CZ307234B6 - Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí a jeho použití - Google Patents

Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ307234B6
CZ307234B6 CZ2015-922A CZ2015922A CZ307234B6 CZ 307234 B6 CZ307234 B6 CZ 307234B6 CZ 2015922 A CZ2015922 A CZ 2015922A CZ 307234 B6 CZ307234 B6 CZ 307234B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetramethinium
substitution
substituted
derivative according
cancer
Prior art date
Application number
CZ2015-922A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2015922A3 (cs
Inventor
Martin Havlík
Tomáš Bříza
Zdeněk Kejík
Bohumil Dolenský
Robert Kaplánek
Jakub Rak
Jarmila Králová
Aleksi Šedo
Pavel Martásek
Vladimír Král
Original Assignee
1. Lékařská Fakulta Univerzity Karlovy
Vysoká škola chemicko-technologická v Praze
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 1. Lékařská Fakulta Univerzity Karlovy, Vysoká škola chemicko-technologická v Praze filed Critical 1. Lékařská Fakulta Univerzity Karlovy
Priority to CZ2015-922A priority Critical patent/CZ307234B6/cs
Publication of CZ2015922A3 publication Critical patent/CZ2015922A3/cs
Publication of CZ307234B6 publication Critical patent/CZ307234B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí, mající tetramethiniovou substituci na b nebo f části arylového zbytku 1,5-methano-1,5-diazocinového kruhu, v enantiomerní či racemické formě. Tyto systémy mohou být využity pro stanovení polysacharidových nádorových markerů a mohou nalézt uplatnění v rozpoznávání a diagnostice nádorových onemocnění.

Description

Oblast techniky
Nesymetrický derivát Trogerovy báze s tetramethiniovou substitucí, použitelný jako optický senzor pro sacharidové nádorové markéry, pro cílený transport léčiv v terapii nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech bylo dosaženo významného pokroku ve výzkumu, diagnóze a léčbě rakoviny, přesto je její mortalita stále příliš vysoká. Pro úspěšnou léčbu rakoviny je včasná diagnóza klíčovým faktorem. Pro včasné rozpoznání nádorového onemocnění je nutné jej rozpoznávat na buněčné úrovni. Efektivní rozpoznávání může být založeno na specifických interakcích charakteristického molekulárního partnera (nádorového markéru) s vhodným analytickým činidlem. Nádorové markéry, např. některé záporně nabité sacharidy (heparan sulfát, chondroitin sulfát, kyselina hyaluronová, kyselina sialová atd.) jsou důležité molekulární znaky buněčného fenotypu a mohou být použity pro jeho rozpoznávání. Tyto fenotypové znaky se mění během rakovinového vývoje. Nádorové markéry mohou být detekovány pomocí vhodných selektivních analytických činidel, které jsou využitelné pro konstrukci optických senzorů a tím pro diagnostiku nádorových onemocnění. V cílené protinádorové terapii mohou být tato činidla použita jako rozpoznávací část systému pro cílený transport léčiv v terapii nádorových onemocnění.
Rozpoznávání nádoru za pomocí nádorových markérů je velmi efektivní metoda pro detekci nádorových buněk. Je známo, že řada nádorových markérů jsou (oligo)sacharidové deriváty a jejich biologická koncentrace může silně korelovat s pravděpodobností výskytu rakoviny u pacienta. Dalším důležitým nádorovým znakem jsou změněné aktivity enzymů, které se podílejí na syntéze a hydrolýze těchto (oligo) sacharidových derivátů. Metoda stanovení enzymové aktivity je založena na měření koncentrace produktu, nebo výchozí látky v čase. Různé optické senzory tedy mohou být použity i pro sledování aktivity těchto enzymů měřením koncentrace látek účastnících se těchto enzymových reakcí (Dennis, J. W.; Granovsky, M.; Warren, C. E.: Glycoprotein glycosylation and cancer progression, Biochim. Biophys. Acta. 1999, 1473, 21-34; Kameda, K.; Shimada, H.; Ishikawa, T.; Takimoto, A.; Momiyama, N.; Hasegawa, S.; Misuta, K.; Nakano, A.; Nagashima, Y.; Ichikawa Y.: Expression of highly polysialylated neural cell adhesion molecule in pancreatic cancer neural invasive lesion, Cancer Letí. 1999, 137, 201-207; Rajpura, B.; Patel, P. S.; Chawda, J. G.; Shah R. M.: Clinical significance of total and lipid bound sialic acid levels in oral pre-cancerous conditions and oral cancer, J. Oral Palhol. Med. 2005, 34, 263-267; Miyagi, T.; Wada, T.; Yamaguchi, K.; Hata K.; Sialidase and malignancy: A minireview, Glycoconjugate J. 2004, 20. 189-198).
