CN103911017A - 菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法 - Google Patents

菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域领域，具体涉及菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法。本发明提供了一种菁染料化合物，该化合物与多种标示物相连，提高了染料与肿瘤细胞结合的准确度，能够有效地降低本底值，并避免在肝脏中过多的残留。并且，本发明提供的化合物使菁染料化合物在2’”位置上与光敏剂进行共轭，使肿瘤对该轭合物的吸收效果大大提高，从而提高了该轭合物作为光动力学疗法中双重功能剂使用时对肿瘤细胞的杀伤能力。

Description

菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)统计，每年世界有1000万人患上恶性肿瘤，而死于恶性肿瘤的人数约600万，占全球死亡人数的12％。我国每年新增恶性肿瘤患者180万，死亡人数为140万，平均每3分钟就有1.3人死于恶性肿瘤，而且恶性肿瘤的发病率呈急剧上升的趋势。
成像技术是肿瘤研究和临床治疗不可或缺的工具之一，目前已有多种非荧光体内成像技术如：计算机断层扫描技术(CT)、核磁共振技术(MRI)、正电子发射断层扫描技术(PET)等。这些方法的最大问题在于特异性和敏感性不足；可见光成像技术的肿瘤检测分辨率较高，其信号能提供生物学组织的分子信息并显示重要生理参数的变化，其中，荧光成像技术利用成像剂对肿瘤细胞进行标记，从而对肿瘤细胞成像，达到更好的分辨效果。菁染料化合物可作为肿瘤成像剂使用，其成像采用的的仪器无须入侵生物体内，且用普通的LED屏即可实现对肿瘤的成像。
但是大多数菁染料并不具备对特定器官及组织的选择性，而必须与生物活性载体，如蛋白质、多肽、脂类、糖类等标示物相连接才可能使染料与靶标结合进入特定区域。因此，目前可作为成像剂的菁染料普遍存在靶向性不足的缺点，易在肝脏中残留，且通常在体内具有较高的本底值。
另外，由于菁染料具有产生活性氧的能力，在治疗肿瘤的光动力学疗法(PDT)中亦可作为光敏剂。PDT是一种联合利用光敏剂通过光动力学反应选择性地治疗肿瘤等疾病的新型疗法。PDT治疗方法无系统、器官或组织毒性，且是非侵入性的，可作为主要或辅助手段重复使用。但是，不同结构的菁染料性质不同，在PDT疗法中的作用亦不相同，目前，经常采用的份菁类菁染料为OXO或MC540，但前者的稳定性不强，更倾向于做为光敏剂使用，而后者的光敏作用较弱，更适合用于肿瘤细胞的检测。
因此，能够兼具光敏剂和成像剂的双重功能剂的开发成为了研究的热点，菁染料与光敏剂轭合而形成的轭合物具有良好的光敏性和成像效果，非常适合作为光动力学疗法中双重功能剂的使用。这类化合物包括菁染料Cy5与抗体结合制成的生物芯片或菁染料-肽的轭合物等，但是这类化合物是以抗体作为标示物，而这会使免疫原及等离子体半衰期受到影响，更重要的是，由于标示物与靶标分子的结合具有特异性，使得这类轭合物的使用具有很大的局限性。
综上，具有良好靶向性和低本底值的肿瘤成像剂和在光动力学疗法中的双重功能剂仍有待开发。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法。本发明提供的菁染料化合物作为成像剂成像效果良好，作为光动力学疗法中双重功能剂使用范围更广，治疗和成像效果皆良好。
本发明提供了一种具有如式I所示结构的化合物
其中，R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团、磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH、-NH2；
X选自-H、-COOH、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A3；
Y选自-O-、-S-、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
Z选自-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A4；
A1、A2、A3和A4独立地为任意取代基。
本发明提供的具有式I所示结构的化合物为菁染料化合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供给的化合物中包括具有如式II所示的结构的化合物
其中，X为-H、COOH、-NH2、-CO-NH-A3中的任意一种；
Z为-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-CO-NH-A4中的任意一种；
A3为肽类、糖类或叶酸衍生物；
A4为-C6H5、DOTA、DTPA、肽类、糖类或叶酸衍生物。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供给的化合物具有如式III～式IX任意一项所示的结构
本发明提供的菁染料化合物是一类新型的菁染料，可特异性的定位于肿瘤组织中，且相对于正常组织而言，其对肿瘤有着更优选的定位功能。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的化合物包括具有如式XI所示的结构的化合物
其中，Y为O、S、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团或磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH或-NH2；
A1为-A5-A6、-H、马来酰亚胺或F-18，I-124取代的马来酰亚胺类似物；其中，A5为羰基，烷基或芳基链，A6为马来酰亚胺、F-18，I-124取代的马来酰亚胺类似物、肽类、糖类、叶酸、四吡咯环或被还原的四吡咯环；
A4为-(CH2)n-PS；其中，n＝0～6，PS为：糖基、四吡咯环或被还原的四吡咯环、RGD肽、iRGD肽、DOTA、DTPA或三氨基酯；
优选地，四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的化合物具有如式XII所示的结构
其中，A4为RGD肽、iRGD肽、糖基、DTPA、DOTA、三氨基酯或为-(CH2)n-PS；其中，n＝0～6，PS具有如式XIII、式XIV或式XV所示的结构；
其中，代表单键或双键；Q1、Q2独立为-O-，烷基，芳基或被还原的芳基；R5、R6独立为烷基或用F-18标记的烷基，碘苄基或用I-124标记的碘苄基。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的化合物具有如式XVI或式XVII所示的结构
本发明提供的化合物使光敏剂在2”’位置上与菁染料进行共轭，由于共轭体系的存在，可增大肿瘤对其的吸收效果。
另外，本发明还提供了一种合成具有如式I所示结构的化合物的中间体，具有如式XVIII～式XXII任意一项所示的结构
其中，R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团、磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH、-NH2；
X选自-H、-COOH、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A3；
Y选自-O-、-S-、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
Z选自-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A4；A1、A2、A3和A4独立地为任意取代基；
其中，R’为马来酰亚胺、含或不含I-124和/或F-18的马来酰亚胺类似物、含或不含I-124和/或F-18的四吡咯环、被还原的四吡咯环、RGD肽、iRGD肽、糖基、DOTA、DTPA、三氨基酯中的任意一种；
优选地，四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺。
本发明提供的中间体，亦可作为菁染料，用于制备治疗肿瘤的药物。
本发明还提供了一种具有如式I所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用和/或在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用；
其中，R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团、磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH、-NH2；
