ）１．３で各成分を沈澱させた
。

生成物を遠心分離器により収集し、次に非常に希薄な酢
酸で数回洗浄し、さらに減圧の下で乾燥した。

実施例３モノグリシルクロリンｅｔ、（を合無水　？６２５　ｍ
ｇのクロリンｅ６を３００　ｍｌのジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）に溶解した。２７７μｌ　（０，００２モ
ル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を撹拌しつつＤＭＦ
溶液に添加した。５分撹拌した後、２０１　μＩ　（０
，００２モル）のクロロギ酸エチル（ＥＣ）を加え、室
温で１時間半更に撹拌した。

７５　ｍｇ　（０，０００９モル）のグリシン（アンモ
ニア不合）をＤＭＦ溶液に添加し、５０〜６０℃で３時
間撹拌した。

ＤＭＦ溶液を逆相（Ｃ−１８シリカ）　ＴＬＣにかけて
生成物を調べた。この場合、メタノール１０．旧Ｍリン
酸ナトリウム緩衝液（７，０／３０）　、　ｐｌ−１６
，８５を使用してクロマトグラムの展開を行った。

ＤＭＦ溶液を殆ど乾燥するまでフラッシュ蒸発させ、反
応混合物を稀Ｎａｌ中に取りｐＨを２．５〜３．０に調
整して固形物を沈澱させた。次に、沈澱を３．７　ｃｍ
ｘ４５　ｃＩｌｌの逆相（Ｃ−１８シリカ）カラムに導
入した。

２０〜４０％のメタノールを含むｐＨ６，８５の０．０
１　Ｍリン酸ナトリウム緩衝液を用いてカラムから生成
物を溶出した。フラクションを成分毎に収集した。

メタノールをフラッシュ蒸発し、ｐＨ２，５〜３．０で
生成物を沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄
し遠心分離した。生成物を真空中で乾燥した。モノグリ
シルクロリンｅ６の収量は８７．５　ｍｇであった。

実施例４モノーＬ−アスパラギニルクロリンｅ６の礼装５００　
ｍｇのクロリンｅ６および１７５　ｍｇのｌ−エチル−
３−（３−デメチルアミノプロピル）カルボジイミドハ
イドロクロライドを１０　ｍｌのＮ、Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミドに溶解した。５分後、４］Ｏｍｇのし一アス
パラギンを添加した。溶液を４時間攪拌した。アスパラ
ギンはこの反応中に完全に溶解しなかった。

しかし、ｐ＋　６．８５の７０／３０　ＭｅＯＨ７０，
０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液による逆相（Ｃ−１８）
ＴＬＣにより、若干の生成物が存在することが解った（
Ｒｆはクロリンｅ６よりも僅かに大きい）。２．５　ｍ
ｌの氷酢酸を添加し反応を終了した。次にメタノールで
希釈し、全容積を１００　ｍｌにし、攪拌しつつ２５　
ｍｌの水を徐々に加えた。次に溶液を１４Ｘ２ｃｍのＣ
−１８逆相カラムに通し、水で洗浄し、次に５１１１１
のＩＭ　ＮａＯＨで洗浄し、最後に５０ｍ１のｐＨ６，
８５の０．０１　Ｍリン酸ナトリウム緩衝液で洗浄した
。次に、生成物をＭｅＯＨ／Ｈ２０で、２０〜５（１！
ｊ；　Ｍ、ｅＯＨの段階傾斜溶離法でカラムから溶出し
た。上記の条件で几Ｃにより測定し、純粋なモノ−１、
−アスパラギニルクロリンｅ６を含むフラクションを集
め、メタノールをロータリー（ｒｏｔａｒｙ）蒸発によ
り除去した。凍結乾燥により生成物を三ナトリウム塩と
して分離した。

実施例５Ｌ−モノシステイニルクロリンｅ６（カルボジイミド広
ｙ（方法工）１３０　ｍｇのクロリンｅ６および２６０　ｍｇのＬ−
システィンメチルエステルハイドロクロライドを１８　
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。１００　ｍｇ
のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを加え、
反応混合物を１時間撹拌した。次に、さらに５０ｍｇの
カルボジイミドを加えた。１時間後、逆相ＴＬｆ’：（
７０ｔのＭｅＯＨおよび３０’Ｊの０．０＋Ｍ　ＫＰＯ
４、ｐＨ６，８５を含むＣ−１８プレート）により、反
応混合物は７５〜８０９６のモノ置換生成物を含むこと
が解った。２００ｍｌのジエチルエーテルを加え、１０
０　ｍｌの水で２回洗浄し、その後３０　ｍｌのＩＭに
０１１で抽出した。

生成物を暗所においてＫＯＨ溶液中で１２時間加水分解
し、その後７０℃で１０分間加熱してエステル基の加水
分解を完結させた。次に生成物を逆相カラムクロマトグ
ラフィー（Ｃ−１８逆相シリカ、１．５　ｃｍＸ３０ｃ
ｍ）により、段階的勾配溶離法を用いてｐ）Ｉ６．８５
のＯ１旧Ｍ　ＫＰＯ４緩衝液中のメタノールて分離した
。誌メタノールで極性不純物を除去した。更に２５＊メ
タノールでクロリンｅ６をカラムから溶離した。フラッ
シュ蒸発によりメタノールを除去し、ｐＨ３でモノシス
テイニルクロリンｅ６を沈澱させ、収集し、さらに遠心
分離器において希酢酸で３回洗浄し、その後減圧の下で
乾燥した。

生成物を三ナトリウム塩として分離した。

（方法ＩＩ　）３００　ｍｇのクロリンｅ６および１０５　ｍｇの１−
エチル−３＝（３−デメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドハイドロクロライドを６　ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに溶解した。５分後、２５５　ｍｇの１
、−システィンハイドロクロライドを添加した。溶液を
５時間室温で攪拌した。試験の結果は、モノ−１４−ア
スパラギニルクロリンｅ６と同様であった。

実施例６Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
ｔの９８〜１０２頁に記載された方法により５００　ｍ
ｇのクロリンｅ６トリメチルエステルを調製した。クロ
リンｅ６トリメチルエステルを６００　ｍｌの還流アセ
トンに溶解した。４００ｍｇの過マンガン酸カリウムお
よび８００　ｍｇの硫酸マグネシウムを１３０．ｍｌの
水に溶解したものを、還流アセトン溶液に約１時間かけ
て徐々に添加した。添加終了後、溶液を３０分間更に還
流した。冷却した後、３００　ｍｌの塩化メチレンを加
え、分液漏斗中で、混合物を水により３回洗浄した。塩
化メチレンの容量を減少させ、生成物についてシリカゲ
ル上でクロマトグラフ処理を行なった。ＣＨ２Ｃｌ２中
で酢酸エチルの濃度を徐々に上昇させ溶出を行なった。

溶出した最初の主たる褐色のハンドを２−デスビニル−
２−ホルミルクロリンｅ６の生成物として集めた。収量
は９４　ｍｇであった。

生成物を還流するｎ−プロパツール（０，１ｍｌ／ｍｇ
）に溶解し、６倍当量のＩＮＫ叶を添加してけん化を行
なった。三カリウム塩を濾過し、ローブロバノールで洗
浄し、減圧下で乾燥し、続いて２−ホルミルクロリンｅ
６を調製した。

１００［［１ｇの２−ホルミルクロリンｅｓ（遊離酸の
形態）および３５　ｍｇの１＝エチル−３−（３−デメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライ
トを２ｍｌのＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解し
た。

５分後に１２５　ｍｇのＬ−セリンベンジルエステルハ
イドロクロライドを添加し、完全に溶解するまで激しく
攪拌し、次に室温で２時間静置した。この時０．５　ｍ
ｌの氷酢酸を加え、次に３０　ｍｌのメタノールおよび
１２　ｍｌの水を加えた。

溶液をＣ−１８逆相カラム（１４Ｘ２　ｃｍ）に通した
。

カラムを１００　ｍｌの水で洗浄し、次に、４　ｍｌの
ＩＭＮｌ−１４０１１で洗浄し、再度５０　ｍｌの水で
洗浄した。

次に生成物をＭｅＯＨ／１１２１）で溶出した。３［１
〜８１’Ｙ　Ｍｅ（＋１１でカラムから溶出したフラク
ションは、Ｖ／Ｖ、７０’４ＭｅＯＨ／３０％緩衝液（
ｐｌ＋　６．８５の０．１　Ｍリン酸ナトリウム）の溶
媒でＣ−１８逆相プレート且Ｃで測定したところ、生成
物の他にカルボジイミド活性化クロリンを含んでいた。

これらのフラクションを集め、充分な３Ｎ　ＮａＯＨを
添加し、０．Ｉ　Ｎ　Ｎａ０１１の溶液を調製した。１
時間後、加水分解が完結したことを上記のＴＬＣで確認
した。メタノールをロータリー（ｒｏｔａｒｙ）蒸発に
より除去し、）ＩＣＩによりｐＨを７．５に調整した。