Optické senzory pro některé sacharidové nádorové markéry již byly popsány. Jedná se např. o konjugáty monoklonálních protilátek a fluorescenčních molekul (Jelínek, R.; Kolusheva, S.: Carbohydrate biosensors, Chem. Rev. 2004,104, 5987-6015). Ty sice dosahují vysoké účinnosti, nicméně jejich praktické využití silně limituje jejich vysoká cena. Dále se jedná například o metalokomplexy porfyrinových derivátů (Sugasaki, A.; Sugiyasu, K..; Ikeda, M.; Takeuchi, M.; Shinkai, S.: First successful molecular design of an artificial lewis oligosaccharide binding systém utilizing positive homotropic allosterism, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10239-10244), konjugáty porfyrinů se žlučovými kyselinami využitelnými pro záporně nabité polysacharidové markéry (Králová, J.; Koivukorpi, J.; Kejík, Z.; Poučková, P.; Sievanen, E.; Kolehmainen, E.; Král, V.: Porphyrin-bile acid conjugates: from saccharide recognition in the solution to the selective cancer cell fluorescence detection, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1548-1552), lanthanoidové komplexy pro sialové Lewisovy antigeny (Alpturk, O.; Rusin, O.; Fakayode,
S. O.; Wang, W.; Escobedo, J. O.; Warner, I. M.; Crowe, V. E,; Král, V.; Pruet, J. M.; Strongin, R. M.: Lanthanide complexes as fluorescent indicaíors for neutrál sugars and cancer biomarkers, Proč. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 9756-9760), systémy na bázi boronových kyselin pro stanovení kyseliny sialové a sialových Lewisových antigenů (Yang, Y.; Lewis, P. T.; Escobedo, J. O.; Luče, N. N.; Treleaven, W. D.; Cook, R. L.; Strongin, R. M.: Mild colorimetric detection ofsialic acid, Collect. Czech. Chem. Commun. 2004, 69, 1282-1291) a pentamethiniové soli (Bříza, T.; Kejík, Z.; Císařová, I.; Králová, J.; Martásek, P.; Král, V.: Optical sensing of sulfáte by polymethinium salt receptors: colorimetric senzor for heparin, Chem. Commun. 2008, 16, 1901-1903; Bříza, T.; Králová, J.; Kejík, Z.; Martásek, P.; Král, V.: Využitipolymethiniových solí jako senzoru pro nádorové markéry, Česká patentová přihláška PV 2013-5). Pentamethiniové soli nemohou být použity pro stanovení některých nádorových markérů, např. kyseliny hyaluronové a kyseliny sialové, což značně snižuje jejich využitelnost. Dosud nejsou známy takové receptory, které by umožňovaly stanovení více typů sacharidových nádorových markérů včetně těchto kyselin.
Pro konstrukci optických senzorů jsou důležité mnohé parametry: vysoká hodnota optického koeficientu, poloha absorpčních maxim ve viditelné oblasti, vysoká fluorescence a velké spektrální změny při vazbě na analyt (Gomes-Hens, A.; Aguilar-Caballos, Μ. P.: Longwavelength fluorophores new trends in their analytical use, Trend. Anal. Chem. 2004, 23, 127136; Ajayaghosh, A.: Chemistry of squaraine-derived materials: Near-IR dyes, low band gap systems, and cation senzors, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 449-459; Král, V.; Vašek, P.; Cígler, P.; Králová, J.; Poučková, P.: Preparation ofporphyrin derivatives wilh polymethine substitution for photodynamic therapy, Patent, 2004, CZ 293672 B6). Tyto receptory je tak možné následně použít jako optické senzorové systémy pro stanovení sacharidových nádorových markérů a tím umožnit včasnou diagnostiku nádorových onemocnění.
