WO2014101339A1 - 菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法 - Google Patents

菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法 Download PDF

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潘迪拉温德拉·K
陈亦辉
白骅
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Definitions

  • Cyanine dye compound and preparation method thereof, dual functional agent for photodynamic therapy and preparation method thereof The present application claims to be filed on December 28, 2012, the Chinese Patent Office, the application number is 201210598014.9, and the invention name is "cyanine dye compound and The priority of the preparation of the method, the dual-functional agent for photodynamic therapy, and the preparation method thereof, is incorporated herein by reference.
  • the invention relates to the field of medicine, in particular to a cyanine dye compound and a preparation method thereof, a dual functional agent for photodynamic therapy and a preparation method thereof.
  • Imaging technology is one of the indispensable tools for tumor research and clinical treatment.
  • CT computed tomography
  • MRI nuclear magnetic resonance
  • PET positron emission tomography
  • the biggest problem with these methods is the lack of specificity and sensitivity.
  • the visible light imaging technology has a high resolution of tumor detection, and its signal can provide molecular information of biological tissues and display changes of important physiological parameters.
  • fluorescence imaging technology utilizes imaging agents.
  • the tumor cells are labeled to image the tumor cells for better resolution.
  • the cyanine dye compound can be used as a tumor imaging agent, and the imaging device does not need to invade the living body, and the tumor can be imaged by using a common LED screen.
  • cyanine dyes do not have selectivity for specific organs and tissues, but must be linked to biologically active carriers such as proteins, peptides, lipids, carbohydrates, etc. to allow the dye to bind to a specific region of the target. Therefore, cyanine dyes which are currently available as imaging agents are generally disadvantageous in that they are insufficiently targeted, are liable to remain in the liver, and usually have a high background value in the body.
  • cyanine dyes have the ability to produce reactive oxygen species, they can also act as photosensitizers in photodynamic therapy (PDT) for treating tumors.
  • PDT is a novel therapy for the selective treatment of diseases such as tumors by photodynamic reactions in combination with photosensitizers.
  • PDT treatments are systemic, organ or tissue toxic and non-invasive and can be reused as a primary or secondary means.
  • different structures of cyanine dyes have different properties and their roles in PDT therapy are different.
  • the cyanine dyes often used are OXO or MC540, but the former is not stable and is more sensitive to light. The agent is used, and the latter has a weak photosensitivity, which is more suitable for the detection of tumor cells.
  • the conjugates of cyanine dyes conjugated with photosensitizers have good photosensitivity and imaging effects, and are very suitable as photodynamics.
  • the use of dual functional agents in therapy Such compounds include biochips or cyanine dye-peptide conjugates prepared by combining cyanine dye Cy5 with antibodies, but such compounds are labeled with antibodies, which affect the immunogen and plasma half-life. More importantly, because of the specificity of the binding of the marker to the target molecule, The use of such conjugates has significant limitations.
  • the present invention provides a cyanine dye compound, a process for the preparation thereof, a dual functional agent for photodynamic therapy, and a process for the preparation thereof.
  • the cyanine dye compound provided by the invention has good imaging effect as an imaging agent, and is widely used as a dual-functional agent in photodynamic therapy, and has good therapeutic and imaging effects.
  • the present invention provides a compound having the structure shown in Formula I
  • R 2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkylaryl group, a fluorinated group, and an acidified group;
  • R 3 and R 4 are independently selected from -H, -S0 3 H, -S0 3 Na, -COOH, -OH, -NH 2 ;
  • X is selected from -H, -COOH, -N3 ⁇ 4, -NH-CO-A 2 , -CO-NH-A 3 ;
  • Y is selected from -0-, -S -, -NH -, -CH 2 - or Y is present, is a single bond;
  • Z is selected from the group consisting of -H, -COOH, -COOEt, -N3 ⁇ 4, -NH-A ⁇ -NH-CO-A 2 , -CO-NH-A 4 ;
  • Ai, A 2 , A 3 and A 4 are independently an arbitrary substituent.
  • the compound having the structure of the formula I provided by the present invention is a cyanine dye compound.
  • the compounds provided herein include compounds having a structure as shown in Formula II.
  • X is any one of -H, COOH, -N3 ⁇ 4, -CO-NH-A 3 ;
  • Z is any one of -H, -C00H, -C00Et, -NH 2 , -C0-NH-A 4 ;
  • a 3 is a peptide, a saccharide or a folic acid derivative
  • a 4 is a -C 6 3 ⁇ 4 , DOTA, DTPA, peptide, carbohydrate or folate contaminated organism.
  • the compound provided by the present invention has a structure as shown in any one of Formulas III to IX.
  • the cyanine dye compounds provided by the present invention are a novel class of cyanine dyes which can be specifically localized in tumor tissues and have a more preferred localization function for tumors than normal tissues.
  • the compounds provided herein comprise a compound having a structure as shown in Formula XI
  • R 2 is independently selected from hydrogen, an alkylaryl group, a fluorinated group or an acidified group;
  • R 3 and R 4 are independently selected from -H, -S0 3 H, -S0 3 Na, -COOH, -OH or -NH 2 ;
  • maleimide or F-18, 1-124 substituted maleimide analog wherein A 5 is a carbonyl group, an alkyl or aryl chain, 6 is Maleimide, F-18, 1-124 substituted maleimide analog, peptide, saccharide, folic acid, tetrapyrrole ring or reduced tetrapyrrole ring;
  • the tetrapyrrole ring includes, but is not limited to, chlorin, bacteriochlorin, purpurin, and mycelium imide.
  • Qi, Q 2 is independently -0-, alkyl, aryl or reduced aryl; R 5 , R6 are independently alkyl or alkyl labeled with F-18; Iodobenzyl or iodobenzyl group labeled with I-124.
  • the compounds provided herein have a structure as shown in Formula XVI or Formula XVII
  • the compound provided by the present invention conjugates the photosensitizer with the cyanine dye at the 2"' position, and the absorption effect of the tumor can be increased due to the presence of the conjugated system. Further, the present invention provides an intermediate for synthesizing a compound having a structure represented by Formula I, having a structure as shown in any one of Formulas XVIII to XXII.
  • R 2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkylaryl group, a fluorinated group, and an acidified group;
  • R 3 and R 4 are independently selected from -H, -S0 3 H, -S0 3 Na, -COOH, -OH, -NH 2 ;
  • X is selected from -H, -COOH, -N3 ⁇ 4, -NH-CO-A 2 , -CO-NH-A 3 ;
  • Y is selected from -0-, -S -, -NH -, -C3 ⁇ 4- or Y does not exist, is a single bond;
  • Z is selected from the group consisting of -H, -COOH, -COOEt, -N3 ⁇ 4, -NH-A ⁇ -NH-CO-A 2 , -CO-NH-A 4 ;
  • Ai, A 2 , A 3 and A 4 are independently an arbitrary substituent
  • R' is a maleimide, a maleimide analog with or without 1-124 and/or F-18, a tetrapyrrole ring with or without 1-124 and/or F-18 Any one of a reduced tetrapyrrole ring, an RGD peptide, an iRGD peptide, a glycosyl group, a DOTA, a DTPA, or a triamino ester;
  • the tetrapyrrole ring includes, but is not limited to, chlorin, bacteriochlorin, purpurin, and mycelium imide.
  • the intermediate provided by the invention can also be used as a cyanine dye for preparing a medicament for treating tumors.
  • the invention also provides the use of a compound having the structure of Formula I for the preparation of a tumor imaging agent and/or for the preparation of a dual functional agent for tumor imaging and tumor therapy;
  • R 2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkylaryl group, a fluorinated group, and an acidified group;
  • R 3 and R 4 are independently selected from -H, -S0 3 H, -S0 3 Na, -COOH, -OH, -NH 2 ;
  • X is selected from -H, -COOH, -N3 ⁇ 4, -NH-CO-A 2 , -CO-NH-A 3 ;
  • Y is selected from -0-, -S -, -NH -, -C3 ⁇ 4- or Y does not exist, is a single bond;
  • Z is selected from the group consisting of -H, -COOH, -COOEt, -N3 ⁇ 4, -NH-A ⁇ -NH-CO-A 2 , -CO-NH-A 4 ;
  • Ai, A 2 , A 3 and A 4 are independently an arbitrary substituent.
  • the invention provides the use of a compound of the structure of formula II for the preparation of a tumor imaging agent.
  • X is any one of -H, -COOH, -NH 2 , -CO-NH-A 3 ;
  • Z is any one of -H, -COOH, -COOEt, -NH 2 , -CO-NH-A 4 ;
  • a 3 is a peptide, a saccharide or a folic acid
  • a 4 is a -C 6 3 ⁇ 4 , DOTA, DTPA, peptide, carbohydrate or folate contaminated organism.
  • the present invention provides a compound having a structure as shown in any one of Formulas IV to X in the preparation of a tumor imaging agent.
  • the present invention also provides a compound having the structure of Formula XI in the preparation of a dual functional agent for tumor imaging and tumor therapy.
  • Y is 0, S, -NH -, -CH 2 - or Y does not exist and is a single bond;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, an alkylaryl group, a fluorinated group or an acidified group;
  • R 3 and R 4 are independently selected from -H, -S0 3 H, -S0 3 Na, -COOH, -OH or -NH 2 ;
  • a 5 is a carbonyl group, an alkyl or aryl chain
  • 6 is a maleimide, F-18, 1-124 substituted maleimide analog, peptide, saccharide, folic acid, tetrapyrrole ring or Reduced tetrapyrrole ring;
  • the tetrapyrrole ring includes, but is not limited to, chlorin, bacteriochlorin, purpurin, and mycelium imide.
  • Q! represents a single bond or a double bond
  • Q 2 is independently -0-, alkyl, aryl or reduced aryl
  • R 5 and R 6 are independently alkyl or an alkyl group labeled with F-18, iodobenzyl or iodobenzyl group labeled 1-124.
  • the invention introduces the structure of the amino thioether into the compound and conjugates at the position of 2". Since a stable conjugated system is formed at the position of 2", it is easier to form an active under irradiation conditions. Oxygen, this makes The absorption effect of the tumor on the photosensitizer is greatly improved.
  • the present invention provides an intermediate having a structure represented by any one of the formulas xvm to XXU for the preparation of a tumor imaging agent and/or a dual functional agent for tumor therapy.
  • R' is -C 6 3 ⁇ 4, maleimide, maleimide analog with or without 1-124 and/or F-18, with or without 1-124 and/or F- 18 tetrapyrrole groups, four H,
  • the tetrapyrrole ring includes, but is not limited to, chlorin, bacteriochlorin, purpurin, and mycelium imide.
