CN110684017A - 高稳定性近红外二区小分子荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents

高稳定性近红外二区小分子荧光探针及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高稳定性近红外二区小分子荧光探针及其制备方法和应用。本发明设计合成了一种新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针，具有深的组织穿透能力，几乎不受自体荧光干扰，可以实现高时空分辨的活体近红外二区荧光及光声成像。目标探针利用氯胺T法可进行放射性125I核素标记，实现小动物活体SPECT/CT成像。同时，目标探针对肿瘤组织具有良好的主动靶向性，肿瘤的光热治疗效果显著，实现对肿瘤的诊疗一体化。

Description

高稳定性近红外二区小分子荧光探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于近红外二区小分子探针生物成像技术领域，具体涉及新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针及其制备方法，以及该探针在多模态成像及光热治疗上的应用。
背景技术
众所周知，癌症是威胁人类生命健康的最主要疾病之一，对经济社会的健康发展造成了极大的阻碍。根据国家癌症中心发布的数据，我国的肿瘤发病率逐年增长，并且呈现年轻化趋势，发展肿瘤诊断及治疗的材料、新技术迫在眉睫。近年来，诊疗一体化作为肿瘤治疗的新策略受到越来越多研究者的关注，它通过将肿瘤诊断剂及治疗剂结合在一起的方式，一次给药同时实现肿瘤的成像及治疗，极大了简化了传统肿瘤诊疗步骤。因此，开发新型的肿瘤诊疗一体化试剂具有重要的临床应用价值。近红外二区材料是指发射波长在1000-1700 nm波长范围的材料，与传统近红外一区材料相比，近红外二区材料具有更长的发射波长；但是现有近红外二区材料稳定性较差，而且诊疗一体化能力弱。
发明内容
为了克服上述现有材料及技术中存在的问题，本发明构建一种新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针，利用其近红外二区发射的优势，进行深组织活体荧光、光声以及SPECT/CT多模态成像，同时进行光热治疗实现肿瘤诊疗一体化。
本发明采用以下技术方案：
一种新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针，其具有如下化学结构式：
上述新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的制备方法，包括以下步骤：
（1）萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔反应，得到化合物1’；
（2）化合物1’与甲基氯化镁反应，得到化合物2’；
（3）化合物2’与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛反应，得到化合物3’；
（4）化合物3’与对羟基苯硫酚反应，得到化合物4’；
（5）化合物4’与N3-cRGD反应，得到高稳定性近红外二区小分子荧光探针QT-RGD。
本发明化合物MT为对比探针，制备如下：
（6）萘二甲酰亚胺与3-溴丙酸甲酯反应，得到化合物1；
（7）化合物1与甲基氯化镁反应，得到化合物2；
（8）化合物2与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛反应，得到化合物3；
（9）化合物3与对羟基苯硫酚反应，得到化合物MT。
上述技术方案中，萘二甲酰亚胺与3-溴丙酸甲酯的反应在第一有机溶剂中进行；化合物1与甲基氯化镁的反应在第二有机溶剂中进行；化合物2与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛的反应在第三有机溶剂中进行；化合物3与对羟基苯硫酚的反应在第四有机溶剂中进行；萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔的反应在第一有机溶剂中进行；化合物1’与甲基氯化镁的反应在第二有机溶剂中进行；化合物2’与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛的反应在第三有机溶剂中进行；化合物3’与对羟基苯硫酚的反应在第四有机溶剂中进行。优选的，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二有机溶剂为四氢呋喃；所述第三有机溶剂为含有乙酸钠的乙酸酐，2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛、乙酸钠的摩尔比为1∶2.2；所述第四有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
上述技术方案中，萘二甲酰亚胺与3-溴丙酸甲酯的摩尔比为1∶3；化合物1和甲基氯化镁的摩尔比为1∶8；化合物2、2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛的摩尔比为2.2∶1；化合物3与对羟基苯硫酚的摩尔比为1∶5；萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔的摩尔比为1∶3；化合物1’和甲基氯化镁的摩尔比为1∶8；化合物2’、2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛的摩尔比为2.2∶1；化合物3’与对羟基苯硫酚的摩尔比为1∶5。