Je známo, že bio dostupnost některých hydrofobních farmaceuticky aktivních látek může být výrazně zvýšena jejich podáním ve formě cyklodextrinových komplexů. Vzhledem tomu, že sacharidové tumorové markéry jsou exprimované převážně nádorovými buňkami, mohou být tyto optické senzory použity i jako rozpoznávací součást transportního systému léčiv. Aplikace vhodných protinádorových léčiv ve formě inklusního komplexu s kýženými receptory s cyklodextrinovou substitucí může vést k výraznému zvýšení účinnosti těchto léčiv a podstatně redukovat jejich vedlejší účinky (Chida, K.; Murakami, A.; Tagawa, T.; Ikuta, T.; Kuroki, T.: Cholesterol sulfáte, a second messenger for the isoform of protein kinase C, inhibits promotional phase in mouše skin carcinogenesis, Canc. Res. 1995, 55, 4865-4869; Tsutsumi, R.; Hiroi, H.; Momoeda, M.; Hosokawa Y.; Nakazawa, F.; Koizumi, M.; Yano, T.; Tsutsumi, O.; Taketani, Y.: Inhibitory effects of cholesterol sulfáte on progesterone production in human granulosa-like tumor cell line, KGN, Endocrine J. 2008, 55, 575-581; Králová, J.; Kejík, Z.; Bříza, T.; Poučková, P.; Král, A.; Martásek, P.; Král V.: Porphyrin-Cyclodextrin Conjugates as a Nanosystem for Versatile Drug Delivery and Multimodal Cancer Therapy, J. Med. Chem. 2010, 53, 128-138).
Podstata vynálezu
Připravili jsme optické senzorové systémy, které jsou využitelné pro rozpoznávání sacharidových nádorových markérů a jsou schopné dobře detekovat také kyselinu hyaluronovou a kyselinu sialovou, které patří k důležitým nádorovým markérům a taktéž jsou využitelné v cíleném transportu pro léčbu nádorových onemocnění. Jako funkční pro konstrukci optických senzorů detekujících i látky, které nebylo možné dříve touto metodou spolehlivě určit, se ukázaly nové struktury sestávající z Trogerovy báze s methiniovou substitucí.
Vytvořili jsme nesymetrické deriváty Trogerových bází s tetramethiniovou substitucí, které velice dobře tvoří stabilní barevné komplexy se sacharidovými markéry, kterými jsou heparan sulfát, chondroitin sulfát, kyselina hyaluronová a kyselina sialová, obecného vzorce I obecného vzorce II obecného vzorce III, obecného vzorce IV obecného vzorce V,
(V) a obecného vzorce VI
(VI) v enantiomerní či racemické formě, kdeRjeH, COOMe;
A je alkyl Cl až Cl2, glykolové řetězce s počtem 1 až 8 glykolových (-OCH2CH2-) opakujících se jednotek končící O-alkyl substituentem Cl až C12 nebo -OH skupinou, alkyl Cl až C8 sulfonové kyseliny nebo odpovídající jejich lithné nebo sodné, nebo draselné, nebo česné, nebo rubidné soli, allyl, propargyl, benzyl;
X je vybrána ze skupiny zahrnující: acetát, bromid, dihydrogenfosfát, fluorid, fosfát, hexafluorofosfát, hydrogensulfát, chlorid, chloristan, jodid, mesylát, monohydrogenfosfát, mravenčan, nitrát, nonafluorbutylsulfonát, sulfát, tetrafluoroborát, tosylát, triflát, trifluoracetát, trichloracetát, uhličitan;
a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené acetylacetáty, adipáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, fenylacetáty, fosfáty, fumaráty, galát, glutaráty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isokyanát, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, napsyláty, nikotináty, nitráty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty. palmitáty, pikrát, pimeláty, propionáty, rhodanidy, salicyláty, sebakáty, skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tetrafluoroboráty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a soli přirozených aminokyselin.