  • the present invention provides a process for the preparation of an intermediate having the structure of formula XVIII, formula XIX or formula XX, comprising the steps of:
  • Step 1 taking a compound of the structure shown in the formula: in the presence of phosphorus oxychloride, DMF and aniline, conducting a first Wiesmeyer-Huck-Arnold reaction to obtain a compound having the structure shown in formula XXIV
  • Step 2 taking a compound having a structure as shown in XXIV, and performing a first substitution reaction with a compound having a structure represented by formula XXV,
  • the present invention also provides a process for the preparation of an intermediate having the structure of the formula XXI, comprising the steps of:
  • Step 1 taking 4-carboxycyclohexanone, performing a second Wiesmel-Huck-Aarnold reaction in the presence of phosphoryl chloride and DMF to obtain a compound having the structure shown in formula XXVI;
  • Step 2 taking a compound having a structure of the formula XXVI and a compound having the structure of the formula XXV for a second substitution reaction,
  • the method further comprises: taking an intermediate having the structure of the formula XXI, and performing the reaction with R'-NH 2 in the presence of BOP and DMF. a third substitution reaction to produce an intermediate having the structure shown by the formula;
  • R is a maleimide, a maleimide analog, a tetrapyrrole ring or a reduced tetrapyrrole ring; preferably, the tetrapyrrole ring includes but is not limited to: chlorin, bacteriochlorin, Rhodopsin imide and fungus purpurin imide;
  • the present invention also provides a process for the preparation of a compound having the structure of the formula m, the formula ⁇ , the formula, the formula vm or the formula IX, comprising the steps of:
  • Step 1 taking a compound of the structure shown in the formula: in the presence of phosphorus oxychloride, DMF and aniline, conducting a first Wiesmeyer-Huck-Arnold reaction to obtain a compound having the structure shown in formula XXIV
  • Step 2 taking a compound having the structure shown in Formula XXIV, and performing a first substitution reaction with a compound having the structure of Formula XXV to form an intermediate having the structure of Formula XVIII, Formula XIX or Formula XX;
  • Step 3 taking an intermediate having the structure of the formula XVIII, the formula XIX or the formula XX, respectively, with a compound having the structure of the formula XXVII
  • X is selected from -H, -COOH or -NH 2 .
  • the present invention also provides a process for the preparation of a compound having the structure of formula X, which comprises the following steps: Step 1: taking a compound of the structure shown by formula , in the presence of phosphorus oxychloride, DMF and aniline The third-dimensional Smyr-Huck-Arnold reaction produces a compound having the structure shown in Formula XXIV; Step 2: taking a compound having the structure shown in Formula XXIV, and performing the same as the compound having the structure of Formula XXV a penta-substituted reaction to form an intermediate having the structure shown by formula XIX;
  • Step 3 taking an intermediate having the structure represented by the formula XIX and 4-aminobenzeneboronic acid, and performing a sixth substitution reaction under the catalysis of Pd(PPh 3 ) 4 , that is, obtaining;
  • R 7 is -COOH;
  • R 8 is -iJ; _ Q _ CH2 - c .
  • the present invention also provides a process for the preparation of a compound having the structure of Formula VI, Formula VII or Formula XVII, comprising the steps of:
  • Step 1 taking 4-carboxycyclohexanone, and performing a second Wiesmar-Huck-Arnold reaction in the presence of phosphorus oxychloride and DMF to obtain a compound having the structure shown in formula XXVI;
  • Step 2 taking a compound having a structure represented by the formula XXVI and a compound having a structure represented by the formula XXV to carry out a second substitution reaction to obtain an intermediate having the structure represented by the formula XXI;
  • Step 3 taking an intermediate having the structure shown in Formula XXI, and performing a third substitution reaction with a compound having a structure represented by XXVIII, DOTA-N3 ⁇ 4 or DTPA-N3 ⁇ 4 in the presence of BOP and DMF, to obtain Formula XXIX, An intermediate of the formula XXX or the formula XXXI;
  • Step 4 taking an intermediate having the structure represented by formula XXIX, formula XXX or formula XXXI and 4-aminothiophenol for a seventh substitution reaction;
  • the present invention provides a cyanine dye compound, a process for the preparation thereof, a dual functional agent for photodynamic therapy, and a process for the preparation thereof.
  • the cyanine dye compound provided by the present invention is linked to a plurality of markers, and the introduction of these markers enables the cyanine dye compound to bind accurately to a plurality of target molecules in tumor cells, including: tumor cells only or activation Highly expressed avp3 integrin, folic acid, saccharides, etc. in endothelial cells, because of the improved accuracy of binding of dyes to tumor cells, the cyanine dye provided by the present invention can be used as an imaging agent to effectively reduce the tumor during tumor imaging. Bottom value and avoid excessive residue in the liver.
  • the present invention provides a compound which conjugates a cyanine dye compound to a photosensitizer at a 2"' position to form a cyanine dye-photosensitive agent conjugate, and the tumor is conjugated to the conjugate due to the presence of the conjugated system.
  • the absorption effect is greatly improved, thereby improving the killing ability of the conjugate to tumor cells when used as a dual functional agent in photodynamic therapy, and, because the cyanine dye moiety in the conjugate provided by the present invention can be combined with tumor cells
  • the combination of a plurality of target molecules expands the range of use of the dual functional agent.
  • the cyanine dye compound provided by the invention can be better combined with tumor cells when used as an imaging agent, so that the imaging background is more pure, and the liver
  • the cyanine dye provided by the present invention has low absorption efficiency.
  • the dual functional agent provided by the present invention can be used for imaging and treatment of various tumors such as the lungs and the colon, and the imaging and therapeutic effects are good.
  • a curve 1 is an electron absorption spectroscopy of a compound having a structure represented by Formula VIII, Formula IX, Formula III, Formula IV, Formula, and Formula X, wherein curve 1 shows an electron absorption spectrum of a compound having a structure represented by Formula VIII, a curve 2 shows an electron absorption spectroscopy of a compound having a structure represented by Formula IX, a curve 3 shows an electron absorption spectroscopy of a compound having a structure represented by Formula III, and a curve 4 shows an electron absorption spectrum of a compound having a structure represented by Formula IV, a curve 5 is an electron absorbing optical term of a compound having a structure represented by Formula V, and curve 6 is an electron absorbing optical term of a compound having a structure represented by Formula X;
  • Figure 2 is a whole body image of a mouse injected with an intermediate having the structure of formula XVIII, wherein Figure 2 (a) shows whole body imaging of mouse No. 1 in this experiment 4 hours after injection of an intermediate having the structure of formula XVIII, 2 (b) shows the whole body imaging of mouse No. 1 in this experiment 8 hours after injection of the intermediate with the structure of the formula xvm, and Fig. 2 (c) shows that the mouse No. 1 in this experiment was injected with the structure of the formula xvm Whole body imaging 12 hours after the intermediate, Figure 2 (d) shows whole body imaging of mice No.
  • FIG. 1 in this experiment 24 hours after injection of the intermediate with the formula xvm structure
  • Figure 2 (e) shows the number 1 in this experiment
  • Figure 2 (f) shows whole body imaging of mouse No. 1 in this experiment 72 hours after injection of an intermediate having the structure of formula XVIII
  • 2 ( g ) shows systemic imaging of mice No. 1 in this experiment 96 hours after injection of an intermediate having the structure of formula XVIII
  • Figure 2 (h) shows that mouse No. 2 in this experiment was injected with a structure having the structure of formula XVIII.
  • Whole body imaging 4 hours after the intermediate Figure 2 (i In the present experiment, whole body imaging of mouse No.
  • FIG. 2 (j) shows that mouse No. 2 in this experiment was injected with an intermediate having the structure of formula XVIII.
  • FIG. 2 (k) shows systemic imaging of mice No. 2 in this experiment 24 hours after injection of an intermediate with the structure of formula XVIII
  • Figure 2 (1) shows that mouse No. 2 in this experiment
  • Figure 2 (m) shows systemic imaging of mouse No. 2 in this experiment 72 hours after injection of an intermediate having the structure of formula XVIII
  • Figure 2 (n) In the present experiment, whole body imaging of mouse No.
  • FIG. 2 after injection of an intermediate having the structure of formula XVIII was performed, and Fig. 2 (0) shows that mouse No. 3 in this experiment was injected with an intermediate having the structure of formula XVIII. 4 hours of whole body imaging, Figure 2 (p) shows systemic imaging of mouse No. 3 in this experiment 8 hours after injection of an intermediate with the structure of formula XVIII, Figure 2 (q) shows that mouse No. 3 in this experiment 12 hours after injection of an intermediate having the structure of formula XVIII Body imaging, Figure 2 (r) shows systemic imaging of mice No. 3 in this experiment 24 hours after injection of an intermediate with the structure of formula XVIII, Figure 2 (s) shows that mouse No.
  • Figure 3 is a whole body image of a mouse injected with a compound having the structure of Formula III, wherein Figure 3 (a) shows whole body imaging of mouse No. 1 in this experiment 4 hours after injection of a compound having the structure of Formula III, Figure 3 ( b) Systemic imaging of mouse No. 1 in this experiment 8 hours after injection of a compound having the structure of formula III, Fig. 3 (c) shows that mouse No. 1 in this experiment after injection of a compound having the structure of formula III 12 Hour systemic imaging, Figure 3 (d) shows systemic imaging of mice No. 1 in this experiment 24 hours after injection of a compound of structure III, Figure 3(e) shows that mice No. 1 was injected in this experiment.
  • FIG. 3(k) shows the experiment 2 Whole body imaging of mice 24 hours after injection of a compound having the structure of formula III
  • Figure 3 (1) shows whole body imaging of mice No. 2 in this experiment 48 hours after injection of a compound having the structure of formula III
  • Figure 3 (m) shows systemic imaging of mouse No. 2 in this experiment 72 hours after injection of a compound having the structure of formula III
  • Fig. 3(n) shows that mouse No. 2 in this experiment was injected with a compound having the structure of formula III.
  • 96 hours of whole body imaging Figure 3 (0) shows that the third mouse in this experiment was injected with a knot of formula III Systemic imaging 4 hours after compound
  • Figure 3 (p) shows whole body imaging of mouse No.
  • Figure 4 is a whole body image of a mouse injected with a compound of the structure of formula IV, wherein Figure 4 (a) shows whole body imaging of mouse No. 1 in this experiment 4 hours after injection of a compound having the structure of formula IV, Figure 4 (b) shows systemic imaging of mouse No. 1 in this experiment 8 hours after injection of a compound having the structure of formula IV, and Figure 4 (c) shows that mouse No. 1 in this experiment was injected with a compound having the structure of formula IV. 12-hour whole-body imaging, Figure 4 (d) shows systemic imaging of mice No. 1 in this experiment 24 hours after injection of a compound with the structure of formula IV, Figure 4 (e) shows that mouse No.
  • FIG. 5 is a whole body imaging of a mouse injected with a cyanine dye compound having a structure of formula V, wherein Fig. 5 (a) shows In this experiment, whole mouse was imaged 4 hours after injection of a compound having the structure of formula V, and Fig. 5 (b) shows the whole body of mouse No. 1 in this experiment 8 hours after injection of a compound having the structure of formula V. Imaging, Figure 5 (c) shows systemic imaging of mice No. 1 in this experiment 12 hours after injection of a compound with structure V, and Figure 5 (d) shows that mouse No. 1 was injected with formula V in this experiment. Whole body imaging 24 hours after the structure of the compound, Figure 5 (e) shows the whole body imaging of mice No.
