CN101835498A - 用于制备与亲水的生物学分布配体偶联的偕二膦酸酯稳定层覆盖的纳米颗粒的新颖的方法 - Google Patents

用于制备与亲水的生物学分布配体偶联的偕二膦酸酯稳定层覆盖的纳米颗粒的新颖的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101835498A
CN101835498A CN200880110117A CN200880110117A CN101835498A CN 101835498 A CN101835498 A CN 101835498A CN 200880110117 A CN200880110117 A CN 200880110117A CN 200880110117 A CN200880110117 A CN 200880110117A CN 101835498 A CN101835498 A CN 101835498A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
conq
hydrophilic
chemical formula
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880110117A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101835498B (zh
Inventor
M·波尔
O·卢梭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guerbet SA
Original Assignee
Guerbet SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guerbet SA filed Critical Guerbet SA
Publication of CN101835498A publication Critical patent/CN101835498A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101835498B publication Critical patent/CN101835498B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
    • A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
    • A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/0428—Surface-modified nanoparticles, e.g. immuno-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
    • A61K49/1842—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a phosphate or a phosphonate, not being a phospholipid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1857—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA
    • A61K49/186—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA the organic macromolecular compound being polyethyleneglycol [PEG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/04—Diaryl- or thriarylmethane dyes derived from triarylmethanes, i.e. central C-atom is substituted by amino, cyano, alkyl
    • C09B11/10—Amino derivatives of triarylmethanes
    • C09B11/24—Phthaleins containing amino groups ; Phthalanes; Fluoranes; Phthalides; Rhodamine dyes; Phthaleins having heterocyclic aryl rings; Lactone or lactame forms of triarylmethane dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0033—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
    • C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
    • C09B23/083—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines five >CH- groups