X选自-H、-COOH、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A3；
Y选自-O-、-S-、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
Z选自-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A4；
A1、A2、A3和A4独立地为任意取代基。
在本发明的一些实施例中，本发明提供了如式II所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用
其中，X为-H、-COOH、-NH2、-CO-NH-A3中的任意一种；
Z为-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-CO-NH-A4中的任意一种；
A3为肽类、糖类或叶酸衍生物；
A4为-C6H5、DOTA、DTPA、肽类、糖类或叶酸衍生物。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供了具有如式IV～式X任意一项所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用
本发明还提供了具有如式XI所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
其中，Y为O、S、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团或磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH或-NH2；
A1为-A5-A6、-H、马来酰亚胺或F-18，I-124取代的马来酰亚胺类似物；其中，A5为羰基，烷基或芳基链，A6为马来酰亚胺、F-18，I-124取代的马来酰亚胺类似物、肽类、糖类、叶酸、四吡咯环或被还原的四吡咯环；
A4为-(CH2)n-PS；其中，n＝0～6，PS为：糖基、四吡咯环或被还原的四吡咯环、RGD肽、iRGD肽、DOTA、DTPA或三氨基酯；
优选地，四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺。
在本发明的另一些实施例中，还提供了具有如式XII所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
其中，A4为RGD肽、iRGD肽、糖基、DTPA、DOTA、三氨基酯或为-(CH2)n-PS；其中，n＝0～6，PS具有如式XIII、式XIV或式XV所示的结构；
其中，代表单键或双键；Q1、Q2独立为-O-，烷基，芳基或被还原的芳基；R5、R6独立为烷基或用F-18标记的烷基，碘苄基或用I-124标记的碘苄基。
在本发明的另一些实施例中，还提供了具有如式XVI或式XVII所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
本发明将对氨基硫醚的结构引入了化合物中，并在2’”位置上进行共轭，由于在2’”位置上形成了一个稳定的共轭体系，更易在辐射条件下形成具有活性的氧，这使肿瘤对光敏剂的吸收效果大大提高。
本发明提供了具有如式XVIII～式XXII中任意一项所示结构的中间体在制备肿瘤成像剂和/或用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
其中，R’为-C6H5、马来酰亚胺、含或不含I-124和/或F-18的马来酰亚胺类似物、含或不含I-124和/或F-18的四吡咯基团、四吡咯环、被还原的四吡咯环、RGD肽、iRGD肽、糖基、DOTA、DTPA、三氨基酯中的任意一种；
优选地，四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺。
本发明提供了一种具有如式XVIII、式XIX或式XX所示结构的中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取如式XXIII所示结构的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的条件下，进行第一维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应，制得具有如式XXIV所示结构的化合物；
步骤2：取具有如XXIV所示结构的化合物，与具有式XXV所示结构的化合物进行第一取代反应，即得；
其中，R7选自-H、或-COOH；R8选自-H、或-COOH。
本发明还提供了一种具有如式XXI所示结构的中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取4-羧基环己酮，在磷酰氯和DMF存在条件下进行第二维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应反应，制得具有如式XXVI所示结构的化合物；
步骤2：取具有如式XXVI所示结构的化合物与具有式XXV所示结构的化合物进行第二取代反应，即得；
优选地，在制备具有如式XXI所示结构的中间体的制备方法步骤2之后还包括：取具有如式XXI所示结构的中间体，在BOP和DMF存在条件下与R’-NH2进行第三取代反应，制得具有式XXII所示结构的中间体；
其中，R’为马来酰亚胺、马来酰亚胺类似物、四吡咯环或被还原的四吡咯环；
优选地，四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺；
本发明还提供了一种具有如式III、式IV、式V、式VIII或式IX所示结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取如式XXIII所示结构的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的条件下，进行第一维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应，制得具有如式XXIV所示结构的化合物；
步骤2：取具有如式XXIV所示结构的化合物，与具有式XXV所示结构的化合物进行第一取代反应，生成具有式XVIII、式XIX或式XX所示结构的中间体；
步骤3：取具有式XVIII、式XIX或式XX所示结构的中间体，分别与具有式XXVII结构的化合物进行第四取代反应，即得；
其中，R7选自-H、或-COOH；R8选自-H、或-COOH；X选自-H、-COOH或-NH2。
本发明还提供了一种具有如式X所示结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取如式XXIII所示结构的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的条件下，进行第三维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应，制得具有如式XXIV所示结构的化合物；
步骤2：取具有如式XXIV所示结构的化合物，与具有式XXV所示结构的化合物进行第五取代反应，生成具有式XIX所示结构的中间体；
步骤3：取具有式XIX所示结构的中间体与4-氨基苯硼酸，在Pd(PPh3)4催化下进行第六取代反应，即得；
其中，R7为-COOH；R8为
本发明还提供了一种具有如式VI、式VII或式XVII所示结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取4-羧基环己酮，在磷酰氯和DMF存在条件下进行第二维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应反应，制得具有如式XXVI所示结构的化合物；
步骤2：取具有如式XXVI所示结构的化合物与具有式XXV所示结构的化合物进行第二取代反应，制得具有式XXI所示结构的中间体；
步骤3：取具有如式XXI所示结构的中间体，在BOP和DMF存在条件下与具有XXVIII所示结构的化合物、DOTA-NH2或DTPA-NH2进行第三取代反应，制得具有式XXIX、式XXX或式XXXI所示结构的中间体；
步骤4：取具有式XXIX、式XXX或式XXXI所示结构的中间体与4-氨基苯硫酚进行第七取代反应，即得；