  • Figure 5 (f) shows the number 1 in this experiment Whole-body imaging of mice 72 hours after injection of a compound having the structure of formula V
  • Figure 5 (g) shows whole-body imaging of mice No. 1 in this experiment 96 hours after injection of a compound having the structure of formula V
  • Figure 5 ( h) Systemic imaging of mice No. 2 after injection of a compound of formula V for 4 hours in this experiment
  • Figure 5 (i) shows the whole-body imaging of mouse No. 2 in this experiment 8 hours after injection of a compound having the structure of formula V
  • Figure 5 (j) shows that mouse No. 2 was injected with the structure of formula V in this experiment.
  • FIG. 5(k) shows whole-body imaging of mice No. 2 in this experiment 24 hours after injection of a compound with structure V
  • Figure 5(1) shows small size 2 in this experiment.
  • Fig. 5 (m) shows the whole body imaging of the mouse No. 2 in this experiment 72 hours after the injection of the compound having the structure of the formula V
  • Fig. 5 (n) The whole body imaging of mouse No. 2 in this experiment after 96 hours of injection of a compound having the structure of formula V;
  • Figure 6 is a graph showing the ratio of absorption of the compound provided by the present invention to tumor cells and liver for 24 hours after injection, wherein column 1 shows the ratio of absorption of the compound of the formula III provided by the present invention to the present invention, wherein the column 2 shows a tumor.
  • curve 1 is an electron absorption spectrum of the compound provided by the present invention, wherein HPPH is used as a control, and curve 1 shows an electron absorption spectrum of a compound having a structure represented by the formula XVII. , curve 2 shows the electron absorption gamma of the compound having the structure shown by formula III;
  • Figure 8 is a view showing the imaging effect of the compound having the structure of the formula XVII provided by the present invention as a dual functional agent for tumor imaging and tumor treatment, wherein Fig. 8(a) shows whole body imaging of a compound mouse which has not been injected with an imaging function in the present experiment, Figure 8 (b) shows whole-body imaging of mouse No. 1 in this experiment 24 hours after injection of a compound having the structure of formula XVII, and Figure 8 (c) shows that mouse No. 2 was injected with the structure of formula XVII in this experiment. Whole body imaging 24 hours after compound, Figure 8 (d) shows systemic imaging of mice No. 3 in this experiment 24 hours after injection of a compound having the structure of formula XVII;
  • Fig. 9 is a graph showing the absorption effect of the compound having the structure of the formula III provided by the present invention as a dual function of tumor imaging and tumor treatment in the liver of a tumor-containing cell and a tumor-free mouse, respectively.
  • the invention discloses a cyanine dye compound, a preparation method thereof, a dual functional agent for photodynamic therapy and a preparation method thereof, and those skilled in the art can learn from the contents of the present article and appropriately improve the process parameters. It is specifically noted that all such similar substitutions and modifications will be apparent to those skilled in the art and are considered Included in the present invention.
  • the method and the application of the present invention have been described in the preferred embodiments, and it is obvious that the method and application described herein may be modified or appropriately modified and combined without departing from the scope of the present invention. The technique of the present invention is applied.
  • the reagents used in the present invention are commercially available.
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the product was further purified by preparative silica gel TLC.
  • the mixed solution (volume ratio 95:5) was eluted to obtain a compound having the structure of the formula XXII.
  • R' was a maleimide in the compound of the formula , the yield was 44%.
  • the present invention provides a cyanine dye-photosensitive agent conjugate having the structure of formula XVII, and the results are as follows:
  • mice with colon 26 tumors were selected and prepared intravenously with 1% Tween 80 and 5% glucose.
  • the compound solution was administered at a dose of 0.3 mol/kg intravenously to assess the ability of these compounds to absorb and visualize in mice.
  • the mice were subjected to whole body imaging at different time points, and the imaging was performed using an ex. 710-740 nm, em. 800 long pass filter.
  • the intermediates having the structure represented by the formula xvm were detected as a control, and the imaging effects of the compounds having the structures of the formulas m, IV and V were detected and analyzed.
  • imaging experiments were performed on 3 rats and mice.
  • two mice were imaged and respectively, 4 hours, 8 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours after the injection of the compound solution, The imaging effect of the mice was recorded at 96 hours.
  • the whole body imaging effect of the mouse injected with the intermediate of the structure of the formula XVIII is shown in Fig. 2; the whole body imaging effect of the mouse injected with the compound having the structure of the formula m is shown in Fig. 3; the compound having the structure of the formula IV is injected.
  • the whole body imaging effect of the mouse is shown in Fig. 4; the whole body imaging effect of the mouse injected with the cyanine dye compound having the structure of the formula V is shown in Fig. 5.
  • Example 14 The present invention provides an absorption ratio detection of a compound
  • mice with colon 26 tumors were selected and injected with a compound solution containing 1% Tween 80 and 5% glucose at an intravenous dose of 0.3 mol/kg to evaluate the absorption and fluorescence imaging of these compounds in mice.
  • a compound solution containing 1% Tween 80 and 5% glucose at an intravenous dose of 0.3 mol/kg to evaluate the absorption and fluorescence imaging of these compounds in mice.
  • Ability. Whole-body imaging of the mice at different time points was performed using an ex. 710-740 nm, em. 800 long-pass filter.
  • a compound containing an aminosulfuric acid group is as The compound of the structure shown by the formula III exhibits the best absorption activity, and the absorption activity of the compound to which the aminosulfuric acid group is attached is generally higher than that of the compound to which the p-aminothioether group is not attached.
  • Example 15 The present invention provides dual functional electronic spectra for tumor imaging and tumor therapy
  • the dual functional agent for tumor imaging and tumor treatment provided by the present invention: a compound having the structure of formula m and formula XVII is subjected to electron absorption optical detection in an equimolar concentration of methanol (5 ⁇ /L), as shown in FIG. Shown. At the same time, a commercially available cyanine dye compound HPPH was selected as a control. From the figure, it is understood that the compound having the formula III and the formula XVII has a distinct absorption peak at 660 nm and 835 nm, respectively. Meet the expected value.