上述技术方案中，化合物4’与N3-cRGD的反应在含有铜盐、配体的砜类溶剂中进行。优选的，所述铜盐为五水硫酸铜，配体为抗坏血酸钠，砜类溶剂为二甲基亚砜；化合物3’、N3-cRGD、五水硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1∶3∶0.5∶1。
本发明公开了一种SPECT/CT成像剂，所述SPECT/CT成像剂的制备方法为，利用氯胺T法在权利要求1所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针上标记放射性125I，得到SPECT/CT成像剂。
本发明公开了上述SPECT/CT成像剂在制备SPECT/CT成像试剂中的应用。
根据本发明技术方案，其中：
步骤（1）中，萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔的反应在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中进行，萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔的摩尔比为1∶3；优选的，反应在氮气保护下进行，反应为回流反应6 h。
步骤（2）中，化合物1’与甲基氯化镁的反应在四氢呋喃中进行，化合物1’和甲基氯化镁的摩尔比为1∶8；优选的，格式反应在氮气保护下进行，所述反应为回流反应2 h。
步骤（3）中，化合物2’与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛的反应在乙酸钠存在的乙酸酐溶剂中进行，化合物2’、2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛和乙酸钠的摩尔比为2.2∶1∶2.2；优选的，反应在氮气保护下进行，反应为常温反应4 h。
步骤（4）中，化合物3’与对羟基苯硫酚的反应在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中进行，化合物3’与对羟基苯硫酚的摩尔比为1∶5；优选的，反应为室温反应4 h。
步骤（5）中，化合物4’与N3-cRGD的反应在五水硫酸铜和抗坏血酸钠存在的二甲基亚砜溶剂中进行，化合物3’、N3-cRGD、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶3∶0.5∶1；优选的，反应为室温反应1 h。
步骤（6）中，萘二甲酰亚胺与3-溴丙酸甲酯的反应在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中进行，萘二甲酰亚胺与3-溴丙酸甲酯的摩尔比为1∶3 ；优选的，亲核取代反应在氮气保护下进行，反应为回流反应6 h。
步骤（7）中，化合物1与甲基氯化镁的反应在四氢呋喃中进行，化合物1和甲基氯化镁的摩尔比为1∶8；优选的，所述反应为回流反应2 h。
步骤（8）中，化合物2与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛的反应在乙酸钠存在的乙酸酐溶剂中进行，化合物2、2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛和乙酸钠的摩尔比为2.2∶1∶2.2；优选的，反应在氮气保护下进行，反应为常温反应4 h。
步骤（9）中，化合物3与对羟基苯硫酚的反应在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中进行，化合物3与对羟基苯硫酚的摩尔比为1∶5；优选的，反应为室温反应4 h。
上述技术方案中，N3-cRGD的化学结构式如下：
Figure 792599DEST_PATH_IMAGE002
本发明中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物MT、化合物1’、化合物2’、化合物3’、化合物4’、化合物QT-RGD（新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针）的化学结构式分别如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
本发明化合物1、化合物2、化合物3、化合物MT、化合物1’、化合物2’、化合物3’、化合物4’、化合物QT-RGD中，除了化合物1、化合物1’外，其他化合物都是离子形式，为本领域常规表示方法，可以配位常规阴离子，比如六氟磷酸根离子、卤素离子等，具体配位方法也为常规技术。
本发明公开了上述新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针在小动物活体近红外二区荧光成像或者光声成像或者SPECT/CT成像中的应用；或者上述新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针在制备近红外二区活体荧光成像试剂或者光声成像试剂或者SPECT/CT成像试剂中的应用；或者上述新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针在肿瘤靶向性光热治疗中的应用；或者上述新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针在制备近红外二区肿瘤靶向性光热试剂中的应用。