与现有技术相比，本发明提供了菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法。本发明提供的菁染料化合物与多种标示物相连，这些标示物的引入使菁染料化合物能够准确的与肿瘤细胞中的多种靶标分子相结合，所述靶标分子包括：只在肿瘤细胞或激活的内皮细胞中高度表达的avβ3整合素、叶酸、糖类等，由于提高了染料与肿瘤细胞结合的准确度，采用本发明提供给的菁染料作为成像剂在肿瘤成像时能够有效地降低本底值，并避免在肝脏中过多的残留。并且，本发明提供的化合物使菁染料化合物在2”’位置上与光敏剂进行共轭，形成菁染料-光敏剂轭合物，由于该共轭体系的存在，使肿瘤对该轭合物的吸收效果大大提高，从而提高了该轭合物作为光动力学疗法中双重功能剂使用时对肿瘤细胞的杀伤能力，并且，由于本发明提供的轭合物中菁染料部分可以与肿瘤细胞中的多种靶标分子相结合，故而扩大了双重功能剂的使用范围。实验表明：本发明提供的菁染料化合物作为成像剂使用时能够更好的与肿瘤细胞结合，使成像本底更加纯净，且肝脏对本发明提供的菁染料的吸收效率较低。而本发明提供的双重功能剂可使用与肺部、结肠等多种肿瘤的成像和治疗，且成像和治疗效果良好。
附图说明
图1为具有式VIII、式IX、式III、式IV、式V、式X所示结构的化合物的电子吸收光谱，其中，曲线1示具有式VIII所示结构的化合物的电子吸收光谱，曲线2示具有式IX所示结构的化合物的电子吸收光谱，曲线3示具有式III所示结构的化合物的电子吸收光谱，曲线4示具有式IV所示结构的化合物的电子吸收光谱，曲线5示具有式V所示结构的化合物的电子吸收光谱，曲线6示具有式X所示结构的化合物的电子吸收光谱；
图2为注射了具有式XVIII结构的中间体的老鼠全身成像，其中，图2(a)示本实验中1号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后4小时的全身成像，图2(b)示本实验中1号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后8小时的全身成像，图2(c)示本实验中1号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后12小时的全身成像，图2(d)示本实验中1号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后24小时的全身成像，图2(e)示本实验中1号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后48小时的全身成像，图2(f)示本实验中1号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后72小时的全身成像，图2(g)示本实验中1号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后96小时的全身成像，图2(h)示本实验中2号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后4小时的全身成像，图2(i)示本实验中2号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后8小时的全身成像，图2(j)示本实验中2号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后12小时的全身成像，图2(k)示本实验中2号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后24小时的全身成像，图2(1)示本实验中2号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后48小时的全身成像，图2(m)示本实验中2号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后72小时的全身成像，图2(n)示本实验中2号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后96小时的全身成像，图2(o)示本实验中3号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后4小时的全身成像，图2(p)示本实验中3号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后8小时的全身成像，图2(q)示本实验中3号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后12小时的全身成像，图2(r)示本实验中3号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后24小时的全身成像，图2(s)示本实验中3号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后48小时的全身成像，图2(t)示本实验中3号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后72小时的全身成像，图2(u)示本实验中3号小鼠在注射了具有式XVIII结构的中间体后96小时的全身成像；
图3为注射了具有式III结构的化合物的老鼠全身成像，其中，图3(a)示本实验中1号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后4小时的全身成像，图3(b)示本实验中1号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后8小时的全身成像，图3(c)示本实验中1号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后12小时的全身成像，图3(d)示本实验中1号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后24小时的全身成像，图3(e)示本实验中1号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后48小时的全身成像，图3(f)示本实验中1号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后72小时的全身成像，图3(g)示本实验中1号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后96小时的全身成像，图3(h)示本实验中2号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后4小时的全身成像，图3(i)示本实验中2号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后8小时的全身成像，图3(j)示本实验中2号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后12小时的全身成像，图3(k)示本实验中2号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后24小时的全身成像，图3(1)示本实验中2号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后48小时的全身成像，图3(m)示本实验中2号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后72小时的全身成像，图3(n)示本实验中2号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后96小时的全身成像，图3(o)示本实验中3号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后4小时的全身成像，图3(p)示本实验中3号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后8小时的全身成像，图3(q)示本实验中3号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后12小时的全身成像，图3(r)示本实验中3号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后24小时的全身成像，图3(s)示本实验中3号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后48小时的全身成像，图3(t)示本实验中3号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后72小时的全身成像，图3(u)示本实验中3号小鼠在注射了具有式III结构的化合物后96小时的全身成像；