  • Example 16 In vivo Fluorescence Imaging Effect Analysis of Dual Functional Agents for Tumor Imaging and Tumor Therapy Provided by the Invention
  • mice having the colon cancer 26 cells and the colon cancer 26 cells were injected with a compound having the structure of the formula III at a dose of 0.3 ⁇ /kg, and the in vivo imaging of the two mice was shown in Fig. 9 24 hours after the injection. Shown. In the figure, the livers of these two mice accumulate compounds. The mice in the lungs containing tumor cells have significantly more dyes in the lungs than in the mice without tumor cells (as shown by the depth of 7mm ⁇ 15mm). .

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Abstract

公开了菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法。提供了一种菁染料化合物，该化合物与多种标示物相连，提高了染料与肿瘤细胞结合的准确度，能够有效地降低本底值，并避免在肝脏中的过多残留。提供的菁染料化合物在2'''位置上与光敏剂进行共轭，使肿瘤对该轭合物的吸收效果大大提高。

Description

菁染料化合物及其制备方法、 用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法 本申请要求于 2012年 12月 28 日提交中国专利局、 申请号为 201210598014.9、 发明名称为 "菁染料化合物及其制备方法、 用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备 方法" 的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及医药领域， 特别涉及菁染料化合物及其制备方法、 用于光动力学疗法 的双重功能剂及其制备方法。 背景技术
据世界卫生组织 (WHO)统计,每年世界有 1000万人患上恶性肿瘤， 而死于恶性肿 瘤的人数约 600万,占全球死亡人数的 12%。 我国每年新增恶性肿瘤患者 180万,死亡 人数为 140万,平均每 3分钟就有 1.3人死于恶性肿瘤,而且恶性肿瘤的发病率呈急剧上 升的趋势。
成像技术是肿瘤研究和临床治疗不可或缺的工具之一， 目前已有多种非荧光体内 成像技术如： 计算机断层扫描技术（ CT )、 核磁共振技术（MRI )、 正电子发射断层扫 描技术（PET )等。 这些方法的最大问题在于特异性和敏感性不足； 可见光成像技术 的肿瘤检测分辨率较高，其信号能提供生物学组织的分子信息并显示重要生理参数的 变化， 其中， 荧光成像技术利用成像剂对肿瘤细胞进行标记， 从而对肿瘤细胞成像， 达到更好的分辨效果。 菁染料化合物可作为肿瘤成像剂使用， 其成像釆用的的仪器无 须入侵生物体内， 且用普通的 LED屏即可实现对肿瘤的成像。
但是大多数菁染料并不具备对特定器官及组织的选择性， 而必须与生物活性载 体， 如蛋白质、 多肽、 脂类、 糖类等标示物相连接才可能使染料与靶标结合进入特定 区域。 因此， 目前可作为成像剂的菁染料普遍存在靶向性不足的缺点， 易在肝脏中残 留， 且通常在体内具有较高的本底值。
另外， 由于菁染料具有产生活性氧的能力， 在治疗肿瘤的光动力学疗法 (PDT)中 亦可作为光敏剂。 PDT是一种联合利用光敏剂通过光动力学反应选择性地治疗肿瘤等 疾病的新型疗法。 PDT治疗方法无系统、 器官或组织毒性， 且是非侵入性的， 可作为 主要或辅助手段重复使用。 但是， 不同结构的菁染料性质不同， 在 PDT疗法中的作 用亦不相同， 目前， 经常釆用的份菁类菁染料为 OXO或 MC540, 但前者的稳定性不 强，更倾向于做为光敏剂使用， 而后者的光敏作用较弱，更适合用于肿瘤细胞的检测。
因此， 能够兼具光敏剂和成像剂的双重功能剂的开发成为了研究的热点， 菁染料 与光敏剂轭合而形成的轭合物具有良好的光敏性和成像效果，非常适合作为光动力学 疗法中双重功能剂的使用。这类化合物包括菁染料 Cy5与抗体结合制成的生物芯片或 菁染料-肽的轭合物等， 但是这类化合物是以抗体作为标示物， 而这会使免疫原及等 离子体半衰期受到影响， 更重要的是， 由于标示物与靶标分子的结合具有特异性， 使 得这类轭合物的使用具有很大的局限性。
综上，具有良好靶向性和低本底值的肿瘤成像剂和在光动力学疗法中的双重功能 剂仍有待开发。 发明内容
有鉴于此， 本发明提供一种菁染料化合物及其制备方法、 用于光动力学疗法的双 重功能剂及其制备方法。 本发明提供的菁染料化合物作为成像剂成像效果良好， 作为 光动力学疗法中双重功能剂使用范围更广， 治疗和成像效果皆良好。
本发明提供了一种具有如式 I所示结构的化合物
Figure imgf000004_0001
式 I
其中， 、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团、 確酸化基团；
R3、 R4独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH、 -NH2;
X选自 -H、 -COOH、 -N¾、
Figure imgf000004_0002
-NH-CO-A2、 -CO-NH-A3;
Y选自 -0-、 -S -、 -NH -、 -CH2-或 Y不存在， 为一单键；
Z选自 -H、 -COOH、 -COOEt、 -N¾、 -NH-A^ -NH-CO-A2、 -CO-NH-A4;
Ai, A2、 A3和 A4独立地为任意取代基。
本发明提供的具有式 I所示结构的化合物为菁染料化合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供给的化合物中包括具有如式 II所示的结构 的化合物
S03 S03H
Θ
式 II
其中， X为 -H、 COOH、 -N¾、 -CO-NH-A3中的任意一种；
Z为 -H、 -C00H、 -C00Et、 -NH2、 -C0-NH-A4中的任意一种；
A3为肽类、 糖类或叶酸衍生物；
A4为 -C6¾、 DOTA、 DTPA、 肽类、 糖类或叶酸汙生物。
在本发明的另一些实施例中， 本发明提供给的化合物具有如式 III〜式 IX任意一 项所示的结构
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
式 VII
Figure imgf000007_0001
式 X。
本发明提供的菁染料化合物是一类新型的菁染料， 可特异性的定位于肿瘤组织 中， 且相对于正常组织而言， 其对肿瘤有着更优选的定位功能。
在本发明的一些实施例中， 本发明提供的化合物包括具有如式 XI所示的结构的 化合物
R3 R4
A4
式 XI
N
其中， Y为 0、 S、 -NH -、 -CH2-或 Y不 H
i o存在， 为一单键；
、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团或確酸化基团；
R3、 R4独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH或 -NH2;
P^ -P^-k^ -H、 马来酰亚胺或 F-18 , 1-124取代的马来酰亚胺类似物； 其中， A5为羰基， 烷基或芳基链， 6为马来酰亚胺、 F-18 , 1-124取代的马来酰亚胺类似物、 肽类、 糖类、 叶酸、 四吡咯环或被还原的四吡咯环；
A4为- (CH2)n-PS; 其中， n=0~6, PS为： 糖基、 四吡咯环或被还原的四吡咯环、 RGD肽、 iRGD肽、 DOTA、 DTPA或三氨基酯；
优选地， 四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素 酰亚胺。
在本发明的另一 ΧΠ所示的结构
Figure imgf000008_0001
式 ΧΠ
其中， A4为 RGD肽、 iRGD肽、糖基、 DTPA、 DOTA、三氨基酯或为 -(CH2)n-PS; 中， n=0~6, PS具有如式 XIII、 式 XIV或式 XV所示的结构；
Figure imgf000009_0001
XIII
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
式 XV
其中， =代表单键或双键； Qi、 Q2独立为 -0-, 烷基， 芳基或被还原的芳基； R5、 R6独立为烷基或用 F- 18标记的烷基， 碘苄基或用 I- 124标记的碘苄基。
在本发明的另一些实施例中， 本发明提供的化合物具有如式 XVI或式 XVII所示 的结构
Figure imgf000010_0001
式 XVII。
本发明提供的化合物使光敏剂在 2"'位置上与菁染料进行共轭， 由于共轭体系的 存在， 可增大肿瘤对其的吸收效果。 另外， 本发明还提供了一种合成具有如式 I所示结构的化合物的中间体， 具有如 式 XVIII〜式 XXII任意一项所示的结构
Figure imgf000011_0001
式 I
其中， 、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团、 確酸化基团；
R3、 R4独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH、 -NH2;
X选自 -H、 -COOH、 -N¾、
Figure imgf000011_0002
-NH-CO-A2、 -CO-NH-A3;
Y选自 -0-、 -S -、 -NH -、 -C¾-或 Y不存在， 为一单键；
Z选自 -H、 -COOH、 -COOEt、 -N¾、 -NH-A^ -NH-CO-A2、 -CO-NH-A4;
Ai, A2、 A3和 A4独立地为任意取代基；
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0004
式 XIX
Figure imgf000012_0001
式 χχπ
其中， R'为马来酰亚胺、 含或不含 1-124和 /或 F-18的马来酰亚胺类似物、 含或 不含 1-124和 /或 F-18的四吡咯环、 被还原的四吡咯环、 RGD肽、 iRGD肽、 糖基、 DOTA、 DTPA、 三氨基酯中的任意一种；
优选地， 四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素 酰亚胺。
本发明提供的中间体， 亦可作为菁染料， 用于制备治疗肿瘤的药物。
本发明还提供了一种具有如式 I所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用和 /或在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用；
Figure imgf000013_0001
式 I
其中， 、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团、 確酸化基团；
R3、 R4独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH、 -NH2;
X选自 -H、 -COOH、 -N¾、
Figure imgf000013_0002
-NH-CO-A2、 -CO-NH-A3;
Y选自 -0-、 -S -、 -NH -、 -C¾-或 Y不存在， 为一单键；
Z选自 -H、 -COOH、 -COOEt、 -N¾、 -NH-A^ -NH-CO-A2、 -CO-NH-A4;
Ai, A2、 A3和 A4独立地为任意取代基。
在本发明的一些实施例中，本发明提供了如式 II所示结构的化合物在制备肿瘤成 像剂中的应用
Figure imgf000013_0003
式 II
其中， X为 -H、 -COOH、 -NH2、 -CO-NH-A3中的任意一种；
Z为 -H、 -COOH、 -COOEt、 -NH2、 -CO-NH-A4中的任意一种；
A3为肽类、 糖类或叶酸^^生物；
A4为 -C6¾、 DOTA、 DTPA、 肽类、 糖类或叶酸汙生物。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供了具有如式 IV〜式 X任意一项所示结构 的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
ΙΙΙΛ
Figure imgf000015_0002
-£l- lOZND/工：) d 6mOI/ OZ OAV
Figure imgf000016_0001
式 X。
本发明还提供了具有如式 XI所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗 的双重功能剂中的
Figure imgf000016_0002
式 XI
其中， Y为 0、 S、 -NH -、 -CH2-或 Y不存在， 为一单键；
、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团或確酸化基团；
R3、 R4独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH或 -NH2;
P^ -P^-k^ -H、 马来酰亚胺或 F-18 , 1-124取代的马来酰亚胺类似物； 其中，
A5为羰基， 烷基或芳基链， 6为马来酰亚胺、 F-18 , 1-124取代的马来酰亚胺类似物、 肽类、 糖类、 叶酸、 四吡咯环或被还原的四吡咯环；
A4为- (CH2)n-PS; 其中， n=0~6, PS为： 糖基、 四吡咯环或被还原的四吡咯环、 RGD肽、 iRGD肽、 DOTA、 DTPA或三氨基酯；
优选地， 四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素 酰亚胺。
在本发明的另一些实施例中， 还提供了具有如式 ΧΠ所示结构的化合物在制备用 于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
Ό3Η 式 χπ
其中， Α4为 RGD肽、 iRGD肽、糖基NA C、II DTPA、 DOTA、三氨基酯或为 -(CH2)n-PS; , η=0~6, PS具有如式 XII 示的结构；
Figure imgf000017_0001
式 XV
其中， =代表单键或双键； Q!、 Q2独立为 -0-, 烷基， 芳基或被还原的芳基; R5、 R6独立为烷基或用 F-18标记的烷基， 碘苄基或用 1-124标记的碘苄基。
在本发明的另一些实施例中，还提供了具有如式 XVI或式 XVII所示结构的化合 物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
Figure imgf000018_0001
XVI
Figure imgf000018_0002
式 XVII。
本发明将对氨基硫醚的结构引入了化合物中， 并在 2"，位置上进行共轭， 由于在 2"，位置上形成了一个稳定的共轭体系， 更易在辐射条件下形成具有活性的氧， 这使 肿瘤对光敏剂的吸收效果大大提高。
本发明提供了具有如式 xvm〜式 XXU中任意一项所示结构的中间体在制备肿瘤 成像剂和 /或用于肿瘤 治疗的双重功能剂中的应用
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
O 03H
〇
式 χχπ
其中， R'为 -C6¾、 马来酰亚胺、含或不含 1-124和 /或 F-18的马来酰亚胺类似物、 含或不含 1-124和 /或 F-18的四吡咯基团、 四 H ,