利用上述高稳定性近红外二区小分子荧光探针进行近红外二区荧光活体成像的方法，包括以下步骤，将所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针QT-RGD的水溶液尾静脉注射入荷瘤小鼠的体内，麻醉状态下观察不同时间点活体荧光成像效果；完成活体近红外二区荧光成像。
利用上述高稳定性近红外二区小分子荧光探针进行近红外二区活体光声成像的方法包括以下步骤，将所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针QT-RGD的水溶液尾静脉注射入荷瘤小鼠的体内，麻醉状态下观察不同时间点活体光声成像效果；完成活体近红外二区光声成像。
利用上述高稳定性近红外二区小分子荧光探针进行放射性125I标记的SPECT/CT成像的方法包括以下步骤，将所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针QT-RGD利用氯胺T法标记上放射性125I，随后尾静脉注射入荷瘤小鼠的体内，麻醉状态下观察不同时间点活体SPECT/CT成像效果；完成活体SPECT/CT成像。
利用上述高稳定性近红外二区小分子荧光探针进行肿瘤光热治疗的方法包括以下步骤，将所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针QT-RGD的水溶液尾静脉注射入荷瘤小鼠的体内，6 h后进行808 nm激光照射肿瘤位置（1 W/cm2，10 min），记录肿瘤体积及小鼠体重变化情，观察肿瘤治疗效果。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
（1）本发明中设计合成了一种新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针，可以实现活体近红外二区荧光及光声成像；
（2）本发明中目标探针可进行125I核素标记，实现小动物活体SPECT/CT成像。
（3）本发明中目标探针对肿瘤组织具有良好的主动靶向性，肿瘤的光热治疗效果显著，实现对肿瘤的诊疗一体化。
附图说明
图1为实施例1中新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的合成示意图；
图2为实施例2中（a）实验组探针QT-RGD和对照组探针MT在水溶液中的紫外可见近红外吸收及近红外二区荧光光谱，（b）实验组探针QT-RGD和对照组探针MT以及ICG的光稳定性，（c）实验组探针QT-RGD和对照组探针MT的水溶液在808 nm激光器激发下不同滤波片下的近红外二区成像，（d）实验组探针QT-RGD和对照组探针MT的水溶液的水合粒径；
图3为实施例3中（a）实验组探针QT-RGD和对照组探针MT尾静脉注射入小鼠体内不同时间点的近红外二区活体荧光成像，（b）对应（a）中荧光强度随时间变化，（c）实验组探针QT-RGD和对照组探针MT尾静脉注射入小鼠体内6 h后主要脏器的荧光强度；
图4为实施例4中（a）实验组探针QT-RGD和对照组探针MT尾静脉注射入小鼠体内不同时间点的活体光声成像，（b）对应（a）中光声强度随时间变化，（c）对应（a）中肿瘤光声强度与肌肉光声强度比值随时间变化；
图5为实施例5中125I标记的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT尾静脉注射入小鼠体内不同时间点的SPECT/CT成像；
图6为实施例6中（a）实验组探针QT-RGD以及PBS分别尾静脉注射入小鼠体内6 h后，808nm激光器(1 W/cm2，10 min)照射后的小鼠升温图像，（b）对应（a）中的升温曲线，（c）不同组小鼠经过光热治疗后的相对肿瘤体积，（d）不同组小鼠经过光热治疗后的生存曲线。
具体实施方式
下文将结合附图和具体实施例来进一步阐述本发明。应当理解的是，这些实施例仅用于解释和说明本发明中的技术方案，而并非旨在限制本发明的范围。此外，除非另有说明，下列实施例中所使用的材料、试剂、仪器等均可通过商业手段获得。
本发明构建、合成新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的步骤如下：
萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔发生亲核取代反应，得到化合物1’；化合物1’与甲基氯化镁反应，得到化合物2’；化合物2’与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛反应，得到化合物3’；化合物3’与对羟基苯硫酚发生亲核取代反应，得到化合物4’；化合物4’与N3-cRGD发生点击反应，得到高稳定性近红外二区小分子荧光探针QT-RGD。
萘二甲酰亚胺与3-溴丙酸甲酯发生亲核取代反应，得到化合物1；化合物1与甲基氯化镁发生格式反应，得到化合物2；化合物2与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛反应，得到化合物3；化合物3与对羟基苯硫酚发生亲核取代反应，得到对照组探针MT。
（1）新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的活体荧光成像：
将上述获得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT分别溶于PBS溶液中（浓度：100 μM，体积：200 μL），以尾静脉注射的方式将探针注入荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c/Nu雌性裸鼠体内，随后置于小动物Serious II 900-1700 nm近红外二区活体成像系统中（激发波长：808 nm），实时观察成像效果，最终通活体成像分析软件计算裸鼠的肿瘤部位在不同时间点的荧光强度。