クロリン溶液を同一の逆相カラムに再度通し、水で洗浄
し、ＭｅＯＨ／水を使用して段階傾斜溶離法にＪ：す、
１０〜５０％のメタノール濃度で溶出した。ＴＬＣによ
り測定し純粋なモノーＬ−セリニルクロリン（Ｒｆは非
置換クロリンよりも僅かに大きい）を含むフラクション
を集めた。メタノールをロータリー蒸発により除去し、
生成物を三ナトリウム塩と１ノて、凍結乾燥により乾燥
した。

実施例７ｅａ）の調製Ａ、ジューテロクロリンｅ６Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
ｔの１０４頁に記載された方法によりジューテロクロリ
ンｅ６トリメチルエステルを調製した。次に還流ｎ−プ
ロパツール（０，１ｍｌ／ｍｇ）に溶解し、６倍当量の
ＩＮ　Ｋ叶を加えてトリメチルエステルを加水分解し遊
離の状態にした。冷却した後生成物をカリウム塩として
濾過により集め、減圧下で乾燥した。

Ｂ、モノーＬ−セリニルジューテロクロリンｅ６１００
　ｍｇのジューテロクロリンｅｓ（遊離酸の形態）およ
び３５ｍｇの１−エチル−３−（３−デメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドハイドロクロライドを２　ｍｌ
のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解した。

５分後に１２５　ｍｇのし一セリンベンジルエステルハ
イドロクロライトを添加し、完全に溶解するまで激しく
攪拌し、次に室温で２時間静置した。この時０．５　ｍ
ｌの氷酢酸を加え、次に３０　ｍｌのメタノールおよび
１２　ｍｌの水を加えた。

溶液をＣ−１８逆相カラム（＋４Ｘ２　ｃｍ）に通した
。

カラムを１００　ｍｌの水で洗浄し、次に、４　ｍｌの
１ＭＮＨ４０Ｈで洗浄し、再度５０　ｍｌの水で洗浄し
た。

次に生成物をＭｅｌハ１２０で溶出した。３０〜８０！
ｊ；　ＭｅＯｔｌでカラムから溶出したフラクションは
、Ｖ／Ｖ、７０ｔＭｅＯＨ／３０％緩衝液（ｐ）Ｉ　６
．８５の０．１Ｍリン酸ナトリウム）の溶媒でＣ−１８
逆相プレートＴＬＣで測定したところ、生成物の他にカ
ルボジイミド活性化クロリンを含んでいた。

これらのフラクションを集め、充分な３Ｎ　Ｎａ０ＩＩ
を添加し、０．Ｉ　Ｎ　Ｎａ０ｔ（の溶液を調製した。

１時間後、加水分解が完結したことを上記のＴＩＪで確
認した。メタノールをロータリー（ｒｏｔａｒｙ）蒸発
により除去し、ＭＣＩによりｐｌ−１を７．５に調整し
た。クロリン溶液を同一の逆相カラムに再度通し、水で
洗浄し、Ｍｅ叶／水を使用して段階傾斜溶離法により、
ｌＯ〜５０’４のメタノール濃度で溶出した。ＴＬＣに
より測定し純粋なモノ−Ｌ−セリニルクロリン（Ｒｆは
非置換クロリンよりも僅かに大きい）を含むフラクショ
ンを集めた。メタノールをロータリー蒸発により除去し
、生成物を三ナトリウム塩として、凍結乾燥により乾燥
した。

実施例８Ａ、２−アセチルクロリンｅ６Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
＋ｎｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｉｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
ｔの１８５頁に記載された方法により２−アセチルクロ
リンｅ６トリメチルエステルを調製した。次に還流ｎ−
プロパツール（０，１ｍｌ／ｍｇ）　’に溶解し、６倍
当量のＩＮＫ叶を加えてトリメチルエステルを加水分解
し遊離の状態にした。冷却した後、生成物をカリウム塩
として一過により集め、減圧下で乾燥した。

Ｂ、Ｌ−セリニル−２−アセチルクロリン８６１００　
ｍｇの２−アセチルクロリンｅｓ（遊離酸の形態）およ
び３５　ｍｇの１−エチル−３−（３−デメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドハイドロクロライトを２　ｍ
ｌのＮ、Ｎ“−ジメチルホルムアミドに溶解した。

５分後に１２５　ｍｇの１４−セリンベンジルエステル
ハイドロクロライドを添加し、完全に溶解するまで激し
く攪拌し、次に室温で２時間静置した。この時０．５　
ｍｌの氷酢酸を加え、次に３０　ｍｌのメタノールおよ
び１２ｍ１の水を加えた。

溶液をＣ−１８逆相カラム（１４ｘ　２　ｃｍ）に通し
た。

カラムを１００　ｍｌの水で洗浄し、次に、４　ｍｌの
１ＭＮ８４０Ｈで洗浄し、再度５０　ｍｌの水で洗浄し
た。

次に生成物をＭｅＯｔｌ／ｌ＋□ｏで溶出した。３０〜
８０！ｌ；　ＭｅＯｔｌでカラムから溶出したフラクシ
ョンは、Ｖ／Ｖ、７０ｔＭｅＯＨ／３０’ｌ；緩衝液（
ｐＨ６，８５の０．１Ｍリン酸ナトリウム）の溶媒でＣ
−ｌ５逆相プレートＴＬＣで測定したところ、生成物の
他にカルボジイミド活性化クロリンを含んでいた。

これらのフラクションを集め、充分な３Ｎ　Ｎａ叶を添
加し、０．１　Ｎ　Ｎａ叶の溶液を調製した。１時間後
、加水分解が完結したことを上記の且Ｃで確認した。メ
タノールをロータリー（ｒｏｔａｒｙ）蒸発により除去
し、ＨＣＩによりｐＨを７．５に調整した。クロリン溶
液を同一の逆相カラムに再度通し、水で洗浄し、ＭｅＯ
Ｈ／水を使用して段階傾斜溶離法により、１０〜５吋の
メタノール濃度で溶出した。ＴＬＣにより測定し純粋な
モノ−１，−セリニルクロリン（ｎｒは非置換クロリン
よりも僅かに大きい）を含むフラクションを集めた。メ
タノールをロータリー蒸発により除去し、生成物を三ナ
トリウム塩として、凍結乾燥により乾燥した。

実施例９モノーＬ−セリニルメソクロリンｅ６の調製Ａ、メソク
ロリンｅ６Ｆｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｔｅｒｎ、　Ｄｉ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ。

第２巻、後半、Ｌｅｊｐｓｉｇ　１９４０．　Ａｋａｄ
ｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ
ｔの１０２頁に記載された方法によりメソクロリンｅ６
トリメチルエステルを調製した。

次に還流ｎ−プロパツール（０，１ｍｌ／ｍｇ）に溶解
し、６倍当量のＩＮ　ＭＯＨを加えてトリメチルエステ
ルを加水分解し遊離の状態にした。冷却した後、生成物
をカリウム塩として濾過により集め、減圧下で乾燥した
。

Ｂ、モノーＬ−セリニルメソクロリンｅ６１００　ｍｇ
のメンクロリンｅｅ（遊離酸の形態）および３５　ｍｇ
の１−エチル−３−（３−デメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミドハイドロクロライドを２　ｍｌのＮ、Ｎ’
−ジメチルホルムアミドに溶解した。５分後に１２５　
ｍｇのＬ−セリンベンジルエステルハイドロクロライド
を添加し、完全に溶解するまで激しく攪拌し、次に室温
で２時間静置した。この時０．５…１の氷酢酸を加え、
次に３０１１のメタノールおよび１２　ｍｌの水を加え
た。

溶液をＧ−１８逆相カラム（１４ｘ２　ｃｍ）に通した
。

カラムを１００　ｍｌの水で洗浄し、次に、４　ｍｌの
１ＭＮＨ４０ｆ（で洗浄し、再度５０ｍ１の水で洗浄し
た。

次に生成物をＭｅＯＨ／Ｈ２０で溶出した。３０〜８０
％　ＭｅＯｔｌでカラムから溶出したフラクションは、
Ｖ／Ｖ、７０ｔＭｅＯＨ／３桟緩衝液（ｐｕ　６．８５
の０．１Ｍリン酸ナトリウム）の溶媒でＣ−１８逆相プ
レートＴ１、Ｃで測定したところ、生成物の他にカルボ
ジイミド活性化クロリンを含んでいた。