o吡 被还原的四吡咯环、 RGD肽、 iRGD肽、 糖基、 DOTA、 DTPA、 三氨基酯中的任意一种；
优选地， 四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素 酰亚胺。
本发明提供了一种具有如式 XVIII、 式 XIX或式 XX所示结构的中间体的制备方 法， 包括以下步骤：
步骤 1 :取如式 ΧΧΙΠ所示结构的化合物，在磷酰氯、 DMF和苯胺存在的条件下, 进行第一维尔斯迈尔 -哈克 -阿诺德反应， 制得具有如式 XXIV所示结构的化合物； 步骤 2: 取具有如 XXIV所示结构的化合物， 与具有式 XXV所示结构的化合物 进行第一取代反应，
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
式 XXV 其中， R7选自 -H、
Figure imgf000021_0002
或 -COOH。
本发明还提供了一种具有如式 XXI 所示结构的中间体的制备方法， 包括以下步 骤：
步骤 1 : 取 4-羧基环己酮， 在磷酰氯和 DMF存在条件下进行第二维尔斯迈尔 - 哈克 -阿诺德反应反应 , 制得具有如式 XXVI所示结构的化合物； 步骤 2: 取具有如式 XXVI所示结构的化合物与具有式 XXV所示结构的化合物 进行第二取代反应，
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
式 XXV。
优选地， 在制备具有如式 XXI所示结构的中间体的制备方法步骤 2之后还包括： 取具有如式 XXI所示结构的中间体， 在 BOP和 DMF存在条件下与 R'-NH2进行第三 取代反应， 制得具有式 ΧΧΠ所示结构的中间体；
其中， R，为马来酰亚胺、 马来酰亚胺类似物、 四吡咯环或被还原的四吡咯环； 优选地， 四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素 酰亚胺；
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000023_0001
式 XXII。
本发明还提供了一种具有如式 m、 式 ιν、 式 、 式 vm或式 IX所示结构的化 合物的制备方法， 包括以下步骤：
步骤 1 :取如式 ΧΧΙΠ所示结构的化合物，在磷酰氯、 DMF和苯胺存在的条件下， 进行第一维尔斯迈尔 -哈克 -阿诺德反应， 制得具有如式 XXIV所示结构的化合物； 步骤 2: 取具有如式 XXIV所示结构的化合物， 与具有式 XXV所示结构的化合 物进行第一取代反应， 生成具有式 XVIII、 式 XIX或式 XX所示结构的中间体；
步骤 3:取具有式 XVIII、式 XIX或式 XX所示结构的中间体，分别与具有式 XXVII 结构的化合物进行
Figure imgf000023_0002
式 in
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
或 -COOH; X选自 -H、 -COOH或 -NH2。
本发明还提供了一种具有如式 X所示结构的化合物的制备方法， 包括以下步骤： 步骤 1 :取如式 ΧΧΙΠ所示结构的化合物，在磷酰氯、 DMF和苯胺存在的条件下， 进行第三维尔斯迈尔 -哈克 -阿诺德反应， 制得具有如式 XXIV所示结构的化合物； 步骤 2: 取具有如式 XXIV所示结构的化合物， 与具有式 XXV所示结构的化合 物进行第五取代反应， 生成具有式 XIX所示结构的中间体；
步骤 3: 取具有式 XIX所示结构的中间体与 4-氨基苯硼酸， 在 Pd(PPh3)4催化下 进行第六取代反应， 即得；
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
式 XXIV
Figure imgf000028_0001
式 XXV
其中， R7为- COOH; R8为— iJ;_Q_CH2— c 。
本发明还提供了一种具有如式 VI、 式 VII或式 XVII所示结构的化合物的制备方 法， 包括以下步骤：
步骤 1 : 取 4-羧基环己酮， 在磷酰氯和 DMF存在条件下进行第二维尔斯迈尔 - 哈克 -阿诺德反应反应 , 制得具有如式 XXVI所示结构的化合物；
步骤 2: 取具有如式 XXVI所示结构的化合物与具有式 XXV所示结构的化合物 进行第二取代反应 , 制得具有式 XXI所示结构的中间体；
步骤 3: 取具有如式 XXI所示结构的中间体，在 BOP和 DMF存在条件下与具有 XXVIII所示结构的化合物、 DOTA-N¾或 DTPA-N¾进行第三取代反应， 制得具有 式 XXIX、 式 XXX或式 XXXI所示结构的中间体；
步骤 4:取具有式 XXIX、式 XXX或式 XXXI所示结构的中间体与 4-氨基苯硫酚 进行第七取代反应， 即得；
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
式 XXV
Figure imgf000029_0001
式 XXVIII
Figure imgf000030_0001
式 XXXI
Figure imgf000031_0001
式 VII
Figure imgf000032_0001
式 XVII。
与现有技术相比， 本发明提供了菁染料化合物及其制备方法、 用于光动力学疗法 的双重功能剂及其制备方法。 本发明提供的菁染料化合物与多种标示物相连， 这些标 示物的引入使菁染料化合物能够准确的与肿瘤细胞中的多种靶标分子相结合，所述靶 标分子包括： 只在肿瘤细胞或激活的内皮细胞中高度表达的 avp3整合素、 叶酸、 糖 类等， 由于提高了染料与肿瘤细胞结合的准确度， 釆用本发明提供给的菁染料作为成 像剂在肿瘤成像时能够有效地降低本底值， 并避免在肝脏中过多的残留。 并且， 本发 明提供的化合物使菁染料化合物在 2" '位置上与光敏剂进行共轭，形成菁染料-光敏剂 轭合物， 由于该共轭体系的存在， 使肿瘤对该轭合物的吸收效果大大提高， 从而提高 了该轭合物作为光动力学疗法中双重功能剂使用时对肿瘤细胞的杀伤能力， 并且， 由 于本发明提供的轭合物中菁染料部分可以与肿瘤细胞中的多种靶标分子相结合，故而 扩大了双重功能剂的使用范围。 实验表明： 本发明提供的菁染料化合物作为成像剂使 用时能够更好的与肿瘤细胞结合， 使成像本底更加纯净， 且肝脏对本发明提供的菁染 料的吸收效率较低。 而本发明提供的双重功能剂可使用与肺部、 结肠等多种肿瘤的成 像和治疗， 且成像和治疗效果良好。 附图说明
图 1为具有式 VIII、 式 IX、 式 III、 式 IV、 式 、 式 X所示结构的化合物的电子 吸收光语， 其中， 曲线 1 示具有式 VIII所示结构的化合物的电子吸收光谱， 曲线 2 示具有式 IX所示结构的化合物的电子吸收光语，曲线 3示具有式 III所示结构的化合 物的电子吸收光语， 曲线 4示具有式 IV所示结构的化合物的电子吸收光谱， 曲线 5 示具有式 V所示结构的化合物的电子吸收光语， 曲线 6示具有式 X所示结构的化合 物的电子吸收光语；
图 2为注射了具有式 XVIII结构的中间体的老鼠全身成像， 其中， 图 2 ( a )示本 实验中 1号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 4小时的全身成像， 图 2 ( b ) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 xvm结构的中间体后 8小时的全身成像， 图 2 ( c )示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 xvm结构的中间体后 12小时的全身成像， 图 2 ( d ) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 xvm结构的中间体后 24小时的全身 成像， 图 2 ( e ) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 48小时 的全身成像， 图 2 ( f) 示本实验中 1 号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 72小时的全身成像， 图 2 ( g ) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中 间体后 96小时的全身成像， 图 2 ( h ) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 XVIII结 构的中间体后 4小时的全身成像，图 2 ( i )示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 XVIII 结构的中间体后 8小时的全身成像， 图 2 (j ) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 12小时的全身成像， 图 2 ( k ) 示本实验中 2号小鼠在注射了 具有式 XVIII结构的中间体后 24小时的全身成像， 图 2 ( 1 ) 示本实验中 2号小鼠在 注射了具有式 XVIII结构的中间体后 48小时的全身成像， 图 2 ( m )示本实验中 2号 小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 72小时的全身成像， 图 2 ( n ) 示本实验 中 2号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 96小时的全身成像， 图 2 ( 0 ) 示 本实验中 3号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 4小时的全身成像，图 2( p ) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 8小时的全身成像， 图 2 ( q )示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 12小时的全身成像， 图 2 ( r ) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 24小时的全身 成像， 图 2 ( s ) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 48小时 的全身成像， 图 2 ( t )示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 XVIII结构的中间体后 72 小时的全身成像， 图 2 )示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 xvm结构的中间体 后 96小时的全身成像；
图 3为注射了具有式 III结构的化合物的老鼠全身成像， 其中， 图 3 ( a ) 示本实 验中 1号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 4小时的全身成像， 图 3 ( b ) 示本 实验中 1号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 8小时的全身成像， 图 3 ( c ) 示 本实验中 1号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 12小时的全身成像， 图 3 ( d ) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 24小时的全身成像，图 3( e ) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 48小时的全身成像，图 3( f) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 72小时的全身成像，图 3( g) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 96小时的全身成像，图 3(h) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 4小时的全身成像， 图 3 ( i) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 8小时的全身成像， 图 3 (j ) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 12小时的全身成像，图 3(k) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 24小时的全身成像，图 3( 1) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 48小时的全身成像，图 3( m ) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 72小时的全身成像，图 3(n) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 96小时的全身成像，图 3( 0 ) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 4小时的全身成像， 图 3(p) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 8小时的全身成像， 图 3 ( q) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 12小时的全身成像，图 3(r) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 24小时的全身成像，图 3( s) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 48小时的全身成像，图 3(t) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 72小时的全身成像，图 3 ) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 III结构的化合物后 96小时的全身成像；