图4为注射了具有式IV结构的合物的老鼠全身成像，其中，图4(a)示本实验中1号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后4小时的全身成像，图4(b)示本实验中1号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后8小时的全身成像，图4(c)示本实验中1号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后12小时的全身成像，图4(d)示本实验中1号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后24小时的全身成像，图4(e)示本实验中1号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后48小时的全身成像，图4(f)示本实验中1号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后72小时的全身成像，图4(g)示本实验中1号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后96小时的全身成像，图4(h)示本实验中2号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后4小时的全身成像，图4(i)示本实验中2号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后8小时的全身成像，图4(j)示本实验中2号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后12小时的全身成像，图4(k)示本实验中2号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后24小时的全身成像，图4(1)示本实验中2号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后48小时的全身成像，图4(m)示本实验中2号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后72小时的全身成像，图4(n)示本实验中2号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后96小时的全身成像，图4(o)示本实验中3号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后4小时的全身成像，图4(p)示本实验中3号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后8小时的全身成像，图4(q)示本实验中3号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后12小时的全身成像，图4(r)示本实验中3号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后24小时的全身成像，图4(s)示本实验中3号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后48小时的全身成像，图4(t)示本实验中3号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后72小时的全身成像，图4(u)示本实验中3号小鼠在注射了具有式IV结构的化合物后96小时的全身成像；
图5为注射了具有式V结构的菁染料化合物的老鼠全身成像，其中，图5(a)示本实验中1号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后4小时的全身成像，图5(b)示本实验中1号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后8小时的全身成像，图5(c)示本实验中1号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后12小时的全身成像，图5(d)示本实验中1号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后24小时的全身成像，图5(e)示本实验中1号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后48小时的全身成像，图5(f)示本实验中1号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后72小时的全身成像，图5(g)示本实验中1号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后96小时的全身成像，图5(h)示本实验中2号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后4小时的全身成像，图5(i)示本实验中2号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后8小时的全身成像，图5(j)示本实验中2号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后12小时的全身成像，图5(k)示本实验中2号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后24小时的全身成像，图5(1)示本实验中2号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后48小时的全身成像，图5(m)示本实验中2号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后72小时的全身成像，图5(n)示本实验中2号小鼠在注射了具有式V结构的化合物后96小时的全身成像；
图6为注射后24小时肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的化合物的吸收比例，其中，柱1示肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的具有式III所示结构化合物的吸收比例，其中，柱2示肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的具有式IV所示结构化合物的吸收比例，其中，柱3示肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的具有式V所示结构化合物的吸收比例，其中，柱4示肿瘤细胞与肝脏对本发明提供的具有式VIII所示结构化合物的吸收比例；
图7为本发明提供的化合物的电子吸收光谱，其中，HPPH作为对照，曲线1示具有式XVII所示结构的化合物的电子吸收光谱，曲线2示具有式III所示结构的化合物的电子吸收光谱；
图8本发明提供的具有式XVII结构的化合物作为肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂的成像效果，其中，图8(a)示本实验中未注射具有成像功能的化合物小鼠的全身成像，图8(b)示本实验中1号小鼠在注射了具有式XVII结构的化合物后24小时的全身成像，图8(c)示本实验中2号小鼠在注射了具有式XVII结构的化合物后24小时的全身成像，图8(d)示本实验中3号小鼠在注射了具有式XVII结构的化合物后24小时的全身成像；
图9本发明提供的具有式III结构的化合物作为肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂分别在含肿瘤细胞和不含肿瘤细胞的老鼠肝脏的吸收效果对比图。
具体实施方式
本发明公开了菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1具有式XVIII所示结构的中间体制备
制备流程如下式所示：
0℃条件下，取10ml含有1mmol的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的二氯甲烷溶液，在搅拌下缓慢的滴入1mmol的磷酰氯，继续搅拌1小时，加入2mmol的环己酮(XXIIIA所示化合物，即式XXIII所示化合物中取代基R7为-H的化合物)，然后加热回流1小时，冷却并加入苯胺和乙醇(体积比1∶1)的混合液，继续搅拌30分钟，所得溶液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，并在4℃温度下冷藏过夜。过滤并用冷水和乙醚洗涤沉淀，最后减压干燥，得到如式XXIVA(即式XXIV所示化合物中取代基R8为-H的化合物)所示结构的化合物，收率45％。
取2mmol如式XXIVA所示结构的化合物(即式XXIV所示化合物中取代基R8为-H的化合物)、1mmol如式XXV所示结构的化合物与4mmol无水醋酸钠，溶于25ml无水乙醇中，然后将所得混合液在室温条件下和氮气环境中搅拌过夜。旋转蒸发去除溶剂，在所得的残留物中滴加乙醚，至产生沉淀。沉淀采用硅胶柱色谱进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，得到具有XVIII所示的中间体，收率42％。