（2）新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的活体光声成像：
将上述获得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT分别溶于PBS溶液中（浓度：100 μM，体积：200 μL），以尾静脉注射的方式将探针注入荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c雌性白鼠体内，同时打开小动物光声断层扫描成像系统，待光声成像仪水浴池中的水温达37 °C时，放入麻醉好的小鼠，扫描小鼠的肿瘤部位图像。之后将获得的光声成像数据使用MSOTInSight/inVision分析软件进行重建分析。
（3）新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的SPECT/CT成像：
将上述获得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT采用氯胺T法分别标记上放射性125I（400μCi），随后溶于PBS溶液中（浓度：100 μM，体积：200 μL），以尾静脉注射的方式将探针注入荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c雌性白鼠体内，同时打开小动物SPECT/CT成像系统(Milabs, Utrecht, the Netherlands)，放入麻醉好的小鼠，扫描小鼠的SPECT/CT图像。之后将获得的SPECT/CT成像数据使用PMOD（version 3.602)分析软件进行重建分析。
（4）新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的光热治疗：
将荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c雌性小鼠（肿瘤体积约20 mm3）随机分成6组（n＝5）：仅尾静脉注射PBS（10 mM, 200 μL）的小鼠（第1组，简写PBS）；尾静脉注射PBS（10 mM, 200μL）后808 nm激光照射处理的小鼠（第2组，简写PBS+808 nm）；仅尾静脉注射QT-RGD（100 μM, 200 μL）的小鼠（第3组，简写QT-RGD）；尾静脉注射MT（100 μM, 200 μL）后808 nm激光照射处理的小鼠（第4组，简写MT+808 nm）；瘤内注射c-RGD（100 μM, 50 μL），2 h后尾静脉注射QT-RGD（100 μM, 200 μL）后808 nm激光照射处理的小鼠（第5组，简写c-RGD+QT-RGD+808nm）；尾静脉注射QT-RGD（100 μM, 200 μL）后808 nm激光照射处理的小鼠（第6组，简写QT-RGD+808 nm）。尾静脉注入材料后6 h后进行808 nm光热治疗（1 W/cm2，10 min），使用红外相机（FTIR，A65）记录小鼠光热治疗图像，并分析肿瘤部位升温曲线。治疗后，每隔一天记录小鼠肿瘤体积变化并绘制小鼠存活率曲线。
实施例1：新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针QT-RGD和对照组探针MT的合成
（1）氮气保护下，150 mL圆底烧瓶中加入萘二甲酰亚胺（2.53 g，15.0 mmol）、3-溴丙酸甲酯（8.15g，45.0 mmol）以及50 mL无水N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，混合液磁力搅拌并回流6 h。反应完成，冷却至室温，混合物倒入500 mL冰水混合液中，并用1 mol/L盐酸水溶液调节pH至中性，减压抽滤，粗产物使用硅胶柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 9：1，v/v），产物为黄色固体化合物1（3.14 g，产率：78 %）。Maldi-Tof：m/z，cal：256.10，found：256.08[M+]。
（2）氮气保护的冰浴条件下，100 mL圆底烧瓶中加入化合物1（1.35 g，5.0 mmol）以及40 mL无水四氢呋喃作为溶剂，逐滴加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液（13.4 mL，3 mol/L），随后撤去冰浴，混合液回流搅拌反应2 h。混合液倒入酸性冰水浴中，搅拌条件下加入六氟磷酸钾（0.92 g，5.0 mmol），继续室温搅拌6 h。反应完成，析出浅绿色固体后，抽滤，得绿色固体化合物2，产物室温保存，不需进一步处理直接作为下一步原料。
（3）氮气保护下，50 mL圆底烧瓶中加入化合物2（0.80 g，1.9 mmol）、2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛（0.15 g，0.86 mmol）、无水醋酸钠（0.16 g，2.0 mmol）以及20mL无水乙酸酐作为溶剂，混合液室温搅拌反应4 h。反应完成，混合液减压浓缩，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇 = 50：1，v/v），产物为深绿色固体化合物3（0.38 g，产率：53 %）。Maldi-Tof：m/z，cal：643.24，found：643.40 [M+]。