图 4为注射了具有式 IV结构的合物的老鼠全身成像， 其中， 图 4 (a) 示本实验 中 1号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 4小时的全身成像， 图 4 (b)示本实 验中 1号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 8小时的全身成像， 图 4 (c) 示本 实验中 1号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 12小时的全身成像， 图 4 (d) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 24小时的全身成像，图 4( e) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 48小时的全身成像，图 4(f) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 72小时的全身成像，图 4( g) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 96小时的全身成像，图 4(h) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 4小时的全身成像， 图 4 ( i) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 8小时的全身成像， 图 4 (j ) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 12小时的全身成像，图 4(k) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 24小时的全身成像，图 4( 1) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 48小时的全身成像，图 4( m ) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 72小时的全身成像，图 4(n) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 96小时的全身成像，图 4( 0 ) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 4小时的全身成像， 图 4(p) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 8小时的全身成像， 图 4(q) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 12小时的全身成像，图 4(r) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 24小时的全身成像，图 4( s) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 48小时的全身成像，图 4(t) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 72小时的全身成像，图 4 ) 示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 IV结构的化合物后 96小时的全身成像； 图 5为注射了具有式 V结构的菁染料化合物的老鼠全身成像， 其中， 图 5 (a) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 4小时的全身成像， 图 5 (b) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 8小时的全身成像， 图 5 (c) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 12小时的全身成像，图 5(d) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 24小时的全身成像，图 5(e) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 48小时的全身成像， 图 5(f) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 72小时的全身成像，图 5(g) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 96小时的全身成像，图 5(h) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 4小时的全身成像， 图 5 (i) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 8小时的全身成像， 图 5 (j ) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 12小时的全身成像，图 5(k) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 24小时的全身成像， 图 5(1) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 48小时的全身成像，图 5(m) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 72小时的全身成像，图 5(n) 示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 V结构的化合物后 96小时的全身成像；
图 6为注射后 24小时肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的化合物的吸收比例，其中， 柱 1示肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的具有式 III所示结构化合物的吸收比例，其中， 柱 2示肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的具有式 IV所示结构化合物的吸收比例，其中， 柱 3示肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的具有式 V所示结构化合物的吸收比例， 其中， 柱 4示肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的具有式 VIII所示结构化合物的吸收比例； 图 Ί为本发明提供的化合物的电子吸收光谱,其中， HPPH作为对照， 曲线 1示具 有式 XVII所示结构的化合物的电子吸收光谱，曲线 2示具有式 III所示结构的化合物 的电子吸收光语；
图 8本发明提供的具有式 XVII结构的化合物作为肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功 能剂的成像效果， 其中， 图 8 (a)示本实验中未注射具有成像功能的化合物小鼠的全 身成像， 图 8 (b) 示本实验中 1号小鼠在注射了具有式 XVII结构的化合物后 24小 时的全身成像， 图 8 (c)示本实验中 2号小鼠在注射了具有式 XVII结构的化合物后 24小时的全身成像， 图 8 (d)示本实验中 3号小鼠在注射了具有式 XVII结构的化合 物后 24小时的全身成像；
图 9本发明提供的具有式 III结构的化合物作为肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能 剂分别在含肿瘤细胞和不含肿瘤细胞的老鼠肝脏的吸收效果对比图。 具体实施方式
本发明公开了菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其 制备方法， 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指 出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为 包括在本发明。 本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显 能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更 与组合， 来实现和应用本发明技术。
本发明釆用的试剂均可由市场购得。
下面结合实施例， 进一步阐述本发明： 实施例 1 具有式 XVIII所示结构的中间体制备
制备流程如下式所示：
Figure imgf000036_0001
0°C条件下，取 10 ml含有 1 mmol的 N, N-二甲基甲酰胺 (DMF)的二氯甲烷溶液， 在搅拌下緩慢的滴入 1 mmol的碑酰氯， 继续搅拌 1小时， 加入 2 mmol的环己酮 ( XXIIIA所示化合物， 即式 ΧΧΙΠ所示化合物中取代基 R7为 -H的化合物）， 然后加 热回流 1小时， 冷却并加入苯胺和乙醇 (体积比 1:1)的混合液， 继续搅拌 30分钟， 所 得溶液倒入碎水和浓盐酸的混合物中， 并在 4。C温度下冷藏过夜。 过滤并用冷水和乙 醚洗涤沉淀， 最后减压干燥， 得到如式 XXIVA (即式 XXIV所示化合物中取代基 R8 为 -H的化合物）所示结构的化合物， 收率 45%。
取 2mmol如式 XXIVA所示结构的化合物 （即式 XXIV所示化合物中取代基 R8 为 -H的化合物）、 lmmol如式 XXV所示结构的化合物与 4mmol无水醋酸钠 ,溶于 25ml 无水乙醇中， 然后将所得混合液在室温条件下和氮气环境中搅拌过夜。 旋转蒸发去除 溶剂， 在所得的残留物中滴加乙醚， 至产生沉淀。 沉淀釆用硅胶柱色谱进一步纯化， 洗脱剂釆用二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9:1),得到具有 xvm所示的中间体， 收 率 42%。 实施例 2 具有式 XIX和 XX所示结构的中间体制备
制备流程如下式所示：
Figure imgf000037_0001
太 XX
0°C条件下， 取 10ml含有 lmmol的 N, N-二甲基甲酰胺 (DMF)的二氯甲烷溶液 搅拌， 緩慢的滴入 lmmol的磷酰氯， 继续搅拌 1小时， 加入 2mmol的 4-羧基环己酮 ( XXIII B所示化合物， 即式 ΧΧΙΠ所示化合物中取代基 R?为 -COOH的化合物）， 然 后加热回流 1小时，冷却并加入苯胺和乙醇 (体积比 1:1)的混合液，继续搅拌 30分钟， 所得溶液倒入碎水和浓盐酸的混合物中， 并在 4°C温度下冷藏过夜。 过滤并用冷水和 乙醚洗涤沉淀， 最后减压干燥， 得到如式 XXIV B (即式 XXIV所示化合物中取代基 的化合物（即式 XXIV所示化合物中取
Figure imgf000037_0002
取 2mmol如式得到如式 XXIV B (即式 XXIV所示化合物中取代基 R8为- COOH 的化合物）、 式 XXIV C所示结构的化合物 （即式 XXIV所示化合物中取代基 R8为 lmmol如式 XXV所示结构的化合物与
Figure imgf000037_0003
4mmol无水醋酸钠， 溶于 25ml无水乙醇中， 然后将所得混合液在室温条件下和氮气 环境中搅拌过夜。 旋转蒸发去除溶剂， 在所得的残留物中滴加乙醚， 至产生沉淀。 沉 淀釆用硅胶柱色谱进一步纯化， 洗脱剂釆用二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9:1), 洗 脱得到主产物为具有式 XIX所示的中间体， 收率 42% , 继续洗脱得到副产物为具有 式 XX所示的中间体， 收率 22%。
对具有式 XX所示结构的中间体进行检测， 结果如下：
UV-vis max (in MeOH): 820 nm; 1HNMR (400 MHz, CD30D): δ 8.60 (d, 2H, J = 14 Hz), 8.26 (d, 2H, J = 10 Hz), 7.99 (m, 4H), 7.62-7.69 (m, 5H), 7.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.10 (m, 1H), 6.43 (d, 2H, J = 14 Hz), 4.35 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 2.82-3.00 (m, 8H), 1.87-2.15 (m, 22H),. EIMS (m/z): 991 (M+ +2Na)。 实施例 3 具有式 XIX所示结构的中间体制备
制备流程如下式所示：
Figure imgf000038_0001
0°C条件下， 取 10ml含有 lmmol的 N, N-二甲基甲酰胺 (DMF)的二氯甲烷溶液 搅拌， 緩慢的滴入 lmmol的磷酰氯， 继续搅拌 1小时， 加入 2mmol的 4-乙酸甲酯基 环己酮 (ΧΧΙΠ C所示化合物， 即式 XXIV所示化合物中取代基 R7为 。_C¾_CH3的 化合物）， 然后加热回流 1小时， 冷却并加入苯胺和乙醇 (体积比 1:1)的混合液， 继续 搅拌 30分钟， 所得溶液倒入碎;水和浓盐酸的混合物中， 并在 4。C温度下冷藏过夜。 过滤并用冷水和乙醚洗涤沉淀， 最后减压干燥， 得到如式 XXIV D (即式 XXIV所示 化合物中取代基 R8为 _ _。_ e 的化合物）所示结构的化合物， 收率 43%。
取 2mmol如式 XXIV D所示结构的化合物 （即式 XXIV所示化合物中取代基 R8 为 _l。_e¾_eH3的化合物）、 lmmol如式 XXV所示结构的化合物与 4mmol无水醋酸 钠， 溶于 25ml无水乙醇中， 然后将所得混合液在室温条件下和氮气环境中搅拌过夜。 旋转蒸发去除溶剂， 在所得的残留物中滴加乙醚， 至产生沉淀。 沉淀釆用硅胶柱色谱 进一步纯化， 洗脱剂釆用二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9:1), 洗脱得到主产物为具 有式 XIX所示的中间体， 收率 42%。 实施例 4 具有式 XXI所示结构的中间体的制备
制备流程如下式所示：
Figure imgf000039_0001
乙醇 S(¾ S¾H 太 XXIII B 式 XXVI 无水醋酸钠 xxi
0°C条件下， 取 10ml含有 lmmol的 N, N-二甲基甲酰胺 (DMF)的二氯甲烷溶液 搅拌， 緩慢的滴入 lmmol的磷酰氯， 继续搅拌 1小时， 加入 2mmol的 4-羧基环己酮 ( XXIII B所示化合物， 即式 ΧΧΙΠ所示化合物中取代基 R7为 -COOH的化合物）， 然 后加热回流 1小时，冷却并加入苯胺和乙醇 (体积比 1:1)的混合液，继续搅拌 30分钟， 所得溶液倒入碎水和浓盐酸的混合物中， 并在 4。C温度下冷藏过夜。 过滤并用冷水和 乙醚洗涤沉淀， 最后减压干燥， 得到如式 XXVI所示结构的化合物， 收率 48%。
取 2mmol如式 XXVI所示结构的化合物、 lmmol如式 XXV所示结构的化合物， 溶解于无水 DMF中， 然后将所得混合液在室温条件下和氮气环境中搅拌 24小时。旋 转蒸发去除溶剂， 在所得的残留物中滴加乙醚， 至产生沉淀。 沉淀釆用硅胶柱色谱进 一步纯化， 洗脱剂釆用二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9:1), 洗脱得到主产物为具有 式 XXI所示的中间体， 收率 42%。
对具有式 XXI所示结构的中间体进行检测， 结果如下：
UV-vis max (in MeOH): 820 nm, 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (d, 2H, J = 14 Hz), 8.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.63 (dt, 2H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.48 (dt, 2H, J = 7.6, 0.8 Hz), 6.41 (d, 2H, J = 14 Hz), 4.37 (t, 4H, J = 7.2 Hz), 3.15-3.18 (m, 2H), 2.90 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 2.67-2.76 (m 3H), 2.08-2.12 (m, 4H), 2.03 (s, 12H), 1.96-2.00 (m, 4H). EIMS (m/z): 915 (M+ +2Na)。 实施例 5 具有式 VIII所示结构的化合物的制备
取 20ml含有 lOmmol苯硫酚和 lmmol本发明实施例 1制备的具有式 XVIII所示 结构中间体的无水 DMF溶液， 室温条件下和氮气环境中搅拌 12小时。旋转蒸发去除 溶剂， 用二乙醚洗涤沉淀， 并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化， 洗脱剂釆用二氯 甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9:1), 洗脱得到得到具有式 VIII所示结构的化合物， 收 率 78%。
对本发明提供的化合物进行检测， 结果如下：
UV-vis max (in MeOH): 831 nm; 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (d, 2H, J = 14 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 14 Hz), 7.95 (t, 4H, J = 9.2 Hz), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.44 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.10-7.12 (m, 1H), 6.36 (d, 2H, J = 14 Hz), 4.24 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 2.82-2.94 (m, 8H), 1.93-2.10 (m, 10H), 1.78 (s, 12H). EIMS (m/z): 945 (M+ +2Na)。 实施例 6 具有式 IX所示结构的化合物的制备