Tyto nesymetrické deriváty Trogerových bází s tetramethiniovou substitucí, vykazují vysokou afinitu a spektrální odezvu pro všechny klinicky významné typy sacharidových nádorových markérů, včetně kyseliny hyaluronové a kyseliny sialové. Tyto receptory mají řadu vlastností, které je předurčují pro použití v optických senzorech, jako je například vysoká hodnota optického koeficientu, poloha absorpčních maxim ve viditelné oblasti, vysoká fluorescence a velké spektrální změny při vazbě na analyt.
Tyto nesymetrické deriváty Trogerových bází s tetramethiniovou substitucí, lze využít ke sledování rakovinné - narušené aktivity různých enzymů. Při této změně enzymové aktivity dochází k produkci látek (rakovinných markérů), jejichž koncentrace může být stanovena pomocí optických senzorů.
Vlastnosti a způsob přípravy nesymetrických derivátů Trogerovy báze s tetramethiniovou substitucí jsou doloženy následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava látky I, spadajícího pod obecný vzorec 1Π.
Směs 8//,14//-7,13-methanobenzo[Z>7nafto[2,l:/][l,5]diazocin-10-aminu (50 mg, 0,17 mmol), 2((IE,3£)-4-(N-fenylacetamido)buta-l,3-dien-l-yl)-l-propylchinolin-l-ium jodidu (101 mg, 0,21 mmol) a dimethylformamidu (7 ml) byla zahřívána na 80 °C po dobu tří hodin a poté míchána přes noc při 20 °C. Směs byla odpařena dosucha a produkt separován pomocí kolonové chromatografie (silikagel 4χ30 cm, eluent dichlormethan/methanol 10:1). Produkt byl získán ve formě tmavé kovově lesklé mikrokrystalické látky (výtěžek 90 mg, 81 %). 'H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): 10.81 (1H, br d, 13.0), 8.34 (IH, d, 9.4), 8.27 (1H, dd, 13.8, 12.1), 8.09 (1H, br dd, překryv), 8.08 (1H, d, 8.9), 8.02 (1H, d, 9.4), 7.99 (1H, dd, 8.0, 1.6), 7.87 (1H, ddd, 8.9, 7.0, 1.6), 7.80 (1H, dd, 8.0, 1.3), 7.73 (1H, d, 8.8), 7.71 (1H, dd, 8.3, 1.1), 7.61 (1H, t, 7.5), 7.48 (1H, ddd, 8.3, 6.9, 1.3), 7.40 (1H, ddd, 8.0, 6.9, 1.1), 7.33 (1H, d, 8.8), 7.23 (1H, d, 8.7), 7.03 (1H, dd, 8.7, 2.5), 6.87 (1H, d, 2.5), 6.58 (1H, d, 13.8), 6.25 (1H, t, 11.9), 4.91 (1H, d, 17.0), 4.71 (1H, d, 17.0), 4.52 (2H, překryv), 4.51 (1H, d, 17.0), 4.36 (1H, d, 11.5), 4.34 (1H, d, 11.5), 4.32 (1H, d, 17.0), 1.79 (2H, sex, 7.8), 1.08 (3H,t, 7.4). I3C APT NMR (75 MHz. (CD3)2SO): 154.22, 154.14 (CH), 149.78 (CH), 145.04, 144.61, 138.57 (CH), 138.35, 135.57, 133.29 (CH), 130.89, 130.13, 129.59 (CH), 129.43, 128.30 (CH), 127.34 (CH), 126.53 (CH), 126.30 (CH), 126.11 (CH), 125.35, 124.66 (CH), 124.58 (CH), 121.47 (CH), 121.39, 118.94 (CH), 117.37 (CH), 115.75 (vbr, CH), 114.20 (v br, CH), 107.64 (br, CH). 106.62 (CH), 66.18 (CH2), 57.01 (CH,). 56.47 (CH2), 49.37 (CH2), 20.78 (CH2), 10.66 (CH3).
Struktura látky 1
Příklad 2
Příprava látky 2, spadajícího pod obecný vzorec I.