これらのフラクションを集め、充分な３Ｎ　ＮａＯＨを
添加し、０．Ｉ　Ｎ　Ｎａ叶の溶液を調製した。１時間
後、加水分解が完結したことを上記のＴＬＧで確認した
。メタノールをロータリー（ｒｏｔａｒｙ）蒸発により
除去し、［１によりｐ）ｌを７．５に調整した。クロリ
ン溶液を同一の逆相カラムに再度通し、水で洗浄し、Ｍ
ｅＯ１１／水を使用して段階傾斜溶離法により、１０〜
５０％のメタノール濃度で溶出した。ＴＬＣにより測定
し純粋なモノーＬ−セリニルクロリン（Ｒｆは非置換ク
ロリンよりも僅かに大きい）を含むフラクションを集め
た。メタノールをロータリー蒸発により除去し、生成物
を三ナトリウム塩として、凍結乾燥により乾燥した。

実施例１０ジ（Ｄ、Ｌ）セリニルロジンｇｔ（カルボシイよ一ト１
人＞−１４０ｍｇのロジンｇ７および２００　ｍｇの（
ＤＬ）セリンメチルエステルパイトロクロライトを３０
　ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解した。３’００
　ｍｇのＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
添加した。

反応物を１時間静置し、次に他の３００　ｍｇのカルボ
ジイミドを加えた。この操作を２回繰り返し、反応混合
物を１晩静置した。ベンゼン／メタノール／８８％ギ酸
（７）８．５／１．５１０．＋３　Ｖ／Ｖ／Ｖ溶媒を使
用してシリカの薄層クロマトグラフィにより反応を監視
した。

二置換ロジンｇ７のＲ，値は最高であり、非置換ロジン
ｇ７のＲ，値は最低であった。一方、−置換異性体はそ
の中間であり、分離しなかった。

−晩装置した後、反応混合物は少なくとも５０ｔの二置
換ロジンｇフを含んでいた。真空により溶媒を除去し、
残漬を５０　ｍｌの３Ｎｉ（ＣＩに溶解した。

溶液を室温で４８時間静置しエステル基を加水分解し、
ロジンｇ７混合物をｐＨ２，５−３で沈澱させ、それを
収集し遠心分離器で水により洗浄した。

ロジンｇ７混合物を０．０５　Ｍ　ＮＨ４ＯＨに溶解し
、逆相（ｃ−ｉａシリカ）カラム２．５　ｃｍ　Ｘ　３
０　ｃｍにより精製した。なお０．０１　Ｍ　ＫＰＯ４
緩衝液（ｐＨ６，８５）中４０〜７０％メタノール（全
容量ＩＪ２）の直線傾斜溶離法により溶離した。

最初のロジンｇ７を収集し、メチルアルコールをフラッ
シュ蒸発により除去し、次に溶液をｐＨ２，５〜３で沈
澱させ、沈澱を収集し、遠心分離器を用いて種酢酸で３
回洗浄した。生成物を次に減圧下で乾燥した。

実施例１１シおよびモノ（１，）セリニルロジン、（合無水汰ｙ５０　ｍｇ　（０，００００８７モル）のロジンｇ７を
１００　ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し
た。　２１０μｌ（０，００２モル）のトリエチルアミ
ンを撹拌しつつ添加した。ｌＯ分後１９５μｌ　（’０
．００１７９モル）のクロロギ酸エチルを加えた。１０
分間撹拌した後、２”５０　ｍｇ（０，００１６９モル
）のＬ−セリンを含む５０　ｍｌ’　（０，Ｍモル）の
０．２　Ｍ　ＫＯＨを、ＴＩＩＦ溶液に撹拌しながら滴
下した。この混合物を室温で６０分間撹拌した。

有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカ且
Ｃにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール／８８ｔギ酸（８，５／１．５７０．１３）を使
用してクロマトグラムの展開を行った。

生成物を調べた後、溶液をｐＨ７，５〜８．０に調整し
、逆相（Ｃ−１８シリカ）カラム２．５Ｘ３０　ｃｍに
導入した。反応混合物はｐＨ６，８５の０．旧Ｍ　ＫＰ
Ｏ４緩衝液中４０〜８０ｔメタノール（全容量１１）の
直線傾斜溶離法により分離した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集し
、管の内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジ（Ｌ）
セリニルロジンｇ７、モノ（Ｌ）セリニルロジンｇ７お
よび非置換ロジンｇ７であった。

メタノールをフラッシュ蒸発し、ｐＨ２，５〜３．０で
生成物を沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄
した。次に、生成物を減圧下にて乾燥した。

前記のカルボジイミド法または混合無水物法により、下
記の本発明の化合物を合成した。

（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ６グリシルクロリ
ンｅ６グリシルメソクロリンｅ６ α−（Ｄ　、　Ｌ）−アラニルクロリンｅ６α−（Ｄ　
、　Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ６β−（Ｄ　、　Ｌ
）−アラニルクロリンｅ６β−（Ｄ　、　Ｌ）−アラニ
ルメソクロリンｅ６ローアミノーｎ−カプロイルクロリ
ンｅ６ローアミノーｎ−カプロイルメソクロリンｅ６（
Ｄ　、　Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ６グリシ
ルバクテリオクロリンｅ６ α−（Ｄ　、　Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンｅ６
β−アラニルバクテリオクロリンｅａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンｅ６モ
ノ、ジおよびトリセリニルクロリンｅ６モノ、ジおよび
トリセリニルメソクロリンｅ６モノ、ジおよびトリトレ
オニニルクロリンｅ６モノ、ジおよびトリトレオニニル
メソクロリンｅｓモノおよびジグリシルアセチルクロリ
ンｅ６モノおよびジセリニルロシンｇ７モノおよびジメチオニルホルミルクロリンｅ６モノおよ
びジトレオニニルロジンｇ７モノおよびジシステイニルクロリンｅ６モノ、ジおよび
トリセリニルバクテリオクロリンｅ６モノ、ジおよびト
リトレオニニルバクテリオクロリンｅ６モノ、ジおよびトリシステイニルバクテリオクロリンｅ
６実施例１２ジ−し一α−セリニルクロリンｅ６（混″Ａ′″無　物
法６５０　ｍｇのクロリンｅ６を３０１１１１のジメチ
ルフォルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。２７７μＩ
　（０，００２モル）のトリエチルアミンを撹拌しつつ
ＤＭＦ溶液に添加した。５分撹拌した後、２０１μｌ　
（０，００２モル）のクロロギ酸エチルを加え、撹拌を
更に３０分間継続した。０．９５　ｇ　（０，００９モ
ル）のＬ−α−セリンをＤＭＦ溶液に添加し５０〜６０
℃で１時間撹拌した。

ＤＭＦ溶液を逆相（Ｃ−ｔａシリカ）シリカＴＬＣにか
けて生成物を調べた。この場合、メタノール１０．０１
　Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（７，０／３．０）、ｐＨ
６，８５を使用してクロマトグラムの展開を行った。

ＤＭＦ溶液を殆ど乾燥するまでフラッシュ蒸発させ、反
応混合物を稀Ｎａ叶中にとりｐＨを２．５〜３．０に調
整して混合物を沈澱させた。次に沈澱を遠心分離し、種
酢酸水溶液で２回洗浄した。次に沈澱を稀ＮａＯＨに溶
解し、ｐＨを７．０に調整した。これを３．７　ｃｍＸ
４５　ｃｍの逆相（Ｃ−１８シリカ）カラムに導入した
。

０．１　Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６，８５／メ
タノール（７，０／３．０）を用いてカラムから生成物
を溶出した。フラクションを収集し、純粋なジ−Ｌ−α
−セリニルクロリンｅ６を集めた。メタノールをフラッ
シュ蒸発し、ｐｕ　２．５〜３．０で生成物を沈澱させ
た。沈澱を遠心分離し、酢酸の補水溶液で３回洗浄した
。生成物を凍結乾燥し、２００　ｍｇのジ−Ｌ−α−セ
リニルクロリンｅ６を得た。