Abstract

本发明涉及用于制备用于医学成像的纳米颗粒的一种新颖的方法，这些颗粒包括一个金属芯、包含偕二膦酸酯化合物的一个有机稳定层以及至少一个亲水的生物学分布配体。

Description

用于制备与亲水的生物学分布配体偶联的偕二膦酸酯稳定层覆盖的纳米颗粒的新颖的方法
技术领域
本发明涉及用于制备用于医学成像的纳米颗粒的一种新颖的方法，这些纳米颗粒包括一个金属芯、一个有机稳定层、以及用于靶向于一个病理学组织的至少一个配体。
背景技术
已知在诊断成像尤其在磁共振成像MRI中使用的金属纳米颗粒包括一个金属芯，该金属芯被一个适当的话与生物学靶向配体偶联的有机稳定层覆盖。
在这些纳米颗粒之中，尤其已知的是通常用USPIO表示的金属纳米颗粒，它们是非常小的氧化铁的颗粒，具体地包括磁铁矿(Fe3O4)、磁赤铁矿(γ-Fe2O3)以及其他过渡元素的磁性矿石化合物，具有小于约100-150nm的尺寸。
为了得到磁性颗粒的胶体溶液(它们在一种生理介质中是稳定的)，必须对这些磁性颗粒的表面进行调节。为了做到这一点，该颗粒被一个稳定有机层覆盖，该稳定有机层由高分子例如碳水化合物例如葡聚糖、或者小的有机分子例如羧酸组成。
为了获得医学成像诊断的相关信息，将后者偶联到适当的靶向配体上是非常有利的，这样这些颗粒结合靶组织或细胞和/或被靶组织或细胞识别。这种识别可以有利地使用对该产物的生物学分布有影响的配体例如通过免疫系统细胞例如巨噬细胞对该颗粒的吞噬作用型机理提供。这些配体是例如亲水基团例如氨基醇基团或者聚乙二醇(PEG)型化合物。
文件WO 2004/058275描述了化合物的合成，使用一个偕二膦酸酯型层作为一个稳定/附接层，并且使用，在许多可能的配体之中，对生物学分布有影响的亲水基团作为一个配体(生物学分布配体)。具体描述的是处于一种金属芯N的形式的化合物，该金属芯N被化学式S-C的靶向要素覆盖，其中：
-S是一个在该芯上接枝的并且具有以下化学式(I)的偕二膦酸酯基团：
X-L-CH(PO3H2)2    (I)
-C是一个氨基醇型和/或PEG型的亲水配体(与该X官能团偶联)；
其中：
·L表示将该X官能团与偕二膦酸酯-CH(PO3H2)2官能团连接起来的一个有机基团；并且
·X表示能够与该亲水配体C偶联的一个化学官能团。
为了制备这些化合物，在先的方法(总体上用于USPIO)示意地包括下列步骤：
-制备这些金属纳米颗粒的金属芯N；
-用具有以下化学式的偕二膦酸酯稳定层涂覆该芯N：
X-L-CH(PO3H2)2    (I)
-将得到的颗粒与该或这些亲水基团偶联。
为了得到接枝的配体的量被完美地控制的化合物，为了优化并可重现性地控制在该芯上的接枝度，寻找改进这种方法，以避免纯化步骤并且通过使细菌或热原污染的危险降到最低而简化药物控制，并且，因而在工业规模上获得该产品的有效生产。
而且，具体地在氨基醇或聚乙二醇型生物学分布配体(它们在下文中详细地描述)的情况下，一个附加的问题在于在WO 2004/058275中所描述的方法中对于待使用的配体的需要量。的确，为了最后得到靶向要素S-C的有利地高的覆盖率，尤其是超过80％的附接到该芯上的可能的位点的覆盖度，在该在先的方法中，必须使用大量的过量配体C(必须向一当量的化合物N-S[芯+偕二膦酸酯包覆材料]中加入大约5当量的亲水配体C)，由此工业成本高。对于复杂和昂贵的氨基醇例如那些具有化学式(IV)的氨基醇、尤其是在本申请中下文所描述的氨基醇AAG1和它们的衍生物解决这个问题是特别有用的。
发明内容
本申请人已经借助一种制备方法(用相反途径表示)成功地解决了这些技术问题，根据该方法，制备出了与有机偕二膦酸酯连接基团化学偶联的由一个或多个亲水基团组成的要素，然后这些要素[连接基团-配体]与这些金属纳米颗粒进行偶联。这些有机连接基团将属于或形成该稳定(或附接)层。
为此目的，本发明涉及用于制备具体地用于医学成像的金属纳米颗粒的一种方法，这些金属纳米颗粒包括被一个有机稳定层覆盖的一个金属芯N，该有机稳定层与至少一个亲水配体偶联，该亲水配体对这些纳米颗粒的稳定性/生物学分布有影响，该方法包括以下步骤：
a)制备这些金属纳米颗粒的金属芯N；
b)制备具有化学式S-C的靶向/稳定要素，其中：
-S是一个具有化学式X-L-CH(PO3H2)2的偕二膦酸酯附接基团；
-C是有利地选自氨基醇类或PEG类的一个亲水的生物学分布配体；
c)将至少一个靶向要素接枝到该芯N上。
为了使之简单，在本申请中表述“靶向要素”将用于表示靶向/稳定要素。
表述“将至少一个靶向要素接枝到该芯N上”被理解为是指接枝具有相同结构的靶向组件、或者不具有相同的化学式的这些S基团和/或这些C基团一些靶向组件装。
具有不同的S基团的优点是具体地能够增加或减少造影剂的流体动力学大小(通过改变这些L基团的大小)，这使之有可能有助于优化随着所讨论的诊断指示变化的产物的生物学分布。
根据一些实施方案，这些靶向要素是氨基醇类。
根据一些实施方案，这些靶向要素是PEG类。
根据一些实施方案，一部分靶向要素是氨基醇类，并且另一部分靶向要素是PEG类。在这些接枝的靶向要素之间的配体可以是相同的或不同的。
根据一些实施方案，在接枝之后得到的这些金属纳米颗粒将因此具有例如10％至90％的具有一个亲水配体(它对该颗粒(一种氨基醇、一种PEG支链、几种不同的氨基醇)的生物学分布和/或稳定性具有有利影响)的靶向要素、以及具有一个不同的配体的差量(90％至10％)的靶向要素。
根据一些实施方案，一方面在该芯上接枝的是靶向要素S-C(带有亲水基团)，并且另一方面是不带有生物学分布配体的稳定基团S。例如将有5％至95％的S-C基团以及差量(95％至5％)的S基团。
在本详细说明的结尾处的表展示了各种可能性。
这些量对应于要素S或S-C(在这些可能的附接位点，典型地位于该纳米颗粒的表面上的质子化了的位点)对该芯的覆盖率。百分比因此以每在该芯上可供使用的附接位点数的S-C或S分子数表示。因此，对于100％的覆盖度，该芯的表面将基本上完全被S-C和/或S要素覆盖(例如80％的S-C基团以及20％的S基团)。这种覆盖度因此与下文所描述的接枝度不同。
该金属纳米颗粒的流体动力学直径为10至100nm、并且尤其是10至50nm级。
一种靶向组件的各个S基团包括至少一个芯连接部分以及至少一个化学官能团X，该化学官能团用于与一个配体C偶联，更确切地用于与该配体的一个反应性官能团进行化学键合。
步骤a)和b)能以任何顺序但是在步骤c)之前进行。
在该芯N上接枝的S基团的组件由构成了该附接(稳定)层。这些靶向要素S-C和/或S对该芯N的接枝程度(每摩尔铁的化合物S-C和/或S的摩尔百分率；该接枝度由磷试验测定)典型地在0.5％和10％之间，尤其是1％至5％，例如1％、2％、3％、5％或10％(对于7-8nm级的芯的晶体大小)。
根据一些实施方案，除靶向要素S-C之外，还接枝了对该纳米颗粒的稳定性有影响的基团，例如羟基一元羧酸类，例如选自以下项：葡糖酸、草酸、扁桃酸、4-羟基-3-甲氧基扁桃酸、乳糖酸、α-羟基马尿酸、甲基-2-羟丁酸、乙醇酸、N-乙酰神经氨酸、或磷酸烯醇丙酮酸。
因此，非常有利地，有可能用带有配体的化合物来完美地控制这些纳米颗粒的接枝度，这对于该产品的成本、生理效用的分析和表征和控制是非常有用的。此外，可完全控制这些靶向要素S-C的制造，特别是在接枝之前它们的纯度，这对于工业制造是重要的。
现在将更清楚地描述该芯N。所制备的这些纳米颗粒的金属芯典型地全部或部分地是由氢氧化铁；水合氧化铁；混合氧化铁，例如铁与钴、镍、锰、铍、镁、钙、钡、锶、铜、锌或铂的混合氧化物；或者后者的一种混合物组成的。术语“铁氧体”表示具有通式[xFe2O3.yMOz]的氧化铁，其中M表示在磁场的作用下能够被磁化的金属，例如Fe、Co、Ru、Mg或Mn，对于该可磁化的金属有可能任选是放射性的。优选地，本发明的组合物的磁性颗粒包括一种铁氧体，尤其是磁赤铁矿(γ-Fe2O3)和磁铁矿(Fe3O4)，或者另外与钴(Fe2CoO4)或与锰(Fe2MnO4)混合的铁氧体。使该纳米颗粒的芯变为酸性的以促进这些S-C要素的偶联。制备该酸性芯的方法(具有一个使用硝酸的步骤)详细地描述于文件WO 2004/058275(US 2004/253181，尤其是第331至339段，第19页)中。在此回顾这种在附接S和/或S-C基团之前具有一个酸化步骤(以强酸性的pH-典型地在1和3之间)的方法使之有可能得到特别有利的颗粒，它们的多分散性被完全控制并且它们是在一种稳定的胶体溶液中。
现在将描述L基团。优选地，该L连接基团是一个二价基团，优先选自：
-一个脂肪族；脂环族；脂环-脂肪族；芳香族；或芳香族-脂肪族基团，所述脂肪族、脂环族和芳香族基团有可能任选被一个甲基、羟基、甲氧基、乙酸基或酰氨基的基团或者一个氯、碘或溴原子取代；