Methyl 1O-amino-8/7, 1477-7,13-methanobenzo[ó]naphtho[2,1:/][ 1,5]diazocin-3-karboxylát (105 mg; 0,30 mmol), 2-((l£,3E)-4-(N-fenylacetamido)buta-l,3-dien-l-yl)-3propylbenzo[d]thiazol-3-ium jodid (147 mg, 0,30 mmol) a dimethylformamidu (7 ml) byla zahřívána na 80°C po dobu tří hodin a poté míchána přes noc při 20 °C. Směs byla odpařena dosucha a produkt separován pomocí kolonové chromatografie (silikagel 4x30 cm, eluent dichlormethan/methanol 10:1). Produkt byl získán ve formě tmavé kovově lesklé mikrokrystalické látky (výtěžek 153 mg, 88 %). 'H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): 11.10 (1H, br d, 13.3), 8.50 (1H, d, 1.8), 8.37 (1H, br t, 12.4), 8.08 (1H, dd, 8.0, 1.2), 7.94 (1H, dd, 8.8, 1.8), 7.94 (1H, d, 8.9), 7.89 (IH, br dd, 13.5, 12.2), 7.85 (1H, br d, 8.4), 7.81 (1H, br d, 8.8), 7.59 (1H, ddd, 8.3, 7.4, 1.3), 7.47 (1H, ddd, 7.9, 7.4, 0.9), 7.44 (IH, d, 8.9), 7.24 (1H, d, 8.7), 7.09 (1H, dd, 8.7, 2.5), 6.95 (1H, d, 2.5), 6.75 (1H, d, 13.7), 6.18 (1H, t. 11.9), 4.94 (1H, d, 17.0), 4.74 (1H, d, 17.1), 4.54 (1H, d, 17.0), 4.41-4.33 (5H, m), 3.88 (3H, s), 1.74 (2H, sex, 7.4), 0.96 (3H, t, 7.4). I3C APT NMR (75 MHz, (CD3)2SO): 167.57, 166.27, 154.28 (CH), 151.70 (CH), 147.64, 144.83, 141.15, 135.23, 133.27, 130.81 (CH), 129.34, 129.25, 128.79 (CH), 128.23 (CH), 126.12 (CH), 125.77 (CH), 125.57 (CH), 125.47 (CH), 125.43, 123.34 (CH), 122.09 (CH), 121.62, 116.17 (CH), 114.52 (CH), 114.31 (CH), 107.33 (CH), 101.17 (CH), 65.97 (CH,), 57.01 (CH,), 56.34 (CH2), 52.16 (CH3), 47.82 (CH2), 21.01 (CH,), 10.76 (CH3).
Struktura látky 2
Příklad 3
Příprava látky 3, spadajícího pod obecný vzorec II.
Látka 2 (100 mg; 0,14 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a třepána svodným amoniakem (100 ml) po dobu 5 minut. Organická fáze byla separována a protřepána s vodou (100 ml) a pak sušena síranem hořečnatým. Směs byla filtrována a odpařena dosucha. Produkt byl získán ve formě tmavé látky (výtěžek 75 mg, 92 %). 'H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): 8.10 (1H, d, 9.5), 7.79 (1H, dd, 8.0, 1.3), 7.71 (1H, d, 8.6), 7.71 (1H, d, překryv), 7.48 (ÍH, dd, 14.1, 11.9), 7.47 (1H, ddd, překryv), 7.39 (1H, ddd, překryv), 7.40-7.32 (2H, m), 7.31 (IH, d, 8.6),
7.29 (1H, d, 9.8). 7.20 (1H, br d, 8.5), 7.12 (1H, d, 8.5), 7.08 (1H, br d, 9.8), 6.99 (1H, t, 7.4), 6.88 (1H, dd, 8.5. 2.3), 6.69 (1H, d, 2.3), 6.17 (1H, dd, 14.1, 9.5), 5.51 (IH, d, 11.9), 4.89 (1H, d, 17.0), 4.66 (IH, d, 16.7), 4.50 (IH, d, 17.0), 4.41-4.25 (3H, překryv), 3.82-3.71 (2H, m), 1.61 (2H, sex, 7.5), 1.03 (3H, t, 7.3). I3C APT NMR (75 MHz, (CD3)2SO): 160.95 (CH), 148.39, 145.24, 145.00, 143.98, 142.51 (CH), 140.33, 130.93, 130.65 (CH), 130.09, 129.26 (CH), 128.35,
128.29 (CH), 127.85 (CH), 127.23 (CH), 126.47 (CH), 125.28, (CH), 124.61 (CH), 124.57 (CH), 122.65, 121.90 (CH), 121.48, 121.45 (CH), 121.12 (CH), 120.02 (CH), 119.78, (CH), 118.29 (CH), 113.24 (CH), 97.83 (CH), 66.28 (CH2), 57.09 (CH2), 56.47 (CH2), 46.80 (CH2), 18.55 (CH2), 10.78 (CH3).