前記実施例の方法により、他のアミノ酸を同様に使用し
て、以下のペプチドを調製した。但し、これらは本発明
を限定するものではない。

ジ、トリー（Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ６ジ、トリ
ー（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ６ジ、トリーグ
リシルクロリンｅ６ジ、トリーグリシルメソクロリンｅ６ジ、トリーα−（Ｄ、Ｌ、）−アラニルクロリンｅ６ジ
、トリーα−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ６ジ
、トリーβ−アラニルクロリンｅ６ジ、トリーβ−アラニルメソクロリンｅ６ジ、トリー６
−アミノ−ｎ−カプロイルメロリンｅ６ジ、トリーε−
アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ６ジ、トリー（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ
６ジ、トリーグリシルバクテリオクロリンｅ６ジ、トリー
α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンｅ６ジ、トリーβ−アラニルバクテリオクロリンｅ６ジ、ト
リー６−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンｅ
６ジ、トリービスチジルクロリンｅ６ジ、トリーヒスチジルメソクロリンｅ６ジ、トリーアル
ギニルクロリンｅ６ジ、トリーアルギニルメソクロリンｅ６ジ、トリーチロ
シルクロリンｅ６ジ、トリーチロシルメソクロリンｅ６ジ、トリーメチオニルクロリンｅ６ジ、トリーメチオニルメソクロリンｅ６ジ、トリーシス
テイニルクロリンｅ６ジ、トリーシステイニルメソクロリンｅ６ジ、トリート
レオニニルクロリンｅ６ジ、トリートレオニニルメソクロリンｅ６ジ、トリーロ
イシルクロリンｅ６ジ、トリーロイシルメソクロリンｅ６トレオニニルクロリンｅ６チロシルクロリンｅ６バリルクロリンｅ６０イシルクロリンｅ６イソロイシルクロリンｅ６プロリルクロリンｅ６メチオニルクロリンｅ６ヒスチジルクロリンｅ６アルギニルクロリンｅ６リシルクロリンｅ６グルタミニルクロリンｅ６４−ヒドロキシプロリルクロリンｅ６５−ヒドロキシリシルクロリンｅ６ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ６γアミノブタ
ノイルクロリンｅ６３−メチルヒスチジルクロリンｅ６アラニルー２−アセチルクロリンｅ６バリルー２−アセチルクロリン８６０イシル−２−アセチルクロリンｅ６イソロイシルー２−アセチルクロリンｅ６ブロリルー２
−アセチルクロリンｅ６メチオニルー２−アセチルクロリンｅ６グリシルー２−
アセチルクロリンｅ６セリニルー２−アセチルクロリン０６トロオニニル−２−アセチルクロリンｅ６システイニル
ー２−アセチルクロリンｅ６チロシルー２−アセチルク
ロリンｅ６アスパルギニルー２−アセチルクロリンｅ６リシルー２
−アセチルクロリンｅ６アルギニルー２−アセチルクロリンｅ６ビスチジルー２
−アセチルクロリンｅ６グルタミニルー２−アセチルク
ロリンｅ６４−ヒドロキシプロリル−２−アセチルクロ
リンｅ６５−ヒドロキシリシル−２−アセチルクロリン
ｅ６ε−アミノ−ｎ−カプロイル−２−アセチルクロリ
ンｅ６ γ−アミノブタノイルー２−アセチルクロリンｅ６３−
メチルヒスチジル−２−アセチルクロリンｅ６β−アラ
ニル−２−アセチルクロリンｅ６アラニルー２−ホルミ
ルクロリンｅ６バリルー２−ホルミルクロリンｅ６０イシル−２−ホルミルクロリンｅ６イソロイシルー２−ホルミルクロリンｅ６ブロリルー２
−ホルミルクロリンｅ６メチオニルー２−ホルミルクロリンｅ６グリシルー２−
ホルミルクロリンｅ６セリニルー２−ホルミルクロリンｅ６トレオニニルー２−ホルミルクロリンｅ６システイニル
ー２−ホルミルクロリンｅ６チロシルー２−ホルミルク
ロリンｅ６アスパルギニルー２−ホルミルクロリンｅ６リシルー２
−ホルミルクロリンｅ６アルギニルー２−ホルミルクロリンｅ６ビスチジルー２
−ホルミルクロリンｅ６グルタミニルー２−ホルミルク
ロリンｅ６４−ヒドロキシプロリル−２−ホルミルクロ
リンｅ６５−ヒドロキシリシル−２−ホルミルクロリン
ｅ６ε−アミノ−ｎ−カプロイル−２−ホルミルクロリ
ンｅ６ γ−アミノブタノイルー２−ホルミルクロリンｅ６３−
メチルヒスチジル−２−ホルミルクロリンｅｓ　　　゛
β−アラニルー２−ホルミルクロリンｅ６アラニルジユ
ーテロクロリンｅ６バリルジューテロクロリンｅ６０イシルジユーテロクロリンｅ６イソロイシルジユーテロクロリンｅ６プロリルジユーテロクロリンｅ６メチオニルジユーテロクロリンｅ６グリシルジユーテロクロリンｅ６セリニルジューテロクロリンｅ６トレオニニルジユーテロクロリンｅ６システイニルジユーテロクロリンｅ６チロシルジユーテロクロリンｅ６アスパルギニルジユーテロクロリンｅ６リシルジユーテ
ロクロリンｅ６アルギニルジユーテロクロリンｅ６ビスチジルジユーテロクロリンｅ６グルタミニルジユーテロクロリンｅ６４−ヒドロキシプロリルジューテロクロリン８６５−ヒ
ドロキシリシルジューテロクロリン８６ローアミノーｎ
−カプロイルジューテロクロリンｅ６γ−アミノブタノ
イルジューテロクロリンｅ６３−メチルヒスチジルジュ
ーテロクロリンｅ６β−アラニルジューテロクロリンｅ
６バリルメソクロリンｅ６０イシルメソクロリンｅ６イソロイシルメソクロリンｅ６プロリルメソクロリンｅ６メチオニルメソクロリンｅ６セリニルメソクロリンｅ６トレオニニルメソクロリンｅ６システイニルメソクロリンｅ６チロシルメソクロリンｅ６アスパルギニルメソクロリンｅ６リシルメソクロリンｅ６アルギニルメソクロリンｅ６ヒスチジルメソクロリンｅ６グルタミニルメソクロリンｅ６４−ヒドロキシプロリルメソクロリンｅ６５−ヒドロキ
シリシルメソクロリンｅ６γ−アミノブタノイルメソク
ロリンｅ６３−メチルヒスチジルメソクロリンｅ６テト
ラピロールの他のアミノ酸誘導体も調製可能である。ク
ロリン、ポルフィリンまたはバタテリオクロリンのジ−
、トリー、あるいは可能であれば、テトラ−アミノ酸誘
導体の調製に、以下のアミノ酸を、前記の方法により使
用することができる：ピペリジン−２−カルボン酸とロール−２−カルボン酸ピペリジン−２−プロピオン酸、およびビロール−２−
酢酸。

テトラビロールの混合アミノ酸誘導体もやはり調製する
ことができる。各種のクロリン誘導体、ポルフィリン誘
導体およびバタテリオクロリン話導体は、下記のアミノ
酸の２種あるいは３種を含むことができるニクロリン、セリン、トレオニン、システィン、チロシン
、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、α−アラニン、β−７−ｙニン、バリン、ロ
イシン、インロイシン、プロリン、α−フェニルアラニ
ン、β−フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニ
ン、ε−アミノ−ｎ−カプロン酸、ピペリジン−２−カ
ルボン酸、ビロール−２−カルボン酸、ピペリジン−２
−プロピオン酸、およびビロール−２−酢酸。

本発明の全てのアミノ酸誘導体の、ピリジン中における
可視光線吸収スペクトルは、もとのテトラピロールの吸
収スペクトルと同一である。

化合物の物理的特性（相対極性）を標準クロマトグラフ
システムによって測定した。クロマトグラフデータ（Ｒ
ｆ値）はベーカー（Ｂａｋｅｒ）シリカゲル−０１８薄
層クロマトグラフプレート、粒径は２０μｍ、およびコ
ーティングの厚さは２００μＩである。このクロマトグ
ラフ試験の溶媒系は７５％のメタノールおよび２５％の
０．０１　Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５，８５）で
ある。化合物は、はぼ中性のｐＨおよび最低の塩濃度で
、ナトリウム塩としてプレート上にスポットし乾燥した
。各種の誘導体のＲ，値を第２表に示す。また、分光分
析データを第３表に示す。

次にラットの腫瘍を治療する場合における、本発明の医
薬用組成物の使用方法について述べる。

実施例１３バッファロー（Ｂｕｆｆａｌｏ）ラットについて、移植
可能な腫瘍、モリスへパトーマ（Ｍｏｒｒｉｓ　Ｈｅｐ
ａｔｏｍａ）７７７７を使用した。腫瘍を大腿部の外側
皮下に移植した。治療中、腫瘍の大きさは直径１〜２．
５　ｃｍの範囲であった。

一般的な治療方法は次の通りである。次のようにして調
製したクロリンの溶液をラットに注射する：　２０　ｍ
ｇのクロリンナトリウム塩を１ｍｌの０．ＨＮａｉｌ中
に溶解した。次にラットをエーテル麻酔している間に、
外側頚部を通してクロリン溶液を静脈注射した。注射し
た溶液の容量は、この実験の場合、重量対重量基準であ
り、ラットの体重および有効成分の投与量に基づいて計
算だ。所定時間の経過後、光線治療を行なった。

ラットの光線治療は麻酔せずに行なった。ラットを押え
つけて治療部位の毛を除去し、クーパー８オーロラ（Ｃ
ｏｏｐｅｒ　Ａｕｒｏｒａ）アルゴン励起波長汀変色素
レーザーからのレーザー光線により治療した。