-一个-L1-NHCO-L2基团，其中L1和L2各自是相同的或不同的，并且表示一个脂肪族；脂环族；芳香族；脂环族-脂肪族或芳香族-脂肪族基团，所述基团有可能任选被一个甲基、羟基、甲氧基、乙酸基或酰氨基的基团或者一个氯、碘或溴原子取代。
这里一个脂肪族基团表示优选包含从1到16个碳原子、更好的是还包含从1到6个碳原子的一个直链或支链的基于烃的链。优选地，该脂肪族基团表示一个烷基基团。其例子尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基的基团。
术语“脂环族”表示优选包含从3到8个碳原子的一个环状基于烃的链，优选一个环烷基基团。作为举例，将特别提及的是环丙基和环己基。
术语“芳香族”表示优选包含从5到20个碳原子、更好的是还包含从6到18个碳原子的一个单环或多环的芳香族的基于烃的基团。其例子尤其是苯基和1-萘基或2-萘基的基团。根据一个具体的变体，在本发明含义内的一个“芳香族”基团可结合一个或几个杂原子，例如硫、氧或氮。在这种具体的情况下，该“芳香族”基团表示一个单环或多环的杂芳基团。
“脂肪族-脂环族”和“脂肪族-芳香族”基团表示分别被以上所定义的一个脂环族或芳香族基团取代的对应于上述定义的脂肪族链。作为一个脂肪族-芳香族基团的例子，尤其可以提及的是苄基。
根据一个优选的变体，L表示一个任选取代的亚苯基基团，这些X和偕二磷酸酯基团有可能处于邻、间或对位。
根据一个特别优选的实施方案，L表示一个取代的或未取代的脂肪族基团，并且更优选是一个-(CH2)p-基团，其中p是一个从1到5的整数。
根据另一个优选的实施方案，L表示一个L1-CONH-L2基团，并且更优选是一个-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-基团，其中n和m表示一个从0到5的整数。
通式(I)的偕二磷酸酯化合物的端基X选择为使它能够与该生物载体上存在的一个官能团反应并形成一个共价健。对有关这些偶联的更多信息，尤其可参考以下著作：Bioconjugate techniques，GregT.Hermanson，1995，出版社：Academic，San Diego，Calif。
作为优选的X基团，尤其可以提及的是：
--COOH，
--NH2、-NCS、-NH-NH2、-CHO、烷基焦羰基(-CO-O-CO-alk)、酰叠氮基(-CO-N3)、亚氨基碳酸酯(-O-C(NH)-NH2)、乙烯基磺酰基(vinylsulfuryl)(-S-CH＝CH2)、吡啶基二磺酰基(-S-S-Py)、卤代乙酰基、马来酰亚胺基、二氯三嗪基、卤素，
-具有以下化学式的基团：
Figure GPA00001081436200071
--COOH和-NH2基团是特别优选的。
在本说明的含义内，术语“烷基(alk)”表示一个C1-C6烷基基团，术语“Py”就其本身而言表示一个吡啶基的基团。
马来酰亚胺基基团表示具有以下化学式的一个环状基团：
该二氯三嗪基基团表示具有以下化学式的一个基团：
Figure GPA00001081436200073
在卤素基团之中，尤其可以提及的是氯、溴、氟和碘，氯和溴是特别优选的。
在本说明的含义内，术语“卤代乙酰基”被理解为是指一个乙酰基CH3-CO-，其一个氢原子被一个卤素原子取代，所述卤素原子是如以上所定义的。
优选地，X表示一个-COOH或-NH2基团，并且L表示一个取代的或未取代的脂肪族基团，更好的是一个-(CH2)p-基团，其中p是一个从1到5的整数。
具有以下化学式(Ia)的化合物：
HOOC-(CH2)2-CH(PO3H2)2(Ia)
是最特别优选的。
根据另一个优选的实施方案，L表示一个L1-CONH-L2基团，并且更优选是一个-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-基团，其中n和m表示一个从0到5的整数，并且X表示-COOH或-NH2。
当然，同样在本发明的背景下的是以间接的方式的X官能团和该生物载体的偶联，也就是说，通过一种同双功能或异双功能试剂。作为该同双功能试剂的例证，戊二醛可以是适合于实施例如一个X＝-NH2官能团与该生物载体的一个-NH2官能团的偶联的。
根据本发明的一个优选的变体，该X官能团与该生物载体形成以下类型的一个共价键L3：
-CONH-、-COO-、-NHCO-、-OCO-、-NH-CS-NH-、-C-S-、-N-NH-CO-、-CO-NH-N-、-CH2-NH-、-N-CH2-、-N-CS-N-、-CO-CH2-S-、-N-CO-CH2-S-、-N-CO-CH2-CH2-S-、-CH＝NH-NH-、-NH-NH＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-或者对应于下列化学式：
Figure GPA00001081436200081
所有或一些、并且典型地50％至100％级、尤其50％、60％、70％、80％、80％或95％的该偕二磷酸酯化合物的X官能团与一个生物学分布配体偶联。
优选地，该亲水的生物学分布配体是一种氨基醇或聚乙二醇(也被称为PEG)配体。
根据本申请术语“氨基醇”被理解为是指包括一个胺官能团的一种配体，该胺官能团带有包含从2到10个碳原子的至少一个基于脂肪族烃的链，所述基于脂肪族烃的链被一些羟基尤其是被4至10个羟基取代。
根据一个优选的实施方案，这些氨基醇配体是具有通式(II)的化合物：
Figure GPA00001081436200091
其中：
R1和R2是相同或不同的，并且表示包含从2到6个碳原子，优选被6至10个羟基取代的，或者在R1和/或R2被一个或多个氧原子阻断的情况下，被4至8个羟基取代的一个基于脂肪族烃的链。
作为具有化学式(II)的一种氨基醇配体的一个例子，特别可以提及的是以下配体：对于这些配体其中R1和R2各自独立地表示一个-(CH2)-(CHOH)4-CH2OH或-(CH2)-CHOH-CH2OH基团，特别是那些配体：对于那些配体R1表示一个-(CH2)-(CHOH)4-CH2OH或-(CH2)-CHOH-CH2OH基团并且R2表示一个-CH2-(CHOH)4-CH2OH基团。
根据另一个优选的实施方案，这些氨基醇配体是具有化学式(IV)的化合物：
其中：
Z是一个键、CH2、CH2CONH或(CH2)2NHCO；
Z′是一个键、O、S、NQ、CH2、CO、CONQ、NQCO、NQ-CONQ或CONQCH2CONQ，
Z”是一个键、CONQ、NQCO或CONQCH2CONQ；
P和q是整数，它们的和等于0至3(其中，根据一个有利的变体，p＝q＝0)；
R1、R2、R3、R4或R5各自独立地表示H、Br、Cl、I、CONQ1Q2或NQ1COQ2；
其中Q1和Q2，它们是相同或不同的，选自H、单羟基化的或多羟基化的和/或任选被一个或多个氧原子阻断的一个(C1-C8)烷基基团，这样Q1和Q2包括，在它们之间，从4到10个OH基团；
应理解为这些基团R1至R5中的至少一个和至多两个表示CONQ1Q2或NQ1COQ2；
或者另外R1、R3、R5各自独立地表示H、Br、Cl或I，并且R2和R4表示：
Figure GPA00001081436200101
其中：
R′1、R′3和R′5，它们是相同或不同的，表示H、Br、Cl或I；
Q1和Q2具有与上述相同的含义；
Z′″是选自CONQ、CONQCH2CONQ、CONQCH2、NQCONQ、CONQ(CH2)2NQCO的一个基团；并且
Q是H或(C1-C4)烷基，所述烷基基团有可能是直链或支链的，并且任选是羟基化的。
优选地，Z是CH2。
优选地，p＝q＝0。
优选地，Z”是CONH。
优选地，R2和R4表示CONQ1Q2。
优选地，R1、R3、R5表示Br。
优选地，Q1和Q2各自独立地表示一个-(CH2)-(CHOH)4-CH2OH或-(CH2)-CHOH-CH2OH的基团，特别是一个-(CH2)-(CHOH)4-CH2OH基团。
根据一个特别优选的实施方案，具有化学式(IV)的氨基醇配体是以下化合物：
Figure GPA00001081436200111
优选地，根据本发明的氨基醇配体通过它们的-NH-或-NH2胺官能团与具有化学式X-L-CH(PO3H2)2的附接基团S的X官能团偶联，这样这些羟基官能团仍然是游离的，因而保持它们的亲水性质。
表述“聚乙二醇”，在本申请的含义内，总体上表示包括一个-CH2-(CH2-O-CH2)k-CH2OR3链的化合物，其中k从2变化为100(例如：2、4、6、10或50)，并且R3选自H、烷基或-(CO)烷基，术语“烷基”(alkyl或alk)表示在该链中具有大约1至6个碳原子的一个直链或支链的基于烃的脂肪族基团。
这里使用的表述“聚乙二醇”具体地包括具有以下化学式(III)的氨基聚乙二醇化合物：
Figure GPA00001081436200112
其中：