Struktura látky 3
Příklad 4
Příprava látky 4, spadajícího pod obecný vzorec IV.
Látka 1 (70 mg; 0,11 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a třepána s koncentrovaným amoniakem (100 ml) po dobu 5-ti minut. Organická fáze byla separována a protřepána s vodou (100 ml) a pak sušena síranem hořečnatým. Směs byla filtrována a odpařena
Struktura látky 4
Příklad 5
Příprava látky 5, spadajícího pod obecný vzorec V.
Methyl 10-amino-8//, 14/7-7,13-methanobenzo[/>]naphtho[2,1 -f\[ 1,5]diazocin-3-karboxylát (58 mg; 0,20 mmol), 4-(( 1 E,3E)-4-(N-fenylacetamido)buta-l,3-dien-1 -yl)-l-propylchinolin-1 ium jodidu (96 mg; 0,20 mmol) a dimethylformamidu (7 ml) byla zahřívána na 80 °C po dobu tří hodin a poté míchána přes noc při 20 °C. Směs byla odpařena dosucha a produkt separován pomocí kolonové chromatografie (silikagel 4><30 cm, eluent dichlormethan/methanol 10:1). Produkt byl získán ve formě tmavé kovově lesklé mikrokrystalické látky (výtěžek 93 mg, 73 %).
Struktura látky 5
Příklad 6
Příprava látky 6, spadajícího pod obecný vzorec VI.
Látka 5 (80 mg; 0,13 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a třepána s koncentrovaným amoniakem (100 ml) po dobu 5-ti minut. Organická fáze byla separována a protřepána s vodou (100 ml) a pak sušena síranem hořečnatým. Směs byla filtrována a odpařena dosucha. Produkt byl získán ve formě pevné látky (výtěžek 59 mg, 92 %).
o
Struktura látky 6
Příklad 7
Tvorba komplexů látek 1 až 6 se sacharidovými nádorovými markéry
Interakce testovaných derivátů (receptorů) 1-6 s vybranými analyty byla studována pomocí UVVis spektroskopie v 1 mmol/1 roztoku chloridu sodného ve směsi voda/metanol (7:3, V/V). Roztok receptorů byl připraven rozpuštěním 3 mg derivátu v 5 ml metanolu a alikvotní podíl byl přidán do 100 ml použitého rozpouštědla, tak aby vznikl roztok testovaného derivátu o koncentraci 7.4 pmol/l. Roztok testovaných analytů byl připraven rozpuštěním 15 mg v 3 ml vody a alikvotní podíl byl přidán do 100 ml použitého rozpouštědla, tak aby vznikl roztok použitého analytu o 2 mmol/1 koncentraci. Před začátkem titrace bylo pH roztoku analytů a receptorů adjustováno na hodnotu 7,34. Podmíněné vazebné konstanty K byly spočítány pomocí nelineární regrese pomocí programu Letagrop Spefo 2005 z hodnot maxim absorbance. Protože analyty na bázi polymeru mají různou délku, uváděné hodnoty konstant stability K byly spočítány použitím koncentrace každé opakující se disacharidové jednotky. Koncentrace použitých receptorů byla 7,4 pmol/l, koncentrace studovaných analytu se pohybovala v rozmezí od 0 až 0,5 mmol/1. Velikost objemu jednoho přídavku roztoku analytu ke 2,4 ml roztoku použitých derivátů byla od 0,005 do 0,1 ml.
Pozorovali jsme vysokou selektivitu a výrazné spektrální změny při UV-VIS spektroskopické studii látky I nesymetrických derivátů Trogerových bází s tetramethiniovou substitucí pro sacharidové tumorové markéry oproti běžně dostupným bioanalytům. Naměřená data prokázala, že nesymetrické deriváty Trogerových bází s tetramethiniovou substitucí mohou být použity jako receptory pro stanovení a částečně i rozlišení různých ívdů sacharidových nádorových markérů.