上記レーザーには、カリフォルニア州すンタ・バーバラ
（Ｓａｎｔａ　Ｂａｒｂａｒａ）　、　Ｄ、　Ｒ，Ｄ、
：７ンサルテイング（Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ）のダニエ
ル−トイロン博士（Ｄｒ、　Ｄａｎｉｅｌ　Ｄｏｉｒｏ
ｎ）によって開発されたマイクロレンズに連結した光学
繊維光線伝送システムが備えられていた。

上記レンズは、レーザービームを分散させ、入射光束領
域全体にわたって光度の均一な光線を環状に分布させる
。光線の波長はハートリッジ（Ｈａｒｔｒｉｄｇｅ）反
転分光器を用いて調節した。光度はイエロー・スプリン
グス・インストルメント（Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇ
ｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のモデル６５Ａの線量計を
用いて測定した。

上記マイクロレンズは、照射の直径が１．５ｃｍになる
ようにラットの皮膚から離して配置し、光束はレーザー
の出力を制御することにより変化させた。

照射後ラットを檻にもどし２４時間後に２５０μｌの０
．９！ｊｉ　ＮａＣ１に溶解した１４　ｍｇのエバンス
・ブルー　（Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ）色素を外側頚静脈
内に投与した。

注射して２時間後に、ラットを殺し、腫瘍を横断切開し
た。腫瘍壊死の範囲は色素の取り込み［Ｍ、Ｃ，口ｅｒ
ｅｎｂａｕｍ、ブリティッシュ・ジャーナル・オン・キ
ャンサー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ）　、４５巻、
１９８２年、５７１頁］がないことにより決定し、腫瘍
の壊死横断面の深さはｍｍの単位で記録した。

第４表に、腫瘍に対するこれらの薬剤の効果を要約する
。これらの条件下で、腫瘍に対して、測定可能なかなり
の抑制効果か得られた。

エバンス・ブルー法の効力検定によれば、組織の損傷は
腫瘍組織に対して選択的に起り、正常な皮膚が腫瘍の上
にかぶさっている場合、および治療領域が正常な筋肉組
織のかなりの範囲で重なっている場合でさえ、殆ど全て
の場合において、組織の損傷が選択的に行なわれた。

光線力学的治療のデータを表に示す。第２欄には、１ｃ
ｍ２当りのジュールに換算した光線全投与量を示す。第
３欄には、ラットの体重１　ｋｇ当りのミリグラムに換
算したクロリンの投与量を示′１−０第４欄には、薬剤
投与とレーザー光線によるン光線との間の経過時間を示
す。第５欄には、治療光線の波長をナノメートル単位で
示す。第６欄に＆オフ台療光線の光度をＩｃｍ２当りの
ミリワ・ント単位で示１−０第７欄には、腫瘍組織の壊
死の平均的深さ又、ト１１ち皮膚に隣接している腫瘍の
壊死先端部より皮膚′から最も離れた腫瘍の壊死端縁部
までの距離をミリメートル単位で示す。

ｓ、ｄ、は又の標準偏差である。

（ｎ）はこの実験に関与した腫瘍すなわち脚部の数であ
る。

第８欄には各群ごとの壊死の深さの範囲をミリメートル
単位で示す。

実施例１４以下のようにして治療および評価を行なった。

ＳｍＴ−Ｆ移植腫瘍を、後脚部あるいは側部に有する鼠
（ＤＢＡ／２　Ｈａ　Ｒｏｓ−ｄ＋ｔｌａ）の外側頚部
に静脈注射しあるいは腹膜腔内に光感作性薬剤を投与し
た。

投与後所定の時間か経過してから、腫瘍の表面の毛を剃
り光線治療を行なった。

カリフォルニア州すンタ・バーバラのり、、Ｒ，Ｄ、、
コンサルティングのダニエル・トイロン博士が開発した
マイクロレンズシステムを、石英繊維にて結合した、ク
ーパー・オーロラ・アルゴン励起波長可変色素レーザー
からレーザー光線を照射した。

このレンズの光学的性質は、光が環状になってレンズか
ら出て被照射部全体にわたって均一な強さの光線を与え
る。被照射部の直径はレンズからの距離の関数である。

光度は、イエロー・スプリングス・インストルメントの
モデル６５　Ａの線量計を用いて治療部位において測定
した。全ての実験において、できるたけ腫瘍に中心を合
わせ、直径１．５ｃｍの皮膚を照射した。　動物群につ
いて、光度、波長および照射光量をデータ中に記載した
。ハートリッジ・リバージョン・スペクトロスコープを
使用し、記載した価に対してｌ　ｎｍ以内の積度で波長
を調整した。