R1和R2，它们是相同或不同的，表示H、一个烷基基团或者一个具有化学式-CH2-(CH2-O-CH2)k-CH2OR3的聚乙二醇链，应理解为这些基团R1、R2中的至少一个表示一个聚乙二醇链；
其中k从2至100变化(例如：2、4、6、10或50)；并且
R3选自H、烷基或-(CO)烷基，术语“烷基”(alkyl或alk)表示在该链中具有大约1至6个碳原子的一个直链或支链的基于烃的脂肪族基团。
氨基聚乙二醇的例子特别是化合物O-(2-氨乙基)-O′-甲基聚乙二醇1100、O-(2-氨乙基)-O′-甲基聚乙二醇2000、O-(2-氨乙基)-O′-甲基聚乙二醇750，例如化合物PEG 340、PEG 750、PEG 1500、PEG 2000。
限定了本申请的S-C化合物在该芯N上的接枝通过这些S化合物的CH(PO3H2)2部分进行。
本申请人已经注意到特别地对于这些氨基醇和/或PEG配体，不仅该合成被促进并且具有提高的产率，而且此外得到的最终产物非常令人满意地符合于法规性规范以及该诊断用途。这些基团对几乎所有的芯的覆盖率给予该产物一种稳定性和一种生物学分布，它们对于这些亲水配体是特别有利的，具体地通过提高隐秘性(stealth)(该产物然后有利地较少地被肝吸收)以及巨噬细胞摄入(提高了对巨噬细胞的靶向，具有一个优点，具体地，用于监测粥样斑块、神经节和其他的炎症区域)。而且，控制配体的量的优点被理解为对于具有混合的覆盖率的产物，例如氨基醇配体和PEG配体，是为了满足这些生产批次的可重现性、质量和药物安全性的要求。
出乎意料地，本申请人的新颖的相反途径法使之有可能使生物学分布配体(特别是这些氨基醇)的量除以3至10的一个因子。下列表展示了这个结果，通过采取来自实例14的化合物的例子使用来自实例4的化合物作为一种氨基醇。
  直接途径(现有技术)   相反途径
  为了得到大于90％的S-C要素的覆盖率将加入的氨基醇配体的量与来自实例4的氨基醇的接枝度(以氨基醇配体/Fe的摩尔的％表示)用于得到这个接枝度的氨基醇的量(以氨基醇的摩尔表示) 5至10当量1.2％0.2mol 1.2至2.2当量2％0.025mol
因此，本申请人已经成功地解决了控制这些配体的接枝度以及减少待使用的配体的量的双重问题。
根据一个具体实施方案，根据本发明的方法还包括S-C-T要素的接枝，其中C是一个聚乙二醇配体并且T表示一个生色团基团。
术语“生色团”被理解为是指一个有色的基团，也就是说能够吸收在该可见光谱的一个范围内的光子的能量同时其他波长被透射或散射的基团。
作为根据本发明可以使用的一种生色团的一个例子，尤其可以提及的是4-(氨基)荧光黄素盐酸盐。
本发明还涉及通过本申请人的方法得到的纳米颗粒用于制备一种诊断或治疗组合物的用途。这些纳米颗粒具体地用作用于MRI成像或者一种X射线扫描仪的如在文件WO 2004/058275中详细描述的纳米颗粒组合物类型的一种造影剂。
根据一些实施方案，这些颗粒被带入用于释放有效物质的体系，例如固体类脂纳米颗粒或者脂质体类型的胶囊化体系，它们还可以包含(除用作一种诊断剂的纳米颗粒之外)治疗的有效物质。
本发明的另一个主题是如以上所定义的S-C靶向要素，它们可以根据本发明的方法使用。
具体实施方式
使用下列详细的实例来说明本发明。
在以下所述中，缩写M、M/L、理论M、N和M/z、ES+、ES、kD和TLC具有与在文件WO 2004/058275(US 2004/253181)中相同的含意：
M或M/L：摩尔浓度(mol/liter)。
理论M：理论分子量。
N：当量浓度。
M/z：由质谱法测定的质荷比。
ES+：正电荷模式的电喷射。
ES-：负电荷模式的电喷射。
TFA：三氟乙酸。
kD：分子量单位(千道尔顿)。
TLC：薄层色谱分析法。
Z平均：由PCS测量的流体动力学直径。
Polyσ：由PCS测量的多分散性。
以下的化学命名来源于根据IUPAC规则的ACD/NAME软件(Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Canada)。
总铁测定：
在用浓盐酸矿化并且相对于标准的高铁离子范围(0、5、10、15和20ppm)稀释之后，用原子吸收光谱法(VARIAN AA10分光光度计)测定该铁。
颗粒大小：
-该接枝颗粒的流体动力学直径(Z平均)＝PCS大小：
在用于注射的用水稀释到约1毫摩尔的经过0.22μm过滤的样品上，用PCS(Malvern 4700机，488nm激光在90°)测定。
PCS＝光子相关谱参比：R.Pecora在J.of Nano.Res.(2000)，2，p.123-131。
-磁性颗粒(p)直径(接枝前)：
在不同温度下通过对磁化曲线(在SQUID磁强计上进行测量)的反褶积测定(参考：R.W.Chantrell in IEEE Transactions在Magnetics(1978)，14(5)，p.975-977)。
结构分析：
用带有电喷射源的质谱仪(MICROMASS VG Quattro II机)。
实施例1：
将36g(0.181mol)FeCl2·4H2O和20ml 37％HCl在150ml H2O中的溶液加入到由3升水和143ml(0.302mol)27％FeCl3组成的混合物中。伴随着剧烈的搅拌迅速地加入250ml的25％NH4OH。将混合物搅拌30分钟。通过磁性分离除去液体。连续用2升水洗涤铁磁流体3次。与200ml的HNO3[2M]一起搅拌该硝酸铁磁流体15分钟，并且通过磁性分离除去该上清液。将该硝酸铁磁流体与600ml水和200ml的Fe(NO3)3[1M]一起回流30分钟。通过磁性分离除去该上清液。将该硝酸铁磁流体与200ml的HNO3[2M]一起搅拌15分钟，通过磁性分离除去该上清液。该硝酸铁磁流体用3升丙酮洗涤3次，并且然后用400ml水吸取(taken up)。在真空下蒸发该溶液，直到最终得到250ml的体积。
  浓度M/L   Z平均nm   Polyσ   直径SQUID   Msemu/cm3
  4.85   40nm   0.22   8.5nm   275
实施例2：
将在450ml H2O中的108g(0.543mol)FeCl2·4H2O加入到4升水以及429ml(0.906mol)27％FeCl3的溶液中。搅拌下(1200rpm)迅速地加入750ml的25％NH4OH。将混合物搅拌30分钟。液体通过磁性分离除去。铁磁流体用3升水连续洗涤两次。将该硝酸铁磁流体与3升的HNO3[2M]一起搅拌1/4小时，并且通过磁性分离除去该上清液。将该硝酸铁磁流体与1300ml水和700mlFe(NO3)3[1M]一起回流30分钟(600rpm)。通过磁性分离除去该上清液。将该硝酸铁磁流体与3升的HNO3[2M]一起搅拌15分钟，通过磁性分离除去该上清液。
该硝酸铁磁流体用3升丙酮洗涤3次，并且然后用600ml水吸取。在真空下蒸发该溶液，直到最终得到250ml的体积。
  产率％   浓度M/L   Z平均(nm)   Polyσ
  81.8   4.45   31.3   0.21
将200ml的前述的溶液在2.4升的HNO3中搅拌4小时。上清液通过磁性分离除去。硝酸铁磁流体用3升丙酮洗涤两次，并且然后用400ml水吸取。在真空下蒸发该溶液，直到最终得到250ml的体积。
  产率％   浓度M/L   Z平均(nm)   Polyσ
  77   2.742   23.3   0.20
实施例3
步骤a：二乙基-1-[二乙氧基磷酰基]乙烯基膦酸酯
在加热的条件下，将13g(0.433mol)多聚甲醛和10ml(0.097mo l)二乙胺溶解在250ml甲醇中。然后加入24g(8.67×10-2mol))的二乙基[二乙氧基磷酰基]甲基膦酸酯。将该混合物回流24小时。在真空下浓缩反应介质。该浓缩剂用250ml甲苯吸取两次，并且然后在真空下浓缩。将得到的油溶解在125ml甲苯中。加入0.14g对甲苯磺酸。用Dean-Stark阱将混合物回流24小时，并且然后在真空下浓缩至干。产物用500ml CH2Cl2萃取，并且然后用250ml水洗涤两次。有机相用MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。在625g Merck
Figure GPA00001081436200162
硅胶(40-63μm)上纯化该粗产物。洗脱：CH2Cl2/丙酮-50/50(TLC-SiO2：Rf＝0.45)。分离出18.4g，产率为71％。
MS：M/z＝301.4(ES+)。
步骤b：二乙基2-[2.2-双(二乙基磷酰基)乙基]丙二酸酯
使1.6g(0.01mol)丙二酸二乙酯、0.07g(0.001mol)乙醇钠和3g(0.01mol)二乙基[二乙氧基磷酰基]乙烯基膦酸酯在15ml乙醇中搅拌15分钟。向乙醇溶液中加入5ml饱和NH4Cl溶液。在真空下浓缩该混合物。用30ml乙酸乙酯萃取该残余物，并且用5ml水洗涤两次。用MgSO4干燥该有机相，并且然后在真空下蒸发至干。在200g Merck