Např. červenofialový roztok sloučeniny I v přítomnosti sulfátovaných polysacharidů (chondroitin sulfát a heparan sulfát) změnil svoji barvu na oranžovou, zatímco v přítomnosti kyseliny hyaluronové byl růžový. Selektivitu našich sloučenin pro sacharidové tumorové markéry jsme prokázali pomocí UV-VIS spektroskopie.
Průmyslová využitelnost
Deriváty nesymetrických Trogerových bází s tetramethiniovou substitucí jsou využitelné ve K) farmaceutickém průmyslu k přípravě optických systémů pro diagnostiku nádorových onemocnění a v terapii nádorových onemocnění.

Claims (5)

  1. 20 1. Nesymetrický derivát Trogerovy báze s tetramethiniovou substitucí, obecného vzorce I až
    VI (IV) nebo kde R je H, COOMe,
    A je alkyl Cl až Cl 2, glykolové řetězce s počtem 1 až 8 glykolových (-OCH2CH2-) opakujících se jednotek končící O-alkyl substituentem Cl až C12 nebo -OH skupinou, alkyl Cl až C8 sulfonové kyseliny nebo odpovídající jejich lithné nebo sodné, nebo draselné, nebo česné, nebo rubidné soli, allyl, propargyl, benzyl;
    X je vybrána ze skupiny zahrnující: acetát, bromid, dihydrogenfosfát, fluorid, fosfát, hexafluorofosfát, hydrogensulfát, chlorid, chloristan, jodid, mesylát, monohydrogenfosfát, mravenčan, nitrát, nonafluorbutylsulfonát, sulfát, tetrafluoroborát, tosylát, triflát, trifluoracetát, trichloracetát, uhličitan;
    a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené acetylacetáty, adipáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, fenylacetáty, fosfáty, fumaráty, galát, glutaráty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isokyanát, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, napsyláty, nikotináty, nitráty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, pikrát, pimeláty, propionáty, rhodanidy, salicyláty, sebakáty, skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tetrafluoroboráty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a soli přirozených aminokyselin;
    v enantiomerní či racemické formě.
  2. 2. Nesymetrický derivát Trogerovy báze s tetramethiniovou substitucí podle nároku I pro použití jako léčivo.
  3. 3. Použití nesymetrického derivátu Trogerovy báze s tetramethiniovou substitucí podle nároku 1 pro výrobu optických senzorů pro stanovení a rozpoznávání sacharidových nádorových markérů.
  4. 4. Použití nesymetrického derivátu Trogerovy báze s tetramethiniovou substitucí podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro diagnostiku nádorů.
  5. 5. Použití nesymetrického derivátu Trogerovy báze s tetramethiniovou substitucí podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nádorových onemocnění.
CZ2015-922A 2015-12-21 2015-12-21 Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí a jeho použití CZ307234B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-922A CZ307234B6 (cs) 2015-12-21 2015-12-21 Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí a jeho použití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-922A CZ307234B6 (cs) 2015-12-21 2015-12-21 Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí a jeho použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2015922A3 CZ2015922A3 (cs) 2017-06-28
CZ307234B6 true CZ307234B6 (cs) 2018-04-18

Family

ID=59249218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-922A CZ307234B6 (cs) 2015-12-21 2015-12-21 Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí a jeho použití

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ307234B6 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2017588A3 (cs) * 2017-09-26 2019-04-24 Univerzita Karlova Kumarinový derivát Trögerovy báze s cyaninovou substitucí a jeho použití
CN110194824B (zh) * 2019-07-03 2021-09-07 江南大学 一种卟啉基自具微孔聚合物及其合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2940021A1 (en) * 2012-12-28 2015-11-04 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd. Cyanine dye compound and preparation method therefor, and dual-function agent for photodynamic therapy and preparation method therefor
CZ2014317A3 (cs) * 2014-05-07 2015-11-18 Vysoká škola chemicko- technologická v Praze Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2940021A1 (en) * 2012-12-28 2015-11-04 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd. Cyanine dye compound and preparation method therefor, and dual-function agent for photodynamic therapy and preparation method therefor
CZ2014317A3 (cs) * 2014-05-07 2015-11-18 Vysoká škola chemicko- technologická v Praze Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Boyle, Elaine M., et al. "Thiourea Derived Tröger’s Bases as Molecular Cleft Receptors and Colorimetric Sensors for Anions." The Journal of organic chemistry 78.17 (2013): 8312-8319. *
Bříza, Tomáš, et al. "Optical sensing of sulfate by polymethinium salt receptors: colorimetric sensor for heparin." Chemical Communications 16 (2008): 1901-1903. *
Zeng, Lintao, et al. "Highly selective and sensitive heparin probing from supramolecular assembly of pyrene derivatives." Organic letters 11.19 (2009): 4294-4297. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2015922A3 (cs) 2017-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mohammad Abu-Taweel et al. Medicinal importance and chemosensing applications of pyridine derivatives: a review
Deng et al. Visualization of ONOO–and viscosity in drug-induced hepatotoxicity with different fluorescence signals by a sensitive fluorescent probe
Dai et al. A visible and near-infrared light activatable diazocoumarin probe for fluorogenic protein labeling in living cells
Reinhardt et al. A ratiometric acoustogenic probe for in vivo imaging of endogenous nitric oxide
Weitz et al. A selective luminescent probe for the direct time-gated detection of adenosine triphosphate
Reis et al. Tight-binding inhibition of human monoamine oxidase B by chromone analogs: a kinetic, crystallographic, and biological analysis
Jin et al. Highly specific near-infrared fluorescent probe for the real-time detection of β-glucuronidase in various living cells and animals
Wang et al. A novel DCM-NBD conjugate fluorescent probe for discrimination of Cys/Hcy from GSH and its bioimaging applications in living cells and animals
Tchilibon et al. (N)-Methanocarba 2, N 6-disubstituted adenine nucleosides as highly potent and selective A3 adenosine receptor agonists
Borrok et al. Non-carbohydrate inhibitors of the lectin DC-SIGN
Ke et al. A near-infrared naphthalimide fluorescent probe for targeting the lysosomes of liver cancer cells and specifically selecting HSA
Knewtson et al. Targeting fluorescent sensors to endoplasmic reticulum membranes enables detection of peroxynitrite during cellular phagocytosis
Comeo et al. Subtype-selective fluorescent ligands as pharmacological research tools for the human adenosine A2A receptor
Veligeti et al. Synthesis of novel cytotoxic tetracyclic acridone derivatives and study of their molecular docking, ADMET, QSAR, bioactivity and protein binding properties
Bashiri et al. Potent antiproliferative active agents: novel bis Schiff bases and bis spiro β-lactams bearing isatin tethered with butylene and phenylene as spacer and DNA/BSA binding behavior as well as studying molecular docking
Zheng et al. Hemicyanine-based near-infrared fluorescent probe for the ultrasensitive detection of hNQO1 activity and discrimination of human cancer cells
Tang et al. Robust ERα-targeted near-infrared fluorescence probe for selective hydrazine imaging in breast cancer
Kesavan et al. Natural alkaloid Luotonin A and its affixed acceptor molecules: Serum albumin binding studies
Korovesis et al. Kinase photoaffinity labeling reveals low selectivity profile of the IRE1 targeting imidazopyrazine-based KIRA6 inhibitor
Luikham et al. Structural insight into groove binding of yohimbine with calf thymus DNA: A spectroscopic, calorimetric, and computational approach
CZ307234B6 (cs) Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí a jeho použití
Wang et al. Synthesis of the new cyanine-labeled bacterial lipooligosaccharides for intracellular imaging and in vitro microscopy studies
Han et al. Mitochondrial-targeted ratiometric near-infrared fluorescence probe for monitoring nitric oxide in rheumatoid arthritis
Tosh et al. Functionalized congeners of A3 adenosine receptor-selective nucleosides containing a bicyclo [3.1. 0] hexane ring system
Ding et al. A fluorescent probe based on BODIPY for hydrogen sulfide imaging in living cells and zebrafish

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20241221