实施例2具有式XIX和XX所示结构的中间体制备
制备流程如下式所示：
0℃条件下，取10ml含有1mmol的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的二氯甲烷溶液搅拌，缓慢的滴入1mmol的磷酰氯，继续搅拌1小时，加入2mmol的4-羧基环己酮(XXIIIB所示化合物，即式XXIII所示化合物中取代基R7为-COOH的化合物)，然后加热回流1小时，冷却并加入苯胺和乙醇(体积比1∶1)的混合液，继续搅拌30分钟，所得溶液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，并在4℃温度下冷藏过夜。过滤并用冷水和乙醚洗涤沉淀，最后减压干燥，得到如式XXIV B(即式XXIV所示化合物中取代基R8为-COOH的化合物)、式XXIV C所示结构的化合物(即式XXIV所示化合物中取代基R8为的化合物)，收率45％。
取2mmol如式得到如式XXIV B(即式XXIV所示化合物中取代基R8为-COOH的化合物)、式XXIV C所示结构的化合物(即式XXIV所示化合物中取代基R8为的化合物)所示结构的化合物、1mmol如式XXV所示结构的化合物与4mmol无水醋酸钠，溶于25ml无水乙醇中，然后将所得混合液在室温条件下和氮气环境中搅拌过夜。旋转蒸发去除溶剂，在所得的残留物中滴加乙醚，至产生沉淀。沉淀采用硅胶柱色谱进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到主产物为具有式XIX所示的中间体，收率42％，继续洗脱得到副产物为具有式XX所示的中间体，收率22％。
对具有式XX所示结构的中间体进行检测，结果如下：
UV-vis max(in MeOH)：820nm；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.60(d，2H，J＝14Hz)，8.26(d，2H，J＝10Hz)，7.99(m，4H)，7.62-7.69(m，5H)，7.49(t，2H，J＝7.2Hz)，7.32(t，2H，J＝7.2Hz)，7.10(m，1H)，6.43(d，2H，J＝14Hz)，4.35(t，4H，J＝7.6Hz)，3.22(dd，1H，J＝4，12Hz)，2.82-3.00(m，8H)，1.87-2.15(m，22H)，.EIMS(m/z)：991(M++2Na)。
实施例3具有式XIX所示结构的中间体制备
制备流程如下式所示：
0℃条件下，取10ml含有1mmol的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的二氯甲烷溶液搅拌，缓慢的滴入1mmol的磷酰氯，继续搅拌1小时，加入2mmol的4-乙酸甲酯基环己酮(式XXIII C所示化合物，即式XXIV所示化合物中取代基R7为的化合物)，然后加热回流1小时，冷却并加入苯胺和乙醇(体积比1∶1)的混合液，继续搅拌30式分-X钟I，II所得溶液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，并在4℃温度下冷藏过夜。过滤并用冷水和乙醚洗涤沉淀，最后减压干燥，得到如式XXIV D(即式XXIV所示化合物中取代基R8为的化合物)所示结构的化合物，收率43％。
取2mmol如式XXIV D所示结构的化合物(即式XXIV所示化合物中取代基R8为的化合物)、1mmol如式XXV所示结构的化合物与4mmol无水醋酸钠，溶于25ml无水乙醇中，然后将所得混合液在室温条件下和氮气环境中搅拌过夜。旋转蒸发去除溶剂，在所得的残留物中滴加乙醚，至产生沉淀。沉淀采用硅胶柱色谱进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到主产物为具有式XIX所示的中间体，收率42％。
实施例4具有式XXI所示结构的中间体的制备
制备流程如下式所示：
0℃条件下，取10ml含有1mmol的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的二氯甲烷溶液搅拌，缓慢的滴入1mmol的磷酰氯，继续搅拌1小时，加入2mmol的4-羧基环己酮(XXIIIB所示化合物，即式XXIII所示化合物中取代基R7为-COOH的化合物)，然后加热回流1小时，冷却并加入苯胺和乙醇(体积比1∶1)的混合液，继续搅拌30分钟，所得溶液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，并在4℃温度下冷藏过夜。过滤并用冷水和乙醚洗涤沉淀，最后减压干燥，得到如式XXVI所示结构的化合物，收率48％。
取2mmol如式XXVI所示结构的化合物、1mmol如式XXV所示结构的化合物，溶解于无水DMF中，然后将所得混合液在室温条件下和氮气环境中搅拌24小时。旋转蒸发去除溶剂，在所得的残留物中滴加乙醚，至产生沉淀。沉淀采用硅胶柱色谱进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到主产物为具有式XXI所示的中间体，收率42％。
对具有式XXI所示结构的中间体进行检测，结果如下：
UV-vis max(in MeOH)：820nm，1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.55(d，2H，J＝14Hz)，8.26(d，2H，J＝8.4Hz)，8.02(d，2H，J＝10.8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.79(d，2H，J＝9.2Hz)，7.63(dt，2H，J＝8.4，1.2Hz)，7.48(dt，2H，J＝7.6，0.8Hz)，6.41(d，2H，J＝14Hz)，4.37(t，4H，J＝7.2Hz)，3.15-3.18(m，2H)，2.90(t，4H，J＝7.6Hz)，2.67-2.76(m，3H)，2.08-2.12(m，4H)，2.03(s，12H)，1.96-2.00(m，4H).EIMS(m/z)：915(M++2Na)。
实施例5具有式VIII所示结构的化合物的制备
取20ml含有10mmol苯硫酚和1mmol本发明实施例1制备的具有式XVIII所示结构中间体的无水DMF溶液，室温条件下和氮气环境中搅拌12小时。旋转蒸发去除溶剂，用二乙醚洗涤沉淀，并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到得到具有式VIII所示结构的化合物，收率78％。
对本发明提供的化合物进行检测，结果如下：
UV-vis max(in MeOH)：831nm；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.89(d，2H，J＝14Hz)，8.14(d，2H，J＝14Hz)，7.95(t，4H，J＝9.2Hz)，7.56-7.62(m，4H)，7.44(t，2H，J＝7.2Hz)，7.28-7.34(m，4H)，7.10-7.12(m，1H)，6.36(d，2H，J＝14Hz)，4.24(t，4H，J＝7.6Hz)，2.82-2.94(m，8H)，1.93-2.10(m，10H)，1.78(s，12H).EIMS(m/z)：945(M++2Na)。
实施例6具有式IX所示结构的化合物的制备
取20ml含有10mmol4-羧基苯硫酚和1mmol本发明实施例1制备的具有式XVIII所示结构中间体的无水DMF溶液，室温条件下和氮气环境中搅拌12小时。旋转蒸发去除溶剂，用二乙醚洗涤沉淀，并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到得到具有式IX所示结构的化合物，收率83％。
对本发明提供的化合物进行检测，结果如下：
UV-vis max(in MeOH)：837nm，1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.87(d，2H，J＝14Hz)，8.15(d，2H，J＝14Hz)，7.91-7.99(m，6H)，7.57-7.63(m，4H)，7.44(t，2H，J＝7.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，6.40(d，2H，J＝14Hz)，4.27(t，4H，J＝7.6Hz)，2.85-2.92(m，8H)，1.93-2.10(m，10H)，1.77(s，12H).EIMS(m/z)：989(M++2Na)。
实施例7具有式IV所示结构的化合物的制备
取20ml含有10mmol4-氨基苯硫酚和1mmol本发明实施例2制备的具有式XIX所示结构中间体的无水DMF溶液，室温条件下和氮气环境中搅拌12小时。旋转蒸发去除溶剂，用二乙醚洗涤沉淀，并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到得到具有式IV所示结构的化合物，收率73％。