Figure GPA00001081436200171
硅胶上纯化得到的该油。分离出3.8g，产率为82％。
MS：M/z＝460.9(ES+)。
步骤c：4，4-二膦酰基丁酸
使7g(15.7×10-2mol)二乙基2-[2.2-双(二乙基磷酰基)乙基]丙二酸酯在350ml盐酸[5N]中回流8小时。将得到的棕色的油在60g硅烷化的氧化硅60(0.063-0.200mm)上用水洗脱纯化。分离出3.6g，产率为92％。
MS：M/z＝249(ES+)。
实施例4：
Figure GPA00001081436200172
可以按照在专利EP 0 922 700 A1中所描述的程序制备该化合物(氨基醇亲水配体)。
实施例5：
将600mg在实施例3步骤c中制备的化合物(2.42×10-3M)以及3.2g在实施例4中制备的化合物(4.85×10-3M)溶解在20mlH2O中。用0.1N的NaOH将该pH调节到6.2。加入600mg EDCl(3.13×10-3M)和65mg HOBT(4.8×10-4M)，并且该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应介质倒入400ml IPA中并搅拌24小时。沉淀被过滤，然后在乙醚中洗涤并在真空下干燥。
通过将pH调节到9将该粗产物溶解在最小量的水中，然后沉积在150ml Amberlite Na树脂(H+形式)上过夜。产物用水洗脱。良好的馏分在真空下浓缩。MS，ES-：1385.6。
实施例6：
步骤a
Figure GPA00001081436200181
在装有电极和磁搅拌器的500ml三颈烧瓶中，将偕二磷酸酯(实施例3，步骤c，30g)溶解在H2O(250ml)中。通过NaOH将该pH调节到5.7，并且一次加入胺(11-叠氮基-3，6，9-三氧癸烷-1-胺(11-azido-3，6，9-trioxaundecan-1-amine)，
Figure GPA00001081436200182
21.8g)：加入HOBT(1.72g)、然后EDCl(21.16g)。将反应介质在室温下搅拌24小时。蒸发该介质，直到最终得到大约150ml的体积。通过NaOH将该pH调节到8。使该溶液经过70ml(理论量的30倍)的Amberlite 252Na树脂(H+-1.8meq/ml)，以便除去过量的氨基PEG。用H2O洗脱(V回收＝300ml)。
蒸发该溶液，直到最终得到大约150ml的体积。
使该溶液经过140ml(理论量的2倍)的IRA 67树脂(OH- -1.6meq/ml)，以便除去过量的Cl-离子。用H2O洗脱(V回收＝260ml)。蒸发该溶液，直到最终得到大约100ml的体积。使该溶液经过900g的硅烷化的硅石。用2l H2O、然后用2l H 2O/CH3OH混合物(50/50)洗脱。
m＝28.46g，产率＝75％，LC/MS：在ES+中在m/z＝449.12。
步骤b
Figure GPA00001081436200183
将预先溶解在EtOH(350ml)中的在步骤a中得到的叠氮化物(28.26g)加入1升的高压釜反应器中。用HCl溶液使该介质酸化，并且将四勺的Pd/C加入该溶液中。该反应介质在室温下在4巴的氢气下搅拌4小时。将该反应介质通过clarcel过滤，并且将该溶液蒸干直到得到一种麦秆黄色的油(31.21g)。使该产物经过200ml的IRA67树脂(OH--1.6meq/ml)纯化，以便除去过量的Cl-离子。用H2O洗脱。
m＝12.25g，产率＝46％(油)，LC/MS：在ES+中在m/z＝423.12。
步骤c
在装有磁搅拌器的250ml的三颈烧瓶中，将预先制备的中间体(12g)溶解在DMSO(200ml)中。加入三乙胺(6696μl)、然后方酸二乙基酯(4205μl)。该介质在室温下搅拌72小时。使用叶片泵将该溶液浓缩至干直到得到一种黄色油，它在硅烷化的硅石(用2000mlH2O、然后用2000ml H2O/CH3OH(80/20)、然后用2000ml H2O/CH3OH混合物(50/50)并且用1000ml CH3OH洗脱)上纯化。
m＝7.2g，产率＝46.4％(物)，LC/MS：在ES+中在m/z＝547.25。
实施例7：
在装有电极和磁搅拌器的制丸机中，将预先制备的中间体(实施例6，步骤c)(0.137g；2.5×10-4mol)溶解在H2O(2ml)中。用饱和Na2CO3溶液将该溶液的pH调节到7.5。将预先溶解在DMSO(1ml)中的染料(0.05g；1.26×10-4mol)加入该介质中。该溶液的pH等于6.5。用饱和Na2CO3溶液将该溶液的pH调节到8。使该溶液在室温下搅拌48小时。用1N盐酸溶液将该溶液的pH调节到7。使用叶片泵将该溶液蒸干。将得到的油溶解在H2O(10ml)，并且通过色谱法在90g的RP18硅石(25-40μm)的柱筒上纯化。分离出95mg的产物，产率为95％。LC/MS：在ES-中在m/z＝860.19。
实施例8：
Figure GPA00001081436200201
在装有电极和磁搅拌器的制丸机中，将在实施例6步骤c中制备的化合物(0.137g；2.5×10-4mol)溶解在H2O(2ml)中。用饱和Na2CO3溶液将该溶液的pH调节到7.5。将预先溶解在DMSO(1ml)中的染料(0.102g；1.26×10-4mol)加入该介质中。溶液的pH等于5.5。用饱和Na2CO3溶液将该溶液的pH调节到8。该溶液在室温下搅拌48小时。用1N盐酸溶液将该溶液的pH调节到7。使用叶片泵将该溶液蒸干。将得到的油溶解在H2O(10ml)，并且通过色谱法在90g的RP18硅石(25-40μm)的柱筒上纯化。分离出100mg的产物，产率为66％。
实施例9：
步骤a
将30g亚甲基双(膦酰二氯)在180ml的预先经分子筛干燥的甲苯中搅拌。将温度保持在0℃。使用注射器驱动器经过4小时的时间滴加60ml苯甲醇和37.5ml吡啶的一个溶液，该温度没有必要超过0℃。该介质在RT下搅拌4小时。不可溶的部分通过过滤除去并用甲苯洗涤几次。该有机相用150ml的2N氢氧化钠、250ml的水洗涤3次，在MgSO4上干燥，然后浓缩。在硅石上纯化该混合物(洗脱：庚烷/乙酸乙酯：30/70)。
TLC[SiO2-Hept/AcOEt：3/7-Rf＝0.3]-产率：60％
Figure GPA00001081436200212
LC/MS在ES+中537.21。
步骤b
在步骤a中制备的化合物以及15C5在240ml新蒸馏的THF中搅拌。将1.15g的60％NaH以少量加入该介质中。继续搅拌1/2小时。将放入25ml THF的叔丁基溴乙酸酯滴加到该冰浴中。该混合物在RT下搅拌3小时。使反应介质在真空下浓缩，用饱和NH4Cl溶液吸取，并且用2×200ml的CH2Cl2萃取。该有机相在MgSO4上干燥，并且纯化(Si60柱筒：201nm；流速＝20ml/min；梯度：CH2Cl2/丙酮)-产率：65％.
Figure GPA00001081436200214
在ES+中LC/MS＝650.65，BP-tBu：(M+1)＝595.26
步骤c
Figure GPA00001081436200221
将3.4g来自步骤b的化合物放入35ml CH2Cl2溶液中。将该溶液保持在冰浴中，并且滴加3.4ml TFA。该混合物在0℃下搅拌4小时，然后在RT下搅拌20小时。将反应介质在真空下在20℃下蒸发。该产物用20ml的CH2Cl2吸取，并且用水洗涤然后纯化。
(RP 18柱筒；在201nm检测；流速＝20ml/min；梯度：水-TFA pH＝2.77/CH3CN)-产率：51％
Figure GPA00001081436200222
在ES+中LC/MS 595.28。
实施例10：
Figure GPA00001081436200223
将1g从实施例3的步骤c中得到的化合物(4.03×10-3mol)以及3.26g PEG750(4.43×10-3mol)溶解在55ml水中。将pH调节到6.2。加入272mg HOBT(2.01×10-3mol)，并且将反应介质搅拌5分钟。然后加入1.148g EDCl(6×10-3mol)并且继续搅拌24小时。在固定的Amberlite 252Na树脂上在pH9下纯化该产物。得到2.3g，即产率为59％。
LC/MS：ES-模式，峰系列集中在大约964.35的BP。
实施例11：
步骤a
Figure GPA00001081436200231
将150mg的染料(1.88×10-4mol)溶解在15ml DMF中。依次加入的是：60mg的HOBT(4.44×10-4mol)、51mg的TBTU(1.58×10-4mol)、84mg的叔丁基保护的二胺(4.15×10-4mol)以及0.165ml的DIPEA(9.4×10-4mol)。反应介质在室温下搅拌过夜。通过反相快速色谱法纯化。分离出103.4mg产物，产率为55％。