（4）氮气保护下，25 mL圆底烧瓶中加入化合物3（0.017 g，0.02 mmol）、对羟基苯硫酚（0.013 g，0.1 mmol）以及7 mL无水N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，混合液室温搅拌反应4 h。反应完成，反应液减压浓缩，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇 = 50：1，v/v），产物为深绿色固体化合物MT（0.007 g，产率：35 %）。Maldi-Tof：m/z，cal：733.27，found：733.48 [M+]。
（5）氮气保护下，150 mL圆底烧瓶中加入萘二甲酰亚胺（1.69 g，10.0 mmol)）、3-溴丙炔（3.57g，30.0 mmol）以及40 mL无水N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，混合液磁力搅拌并回流6 h。反应完成，冷却至室温，混合物倒入500 mL冰水混合液中，并用1 mol/L盐酸水溶液调节pH至中性，减压抽滤，粗产物使用硅胶柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯 = 9：1，v/v），产物为黄色固体化合物1’（1.50 g，产率：72 %）。Maldi-Tof：m/z，cal：208.07，found：208.17 [M+]。
（6）氮气保护的冰浴条件下，100 mL圆底烧瓶中加入化合物1’（1.03 g，5.0 mmol）以及40 mL无水四氢呋喃作为溶剂，逐滴加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液（13.4 mL，3 mol/L），随后撤去冰浴，混合液回流搅拌反应2 h。混合液倒入酸性冰水浴中，搅拌条件下加入六氟磷酸钾（0.92 g，5.0 mmol），继续室温搅拌6 h。反应完成，析出浅绿色固体后，抽滤，得绿色固体化合物2’，产物室温保存，不需进一步处理直接作为下一步原料。
（7）氮气保护下，50 mL圆底烧瓶中加入化合物2’（0.77 g，2.19 mmol）、2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛（0.17 g，0.98 mmol）、无水醋酸钠（0.16 g，2.0 mmol）以及20 mL无水乙酸酐作为溶剂，混合液室温搅拌反应4 h。反应完成，混合液减压浓缩，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇 = 50：1，v/v），产物为深绿色固体化合物3’（0.44 g，产率：63%）。Maldi-Tof：m/z，cal：547.19，found：547.26 [M+]。
（8）氮气保护下，25 mL圆底烧瓶中加入化合物3’（0.035 g，0.05 mmol）、对羟基苯硫酚（0.032 g，0.25 mmol）以及8 mL无水N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，混合液室温搅拌反应4 h。反应完成，反应液减压浓缩，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇 = 50：1，v/v），产物为深绿色固体化合物4’（0.022 g，产率：56 %）。Maldi-Tof：m/z，cal：637.23，found：637.31[M+]。
（9）氮气保护下，25 mL圆底烧瓶中化合物4’（7.83 mg, 0.01 mmol）溶解在10 mL的二甲基亚砜中，随后加入cRGD-N3（19.38 mg，0.03 mmol）、五水硫酸铜（1.25 mg，0.005mmol）以及抗坏血酸钠（1.98 mg，0.01 mmmol），混合液室温搅拌反应1 h。反应完成，反应液减压浓缩，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇 = 10：1，v/v），产物为深绿色固体化合物QT-RGD（4.63 mg，24 %）。Maldi-Tof：m/z，cal：1927.82，found：1927.81 [M+]。
（10）1.5 mL离心管中加入MT或QT-RGD的PBS溶液(100 μM, 200 μL, pH = 7.4)，依次加入Na125I (1.2 mCi)，10 μL氯胺T的PBS溶液（10 mg/mL, 10 μL, pH = 7.4）,室温震荡10 min。反应完成，C18柱层析纯化（洗脱剂：95 %乙醇），最终产物浓缩成50 μL母液。在上述高稳定性近红外二区小分子荧光探针QT-RGD上标记放射性125I，得到SPECT/CT成像剂。同样的方法可以在对照组探针MT上标记125I。
上述反应示意图以及涉及各部产物的化学结构式如图1中的所示。
实施例2：新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的光物理性质
将实施例1中制得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT用超纯水稀释至浓度为5 μM，并使用紫外可见近红外分光光度计及荧光分光光度计测其紫外可见近红外光谱及荧光光谱。如图2（a）所示，结果表明，探针QT-RGD的最佳吸收在855 nm，而对照组探针MT的最佳吸收略有蓝移为840 nm；近红外二区荧光光谱则具有明显差异，实验组探针QT-RGD在水溶液中显示出强烈的近红外二区发射荧光信号，而对照组探针MT无显著荧光发射。
将实施例1中制得的实验组探针QT-RGD、对照组探针MT以及近红外二区染料ICG用超纯水稀释至浓度为5 μM，使用808 nm激光器照射20 min，并每隔1 min测试其近红外二区荧光发射强度。实验组探针QT-RGD和对照组探针MT以及ICG的光稳定性如图2（b）所示，结果表明，实验组及对照组探针光稳定性相当，均远远高于近红外二区染料ICG。