对本发明提供的具有式IV所示结构的化合物进行检测，结果如下：
UV-vis max(in MeOH)：829nm，1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.00(d，2H，J＝14Hz)，8.22(d，2H，J＝14Hz)，7.91-8.02(m，4H)，7.58-7.63(m，4H)，7.44(t，2H，J＝7.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.627.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.38(d，2H，J＝14Hz)，4.34(t，4H，J＝7.6Hz)，4.22(q，2H，J＝8.0Hz)，2.82-2.94(m，2H)，1.95-2.08(m，10H)，1.85 & 1.82(s，12H)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz).EIMS(m/z)：1032(M++2Na)。
实施例8具有式V所示结构的化合物的制备
取20ml含有10mmol4-氨基苯硫酚和1mmol本发明实施例2或3制备的具有式XX所示结构中间体的无水DMF溶液，室温条件下和氮气环境中搅拌12小时。旋转蒸发去除溶剂，用二乙醚洗涤沉淀，并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到得到具有式V所示结构的化合物，收率为77％。
对本发明提供的具有式V所示结构的化合物进行检测，结果如下：
UV-vis max(in MeOH)：825nm，1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.02(d，2H，J＝14Hz)，8.18(d，2H，J＝8.4Hz)，8.02(d，2H，J＝10.8Hz)，7.97(t，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝9.2Hz)，7.60-7.63(m，4H)，7.48(dt，2H，J＝7.6，0.8Hz)，7.32(t，2H，J＝7.6Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，6.68(d，2H，J＝8.8Hz)，6.39(d，2H，J＝14Hz)，4.29(t，4H，J＝7.2Hz)，3.15-3.21(m，2H)，2.80-2.96(m，3H)，2.85(t，4H，J＝7.6Hz)，1.92-2.12(m，4H)，1.98(s，6H)，1.83(s，6H)..EIMS(m/z)：1079(M++2Na)。
实施例9具有式X所示结构的化合物的制备
取1.8mmol4-氨基苯硼酸和1mmol本发明实施例2或3中制备的具有式XX所示结构中间体，用水溶解后加入0.065mmol的Pd(PPh3)4，所得溶液加热回流12小时进行反应，反应过程用可见/近红外光谱监测，当具有式XX所示结构中间体反应完全，停止反应。将反应液冷却至室温，真空下去除水。用乙醚进行沉淀，并用硅胶色谱柱对沉淀进行进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到具有式X所示结构的化合物，收率为48％。
对本发明提供的具有式X所示结构的化合物进行检测，结果如下：
UV-vis max(in MeOH)：787nm，1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.07(d，2H，J＝8.0Hz)，7.94(t，4H，J＝8.0Hz)，7.53-7.61(m，6H)，7.40-7.44(m，2H)，6.98-7.01(m，4H)，6.23(d，2H，J＝12Hz)，4.21-4.27(t，6H)，3.02-3.05(m，4H)，2.86-2.92(m，6H)，1.90-2.03(m，10H)，1.59(s，12H)，1.27-1.32(m，3H).EIMS(m/z)：1000(M++2Na)。
实施例10具有式XXII所示结构的中间体的制备
取0.11mmol本发明实施4中制备的具有式XXI结构的中间体、0.074mmolN-(2-氨基乙基)马来酰亚胺三氟乙酸盐以及0.11mmol苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，溶解于无水DMF中，制成反应，取上述反应液在室温条件下和氩气环境中搅拌12小时。反应完全后(用TLC法检测)，减压抽滤去除溶剂，所得晶体用二乙醚洗涤，得到产物，然后用制备型硅胶TLC对所得产物进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比95∶5)，洗脱得到得到具有式XXII结构的化合物，当式XXII所示的化合物中R’为马来酰亚胺时，收率44％。
对本发明提供的具有式XXII结构中R’为马来酰亚胺的化合物进行检测，结果如下：
UV-vis max(in MeOH)：820nm，1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.54(d，2H，J＝14Hz)，8.27(d，2H，J＝8.4Hz)，8.03(d，2H，J＝10.8Hz)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.68(d，2H，J＝9.2Hz)，7.63(dt，2H，J＝8.4，1.2Hz)，7.49(dt，2H，J＝7.6，0.8Hz)，6.89(s，2H)，6.45(d，2H，J＝14Hz)，4.40(t，4H，J＝7.2Hz)，3.68-3.74(m，2H)，3.51-3.54(m，2H)，3.12-3.14(m，2H)，2.85-2.95(m，4H，J＝7.6Hz)，2.55-2.65(m，3H)，2.08-2.12(m，4H)，2.03(s，12H)，1.96-2.02(m，4H)，EIMS(m/z)：1037(M++2Na)。
实施例11具有式XVII结构的菁染料-光敏剂轭合物的制备
取0.11mmol本发明实施4中制备的具有式XXI结构的中间体、0.074mmol具有式XXVIII所示结构的化合物以及0.11mmol苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，溶解于无水DMF中，制成反应液，取上述反应液在室温条件下和氩气环境中搅拌12小时。反应完全后(用TLC法检测)，减压抽滤去除溶剂，所得晶体用二乙醚洗涤，得到产物，然后用制备型硅胶TLC对所得产物进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比9∶1)，洗脱得到得到具有式XXIX结构化合物，收率55％。
取0.003mmol上述具有式XXIX结构的化合物和0.33mmol4-氨基苯硫酚溶解于无水DMF溶液中，在室温条件下和氮气环境中搅拌12小时，所得晶体用二乙醚洗涤，得到产物，然后用制备型硅胶TLC对所得产物进一步纯化，洗脱剂采用二氯甲烷和甲醇的混合液(体积比86∶17)，洗脱得到得到具有式XVII结构的合物，收率54％。
对本发明提供具有式XVII结构的菁染料-光敏剂轭合物进行检测，结果如下：
UV-visλmax(in MeOH)：660，835nm；1HNMR(400Mhz，CDCl3-10％CD3OD)：δ9.56(singlet，1H，meso-H)，9.55(singlet，1H，meso-H)，9.08(brs，2H，NH)，8.64(d，2H，J＝14Hz)，8.44(singlet，1H，meso-H)，8.39(d，2H，J＝14Hz)，7.89(d，2H，J＝10.8Hz)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.70(d，2H，J＝9.2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41-7.44(m，4H)，7.24-7.36(m，4H)，6.84(d，2H，J＝9.2Hz)，6.41(t，2H，J＝8Hz)，6.01(brs，1H，NH)，5.75-5.79(m，CH3CHOhexyl)，5.63(brs，1H，NH)，5.02(dd，AB system2H，151-CH2，J＝19.6Hz)，4.58(m，1H，17-H)，4.11(m，1H，H-18)，3.35-3.61(m，4H，8-CH2CH3 & -OCH2-Hexyl)，3.05(singlet，3H，ring-CH3)，3.00(singlet，3H，ring-CH3)，2.27-2.73(m，21H，-(NHCH2)2-，ring-CH3，172-CHH，172-CHH，171-CHH)，1.98(d，3H，CH3CH-Ohexyl，J＝7.2Hz)，1.15-1.88(m，20H)，.1.21-1.49(m，17H，-2CH2-Hexyl)，171-CHH，18-CH3，-CH2-Hexyl，-(NHCH2)2-)，8-CH2CH3，-CH2-Hexyl)，0.64(t，3H，CH3-Hexyl，J＝6.8Hz)；EIMS(m/z)：1665(M++2Na)。