照射２４時間後に、５　ｍｇのエバンス・ブルー色素を
静脈注射した。更に２時間の後、鼠を殺し、光線治療部
位の中心に沿って、腫瘍を横断切開した。

影響を受けない腫瘍は、影響を受けない正常な皮膚と同
様に青色に染色された。壊死あるいは影響を受けた部分
の外観は白色または赤色であった。

腫瘍全体および影響を受けた部分について、水平および
垂直に、カリバスを用いて、はぼ０．５　ｍｍまで測定
した。以下の表に、各化合物についての結果を示す。

第５表化　合　物：　　　モノー■、−セリニルメソクロリン
ｅ６１　グループＮｏ、　　　　７８　　　７８　　　
７８　　　７８　　　７８２開始日３鼠　Ｎｏ、　　ｌ　　２　３　４　５４　性　　　　
　　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄５鼠重量
　２３，３２５，８２１．０２２．８２６．４６投与量
　１００．０　＋００．０１００．０１００．０１００
．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　
ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　　間　　　
２４，０　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２
４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　
ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−ＦｌＯ腫瘍の位
置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚１１光
強度　２００．０２００．０２００．０２００．０２０
０．Ｏ１２光投与量　３００．０３００゜０３００．０
３００．０３００．０１３　　波　　　　長　　６５１
　　６５＋　　　６５１　　６５１　　６５１１４投与
日１５長さ　１　１，００　０．９０　０，７５　０．５
５　１．０５１６幅　　１　０，６０　０，５５　０，
８５　０，４５　０．４５１７深さ　１　０，４５　０
，３０　０゜３０　０，２０　０．２５１８殺傷日１９長ざ　２　　＋、３０　１，３０　０．３０　０，
９０　１．３０２０幅　　２　１，２０　１．００　０
．８０　０，７０　０．８５２１深さ　２　０，６５　
０，７０　０，６５　０，６０　０．６０２２長さ　３
　０，００　０．８０　０．１０　０，６０　０．００
２３幅　　３　０，００　０．４０　０，１０　０，６
０　０．００２４深さ　３　０，００　０．３０　０，
１０　０，２０　０．００２５　　注　　　　　　　　
　　　　　　効果なし　レッド　スキン　　　　　　　
　　　　　　　　　　レッド　スキンエフェクト　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　エフェクト０．９
Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８Ｘ
Ｏ，９ｃｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．６ｃｍ腫瘍に効果なし第６表化　合　物：モノーＬ−セリニル−２−アセチルクロリ
ンｅ６１　グループＮｏ、　　　　　　　　８１　　　
　　　　８１２開始日３鼠　Ｎｏ、　　　　１　　　２４　性　　　　　　　　　　　　　雄　　　　　　　雄
５鼠重量　　２６．５　　２１．０６投与量　　１００．０　　１００．０７　方　　　　
法　　　　　　　ｉｖ　　　　　　　　ｉｖ８　時　　
　　間　　　　　　　２４．０　　　　　　２４．０９
腫瘍タイプ　　　　　ＳＭＴ−Ｆ　　　　　ＳＭＴ−Ｆ
ｌＯ腫瘍の位置　　　　　右脚　　　　右脚１１光強度
　　２００．０　　２００．０１２光投与量　　　３０
０．０　　　３００．０１３　　波　　　　長　　　　
　　６８０　　　　　　６８０１４投与日１５長さ　１　　　　０．８０　　　０．８０１６幅　
　１　　　０，４５　　０．６０１７深さ　１　、　　
　０．４０　　　０．４０１８殺傷日１９長さ　２　　　　１．２０　　　０．！１０２０幅
　　２　　　０，９０　　　０．７０２１深さ　２　　
　０，６０　　　０．４０２２長さ　３　　　　０．０
０　　　０．００２３幅　　３　　　０．００　　０．
００２４深さ　３　　　　０，００　　　０．００２５
　　注　　　　　　　　　　　効果なし　　　　効果な
し第７表化　合　物：　　モノーＬ−セリニルジューテロクロリ
ンｅ６１　グループＮｏ、　　　　８２　　　８２　　
　８２　　　８２　　　８２２開始日３鼠　Ｎｏ、　　１　２　３　４　５４　性　　　　　　　　雄　　　雄　　　雄　　　ａ　
　　　雄５鼠重量　２５．７２３．２２＋、３２０．５
２４．４６投与量　１００．０　＋００．０１００．０
１００．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　
　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時
　　　　間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　
　２４．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　
　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ
−Ｆｌｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　
　右脚　　右脚１１光強度　２００．０２００．０２０
０．０２００．０２００．０１２光投与量　３００．０
３００．０３００．０３００．０３００．０１３　　波
　　　　長　　６５５　　６５５　　６５５　　６５５
　　８５５１４投与日１５長さ　１　　１；４０　１．７５　１．９０　１．
４５　１３５１６幅　　１　１，１５　１．１０　０，
６５　１．０５　０．８５１７深さ　１　０，７５　１
．００．０．２０　０．９０　０．６５１８殺傷日１９長さ　２　　１．７０　１，８０　２．２０　１，
７５　１．５０２０幅　　２　０，８０　１．１５　１
，００　１．２５　０．８５２１深さ　２　０．６０　
０，６０　０．８０　０．５０　０．６５２２長さ　３
　０．３０　０，４０　０．４０　　＋、００　０．０
０２３幅　３　０．３５　０，４０　０．４０　　＋、
１５　０．００２４深さ　３　０，１５　０．２０　０
，２０　０，２０　０．００２５　　注　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　効果なし第８表化　合　物：　　　モノーＬ−アスパラギニルクロリン
ｅ６１　グループＮｏ、　　　　８３　　　８３　　　
８３　　　８３　　　８３２開始日３鼠　Ｎｏ、　　１　２　３　４　５４　性　　　　　　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄　
　　雄５鼠重量　２５．４．２５．０２５．８２４，６
２４．１６投与量　１００．０１００．０１００．０１
００．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　
　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　
　　　間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　
２４．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　
’ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ
−Ｆｌｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　
　右脚　　右脚１１光強度　２００．０２００．０２０
０．０２００．０２００．０１２光投与量　３００．０
３００．０３００．０３００．０３００．０１３　　波
　　　　長　　６８５　　６８５　　６６５　　８６５
　　６８５１４投与日１５長さ　１　　１．３０　１．２０　１．３０　１．
２５　１．００１６幅　　１　０，９０　０，９０　１
．０５　０．７５　０．７０１７深さ　１　０，６０　
０．５５　０．６０　’０．６０　０．５０１８殺傷日１９長さ　２１．０５１゜４０　１，６０　１，６０　
１．３０２０幅　　２　０．９０　０，８５　０．８０
　０．７５　０．９０２１深さ　２　０．６５　０，６
５　０．６０　０，６５　０．６０２２長さ　３　１０
５　１．４０　１．１０　１．６０　１．０５２３幅　
　３　０．．９０．０．８５　０．５０　０．７５．０
．６０２４深さ　３　０．５０　０．６０　０．３５　
０，６５　０．４５２５　　注　　　　　　　　　　　
　　　　　スキン　　　　　スキン　　　　　　　　　
　　　　スキン　　　　　スキンエ７工外　　　エフェ
クト　　　　　　　　　　　エフェクト　　　エフェ外
０．６５Ｘ　　　　（＋、Ｉｌｘ　　　　　　　　　　
　　０．９５Ｘ　　　　Ｏ，５ＸＯ，６０ｃｍ　　　　
０．９ｃｍ　　　　　　　　　　　０．９５ｃｍ　　　
０．５ｃｍ筋肉損傷第９表化　合　物：　モノー■、−セリニル−２−ホルミルク
ロリンｅ６１　グループＮｏ、　　　　８５　　　　８
５　　　　８５　　　　８５２開始日３鼠　Ｎｏ、　　１　　２　　３　　４４性　　　雄　
　Ｍ　　雄　雄５鼠重量　２６．０　２０．５　２０．２　２８．８６
投与量　１００．０　１００．０　１００．０　　！０
０．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　　ｉｖ　　
　　　ｉｖ　　　　　ｉｖ８　時　　　　間　　　２４
，０　　　２４．０　　　２４．０　　　２４．０９腫
瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ
−Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆｌｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　
　　右脚　　　右脚　　　右脚１１光強度　２００．０
　２００．０　２００．０　２００．０１２光投与量　
３００．０　３００．０　３００．０　３００．Ｏ１３
波　　　　長　　６９０　　　　６９０　　　　６９０
　　　６９０１４投与日１５長さ　１　　１．６０　１，７０　１，８０　１．
６０１６幅　　１　１．００　１．１０　　＋、２０　
１．００１７深さ　１　０．７０　０，７５　０，６０
　０．７０１８殺傷日１９長さ　２　１．６０　１，６０　１．００　１．７
０２０幅　　２　１．０５　１．１０　　＋、３０　１
．１０２１深さ　２　０，７５　０，８０　０，８０　
０．８０２２長さ　３　０，４０　１．３０　０，９０
　０．００２３幅　　３　０，３０　０，６０　０，８
０　０．００２４深さ　３　０，１５　０．２５　０．
３０　０．００２５　　注　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　効果なし第１０表化　合　物：　　　モノーＬ−システイニルクロリンｅ
６１　グループＮｏ、　　　　８６　　　８６　　　８
６　　　８６　　　８６２開始日３鼠　Ｎｏ、　　１　２　３　４　５４　性　　　　　　　　雄　　　雄　　　ａ　　　　雄
　　　雄５鼠重量　２６，０２６．２２７，１２２，２
２６．０６投与量　１００．０１００．０１００．０　
＋００．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　
　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時
　　　　間　　　２４，０　　２４．０　　２４．０　
　２４．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　
　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ
−Ｆｌｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　
　右脚　　右脚１１光強度　２００．０２００．０２０
０．０２００．０２００．０１２光投与量　３００．０
３００．０３００．０３００．０３００．０１３　　波
　　　　長　　６６５　　　’６６５　　６８５　　６
６５　　６６５１４投与日１５長さ　ｌ　　　１．４５　１．６０　２，０５　０
．９０　１．８０１６幅　　１　１，００　１．２０　
１．６０　０，８５　１．３０１７深さ　１　０，７５
　０，６５　０，９０　０．６０　０．７０１８殺傷日１９長さ　２　　１．４０　１，８０　１．８０．１．
００　２．００２０幅　　２　１，００　１．０５　１
．４０　１．１ＯＬ、３０２１深さ　２　０，８０　０
，７０　０．８０．０．７５　０．８０２２長さ　３　
　１，４０　１．６０　　］、、６０　１，００　１．
８５２３幅　　３　１，００　１．０５　１．１０　１
，１０　１．２０２４深さ　３　０，８０　０．４５　
０，６０　０，７０　０．７５２５　　注　　　　　　
　スキンエフェクト　同左　　同左　　同左　　同左１
．３ｘ　　　　１．６ｘ　　　　１．４ｘ　　　０．９
ｘ　　　　１．５ｘ１、Ｏｃｍ　　　］、２２ｃｍ　　
１．４ｃｍ　　　０．９ｃｍ　　　１．４ｃｍ筋肉　　
　同左　　　　　筋肉一部損傷　　　　　　　　　一部槓傷第５表から第１０表までに示したデータを要約して次の
第１１表に示す。なお、前記第５表から第１０表および
後記第１２表および第１３表において、各項目の概要は
以下の通りである。