LC/MS：ES+模式  BP在980.89
步骤b
Figure GPA00001081436200232
使103mg的在步骤a中制备的化合物(1.05×10-4mol)在3ml的TFA/TIS/水(比例：90/2.5/2.5)中搅拌30分钟。通过反相快速色谱法纯化。得到40mg产物，即产率为43％。
LC/MS：ES+模式  BP在879.39z＝1。
步骤c
Figure GPA00001081436200233
将26mg的从实施例9的步骤c中得到的化合物(4.37×10-5mol)、18mg的DCC(8.72×10-5mol)以及8mg的NHS(6.95×10-5mol)在室温下在5ml二氯甲烷中搅拌3小时。过滤DCU。然后加入40mg的在步骤b中得到的染料(4.54×10-5mol)以及几滴TEA。继续搅拌3小时。通过反相快速色谱法纯化。分离出12mg，产率为20％。
LC/MS：ES+模式BP在1457.33
步骤d
使150mg的在前面的步骤中制备的化合物(1.029×10-4mol)在4ml TFA/TIS/水(比例：95/2.5/2.5)搅拌。在室温下继续搅拌3小时。通过反相快速色谱法纯化。得到50mg，即产率为45％。
LC/MS：ES-模式  BP在1094.53(z＝1)。
实施例12：
步骤a
将200mg的染料(2.51×10-4mol)溶解在20ml DMF中。依次加入的是：80mg的HOBT(5.92×10-4mol)、68mg的TBTU(2.11×10-4mol)、0.220ml的DIPEA(1.255×10-3mol)以及108mg的9-芴甲氧羰基氨基乙氧基乙胺(3.30×10-4mol)。该反应介质在室温下搅拌过夜。通过快速色谱法纯化。水/CH3CN。分离出178mg产物，产率为65％。
LC/MS：ES+模式，BP在1103.43(z＝1)
步骤b
将80mg的在前面的步骤中制备的化合物(9.0×10-5mol)放入包含20％哌啶的6ml DMF的溶液中。在室温下继续搅拌1小时。通过反相快速色谱法纯化。得到50mg产物，即产率为40％。
LC/MS：ES-模式，BP在880.09(z＝1)
步骤c
Figure GPA00001081436200252
将20mg的从实施例9的步骤c中得到的含苄基的分子钳(tweezers)(3.36×10-5mol)、14mg的DCC(6.78×10-5mol)以及6mg的NHS(5.21×10-5mol)溶解在DMF中，并且在室温下搅拌3小时。除去DCU。将30mg的在步骤b中得到的染料(3.4×10-5mol)以及17μl的DIPEA(1.02×10-4mol)溶解在1ml DMF中；然后滴加活化的酯。在室温下继续搅拌3小时。通过反相快速色谱法纯化。得到30mg，即产率为36％。
LC/MS：ES+模式，BP在1458.90(z＝1)
步骤d
在室温下将30mg的在步骤c中制备的化合物(2.03×10-5mol)溶解在3ml TFA/TIS/水(比例：95/2.5/2.5)3小时50分钟。通过快速色谱法纯化。得到6mg，即产率为35％。
LC/MS：ES+模式，BP在1098.21(z＝1)以及550.3(z＝2)。
实施例13：
步骤a
Figure GPA00001081436200262
在10.7mg(9.24×10-6mol)的四(三苯基膦)钯以及40.7mg的K2CO3(2.9×10-4mol)的存在下在110℃下将50mg IR820(
Figure GPA00001081436200263
5.88×10-5mol)以及14.65mg(8.82×10-5mol)苯基硼酸加热回流24小时。在实验结束时，过滤该钯。通过反相快速色谱法纯化。得到33mg，即产率为62％。
LC/MS：ES+模式，BP在913.27(z＝1)
步骤b
Figure GPA00001081436200271
使18mg的在步骤a中制备的化合物(1.96×10-5mol)、7mg的HOBT(4.31×10-5mol)、7mg的TBTU(4.70×10-5mol)、10mg的9-芴甲氧羰基氨基乙氧基乙胺(2.15×10-6mol)以及11μl的DIPEA(9.8×10-5mol)在室温下搅拌过夜。该反应介质在乙醚(20mg)中研磨并过滤。因此分离出13mg产物，产率为55％。
步骤c
Figure GPA00001081436200272
使13mg的在步骤b中制备的化合物(1.06×10-5mol)在DMF和20％哌啶中搅拌。在室温下继续搅拌30分钟。沉淀到20ml乙醚中并且在室温下搅拌1小时。得到4.3mg，即产率为40％。
步骤d
Figure GPA00001081436200273
在室温下将20mg的从实施例9的步骤c中得到的化合物(3.36×10-5mol)、14mg的DCC(6.78×10-5mol)以及6mg的NHS(5.21×10-5mol)溶解3小时。除去DCU。将35mg的在步骤c中得到的染料(3.4×10-5mol)以及17μl的DIPEA(1.02×10-4mol)溶解在1ml的DMF中；然后滴加活化的酯。在室温下继续搅拌3小时。
在50ml乙醚中沉淀。得到20mg，即产率为37％。
步骤e
Figure GPA00001081436200281
使20mg的在步骤d中制备的化合物(1.25×10-5mol)在3mlTFA/TIS/水(95/2.5/2.5)中在室温下搅拌3小时。通过反相快速色谱法纯化。分离出4mg，即产率为26％。
实施例14：
将60μmol在实施例5中得到的化合物在10ml水中的溶液滴加到在100ml水中稀释的2.75M/L浓度的1ml实施例2(酸性铁磁流体)的溶液中。该混合物在室温下搅拌20分钟，并且将pH调节到7.2。通过截留阈值为30kD的薄膜使得到的溶液进行超滤。除去300ml滤液以得到10ml的最终溶液。
[Fe]：0.260M/L PCS大小＝28nm
接枝度[氨基醇化合物/Fe]＝2％mol/mol。
实施例15：
将3ml的在实施例2中所描述的化合物([Fe]＝1.336mol/l)在100ml水中稀释。依次并且在各次加入之间具有一个15分钟的时间延迟加入该溶液中的是：46mg的在实施例5中所描述的化合物在2ml水中的溶液、3.85mg的在实施例7中所描述的化合物在2ml水中的溶液以及最后46mg的来自实施例5的化合物在2ml水中的溶液。该溶液在室温下搅拌15分钟，并且用NaOH溶液将该pH调节到7.4。通过30kD的薄膜使该介质进行超滤，并且对于0.191mol/l的铁浓度，使该溶液的体积变为20ml。PCS：26.8。
实施例16：
根据来自实施例16的程序，将二膦酸酯化合物以可变的比例的不同二元或三元组合固定于在实施例1或2中所描述的氧化铁的颗粒中，如下列表概述：
  编号   颗粒   二磷酸脂1(％mol)   二磷酸脂2(％mol)   二磷酸脂3(％mol)  PCS大小nm
  1   实施例1   实施例5(40)   实施例3(60)   -   42
  2   实施例2   实施例5(60)   实施例3(30)   实施例7(10)   28
  3   实施例2   实施例5(95)   实施例7(5)   -   27
  4   实施例2   实施例5(90)   实施例8(10)   -   26
  5   实施例2   实施例5(95)   实施例11(5)   -   28
  6   实施例2   实施例10(20)   实施例3(80)   -   29
  7   实施例2   实施例10(95)   实施例12(5)   -   28
  8   实施例2   实施例10(80)   实施例3(15)   实施例12(5)   27
  编号   颗粒   二磷酸脂1(％mol)   二磷酸脂2(％mol)   二磷酸脂3(％mol)  PCS大小nm
  9   实施例2   实施例10(98)   实施例13(2)   -   28
  10   实施例2   实施例10(100)   -   -   27
  11   实施例2   实施例5(100)   -   -   26
  12   实施例2   实施例5(96)   实施例12(2)   实施例7(2)   27
  13   实施例2   实施例5(50)   实施例10(50)   -   28
在括号之间的数目表示覆盖度，例如对于编号1：该覆盖率由40％的来自实施例5的化合物(氨基醇配体)和60％的来自实施例3的化合物(没有与一种配体连接的二膦酸酯化合物)组成。