实施例12本发明提供的化合物的紫外光谱检测
化合物的电子吸收光谱如图1所示，从该图中可知本发明提供的具有式VIII、式IX、式III、式IV、式V、式XVII所示结构的化合物在750nm到860nm之间都显示强的长波长吸收峰，并且在37nm～41nm之间有一个明显的斯托克斯频移。
表1合成的化合物的长波长吸收峰，荧光和斯托克斯频移
吸收峰(nm) 荧光(nm) 斯托克斯频移(nm)
式VIII 831 872 41
式IX 837 876 39
式III 833 873 40
式IV 829 866 37
式V 825 864 39
实施例13本发明提供的化合物的成像分析
选择患结肠26肿瘤的BALB/c老鼠，静脉注射用含1％吐温80和5％葡萄糖配制的化合物溶液，静脉注射剂量为0.3μmol/kg，用以评估这些化合物在老鼠体内吸收和荧光成像的能力。在不同的时间点对老鼠进行全身成像，成像采用ex.710～740nm，em.800长通滤波器。
检测取具有式XVIII所示结构的中间体为对照，对具有式III、式IV和式V结构的化合物的成像效果进行检测和分析，每组实验分别对3只小鼠进行成像实验，其中对具有式V所示结构化合物的成像效果检测试验中，对2只小鼠进行成像，并分别在注射化合物溶液后的4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时对小鼠的成像效果进行记录。
其中，注射了具有式XVIII结构的中间体的老鼠全身成像效果如图2所示；注射了具有式III结构的化合物的老鼠全身成像效果如图3所示；注射了具有式IV结构的合物的老鼠全身成像效果如图4所示；注射了具有式V结构的菁染料化合物的老鼠全身成像效果如图5所示。
检测结果表明：具有对氨基硫醚基团的如式III所示的化合物成像时本底值较低，具有更好的成像效果，而连接有对氨基硫醚基团结构的化合物的成像效果普遍优于未连接对氨基硫醚基团结构的化合物，具有较低的本底值。
实施例14本发明提供化合物的吸收比例检测
选择患结肠26肿瘤的BALB/c老鼠，静脉注射用含1％吐温80和5％葡萄糖配制的化合物溶液，静脉注射剂量为0.3μmol/kg，用以评估这些化合物在老鼠体内吸收和荧光成像的能力。在不同的时间点对老鼠进行全身成像，成像采用ex.710～740nn，em.800长通滤波器。
对具有式VIII、式III、式IV和式V结构的化合物的成像效果进行检测和分析，每组实验分别对3只小鼠进行成像实验，并在注射化合物溶液后的第24小时对小鼠的成像效果进行记录，并计算肿瘤对化合物的吸收与肝脏对化合物的吸收的比例，结果如图6所示：从该图可知，在所有菁染料化合物中，含有对氨基硫醚基团的化合物如式III所示结构的化合物显示出最好的吸收活性，而且连接了对氨基硫醚基团的化合物的吸收活性普遍高于未连接对氨基硫醚基团的化合物。
实施例15本发明提供用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂电子光谱
对本发明提供的用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂：具有式III和式XVII所示结构的化合物在等摩尔浓度甲醇中(5μmol/L)的进行电子吸收光谱检测，如图7所示。同时选择市售的菁染料化合物HPPH作为对照，从该图可知，具有式III和式XVII结构化合物分别在660nm和835nm处具有明显的吸收峰。符合预期值。
实施例16本发明提供的用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂的体内荧光成像效果分析
在三只患结肠26肿瘤的BALB/c老鼠身上分别注射剂量为0.3μmol/kg的具有式XVII所示结构的化合物，在注射后24小时获得的最佳成像效果，结果如图8所示。数据显示具有式XVII所示结构的化合物肿瘤成像能力良好，本底值较低，可清晰辨认肿瘤组织的位置。
实施例17本发明提供的用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂的吸收效率检测
为了体现肺转移性肿瘤，将100000结肠癌26细胞通过静脉注射于BALB/c老鼠身上并生长大约2周。将未静脉注射结肠癌26细胞的老鼠和已注射结肠癌26细胞的老鼠以0.3μmol/kg的剂量注射具有式III所示结构的化合物，注射后24小时这两只老鼠的体内成像如图9所示。在图中可知这两只老鼠的肝脏都积累了化合物，含有肿瘤细胞的老鼠的肺部的染料明显比不含肿瘤细胞的老鼠的肺部的化合物多(如深度为7mm～15mm处所示)。
以上对本发明所提供的一种化合物及其制备方法以及合成该化合物的中间体和该化合物在光动力学疗法中的应用进行了详细介绍。本文应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (20)

1.一种具有如式I所示结构的化合物
其中，R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团、磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH、-NH2；
X选自-H、-COOH、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A3；
Y选自-O-、-S-、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
Z选自-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A4；
A1、A2、A3和A4独立地为任意取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如式II所示的结构
其中，X为-H、-COOH、-NH2、-CO-NH-A3中的任意一种；
Z为-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-CO-NH-A4中的任意一种；
A3为肽类、糖类或叶酸衍生物；
A4为-C6H5、DOTA、DTPA、肽类、糖类或叶酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，具有如式III～式IX任意一项所示的结构
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如式XI所示的结构
其中，Y为O、S、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团或磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH或-NH2；
A1为-A5-A6、-H、马来酰亚胺或F-18，I-124取代的马来酰亚胺类似物；其中，A5为羰基，烷基或芳基链，A6为马来酰亚胺、F-18，I-124取代的马来酰亚胺类似物、肽类、糖类、叶酸、四吡咯环或被还原的四吡咯环；
A4为-(CH2)n-PS；其中，n＝0～6，PS为：糖基、四吡咯环或被还原的四吡咯环、RGD肽、iRGD肽、DOTA、DTPA或三氨基酯；
所述四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，具有如式XII所示的结构
其中，A4为RGD肽、iRGD肽、糖基、DTPA、DOTA、三氨基酯或为-(CH2)n-PS；其中，n＝0～6，PS具有如式XIII、式XIV或式XV所示的结构；
其中，代表单键或双键；Q1、Q2独立为-O-，烷基，芳基或被还原的芳基；R5、R6独立为烷基或用F-18标记的烷基，碘苄基或用I-124标记的碘苄基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，具有如式XVI或式XVII所示的结构
7.一种合成具有如式I所示结构的化合物的中间体，其特征在于，具有如式XVIII～式XXII任意一项所示的结构
其中，R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团、磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH、-NH2；
X选自-H、-COOH、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A3；
Y选自-O-、-S-、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