ｌ　グループＮＯ１：試験に供した動物グループの番号２　開始日：　　試験を始めた日３　鼠Ｎｏ、　　：　　　鼠の番号４　性：　　　　鼠の性別５　鼠重量：　　鼠の重量（ｇ）６　投与量：　　薬剤投与量（ｍｇ／ｋｇ）７　方法：
　　　薬剤の投与方法ｉ■：静脈注射８　時間：　　　
投与から光線治療までの時間（ｈｒｓ）９　腫瘍タイプ：腫瘍の種類１０　　腫瘍の位置：動物の体の腫瘍のある位置１１　
　光強度：　　光線治療用光強度（ｍＷ／ｃｍ２）１２
　　光照射量：　光線照射量（Ｊ／ｃ＋ｎ２）１３　　
波長：　　　治療用光線の波長（ｎｍ）１４　　投与口
：　　動物に薬剤を投与した日１５　　長さ１：　　投
与口における腫瘍の長さ　（ｃｍ）１６　　幅　１：　
　投与口における腫瘍の幅（ｃｍ）１７　　深さ　ｌ：
　　投与口における腫瘍の深さ　（ｃｍ）１８　　殺傷
臼：　　動物を殺した日１９　　長さ２：　　殺傷臼における腫瘍の長さ　（Ｃ
ｍ）２０　　幅　２：　　殺傷臼における腫瘍の幅（ｃ
ｍ）２１　　深さ２：　　殺傷臼における腫瘍の深さ　
（ｃｍ）２２　　長さ３：　　殺傷臼において腫瘍に効
果が認められた部分の長さ　（ｃｍ）２３　　幅　３：　　殺傷臼において腫瘍に効果が認め
られた部分の幅（ｃｍ）２４　　深さ３：　　殺傷臼において腫瘍に効果が認め
られた部分の深さ　（ｃｍ）２５　　注：　　　　腫瘍を判定した結果の注釈第１２
−１表１　グループＮｏ、　　　　４９　　　　４９　　　　
４９　　　　４９２開始日３鼠　Ｎｏ、　　１　　２　　３　　４４　性　　　　
　　　　雄　　　　雌　　　　雌　　　　雌５鼠重量　
２４．８　２２．１　２０．２　１６．４６投与量　＋
００．０　１００．０　１００．０　　＋００．０７　
方　　　　　　７去　　　　　ｉｖ　　　　　　　ｉｖ
　　　　　　　ｉｖ　　　　　　　　ｉｖ８　時　　　
　間　　　２４−０　　　２４．０　　　２４．０　　
　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ−
Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆｌｏ　　腫瘍の位
置　　　右脚　　　右脚　　　右脚　　　右脚１１光強
度　７５，０　７５．０　７５．０’　　７５．０１２
光投与量　２０，０　２０．０　２０．０　２０．０１
３　　波　　　　長　　６６５　　　　６６５　　　　
８６５　　　　６６５１４投与日１５長さ　１Ｏ１００１，４０２，００１，５０１６幅
　　１　０．００　０．８０　１，００　０．９０１７
深さ　１　０．００　０．．６５　０，６０　０．６０
１８殺傷日１９長さ　２　０，００　１．６０　２，２０　１．９
０２０幅　　２　０，００　０．８５　　＋、１５　１
．１５２１深さ　２　０，００　０．４５　０．６５　
０．６０２２長さ　３　０，００　０．６０　１，２０
　１．５０２３幅　３　．０．００　０．８５　１．０
０　１．２０２４深さ　３　０，００　０．４５　０，
５０　０．５０２５　　注　　　　　　　エーテル　　
脚部膨張　脚部膨張　脚部膨張はり死亡　全治療部　全
治療部　全治療部皮Ｈ１はピンク　　皮膚はピンク　　
皮膚はピンク腫瘍頂部　腫瘍頂部　腫瘍頂部２／３は赤色　は赤色　　は赤色第１２−２表化合物：　　　モノ−し一α−セリニルクロリンｅ６１
　クループＮｏ、　　　　４９４９　　　　４９　　　
　４９２開始日３鼠　Ｎｏ、　　５　　８　　７　　８４　性　　　　
　　　　雌　　　　雌　　　　雌　　　　雌５鼠重量　
２０，７　２２．７　２０．９　１９．４６投与量　１
００．０　１００．０　　＋００．０　１００．０７　
方　　　　法　　　ｉｖ　　　　　ｉｖ　　　　　ｉｖ
　　　　　ｉｖ８　時　　　　間　　　２４，０　　　
２４．０　　　２４．０　　　２４．０９腫瘍タイプ　
　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆ　　’ＳＭＴ−Ｆ　　　
ＳＭＴ−Ｆｌｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　　　右脚　
　　右脚　　　右脚１１光強度　７５，０　７５．０　
７５．０　７５．０１２光投与量　２０，０　２０．０
　２０．０　２０．０１３　　波　　　　長　　６６５
　　　６６５　　　６６５　　　６６５１４投与日１５長さ　１　１．６０　１゜６０　１，５０　０．９
０１６幅　　１　１，０５　０．９０　１，２５　０．
７５１７深さ　１　０，６５　０，７０　０，７０　０
．７０１８殺傷日１９長さ　２　１，２０　１．７０　１，９０　１゜４
５２０幅　　２　１．０５　１．０５　１．３！ｌ　　
０．９５２１深さ　２　０，８０　０．８０　０．８５
　０．８０２２長さ　３　１．２０　１，５０　１，５
０　１．３０２３幅　　３　１．０５　０．９５　１，
００　０．９５２４深さ　３　０，５０　０，５０　０
，７０　０．６０２５　　注　　　　　　　脚部膨張　
脚部膨張　脚部ｖＮ張　脚部膨張全治療部　全治療部　
全治療部　全治療部皮膚はピンク　　皮Ｈｉ′はピンク
　　皮膚はピンク　　皮Ｈｖｕピンク腫瘍頂部　腫瘍頂
部　腫瘍頂部　腫瘍頂部２／３赫色　２／窺赤色　１／
２唄か色　２７３賑か色第１２−３表化　合　物：　　　モノーＬ−α−セリニルクロリンｅ
６１　グループＮｏ、　　　　　４９　　　　　　４９
　　　　　　４９２開始日３鼠　Ｎｏ、　　　９　　１０　　１１４　性　　　　
　　　　　雌　　　　　　雌　　　　　　雄５鼠重量　
２０，６　　２０，２　　１９．６６投与量　１００．
０　１００．０　１００．０７　方　　　　法　　　　
ｉｖ　　　　　　　ｉｖ　　　　　　　ｉｖ８　時　　
　　間　　　　２４．０　　　　　２４．０　　　　　
０．０９腫瘍タイプ　　　ＳＭＴ−Ｆ　　　　ＳＭＴ−
Ｆ　　　　　Ｏ，０１０腫瘍の位置　　　右脚　　　　
右脚　　　　０．０１１光強度　２００．０　２００．
０　　０．Ｏ１２光投与量　　３００．０　　３００．
０　　　０．０１３　　波　　　　長　　　６６５　　
　　　　６６５　　　　　　０．０１４投与日１５長さ　１　　１，７０　　１．３０　　０．００１
６幅　　１　　０，９５　　０，９０　　０．００１７
深さ　Ｉ　　　Ｏ，［ｉ５　　０．６０　　０．００１
８殺傷日１９長さ　２　　１．７０　　１．７０　　０．００２
０幅　　２　　１，００　　１．１０　　０．００２１
深さ　２　　０，９５　　０，８５　　０．００２２長
さ　３　　１，４０　　１．ｌＯＯ，００２３幅　３　
　０，９０　　０，９５　　０．００２４深さ　３　　
０，６０　　０．４５　　０．００２５　　注　　　　
　　　　脚部膨張　　　脚部膨張　　　投与後金治療部
　　　全治療部　　　エーテノ助ために皮膚はピンク　
　　　　　皮膚はピンク　　　　　　死亡腫瘍頂部　　
　腫瘍頂部２／３帳革色　　　１／２ｆｉ、ｆ色第１３−１表化　合　物：　　　　　モノクリシルクロリンｅ６１　
グル−プＮｏ、　　　　４７　　　４７　　　４７　　
　４７　　　４７２開始日３鼠　Ｎｏ、　　１　２　３　４　５４　性　　　　　　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌　
　　雌５鼠重量　２０．４１８．７２１，３１９，６１
８．４６投与量　１００．０１００．０１００．０１０
０．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　
ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　
　　間　　　２４，０　　２４．０　　２４．０　　２
４．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　Ｓ
ＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ
ｌｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右
脚　　右脚１１光強度　７５．０７５．０７５．０７５
．０７５．０１２光投与量　２０，０　２０．０　２０
．０　２０．０　２０．０１３　　波　　　　長　　６
６５　　６６５　　６８５　　６６５　　６６５１４投
与日１５長さ　１　１．６０　１．１０　１．８０　１．８
５　１．３５１６幅　　１　１．００　０．９５　１．
１０　１．５０　１．０５１７深さ　１０，８０　０．
６５　０，６０　０，８５　０．８５１８殺傷日１９長さ　２　１，２０　０．００　’１．６５　１．
４０　１．２５２０幅　　２’　　０．９０　０．００
’　１．４０　１．００　０．９５２１深さ　２　０．
．９０　０．ｆｌｏ　　＋、００　０．９０　０．６５
２２長さ　３　０．７０　０，００　０．４０　０，３
０　０．７０２３幅　　３　０，６０　０，００　０．
６０　０，６０　０．８０２４深さ　３　０．３０　０
，００　０．２０　０．２０　０．２５２５　　注　　
　　　　　　　　　色素投与測定不能第１３−２表化　合　物：　　　　　モノグリシルクロリンｅ６１　
グループＮｏ、　　　　４７　　　４７　　　４７　　
　４７　　　４７２開始日３鼠　Ｎｏ、　　８　７　８　９　１０４　性　　　　
　　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌　　　雌５鼠重量
　＋９．６　１９．１　２０．１　　！９．８　１９．
６６投与量　１００．０　＋００．０１００．０１００
．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｉ
ｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　
　間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２４
．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭ
Ｔ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆｌ
ｏ　　腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚
　　右脚１１光強度　７５，０７５．０７５．０７５．
０７５．０１２光投与量　２０．０　２０．０　２０．
０　２０．０　２０．Ｏ１３波　　　　長　　６６５　
　６６５　　６６５　　６８５　　６６５１４投与日１５長さ　ｌ　　　１．３０　１．３５　１．３５　１
．３５　１．３０１６幅　　１　０，９５　１．００　
０．９０　１．０５　０．９０１７深さ　Ｉ　　Ｏ，７
００，８００，６００，６００，５０１８殺傷日１９長さ　２　　１．０５　１．３５　１，４０　１，
３５　１．２０２０幅　　２　１，００　１．００　１
．１０　１，００　１．１０２１深さ　２　０．６５　
０．９０　０，８０　０．８０　０．７０２２長さ　３
　０．００　０．７５　０，００　０．００　０．３５
２３幅　　３　０．００　０．８０　０．００　０．０
０　０．９０２４深さ　３　０，００　０．９０　０，
００　０．００　０．２５２５　　注　　　　　　　　
効果　効果は　　効果　　効果なし　治療によ　なし　
　なしるものか否か不明特開昭６２−５９８５（２Ｂ）活性成分、すなわち前記実施例において調製したアミノ
酸ポルフィリンアタ゛クツを投与するための医薬用製剤
を次のようにして調製した：実施例１５次の成分を下記の重量割合で配合１７、錠剤用基剤を調
製した。