取 20ml含有 lOmmol 4-羧基苯硫酚和 lmmol本发明实施例 1制备的具有式 XVIII 所示结构中间体的无水 DMF溶液， 室温条件下和氮气环境中搅拌 12小时。旋转蒸发 去除溶剂， 用二乙醚洗涤沉淀， 并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化， 洗脱剂釆用 二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9: 1), 洗脱得到得到具有式 IX所示结构的化合物， 收率 83%
对本发明提供的化合物进行检测， 结果如下：
UV-vis max (in MeOH): 837 nm, 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.87 (d, 2H, J =
14 Hz), 8.15 (d, 2H, J = 14 Hz), 7.91-7.99 (m, 6H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.44 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.40 (d, 2H, J = 14 Hz), 4.27 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 2.85-2.92 (m, 8H), 1.93-2.10 (m, 10H), 1.77 (s, 12H). EIMS (m/z): 989 (M+ +2Na)。 实施例 7具有式 IV所示结构的化合物的制备
取 20ml含有 lOmmol 4-氨基苯硫酚和 lmmol本发明实施例 2制备的具有式 XIX 所示结构中间体的无水 DMF溶液， 室温条件下和氮气环境中搅拌 12小时。旋转蒸发 去除溶剂， 用二乙醚洗涤沉淀， 并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化， 洗脱剂釆用 二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9: 1), 洗脱得到得到具有式 IV所示结构的化合物， 收率 73%
对本发明提供的具有式 IV所示结构的化合物进行检测， 结果如下：
UV-vis max (in MeOH): 829 nm, ^MR (400 MHz, CD3OD): δ 9.00 (d, 2H, J = 14 Hz), 8.22 (d, 2H, J= 14 Hz), 7.91-8.02 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 4H), 7.44 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.62 7.10 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.38 (d, 2H, J= 14 Hz), 4.34 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 2.82-2.94 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 10H), 1.85 & 1.82 (s, 12H), 1.24 (t, 3H, J= 7.2 Hz ). EIMS (m/z): 1032 (M+ +2Na)。 实施例 8 具有式 V所示结构的化合物的制备
取 20ml含有 lOmmol 4-氨基苯硫酚和 lmmol本发明实施例 2或 3制备的具有式 XX所示结构中间体的无水 DMF溶液， 室温条件下和氮气环境中搅拌 12小时。 旋转 蒸发去除溶剂， 用二乙醚洗涤沉淀， 并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化， 洗脱剂 釆用二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9: 1), 洗脱得到得到具有式 V所示结构的化合 物， 收率为 77%
对本发明提供的具有式 V所示结构的化合物进行检测， 结果如下：
UV-vis (in MeOH): 825 nm, ^MR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (d, 2H, J = 14
Hz), 8.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 7.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.60-7.63 (m, 4H), 7.48 (dt, 2H, J= 7.6, 0.8 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.39 (d, 2H, J = 14 Hz), 4.29 (t, 4H, J =
7.2 Hz), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.80-2.96 (m, 3H), 2.85 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 1.92-2.12 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.83 (s, 6H).. EIMS (m/z): 1079 (M+ +2Na)。 实施例 9 具有式 X所示结构的化合物的制备
取 1.8mmol 4-氨基苯硼酸和 lmmol本发明实施例 2或 3中制备的具有式 XX所示 结构中间体， 用水溶解后加入 0.065mmol的 Pd(PPh3)4, 所得溶液加热回流 12小时进 行反应 , 反应过程用可见 /近红外光谱监测， 当具有式 XX所示结构中间体反应完全， 停止反应。 将反应液冷却至室温， 真空下去除水。 用乙醚进行沉淀， 并用硅胶色谱柱 对沉淀进行进一步纯化， 洗脱剂釆用二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9: 1) , 洗脱得到 具有式 X所示结构的化合物， 收率为 48%。
对本发明提供的具有式 X所示结构的化合物进行检测， 结果如下：
UV-vis max (in MeOH): 787 nm, 1HNMR (400 MHz, CDC13): 8.07 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.94 (t, 4H, J = 8.0 Hz), 7.53-7.61 (m, 6H), 7.40-7.44 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 4H), 6.23 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.21- 4.27 (t, 6H), 3.02- 3.05 (m,4H), 2.86-2.92 (m, 6H), 1.90-2.03 (m, 10H), 1.59 (s, 12H), 1.27-1.32 (m, 3H). EIMS (m/z): 1000 (M+ +2Na)。 实施例 10 具有式 XXII所示结构的中间体的制备
取 O. l lmmol本发明实施 4中制备的具有式 XXI结构的中间体、 0.074mmolN- ( 2- 氨基乙基） 马来酰亚胺三氟乙酸盐以及 O. l lmmol 苯并三氮唑 -1-基氧基三 (二甲基氨 基)磷鎗六氟磷酸盐 （BOP ), 溶解于无水 DMF 中， 制成反应， 取上述反应液在室温 条件下和氩气环境中搅拌 12小时。 反应完全后 （用 TLC法检测）， 减压抽滤去除溶 剂， 所得晶体用二乙醚洗涤， 得到产物， 然后用制备型硅胶 TLC对所得产物进一步 纯化， 洗脱剂釆用二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 95:5) , 洗脱得到得到具有式 XXII 结构的化合物， 当式 ΧΧΠ所示的化合物中 R'为马来酰亚胺时， 收率 44%。
对本发明提供的具有式 ΧΧΠ结构中 R'为马来酰亚胺的化合物进行检测， 结果如 下：
UV-vis max (in MeOH): 820 nm, 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (d, 2H, J = 14 Hz), 8.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.68 ( 2H, J = 9.2 Hz), 7.63 (dt, 2H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.49 (dt, 2H, J = 7.6, 0.8 Hz), 6.89 (s, 2H), 6.45 (d, 2H, J = 14 Hz), 4.40 (t, 4H, J = 7.2 Hz), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 4H, J = 7.6 Hz), 2.55-2.65 (m, 3H), 2.08-2.12 (m, 4H),
2.03 (s, 12H), 1.96-2.02 (m, 4H),. EIMS (m/z): 1037 (M+ +2Na)。 实施例 11 具有式 XVII结构的菁染料-光敏剂轭合物的制备
取 O. l lmmol本发明实施 4中制备的具有式 XXI结构的中间体、 0.074mmol具有 式 XXVIII所示结构的化合物以及 O. l lmmol苯并三氮唑 -1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鎗 六氟磷酸盐（BOP ), 溶解于无水 DMF中， 制成反应液， 取上述反应液在室温条件下 和氩气环境中搅拌 12小时。 反应完全后 （用 TLC法检测）， 减压抽滤去除溶剂， 所 得晶体用二乙醚洗涤， 得到产物， 然后用制备型硅胶 TLC对所得产物进一步纯化， 洗脱剂釆用二氯甲烷和甲醇的混合液 (体积比 9:1),洗脱得到得到具有式 XXIX结构化 合物， 收率 55%。
取 0.003mmol上述具有式 XXIX结构的化合物和 0.33mmol 4-氨基苯硫酚溶解于 无水 DMF溶液中，在室温条件下和氮气环境中搅拌 12小时，所得晶体用二乙醚洗涤， 得到产物， 然后用制备型硅胶 TLC对所得产物进一步纯化， 洗脱剂釆用二氯甲烷和 甲醇的混合液 (体积比 86:17), 洗脱得到得到具有式 XVII结构的合物， 收率 54%。
对本发明提供具有式 XVII结构的菁染料-光敏剂轭合物进行检测， 结果如下：
UV-vis ληι χ (in MeOH): 660, 835 nm;lHNMR (400Mhz, CDC13-10% CD30D): δ 9.56 (singlet, IH, meso-H), 9.55 (singlet, IH, meso-H), 9.08 (brs, 2H, NH), 8.64 (d, 2H, J = 14 Hz), 8.44 (singlet, IH, meso-H), 8.39 (d, 2H, J = 14 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41-7.44 (m, 4H), 7.24-7.36 (m, 4H), 6.84 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.41 (t, 2H, J = 8 Hz), 6.01 (brs, IH, NH), 5.75-5.79 (m, CH3CHOhexyl), 5.63 (brs, IH, NH), 5.02 (dd, AB system 2H, 151-CH2, J = 19.6 Hz), 4.58 (m, IH, 17-H), 4.11 (m, IH, H-18), 3.35-3.61 (m, 4H, 8-CH2CH3 & -OCH2-Hexyl), 3.05 (singlet, 3H, ring-CH3), 3.00 (singlet, 3H, ring-CH3), 2.27-2.73 (m, 21H, -(NHCH2)2-, ring-CH3, 172-CHH, 172-CHH, 171- CHH), 1.98 (d, 3H, CH3CH-Ohexyl, J = 7.2 Hz), 1.15-1.88 (m, 20H),. 1.21-1.49 (m, 17H, -2CH2-Hexyl), 171- CHH, 18-CH3, -CH2-Hexyl, -(NHCH2)2-), 8-CH2CH3, -CH2-Hexyl), 0.64 (t, 3H, CH3-Hexyl, J = 6.8 Hz); EIMS (m/z): 1665 (M+ +2Na)。 实施例 12本发明提供的化合物的紫外光谱检测
化合物的电子吸收光语如图 1所示， 从该图中可知本发明提供的具有式 VIII、 式
IX、 式 III、 式 IV、 式 V、 式 XVII所示结构的化合物在 750nm到 860nm之间都显示 强的长波长吸收峰， 并且在 37nm~41nm之间有一个明显的斯托克斯频移。
表 1合成的化合物的长波长吸收峰， 荧光和斯托克斯频移
Figure imgf000042_0001
实施例 13 本发明提供的化合物的成像分析
选择患结肠 26肿瘤的 BALB/c老鼠，静脉注射用含 1%吐温 80和 5%葡萄糖配制 的化合物溶液，静脉注射剂量为 0.3 mol/kg, 用以评估这些化合物在老鼠体内吸收和 荧光成像的能力。在不同的时间点对老鼠进行全身成像，成像釆用 ex. 710-740 nm, em. 800长通滤波器。
检测取具有式 xvm所示结构的中间体为对照， 对具有式 m、 式 IV和式 V结构 的化合物的成像效果进行检测和分析 , 每组实验分别对 3只 ,〗、鼠进行成像实验， 其中 对具有式 V所示结构化合物的成像效果检测试验中，对 2只小鼠进行成像，并分别在 注射化合物溶液后的 4小时、 8小时、 12小时、 24小时、 48小时、 72小时、 96小时 对小鼠的成像效果进行记录。
其中， 注射了具有式 XVIII结构的中间体的老鼠全身成像效果如图 2所示； 注射 了具有式 m结构的化合物的老鼠全身成像效果如图 3所示；注射了具有式 IV结构的 合物的老鼠全身成像效果如图 4所示；注射了具有式 V结构的菁染料化合物的老鼠全 身成像效果如图 5所示。
检测结果表明：具有对氨基硫酸基团的如式 III所示的化合物成像时本底值较低， 具有更好的成像效果，而连接有对氨基硫酸基团结构的化合物的成像效果普遍优于未 连接对氨基硫醚基团结构的化合物， 具有较低的本底值。 实施例 14本发明提供化合物的吸收比例检测
选择患结肠 26肿瘤的 BALB/c老鼠，静脉注射用含 1%吐温 80和 5%葡萄糖配制 的化合物溶液，静脉注射剂量为 0.3 mol/kg, 用以评估这些化合物在老鼠体内吸收和 荧光成像的能力。在不同的时间点对老鼠进行全身成像，成像釆用 ex. 710-740 nm, em. 800长通滤波器。
对具有式 VIII、 式 III、 式 IV和式 V结构的化合物的成像效果进行检测和分析， 每组实验分别对 3只小鼠进行成像实验， 并在注射化合物溶液后的第 24小时对小鼠 的成像效果进行记录， 并计算肿瘤对化合物的吸收与肝脏对化合物的吸收的比例， 结 果如图 6所示： 从该图可知， 在所有菁染料化合物中， 含有对氨基硫酸基团的化合物 如式 III所示结构的化合物显示出最好的吸收活性， 而且连接了对氨基硫酸基团的化 合物的吸收活性普遍高于未连接对氨基硫醚基团的化合物。 实施例 15本发明提供用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂电子光谱
对本发明提供的用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂： 具有式 m和式 XVII 所示结构的化合物在等摩尔浓度甲醇中 (5 μηιοΙ/L)的进行电子吸收光语检测， 如图 Ί 所示。 同时选择市售的菁染料化合物 HPPH作为对照， 从该图可知， 具有式 III和式 XVII结构化合物分别在 660nm和 835nm处具有明显的吸收峰。 符合预期值。 实施例 16本发明提供的用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂的体内荧光成像效 果分析
在三只患结肠 26肿瘤的 BALB/c 老鼠身上分别注射剂量为 0.3 μηιοΐ/kg的具有式 XVII所示结构的化合物， 在注射后 24小时获得的最佳成像效果， 结果如图 8所示。 数据显示具有式 XVII所示结构的化合物肿瘤成像能力良好， 本底值较低， 可清晰辨 认肿瘤组织的位置。 实施例 17本发明提供的用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂的吸收效率检测
为了体现肺转移性肿瘤， 将 100000结肠癌 26细胞通过静脉注射于 BALB/c老鼠 身上并生长大约 2周。将未静脉注射结肠癌 26细胞的老鼠和已注射结肠癌 26细胞的 老鼠以 0.3 μηιοΐ/kg的剂量注射具有式 III所示结构的化合物， 注射后 24小时这两只 老鼠的体内成像如图 9所示。 在图中可知这两只老鼠的肝脏都积累了化合物， 含有肿 瘤细胞的老鼠的肺部的染料明显比不含肿瘤细胞的老鼠的肺部的化合物多（如深度为 7mm~15mm处所示 )。 以上对本发明所提供的一种化合物及其制备方法以及合成该化合物的中间体和 该化合物在光动力学疗法中的应用进行了详细介绍。本文应用了具体个例对本发明的 原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其 核心思想。应当指出，对于本技术领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰 ,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护 范围内。

Claims

权 利 要 求
1、 一种具有如式 I所示结构的化合物
Figure imgf000045_0001
式 I
其中， 、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团、 確酸化基团；
R3、 R4独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH、 -NH2;
X选自 -H、 -COOH、 -N¾、
Figure imgf000045_0002
-NH-CO-A2、 -CO-NH-A3;
Y选自 -0-、 -S -、 -NH -、 -C¾-或 Y不存在， 为一单键；
Z选自 -H、 -COOH、 -COOEt、 -N¾、 -NH-A^ -NH-CO-A2、 -CO-NH-A4;
Ai, A2、 A3和 A4独立地为任意取代基。
2、 根据权利要 1所述的化合物， 其特征在于， 具有如式 II所示的结构
Figure imgf000045_0003
式 Π
其中， X为 -H、 -COOH、 -NH2、 -CO-NH-A3中的任意一种；
Z为 -H、 -COOH、 -COOEt、 -NH2、 -CO-NH-A4中的任意一种；
A3为肽类、 糖类或叶酸衍生物；
A4为 -C6¾、 DOTA、 DTPA、 肽类、 糖类或叶酸汙生物。
3、 根据权利要求 2所述的化合物， 其特征在于， 具有如式 III〜式 IX任意一项所 示的结构
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
式 IX
Figure imgf000048_0001
4、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 具有如式 XI所示的结构
Figure imgf000048_0002
式 XI
其中， Y为 0、 S、 -NH -、 -CH2-或 Y不存在， 为一单键；
、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团或確酸化基团；
R3、 独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH或 -NH2;
P^ -k5-P^、 -H、 马来酰亚胺或 F-18 , 1-124取代的马来酰亚胺类似物； 其中， A5为羰基， 烷基或芳基链， 6为马来酰亚胺、 F-18 , 1-124取代的马来酰亚胺类似物、 肽类、 糖类、 叶酸、 四吡咯环或被还原的四吡咯环；
A4为- (CH2)n-PS; 其中， n=0~6, PS为： 糖基、 四吡咯环或被还原的四吡咯环、 RGD肽、 iRGD肽、 DOTA、 DTPA或三氨基酯；
所述四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚 胺。
5、 根据权利要求 4所述的化合物， 其特征在于， 具有如式 ΧΠ所示的结构
Figure imgf000049_0001
式 ΧΠ
其中， A4为 RGD肽、 iRGD肽、糖基、 DTPA、 DOTA、三氨基酯或为 -(CH2)n-PS; 其中， n=0~6, PS具有如式 XIII 示的结构；
Figure imgf000049_0002
式 XIV
Figure imgf000049_0003
式 XV 其中， =代表单键或双键； Q2独立为 -0-, 烷基， 芳基或被还原的芳基； R5、 独立为烷基或用 F-18标记的烷基， 碘苄基或用 1-124标记的碘苄基。
6、 根据权利要求 4所述的化合物， 其特征在于， 具有如式 XVI或式 XVII所示 的结构
Figure imgf000050_0001
式 XVII。
7、一种合成具有如式 I所示结构的化合物的中间体，其特征在于，具有如式 XVIII. 式 XXII任意一项所示的结构
Figure imgf000051_0001
式 I
其中， 、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团、 確酸化基团；
R3、 独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH、 -NH2;
X选自 -H、 -COOH、 -N¾、
Figure imgf000051_0002
-NH-CO-A2、 -CO-NH-A3;
Y选自 -0-、 -S -、 -NH -、 -CH2-或 Y不存在， 为一单键；
Z选自 -H、 -COOH、 -COOEt、 -N¾、 -NH-A^ -NH-CO-A2、 -CO-NH-A4;
Ai, A2、 A3和
Figure imgf000051_0003
式 XVIII
Figure imgf000051_0004
Figure imgf000052_0001
式 χχπ
其中， R'为马来酰亚胺、 含或不含 1-124和 /或 F-18的马来酰亚胺类似物、 含或 不含 1-124和 /或 F-18的四吡咯环、 被还原的四吡咯环、 RGD肽、 iRGD肽、 糖基、 DOTA、 DTPA、 三氨基酯中的任意一种；
所述四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚 胺。
8、 一种具有如式 I所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用和 /或在制备用 于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用；
Figure imgf000053_0001
式 I
其中， 、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团、 磺酸化基团；
R3、 独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH、 -NH2;
X选自 -H、 -COOH、 -NH2、 -NH-Ai, -NH-CO-A2、 -CO-NH-A3;
Y选自 -0-、 -S -、 -NH -、 -CH2-或 Y不存在， 为一单键；
Z选自 -H、 -COOH、 -COOEt、 -N¾、 -NH-Ai, -NH-CO-A2、 -CO-NH-A4;
A!、 A2、 A3和 A4独立地为任意取代基。
9、 具有如式 II 用：
Figure imgf000053_0002
式 Π
其中， X为 -H、 -COOH、 -NH2、 -CO-NH-A3中的任意一种；
Z为 -H、 -COOH、 -COOEt、 -NH2、 -CO-NH-A4中的任意一种；
A3为肽类、 糖类或叶酸衍生物；
A4为 -C6¾、 DOTA、 DTPA、 肽类、 糖类或叶酸衍生物。
10、 具有如式 IV〜式 X任意一项所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用：
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
式 X。
11、 具有如式 XI所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能 剂中的应用
Figure imgf000056_0001
式 XI
其中， Y为 0、 S、 -NH -、 -C¾-或 Y不存在， 为一单键；
、 R2独立地选自氢、 烷芳基、 氟化基团或確酸化基团；
R3、 R4独立地选自 -H、 -S03H、 -S03Na、 -COOH、 -OH或 -NH2;
Ρ^ - 5-Ρ^、 -H、 马来酰亚胺或 F-18 , 1-124取代的马来酰亚胺类似物； 其中， A5为羰基， 烷基或芳基链， A6为马来酰亚胺、 F-18 , 1-124取代的马来酰亚胺类似物、 肽类、 糖类、 叶酸、 四吡咯环或被还原的四吡咯环；
A4为- (C¾)n-PS; 其中， n=0~6 , PS为： 糖基、 四吡咯环或被还原的四吡咯环、 RGD肽、 iRGD肽、 DOTA、 DTPA或三氨基酯；
所述四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚 胺。
12、 具有如式 ΧΠ所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能 剂中的应用
Figure imgf000056_0002
式 χπ
其中， Α4为 RGD肽、 iRGD肽、糖基、 DTPA、 DOTA、三氨基酯或为 -(C¾)n-PS; 其中， n=0~6 , PS具有如式 XIII、 式 XIV或式 XV所示的结构；
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
式 XV
其中， i z代表单键或双键； （^、 Q2独立为 -Ο-, 烷基， 芳基或被还原的芳基； R5、 独立为烷基或用 F- 18标记的烷基， 碘苄基或用 1-124标记的碘苄基。
13、 具有如式 XVI或式 XVII所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗 的双重功能剂中的应用
Figure imgf000058_0001
式 XVII。
14、 具有如式 xvm〜式 xxn中任意一项所示结构的中间体在制备用于肿瘤成像 和肿瘤治疗的双重功 应用
Figure imgf000058_0002
式 XVIII
Figure imgf000059_0001
式 χχπ
其中， R'为 -C6¾、 马来酰亚胺、含或不含 1-124和 /或 F-18的马来酰亚胺类似物、 含或不含 1-124和 /或 F-18的四吡咯基团、 四吡咯环、 被还原的四吡咯环、 RGD肽、 iRGD肽、 糖基、 DOTA、 DTPA、 三氨基酯中的任意一种；
所述四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚 胺。
15、 一种具有如式 XVIII、 式 XIX或式 XX所示结构的中间体的制备方法， 其特 征在于， 包括以下步骤：
步骤 1 :取如式 ΧΧΙΠ所示结构的化合物，在磷酰氯、 DMF和苯胺存在的条件下， 进行第一维尔斯迈尔 -哈克 -阿诺德反应， 制得具有如式 XXIV所示结构的化合物； 步骤 2: 取所述具有如 XXIV所示结构的化合物， 与具有式 XXV所示结构的化 合物进行第一取代 即得；
Figure imgf000060_0001
式 XXIII
Figure imgf000061_0001
式 XXV
o
其中， R7选自 -H、 _ 或 -COOH;
O o ^
R8选自 -H、 — c- o-c¾-CH3、 ^^或 -COOH。
16、 一种具有如式 XXI 所示结构的中间体的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤：
步骤 1 : 取 4-羧基环己酮， 在磷酰氯和 DMF存在条件下进行第二维尔斯迈尔 - 哈克 -阿诺德反应反应 , 制得具有如式 XXVI所示结构的化合物；
步骤 2: 取所述具有如式 XXVI所示结构的化合物与具有式 XXV所示结构的化 合物进行第二取代反 即得；
Figure imgf000061_0002
式 XXVI
Figure imgf000062_0001
式 XXV。
17、 根据权利要求 16所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 2之后还包括： 取 所述具有如式 XXI所示结构的中间体， 在 BOP和 DMF存在条件下与 R'-NH2进行第 三取代反应， 制得具有式 ΧΧΠ所示结构的中间体；
其中， R'为马来酰亚胺、 马来酰亚胺类似物、 四吡咯环或被还原的四吡咯环； 所述四吡咯环包括但不限于： 二氢卟吩、 菌绿素、 红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚
Figure imgf000062_0002
式 XXII。
18、 一种具有如式 III、 式 IV、 式 、 式 VIII或式 IX所示结构的化合物的制备 方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
步骤 1：取如式 ΧΧΙΠ所示结构的化合物，在磷酰氯、 DMF和苯胺存在的条件下， 进行第一维尔斯迈尔 -哈克 -阿诺德反应， 制得具有如式 XXIV所示结构的化合物； 步骤 2: 取所述具有如式 XXIV所示结构的化合物， 与具有式 XXV所示结构的 化合物进行第一取代反应， 生成具有式 XVIII、 式 XIX或式 XX所示结构的中间体； 步骤 3: 取所述具有式 XVIII、 式 XIX或式 XX所示结构的中间体， 分别与具有 式 XXVII结构的化合物进行第四取代反应， 即得；
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
或 -COOH; X选自 -H、 -COOH或 -NH:
19、一种具有如式 X所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤 1 :取如式 ΧΧΙΠ所示结构的化合物，在磷酰氯、 DMF和苯胺存在的条件下, 进行第三维尔斯迈尔 -哈克 -阿诺德反应， 制得具有如式 XXIV所示结构的化合物； 步骤 2: 取所述具有如式 XXIV所示结构的化合物， 与具有式 XXV所示结构的 化合物进行第五取代反应 , 生成具有式 XIX所示结构的中间体； 步骤 3: 取所述具有式 XIX所示结构的中间体与 4-氨基苯硼酸， 在 Pd(PPh3)4催 化下进行第六取代 即得；
Figure imgf000066_0001
式 XXV 其中， R7为- COOH; R8为一 c— ^CH2—™3。
20、 一种具有如式 VI、 式 VII或式 XVII所示结构的化合物的制备方法， 其特征 在于， 包括以下步骤：
步骤 1 : 取 4-羧基环己酮， 在磷酰氯和 DMF存在条件下进行第二维尔斯迈尔 - 哈克 -阿诺德反应反应 , 制得具有如式 XXVI所示结构的化合物；
步骤 2: 取所述具有如式 XXVI所示结构的化合物与具有式 XXV所示结构的化 合物进行第二取代反应 , 制得具有式 XXI所示结构的中间体；
步骤 3: 取所述具有如式 XXI所示结构的中间体，在 ΒΟΡ和 DMF存在条件下与 具有 XXVIII所示结构的化合物、 DOTA-N¾或 DTPA-NH2进行第三取代反应 , 制得 具有式 XXIX、 式 XXX或式 XXXI所示结构的中间体；
步骤 4:取所述具有式 XXIX、式 XXX或式 XXXI所示结构的中间体与 4-氨基苯 硫酚进行第七取代反应 , 即得；
Figure imgf000067_0001
式 XXI
Figure imgf000068_0001
式 XXIX
Figure imgf000069_0001
式 XXX
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
6 OI/ OZ OAV
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