Z选自-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A4；
A1、A2、A3和A4独立地为任意取代基；
其中，R’为马来酰亚胺、含或不含I-124和/或F-18的马来酰亚胺类似物、含或不含I-124和/或F-18的四吡咯环、被还原的四吡咯环、RGD肽、iRGD肽、糖基、DOTA、DTPA、三氨基酯中的任意一种；
所述四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺。
8.一种具有如式I所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用和/或在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用；
其中，R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团、磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH、-NH2；
X选自-H、-COOH、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A3；
Y选自-O-、-S-、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
Z选自-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-NH-A1、-NH-CO-A2、-CO-NH-A4；
A1、A2、A3和A4独立地为任意取代基。
9.具有如式II所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用：
其中，X为-H、-COOH、-NH2、-CO-NH-A3中的任意一种；
Z为-H、-COOH、-COOEt、-NH2、-CO-NH-A4中的任意一种；
A3为肽类、糖类或叶酸衍生物；
A4为-C6H5、DOTA、DTPA、肽类、糖类或叶酸衍生物。
10.具有如式IV～式X任意一项所示结构的化合物在制备肿瘤成像剂中的应用：
11.具有如式XI所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
其中，Y为O、S、-NH-、-CH2-或Y不存在，为一单键；
R1、R2独立地选自氢、烷芳基、氟化基团或磺酸化基团；
R3、R4独立地选自-H、-SO3H、-SO3Na、-COOH、-OH或-NH2；
A1为-A5-A6、-H、马来酰亚胺或F-18，I-124取代的马来酰亚胺类似物；其中，A5为羰基，烷基或芳基链，A6为马来酰亚胺、F-18，I-124取代的马来酰亚胺类似物、肽类、糖类、叶酸、四吡咯环或被还原的四吡咯环；
A4为-(CH2)n-PS；其中，n＝0～6，PS为：糖基、四吡咯环或被还原的四吡咯环、RGD肽、iRGD肽、DOTA、DTPA或三氨基酯；
所述四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺。
12.具有如式XII所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
其中，A4为RGD肽、iRGD肽、糖基、DTPA、DOTA、三氨基酯或为-(CH2)n-PS；其中，n＝0～6，PS具有如式XIII、式XIV或式XV所示的结构；
其中，代表单键或双键；Q1、Q2独立为-O-，烷基，芳基或被还原的芳基；R5、R6独立为烷基或用F-18标记的烷基，碘苄基或用I-124标记的碘苄基。
13.具有如式XVI或式XVII所示结构的化合物在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用
14.具有如式XVIII～式XXII中任意一项所示结构的中间体在制备用于肿瘤成像和肿瘤治疗的双重功能剂中的应用和/或在制备肿瘤成像剂中的应用
其中，R’为-C6H5、马来酰亚胺、含或不含I-124和/或F-18的马来酰亚胺类似物、含或不含I-124和/或F-18的四吡咯基团、四吡咯环、被还原的四吡咯环、RGD肽、iRGD肽、糖基、DOTA、DTPA、三氨基酯中的任意一种；
所述四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺。
15.一种具有如式XVIII、式XIX或式XX所示结构的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取如式XXIII所示结构的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的条件下，进行第一维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应，制得具有如式XXIV所示结构的化合物；
步骤2：取所述具有如XXIV所示结构的化合物，与具有式XXV所示结构的化合物进行第一取代反应，即得；
其中，R7选自-H、或-COOH；
R8选自-H、或-COOH。
16.一种具有如式XXI所示结构的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取4-羧基环己酮，在磷酰氯和DMF存在条件下进行第二维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应反应，制得具有如式XXVI所示结构的化合物；
步骤2：取所述具有如式XXVI所示结构的化合物与具有式XXV所示结构的化合物进行第二取代反应，即得；
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤2之后还包括：取所述具有如式XXI所示结构的中间体，在BOP和DMF存在条件下与R’-NH2进行第三取代反应，制得具有式XXII所示结构的中间体；
其中，R’为马来酰亚胺、马来酰亚胺类似物、四吡咯环或被还原的四吡咯环；
所述四吡咯环包括但不限于：二氢卟吩、菌绿素、红紫素酰亚胺和菌红紫素酰亚胺；
18.一种具有如式III、式IV、式V、式VIII或式IX所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取如式XXIII所示结构的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的条件下，进行第一维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应，制得具有如式XXIV所示结构的化合物；
步骤2：取所述具有如式XXIV所示结构的化合物，与具有式XXV所示结构的化合物进行第一取代反应，生成具有式XVIII、式XIX或式XX所示结构的中间体；
步骤3：取所述具有式XVIII、式XIX或式XX所示结构的中间体，分别与具有式XXVII结构的化合物进行第四取代反应，即得；
其中，R7选自-H、或-COOH；R8选自-H、或-COOH；X选自-H、-COOH或-NH2。
19.一种具有如式X所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取如式XXIII所示结构的化合物，在磷酰氯、DMF和苯胺存在的条件下，进行第三维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应，制得具有如式XXIV所示结构的化合物；
步骤2：取所述具有如式XXIV所示结构的化合物，与具有式XXV所示结构的化合物进行第五取代反应，生成具有式XIX所示结构的中间体；
步骤3：取所述具有式XIX所示结构的中间体与4-氨基苯硼酸，在Pd(PPh3)4催化下进行第六取代反应，即得；
其中，R7为-COOH；R8为
20.一种具有如式VI、式VII或式XVII所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取4-羧基环己酮，在磷酰氯和DMF存在条件下进行第二维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应反应，制得具有如式XXVI所示结构的化合物；
步骤2：取所述具有如式XXVI所示结构的化合物与具有式XXV所示结构的化合物进行第二取代反应，制得具有式XXI所示结构的中间体；
步骤3：取所述具有如式XXI所示结构的中间体，在BOP和DMF存在条件下与具有XXVIII所示结构的化合物、DOTA-NH2或DTPA-NH2进行第三取代反应，制得具有式XXIX、式XXX或式XXXI所示结构的中间体；
步骤4：取所述具有式XXIX、式XXX或式XXXI所示结构的中间体与4-氨基苯硫酚进行第七取代反应，即得；
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