久プに蔗糖、ｌｌ５Ｐ（米国薬局法）　　　　　８０．：１タ
ピオカデンプン　　　　　　　１３．２ステアリン酸マ
クネシウム　　　４．４この基剤に充分なアミノ酸ポル
フィリンアダクツを配合し、それぞれ１００　ｍｇの活
性成分を含む錠剤を製造した。

実施例１６次の成分を含有する混合物を調製した。

久プ湊リン酸カルシウム　　　　　　　　１７，６リン酸二カ
ルシウム　　　　　　　１８．８三ケイ酸マグネシウム
、ＵＳＰ　　　　５．２ラクトース、ｌｌ５Ｐ　　　　
　　　　　　５．２ジャガイモデンプン　　　　　　　
５．２ステアリン酸マグネシウム八〇、８ステアリン酸マグネシウムＢ　　　　Ｏ，３２ポルフイ
リンアミノ酸アダクツ　　２０この配合物を分割し、カ
プセル状に成形した。

各カプセルは２５ｍｇの活性成分を含んでいた。

実施例１７市販のキイチゴの香料を添加した糖シロップに１　ｍｌ
当りアミノ酸ポルフィリンアダクツ４０ｍｇ相当量を加
え、得られた混合物をホモジナイザーにより均質化した
。この混合物は２００　ｍｇの活性成分を含んでおり、
特に経口投与に適したものであった。

実施例１８次の組成物の無菌溶液を調製した：２００　ｍｇのアミノ酸ポルフィリンアダクツのナトリ
ウム塩を、最終濃度が２０　ｍｇ／ｍｌになるように０
．９９６ＮａＣ１中に溶解した。

この溶液は静脈内投与および筋肉的投与に望ましいもの
であった。

実施例１９アミノ酸ポルフィリンアダクツのナトリウム塩を、最終
濃度が５　ｍｇ／ｍｌ　となるように０．９ｔのＮａＣ
１溶液中に溶解した。炭化水素噴霧剤を入れたエアロゾ
ルディスペンサーに上記溶液を入れた。この製剤は局所
−性用途にふされしいものである。

実施例２０支鳳塩辺訓Ｉ等モルの水酸化ナトリウムを含有する水にポルフィリン
のアミノ酸アダクツを添加し、得られた混合物を凍結乾
燥することにより上記アダクツのナトリウム塩を調製し
た。

このようにして、カリウム塩、カルシウム塩、およびリ
チウム塩などの他の金属塩も調製した。

改比城辺Ｉｌ上記実施例において述べたアミノ酸ポルフィリンアダク
ツを、同当量の酸、例えば塩酸を含む水溶液中に溶解す
ることにより酸性塩、例えば塩酸塩に転化し、この溶液
を蒸発乾固して固体の塩を得た。別な態様において、酸
性水溶液の代りに、エタノール中に溶解した塩化水素ガ
ス、すなわちアルコール溶液を使用することができ、溶
媒を蒸発するか、あるいは例えば非溶媒の添加によりア
ルコールから結晶化することによって酸性塩を得る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の構造式で表わされ、かつアミノモノカルボン
酸と少なくとも３つのカルボキシル基を含むテトラピロ
ールとの蛍光性モノ−、ジ−またはポリアミド、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式において、Ｚはアミノ基を除外したアミノモノカ
ルボン酸残基、Ｘはカルボキシル基を除外したテトラピ
ロール残基およびｎは１から４までの整数である）。
（２）前記アミノモノカルボン酸がα−アミノ酸である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）前記アミノモノカルボン酸が極性α−アミノ酸で
あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
（４）カルボン酸基がテトラピロール環に非対称的に結
合していることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
（５）アミノモノカルボン酸と次の式で表わされるテト
ラピロールとの蛍光性モノ−、ジ−またはポリアミドお
よび医薬として許容可能なそれらの塩からなる特許請求
の範囲第１項記載の化合物▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （上式において、Ｘは水素、ビニル基、エチル基、アセ
チル基またはホルミル基；Ｙはメチル基またはホルミル
基；Ｍはメチル基；およびＥはエチル基である）。
（６）前記アミドがモノ−またはジアミドである特許請
求の範囲第５項記載の化合物。
（７）前記アミドが極性アミノ酸からなるモノ−または
ジアミドである特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（８）モノ−またはジ−Ｌ−セリニルクロリンｅ＿６で
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（９）モノ−またはジ−Ｌ−システイニルクロリンｅ＿
６である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１０）モノ−またはジ−Ｌ−セリニルバクテリオクロ
リンｅ＿６である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１１）モノ−またはジ−Ｌ−システイニルバクテリオ
クロリンｅ＿６である特許請求の範囲第５項に記載の化
合物。
（１２）モノ−またはジ−Ｌ−セリニルロジンｇ＿７で
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１３）モノ−またはジ−Ｌ−システイニルロジンｇ＿
７である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１４）モノ−またはジ−Ｌ−システイニルメソクロリ
ンｅ＿６である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１５）モノ−またはジ−Ｌ−セリニルメソクロリンｅ
＿６である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１６）モノ−またはジアラニルクロリンｅ＿６である
特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１７）モノ−またはジバリルクロリンｅ＿６である特
許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１８）モノ−またはジロイシルクロリンｅ＿６である
特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（１９）モノ−またはジロイシルクロリンｅ＿６である
特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２０）モノ−またはジプロリルクロリンｅ＿６である
特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２１）モノ−またはジメチオニルクロリンｅ＿６であ
る特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２２）モノ−またはジグリシルクロリンｅ＿６である
特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２３）モノ−またはジトレオニニルクロリンｅ＿６で
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２４）モノ−またはジシステイニルクロリンｅ＿６で
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２５）ジチロシルクロリンｅ＿６である特許請求の範
囲第５項記載の化合物。
（２６）モノ−またはジアスパルギニルクロリンｅ＿６
である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２７）モノ−またはジグルタミニルクロリンｅ＿６で
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２８）モノ−またはジリシルクロリンｅ＿６である特
許請求の範囲第５項記載の化合物。
（２９）モノ−またはジアルギニルクロリンｅ＿６であ
る特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（３０）モノ−またはジヒスチジルクロリンｅ＿６であ
る特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（３１）モノ−またはジ−ε−アミノカプロイルクロリ
ンｅ＿６である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（３２）モノ−またはジ−５−ヒドロキシリシルクロリ
ンｅ＿６である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（３３）モノ−またはジ−Ｌ−セリニルクロリンｅ＿６
である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
（３４）モノ−またはジ−Ｌ−セリニル−２−アセチル
クロリンｅ＿６である特許請求の範囲第５項記載の化合
物。
（３５）モノ−またはジ−Ｌ−セリニル−２−デスビニ
ル−２−アセチルクロリンｅ＿６である特許請求の範囲
第５項記載の化合物。
（３６）モノ−またはジ−Ｌ−セリニル−２−ホルミル
クロリンｅ＿６である特許請求の範囲第５項記載の化合
物。
（３７）前記化合物の有効量を哺乳動物に投与し；哺乳
動物の診断すべき部位に適切な波長の光線を照射し；次
に腫瘍から発生する蛍光を観察することからなる、腫瘍
の診断に使用するための特許請求の範囲第１項から第３
６項のいずれかに記載の化合物。
（３８）前記化合物の有効量を哺乳動物に投与し；哺乳
動物の治療すべき部位に、前記化合物を活性化するに適
切な波長および充分な強度の光線を照射し；次に前記活
性化した化合物が腫瘍に細胞殺滅効果を与えることから
なる腫瘍の治療に使用するための特許請求の範囲第１項
から第３６項のいずれかに記載の化合物。