实验组探针QT-RGD和对照组探针MT的水溶液在808 nm激光器激发下，不同滤波片下的近红外二区成像如图2（c）所示，将实施例1中制得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT用超纯水稀释至浓度为5 μM，转移至500 μL离心管中并置于近红外二区成像系统中。结果表明，与对照组探针MT相比，实验组探针QT-RGD直观地显示出更强的近红外二区发射。
实验组探针QT-RGD和对照组探针MT的水溶液的水合粒径如图2（d）所示，将实施例1中制得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT用超纯水稀释至浓度为2 μM，测试其水合粒径大小。结果表明，实验组探针QT-RGD在水中不以纳米颗粒的形式存在，而对照组探针由于相对较差的水溶性，在水溶液中聚集成纳米颗粒，且水合粒径大小为109 nm。
实施例3：新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的活体近红外二区荧光成像
将实施例1中制得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT分别溶于PBS溶液中（浓度：100μM，体积：200 μL），以尾静脉注射的方式将探针分别注入荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c/Nu雌性裸鼠体内，随后置于小动物Serious II 900-1700 nm近红外二区活体成像系统中（激发波长：808 nm），实时观察成像效果，最终通活体成像分析软件计算裸鼠的肿瘤部位在不同时间点的荧光强度。实验组探针QT-RGD和对照组探针MT不同时间点的近红外二区活体荧光成像如图3（a）所示，结果表明，对照组探针MT主要富集在小鼠的肝上，而实验组探针QT-RGD随时间推移在6 h时肿瘤部位荧光最强，随后荧光强度逐渐降低。图3（b）为对应3（a）中肿瘤部位荧光强度随时间变化，可以直观的看出，实验组中肿瘤部位的荧光信号呈现先增后减的趋势，且在6 h时达到峰值。图3（c）为实验组探针QT-RGD和对照组探针MT尾静脉注射入小鼠体内6 h后主要脏器的荧光强度。将实施例1中制得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT溶于PBS溶液中（浓度：100 μM，体积：200 μL），以尾静脉注射的方式将探针注入荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c/Nu雌性裸鼠体内，6 h后处死小鼠，并小心取出其主要脏器，于近红外二区成像系统中观察荧光信号。
实施例4：新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的活体光声成像
将实施例1中制得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT分别溶于PBS溶液中（浓度：100μM，体积：200 μL），以尾静脉注射的方式将探针分别注入荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c/雌性白鼠体内，同时打开小动物光声断层扫描成像系统，待光声成像仪水浴池中的水温达37 °C时，放入麻醉好的小鼠，扫描小鼠的肿瘤部位图像。之后将获得的光声成像数据使用MSOT InSight/inVision分析软件进行重建分析。实验组探针QT-RGD和对照组探针MT不同时间点的光声成像如图4（a）所示，结果表明，对照组随时间变化肿瘤部位的光声强度无明显变化，而实验组随时间的增强肿瘤部位的光声强度呈现先增后减的变化趋势，且在8 h时附近光声强度达到最大值。图4（b）为对应4（a）中肿瘤部位光声强度随时间变化，可以直观的看出，实验组中肿瘤部位的光声信号显著强于对照组，且在8 h时附近达到峰值。图4（c）对应（a）中肿瘤部位光声强度与肌肉光声强度比值随时间变化，明显地，实验组肿瘤部位光声强度与肌肉光声强度比值显著高于对照组，8 h时光声比值达到最大值为13.8，而对照组仅为2.0。
实施例5：新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的活体SPECT/CT成像
将实施例1中制得的标记放射性125I（400 μCi）的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT溶于PBS溶液中（浓度：100 μM，体积：200 μL），以尾静脉注射的方式将探针分别注入荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c/雌性白鼠体内，同时打开小动物SPECT/CT成像系统(Milabs,Utrecht, the Netherlands)，放入麻醉好的小鼠，扫描小鼠的SPECT/CT图像。之后将获得的SPECT/CT成像数据使用PMOD（version 3.602)分析软件进行重建分析。实验组探针QT-RGD和对照组探针MT不同时间点的SPECT/CT成像如图5所示，实验结果表明，对照组随时间变化肿瘤部位的SPECT/CT信号无明显变化，而实验组随时间的增强肿瘤部位的SPECT/CT信号呈现先增后减的变化趋势，且在8 h时附近SPECT/CT信号达到最大值。
实施例6：新型高稳定性近红外二区小分子荧光探针的光热治疗