Claims (12)

1.用于制备金属纳米颗粒的一种方法，这些金属纳米颗粒包括被一个有机稳定层覆盖的一个金属芯N，该有机稳定层与至少一个亲水配体偶联，该亲水配体对这些纳米颗粒的稳定性/生物学分布有一种影响，该方法包括以下步骤：
a)制备这些金属纳米颗粒的金属芯N；
b)制备具有化学式S-C的靶向要素，其中：
-S是一个具有化学式X-L-CH(PO3H2)2的偕二膦酸酯附接基团；
-C是选自氨基醇类或PEG类的一个亲水的生物学分布配体；
c)将这些靶向要素S-C接枝到该芯N上；
其中：
·L表示将该X官能团与该偕二膦酸酯-CH(PO3H2)2官能团连接起来的一个有机基团；并且
·X表示能够与该亲水配体C偶联的一个化学官能团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该金属芯选自以下项：氢氧化铁、水合氧化铁、铁氧体、或混合的氧化铁。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该亲水的生物学分布配体是一种氨基醇配体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中该氨基醇配体是一种具有以下化学式(II)的化合物：
Figure FPA00001081436100011
其中：
R1和R2是相同或不同的，并且表示包含从2到6个碳原子、优选被6至10个羟基取代的、或者另外在R1和/或R2被一个或多个氧原子阻断的情况下被4至8个羟基取代的基于脂肪族烃的链。
5.根据权利要求3所述的方法，其中该氨基醇配体是一种具有以下化学式(IV)的化合物：
Figure FPA00001081436100021
其中：
Z是一个键、CH2、CH2CONH或(CH2)2NHCO；
Z′是一个键、O、S、NQ、CH2、CO、CONQ、NQCO、NQ-CONQ或CONQCH2CONQ，
Z”是一个键、CONQ、NQCO或CONQCH2CONQ；
p和q是整数，它们的和等于0至3；
R1、R2、R3、R4或R5各自独立地表示H、Br、Cl、I、CONQ1Q2或NQ1COQ2；
其中Q1和Q2，它们是相同或不同的，选自H、单羟基化的或多羟基化的和/或任选被一个或多个氧原子隔开的一个(C1-C8)烷基基团，这样Q1和Q2包括，在它们之间，从4到10个OH基团；
应理解为这些基团R1至R5中的至少一个并且至多两个表示CONQ1Q2或NQ1COQ2；
或者另外R1、R3、R5各自独立地表示H、Br、Cl或I，并且R2和R4表示：
Figure FPA00001081436100031
其中：
R′1、R′3和R′5，它们是相同或不同的，表示H、Br、Cl或I；
Q1和Q2具有与上述相同的含义；
Z″′是选自CONQ、CONQCH2CONQ、CONQCH2、NQCONQ、CONQ(CH2)2NQCO的一个基团；并且
Q是H或(C1-C4)烷基，所述烷基基团有可能是直链或支链的，并且任选是羟基化的。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中该亲水的生物学分布配体是一种聚乙二醇配体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该聚乙二醇配体是一种具有以下化学式(III)的氨基聚乙二醇：
其中：
R1和R2，它们是相同或不同的，表示H、一个烷基基团或者一个具有化学式-CH2-(CH2-O-CH2)k-CH2OR3的聚乙二醇链，应理解为这些基团R1、R2中的至少一个表示一个聚乙二醇链；
其中k从2到100变化；并且
R3选自H、C1-C6烷基或-(CO)Alk，其中“alk”表示一个C1-C6烷基基团。
8.根据权利要求1至7所述的方法，其中该亲水的生物学分布配体的一个部分C是氨基醇配体，并且另一个部分是聚乙二醇配体。
9.根据权利要求1至8所述的方法，其中一方面在该芯上接枝的是靶向要素S-C，并且另一方面是不带有生物学分布配体的稳定基团S。
10.根据权利要求1至9所述的方法，其中这些靶向要素在该芯上的接枝度为从1％到10％，有利地1％、2％、3％、5％或10％。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的方法，此外包括要素S-C-T的接枝，其中C是一个聚乙二醇配体并且T表示一个生色团基团。
12.具有化学式S-C的一种靶向要素，其中：
-S是一个具有化学式X-L-CH(PO3H2)2的偕二膦酸酯连接基团；其中：
·L表示将该X官能团与该偕二膦酸酯-CH(PO3H2)2官能团连接起来的一个有机基团；
·X表示能够与该亲水配体C偶联的一个化学官能团；并且
-C是选自氨基醇类或PEG类的一个亲水的生物学分布配体。
CN200880110117.8A 2007-10-05 2008-10-06 用于制备与亲水的生物学分布配体偶联的偕二膦酸酯稳定层覆盖的纳米颗粒的方法 Active CN101835498B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0758103A FR2921838A1 (fr) 2007-10-05 2007-10-05 Nouveau procede de preparation de nanoparticules recouvertes d'une couche stabilisatrice gem-bisphosphonate couplee a des ligands de biodistribution hydrophile
FR0758103 2007-10-05
PCT/FR2008/051802 WO2009053596A2 (fr) 2007-10-05 2008-10-06 Nouveau procede de preparation de nanoparticules recouvertes d'une couche stabilisatrice gem-bisphosphonate couplee a des ligands de biodistribution hydrophile