将荷瘤（4T1小鼠乳腺癌）的BALB/c雌性小鼠（肿瘤体积约20 mm3）随机分成6组（n＝5），将实施例1中制得的实验组探针QT-RGD和对照组探针MT分别溶于PBS溶液中（浓度：100 μM，体积：200 μL），以尾静脉注射的方式将探针分别注入小鼠体内，6 h后进行808 nm光热治疗（1 W/cm2，10 min），使用红外相机（FTIR，A65）记录小鼠光热治疗图像，并分析肿瘤部位升温曲线。如图6（a）所示，为实验组探针QT-RGD以及PBS组分别尾静脉注射入小鼠体内6 h后，808 nm激光器(1 W/cm2，10 min)照射后的小鼠升温图像，明显地，PBS组在0-10 min内光热信号无明显变化，而实验组光热信号随时间增加显著增强。图6（b）对应（a）中的升温曲线，可以直观的看出PBS组与实验组在光热治疗中的温度变化。图6（c）为不同组小鼠经过光热治疗后的相对肿瘤体积，可以看出除了实验组QT-RGD+808 nm组肿瘤大小在经过光热治疗后逐渐减小至消失，其他组小鼠的肿瘤大小都不同程度的增大。图6（d）为不同组小鼠经过光热治疗后的生存曲线，实验组QT-RGD+808 nm组小鼠在经过光热治疗后，成活率达到100%，而其他组小鼠从20 d开始出现不同程度的死亡。
本发明公开的近红外二区小分子探针在活体成像中具有更深的组织穿透能力，同时极大地避免了自体荧光及光散射的影响，有助于获得清晰的显影信号；同时，利用近红外二区材料长吸收的特点，进行活体肿瘤光热治疗实现诊疗一体化；可被广泛地用于活体荧光、光声以及光热等多模态成像领域，为肿瘤的早期诊断提供了有效的手段；因此，本发明研发的近红外二区多模态探针实现肿瘤诊疗一体化具有重要的科研价值及临床应用价值。

Claims (10)

1.一种高稳定性近红外二区小分子荧光探针，所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针具有如下化学结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针在近红外二区活体荧光成像或者光声成像或者SPECT/CT成像中的应用；或者权利要求1所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针在制备近红外二区活体荧光成像试剂或者光声成像试剂或者SPECT/CT成像试剂中的应用；或者权利要求1所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针在肿瘤靶向性光热治疗中的应用；或者权利要求1所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针在制备近红外二区肿瘤靶向性光热试剂中的应用。
3.权利要求1所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔反应，得到化合物1’；
（2）化合物1’与甲基氯化镁反应，得到化合物2’；
（3）化合物2’与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛反应，得到化合物3’；
（4）化合物3’与对羟基苯硫酚反应，得到化合物4’；
（5）化合物4’与N3-cRGD反应，得到高稳定性近红外二区小分子荧光探针。
4.根据权利要求3所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔的反应在第一有机溶剂中进行；化合物1’与甲基氯化镁的反应在第二有机溶剂中进行；化合物2’与2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛的反应在第三有机溶剂中进行；化合物3’与对羟基苯硫酚的反应在第四有机溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二有机溶剂为四氢呋喃；所述第三有机溶剂为含有乙酸钠的乙酸酐，2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛、乙酸钠的摩尔比为1∶2.2；所述第四有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求3所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，萘二甲酰亚胺与3-溴丙炔的摩尔比为1∶3；化合物1’和甲基氯化镁的摩尔比为1∶8；化合物2’、2-氯-3-(羟亚甲基)-1-环己烯-1-羧醛的摩尔比为2.2∶1；化合物3’与对羟基苯硫酚的摩尔比为1∶5。
7.根据权利要求3所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，化合物4’与N3-cRGD的反应在含有铜盐、配体的砜类溶剂中进行。
8.根据权利要求7所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，所述铜盐为五水硫酸铜，配体为抗坏血酸钠，砜类溶剂为二甲基亚砜；化合物3’、N3-cRGD、五水硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1∶3∶0.5∶1。
9.一种SPECT/CT成像剂，其特征在于，所述SPECT/CT成像剂的制备方法为，利用氯胺T法在权利要求1所述高稳定性近红外二区小分子荧光探针上标记放射性125I，得到SPECT/CT成像剂。
10.权利要求9所述SPECT/CT成像剂在制备SPECT/CT成像试剂中的应用。
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