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101835498A true CN101835498A (zh) 2010-09-15
CN101835498B CN101835498B (zh) 2016-08-24

Family

ID=39242259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880110117.8A Active CN101835498B (zh) 2007-10-05 2008-10-06 用于制备与亲水的生物学分布配体偶联的偕二膦酸酯稳定层覆盖的纳米颗粒的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8722018B2 (zh)
EP (1) EP2205284B1 (zh)
JP (1) JP5632287B2 (zh)
KR (1) KR101523404B1 (zh)
CN (1) CN101835498B (zh)
BR (1) BRPI0818433A2 (zh)
DK (1) DK2205284T3 (zh)
ES (1) ES2400980T3 (zh)
FR (1) FR2921838A1 (zh)
WO (1) WO2009053596A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103911017A (zh) * 2012-12-28 2014-07-09 浙江海正药业股份有限公司 菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法
CN103945869A (zh) * 2011-08-31 2014-07-23 马林克罗特有限公司 使用h-膦酸酯-烯/-炔的氢膦酸酯化反应进行的靶向纳米颗粒的远程组装
CN114173762A (zh) * 2019-06-04 2022-03-11 塔夫茨大学信托人 用于mRNA递送的合成脂质

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2921837B1 (fr) * 2007-10-05 2015-07-31 Guerbet Sa Nouveau procede de preparation de nanoparticules recouvertes d'une couche stabilisatrice organique couplee a des ligands de ciblage
JP2012524153A (ja) * 2009-04-17 2012-10-11 ライコア インコーポレイテッド 置換シアニン染料を用いた蛍光イメージング
US9205155B2 (en) * 2009-10-30 2015-12-08 General Electric Company Treating water insoluble nanoparticles with hydrophilic alpha-hydroxyphosphonic acid conjugates, the so modified nanoparticles and their use as contrast agents
WO2012054749A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Li-Cor, Inc. Cyanine dyes and their conjugates
WO2013009701A2 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders
CN104066451B (zh) 2011-07-19 2017-04-05 希默赛生物技术有限责任公司 新交联试剂、大分子、治疗用偶联物及其合成方法
EP2572736A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-27 Spago Imaging AB Nanostructures comprising manganese
US9474810B2 (en) 2012-03-02 2016-10-25 General Electric Company Superparamagnetic nanoparticles with PEG substituted α-hydroxy phosphonate shells
US20150079007A1 (en) * 2012-04-20 2015-03-19 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Tunable multimodal nanoparticles and methods of use thereof
EP3065713B1 (en) 2013-11-06 2024-03-06 The University of Chicago Nanoscale carriers for the delivery or co-delivery of chemotherapeutics, nucleic acids and photosensitizers
CN109310702A (zh) 2016-05-20 2019-02-05 芝加哥大学 用于化学疗法、靶向疗法、光动力疗法、免疫疗法和它们的任何组合的纳米颗粒
JP7364552B2 (ja) 2017-08-02 2023-10-18 ザ ユニバーシティ オブ シカゴ Ｘ線誘起光線力学療法、放射線療法、放射線力学療法、化学療法、免疫療法、及びそれらの任意の組み合わせのための、ナノスケール金属有機層及び金属有機ナノプレート
EP4358952A1 (en) * 2021-06-21 2024-05-01 The Regents of the University of Colorado, a body corporate <smallcaps/>? ? ?in vivo? ? ? ? ?indocarbocyanine lipid derivatives forcargo delivery

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59403734D1 (de) * 1993-03-17 1997-09-18 Silica Gel Gmbh Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
DE10222481A1 (de) * 2002-05-22 2003-12-04 Eucro Europe Contract Res Gmbh Kontrastmittel für die Verwendung in bildgebenden Verfahren
FR2848850B1 (fr) * 2002-12-20 2005-06-24 Guerbet Sa Nouvelles compositions de particules magnetiques recouvertes de derives gem-bisphosphonates.
FR2856689A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Guerbet Sa Composes specifiques a forte relaxivite
ITFI20060006A1 (it) * 2006-01-04 2007-07-05 Colorobbia Italiana Spa Nanoparticelle funzionalizzate, loro produzione ed uso
FR2921837B1 (fr) 2007-10-05 2015-07-31 Guerbet Sa Nouveau procede de preparation de nanoparticules recouvertes d'une couche stabilisatrice organique couplee a des ligands de ciblage

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103945869A (zh) * 2011-08-31 2014-07-23 马林克罗特有限公司 使用h-膦酸酯-烯/-炔的氢膦酸酯化反应进行的靶向纳米颗粒的远程组装
CN103911017A (zh) * 2012-12-28 2014-07-09 浙江海正药业股份有限公司 菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法
CN103911017B (zh) * 2012-12-28 2017-09-15 浙江海正药业股份有限公司 菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法
CN114173762A (zh) * 2019-06-04 2022-03-11 塔夫茨大学信托人 用于mRNA递送的合成脂质

Also Published As

Publication number Publication date
CN101835498B (zh) 2016-08-24
FR2921838A1 (fr) 2009-04-10
EP2205284A2 (fr) 2010-07-14
KR20100080784A (ko) 2010-07-12
JP5632287B2 (ja) 2014-11-26
US20100215586A1 (en) 2010-08-26
BRPI0818433A2 (pt) 2015-04-22
DK2205284T3 (da) 2013-03-11
KR101523404B1 (ko) 2015-05-27
WO2009053596A2 (fr) 2009-04-30
EP2205284B1 (fr) 2012-12-05
US8722018B2 (en) 2014-05-13
WO2009053596A3 (fr) 2009-12-23
ES2400980T3 (es) 2013-04-15
JP2010540605A (ja) 2010-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101835498A (zh) 用于制备与亲水的生物学分布配体偶联的偕二膦酸酯稳定层覆盖的纳米颗粒的新颖的方法
Leal et al. Long-circulating PEGylated manganese ferrite nanoparticles for MRI-based molecular imaging
Duman et al. Applications of nanoscale metal–organic frameworks as imaging agents in biology and medicine
Shi et al. A new near-infrared persistent luminescence nanoparticle as a multifunctional nanoplatform for multimodal imaging and cancer therapy
Shokouhimehr et al. Dual purpose Prussian blue nanoparticles for cellular imaging and drug delivery: a new generation of T 1-weighted MRI contrast and small molecule delivery agents
Yoon et al. Surface modification of exfoliated layered gadolinium hydroxide for the development of multimodal contrast agents for MRI and fluorescence imaging
US7598335B2 (en) Folate-receptor-targeting iron oxide nanoparticles coated with poly(ethylene glycol)
CN107029250B (zh) 用于诊断成像的纳米颗粒造影剂
Xue et al. Upconversion optical/magnetic resonance imaging-guided small tumor detection and in vivo tri-modal bioimaging based on high-performance luminescent nanorods
US8728529B2 (en) Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging
US20100119458A1 (en) Compositions Containing Metal Oxide Particles and Their Use
WO2006068653A2 (en) Nanoparticles with inorganic core and methods of using them
EP2493512B1 (en) Treating water insoluble nanoparticles with hydrophilic alpha-hydroxyphosphonic acid conjugates, the so modified nanoparticles and their use as contrast agents
Sung et al. Multimetallic complexes and functionalized gold nanoparticles based on a combination of d-and f-elements
EP3125949B1 (en) Dendronized metallic oxide nanoparticles, a process for preparing the same and their uses
JP2020527538A (ja) シリカナノ粒子の合成方法
Ho et al. Magnetic resonance imaging, gadolinium neutron capture therapy, and tumor cell detection using ultrasmall Gd 2 O 3 nanoparticles coated with polyacrylic acid-rhodamine B as a multifunctional tumor theragnostic agent
Jang et al. In vivo magnetic resonance and fluorescence dual imaging of tumor sites by using dye-doped silica-coated iron oxide nanoparticles
Yue et al. Ultrasmall europium, gadolinium, and dysprosium oxide nanoparticles: Polyol synthesis, properties, and biomedical imaging applications
WO2012080290A1 (en) Nanoparticle composition and associated methods thereof
Carron et al. Potential theranostic and multimodal iron oxide nanoparticles decorated with rhenium–bipyridine and–phenanthroline complexes
KR102106897B1 (ko) 가돌리늄 산화물 나노입자 및 이의 제조 방법
US8877156B2 (en) Contrast agents anchored by thiols on nanoparticles
KR101851004B1 (ko) 벤조사이아졸을 표면에 결합시켜 진단과 치료 효과를 동시에 나타내고 물에 용해성이 뛰어난 가돌리늄 나노입자 및 이의 제조 방법
Mallik et al. The electrostatic confinement of aquated monocationic Gd (iii) complex-molecules within the inner core of porous silica nanoparticles creates a highly efficient T 1 contrast agent for magnetic resonance imaging

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant