ITFI20060006A1 - Nanoparticelle funzionalizzate, loro produzione ed uso - Google Patents
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Description
Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
Nanoparticelle funzionalizzate, loro produzione ed uso
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda il campo delle nanoparticelle funzionalizzate la loro produzione ed il loro uso.
Stato del’arte
E’ noto come alcune molecole organiche siano capaci di assorbirsi su superfici di materiali inorganici solidi e tale proprietà è stata utilizzata ampiamente tanto da costituire intere classi di composti tecnologicamente importanti come ad esempio i disperdenti e gli “agenti bagnanti”.
Alcune di queste molecole non solo vengono assorbite dalla superficie interessata ma vanno anche a formare strutture compatte che ne possono alterare profondamente le proprietà.
Esempi tipici di molecole organiche del tipo suddetto (definite qui di seguito leganti) sono dei semplici composti alitatici monofunzionalizzati quali i tioli, il sodio dodecilfosfato, il cetiltrimetilammoniobromuro, vari fosfati alitatici e gli acidi -fosfonici, -carbossilici ed -idrossammici. Solitamente l'interazione avviene tra l'unico gruppo funzionale e la superficie inorganica metallica lasciando il tal modo libera una semplice catena alifatica che non è in grado di interagire in alcun modo con altre molecole funzionali.
L'affinità tra le molecole organiche e le superfici dipende dalla natura chimica di entrambe: queste interazioni sono state studiate per alcuni casi molto noti tuttavia una completa comprensione delle affinità dei diversi leganti con le superfici delle nanoparticelle è tuttora oggetto di discussione da parte accademica in quanto i risultati sono spesso contraddittori.
E’ inoltre noto che le nanoparticelle sono materiali con dimensioni sotto i 500nm, o secondo alcuni autori inferiori a 100 nm, che possono formare una dispersione stabile in liquidi se esiste un potenziale di repulsione tra le singole unità. In una dispersione non si osserva precipitazione in quanto il moto intrinseco dovuto alla temperatura previene il loro depositarsi per effetto della gravità. Il potenziale di interazione tra due particelle dipende soprattutto dallo stato superficiale della nanoparticella; questo può essere variato tramite assorbimento o legame chimico con altre specie molecolari o ioniche presenti in soluzione.
Alcuni complessi costituiti da nanoparticelle e leganti monofunzionali del tipo suddetto sono noti [vedi, ad esempio, Aronoff, Y. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 259-262. Heimer, T. A.; D’Arcangelis et al. Langmuir, 2002, 18, 5205-5212; Yee, C. et al. Langmuir, 1999, 15, 7111-7115; Folkers, J. et al. Langmuir, 1995, 71, 813-824] ma presentano vari svantaggi.
Oltre alla scarsità di materiali e leganti studiati, i prodotti sopracitati non sono solubili in ambiente idroalcoiico, condizione questa importantissima per applicazioni biomediche e farmacologiche. Inoltre la semplice catena alifatica che resta libera non è assolutamente in grado di interagire con le funzionalità presenti solitamente in molecole bioattive.
E’ quindi evidente, in base a quanto detto sopra l'importanza di disporre di complessi formati da nanoparticelle e leganti funzionalizzati che le rendono adatte per i vari scopi desiderati superando gli svantaggi suddetti.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
E’ stato ora sorprendentemente trovato che composti mono- e difunzionali sono capaci di legarsi a nanoparticelle costituite da vari tipi di ossidi di metalli di transizione e di metalli formando complessi stabili. I leganti monofunzionali hanno il vantaggio di essere solubili in solventi non polari come gli alcani e sono quindi utilizzabili in alcuni tipi di processi compatibili con questa tipologia di solventi (plastiche idrofoba, alcuni tipi di fibre sintetiche ecc.).
Nel caso dei leganti di-funzionali il gruppo funzionale aggiunto (che non interagisce con la superficie inorganica metallica) porta a modificazioni della solubilità della nanoparticella nel mezzo liquido rendendo questa utilizzabile in processi di produzione di diversi tipi di nuovi materiali (alcuni tipi di plastiche idrofile, fibre); permette inoltre interazioni chimiche con ulteriori unità complesse come biopolimeri, ciclodestrine, anticorpi e farmaci per l’utilizzo in campo farmaceutico e diagnostico. Inoltre l’utilizzo di composti di-funzionali permette di ottenere complessi nanoparticelle/legante in cui si realizza una ricopertura totale e compatta della nanoparticella senza alterazioni significative delle proprietà che da essa dipendono (es. proprietà magnetiche o ottiche). Tra gli altri vantaggi va considerato che le nanoparticelle, grazie alla ricopertura totale della loro superficie ottenuta con l’impiego dei leganti suddetti, risultano non tossiche.
Per composti monofunzionali e di-funzionali secondo la presente invenzione si intendono tioli, acidi carbossilici, acidi idrossamici, acidi fosforici (o loro sali) a catena alifatica, che, nel caso specifico dei leganti di-funzionali, recano in posizione terminale (detta ω) un secondo gruppo funzionale.
Preferibilmente detto secondo gruppo funzionale è scelto nel gruppo costituito da: OH, NH2, COOH, COOR3.
Più particolarmente composti mono- e di-funzionali secondo la presente invenzione sono composti di formula generale:
Rr(CH2)n-R2
in cui:
n è un intero compreso fra 2 e 20;
Ri è scelto nel gruppo costituito da: H, OH, NH2lCOOH, COOR3;
R2è scelto fra: CONHOH, CONHOR3, PO(OH)2, PO(OH)(OR3), COOH, COOR3, SH, SR3;
R3è un metallo alcalino, preferibilmente K, Na 0 Li, o un agente protettivo organico.
I composti mono e di-funzionali come sopra definiti sono noti o possono essere preparati secondo processi noti.
Nel caso dei monofunzionali si tratta di trasformare il composto contenente la funzionalità carbossilica (disponibile in commercio) nel corrispondente prodotto in cui gruppo carbossilico è sostituito da un gruppo idrossamico secondo ben note procedure di letteratura, oppure un alogeno derivato in gruppo fosforico, anche in questo caso secondo procedure sintetiche note.
Per i di-funzionali normalmente il processo di preparazione prevede l'inizio della sintesi da un composto di-funzionale semplice e reperibile commercialmente (ad esempio acidi carbossilici o alcoli omegafunzionalizzati), la protezione del gruppo funzionale nella posizione ω, ed infine l'attivazione della funzione carbossilica (o alcolica) per la successiva inserzione della funzionalità idrossamica o fosforica.
Secondo la presente invenzione per nanoparticelle si intendono particelle di dimensioni comprese fra 1 e 200 nm.
Particolarmente preferite, secondo l’invenzione sono nanoparticelle costituite da: metalli ed ossidi metallici appartenenti alla serie dei metalli di transizione, in particolare composti di formula generale M<11>M<IM>204con M<1>- Co,Ni,Fe,Zn,Mn ed M<m>= Fe<111>, Co, Al. Ossidi del tipo maghemite Fe203. Nello specifico: cobalto ferrite CoFe204, magnetite FeFe204lmaghemite y-Fe203. Particelle metalliche costituita da Fe° e Co<0>metallici e loro leghe, anche con metalli nobili.
I complessi nanoparticella/leganti sono ottenuti facendo reagire i derivati mono o di-funzionali come sopra descritti con le nanoparticelle come sopra definite in modo da coprire totalmente la loro superficie libera.
Il processo di preparazione avviene facendo reagire una dispersione di nanoparticelle in un solvente organico (ad esempio etilene glicole) con il legante preferito mantenendo sotto agitazione a temperatura ridotta per alcune ore.
Il prodotto viene poi fatto precipitare, ad esempio con acetone, centrifugato, separato ed eventualmente purificato mediante ridispersione in opportuno solvente e riprecipitazione.
Il ricoprimento e l’avvenuta reazione sono stati valutati con diverse tecniche sperimentali tra cui la termogravimetria DSC-TG, la spettroscopia FT-IR, l’analisi elementare e II Dinamic Light Scattering (DLS).
Sono stati altresì valutati gli effetti della funzionalizzazione superficiale sulle proprietà magnetiche del prodotto.
Le nanoparticelle funzionalizzate così prodotte sono utilizzabili in processi che richiedono un loro specifico comportamento idrofobo/idrofilo come ad esempio la produzione di plastiche (ad esempio polietileniche o poliesteri) o fibre sintetiche (es. nylon) e naturali (es. cotone).
Il processo di sintesi consiste nello stabilire un legame fra una nanoparticella ed un legante mono-funzionale del tipo acido paimitico (vedi esempio 1).
Inoltre le nanoparticelle trattate con leganti bifunzionali possono essere ulteriormente modificate attaccando sul gruppo funzionale esterno particolari molecole (come ad esempio ciclodestrine, acido folico, anticorpi e farmaci), proteine o polimeri (come ad esempio poliammidoammine) in modo da combinare le proprietà della particella (magnetismo) con le proprietà della molecola o del polimero (biocompatibilità, invisibilità al sistema immunitario) o delle proteine. Le proprietà magnetiche possono essere utilizzate per costituire agenti di contrasto generici e selettivi, per analisi di risonanza magnetica oppure combinati con farmaci al fine di costituire sistemi di veicolazione il cui rilascio è regolato dal riscaldamento delle particelle per effetto ipertermico.
In generale possiamo dire che per l’assemblaggio del complesso nanoparticella/legante di-funzionale, che chiameremo qui di seguito nanoparticella funzionalizzata, - molecola , polimero o proteina come sopra definita si possono seguire i seguenti criteri.
a) Le nanoparticelle funzionalizzate che presentano ammine come funzionalità esterna possono essere legate a molecole, polimeri o proteine come sopra definite che possono presentare una delle seguenti funzionalità: acidi carbossilici, aldeidi e acril ammidi. b) Le nanoparticelle funzionalizzate che presentano acidi carbossilici come funzionalità esterna possono essere legate a biopolimeri, proteine o molecole (ciclodestrine , acido folico, anticorpi, farmaci) che a loro volta possono presentare una delle seguenti funzionalità: alcoli, ammine e tioli.
c) Le nanoparticelle funzionalizzate che presentano gruppi ossidrili come funzionalità esterna possono essere legate a biopolimeri, proteine o molecole (ciclodestrine , acido folico, anticorpi, farmaci) che a loro volta possono presentare una delle seguenti funzionalità: acidi carbossilici .
In figura 1 sono illustrati in modo schematico, i processi di preparazione dei complessi costituiti dalle nanoparticelle con leganti di-funzionalizzati precedentemente descritti e le successive reazioni di detti complessi con biopolimeri, molecole (ciclodestrine, anticorpi ecc..) e proteine.
Come si vede i composti formati dai complessi nanoparticella/legante di-funzionale e le molecole funzionali come sopra definite possono essere ottenuti seguendo vari schemi preparativi.
Processo A
Funzionalizzazione della nanoparticella con semplici leganti difunzionali come ad esempio ω-idrossi-, ω-carbossi- e ω-ammino-acidi carbossilici; ω-idrossi-, ω-carbossi- e ω-ammino- acidi idrossamici; ωidrossi-, ω-carbossi- e ω-ammino-acidi fosforici; ω-idrossi-, ω-carbossie ω-ammino-tioli. Successivo legame delle particelle bi-funzionalizzate a molecole, proteine o polimeri a leganti difunzionali.
Processo B
Ancoraggio delle molecole , polimeri o proteine modificate con leganti alle nanoparticelle funzionalizzate attraverso lo scambio dei leganti. Processo C
E’ identico al processo A a meno della funzionalizzazione della nanoparticella con miscele di leganti difunzionalizzati.
Processo D
E’ identico al processo B a meno della funzionalizzazione della nanoparticella con miscele di leganti difunzionalizzati.
Processo E
Funzionalizzazione diretta della nanoparticella con molecole, polimeri o proteine precedentemente legate ad un idoneo legante difunzionale. Processo F
Funzionalizzazione della nanoparticella con miscele contenenti molecole, polimeri o proteine già legate ad un idoneo legante difunzionale e un diverso legante difunzionale.
Per meglio illustrare l'invenzione qui di seguito vengono riportati specifici esempi di preparazione dei leganti, dei complessi e della loro successiva funzionalizzazione.
Esempio 1 :
Complesso nanoparticella Cobaltoferrite/ acido idrossamico (Schema di prodotto 1.1)
Una quantità di 10 g di una dispersione in dietilen glicole contenente il 3% in peso di nanoparticelle, ad esempio cobalto ferrite, del diametro 5nm viene aggiunta a 0.3 g di acido idrossamico aggiunti previa solubilizzazione in 20g di esano il tutto viene mantenuto sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Successivamente viene effettuata una estrazione con 40g esano per 30 minuti. Interrompendo l'agitazione si osserva la separazione tra le due fasi apolare e polare, la fase apolare (superiore) si colora fortemente di nero indicando la presenza di cobalto ferrite mentre la fase inferiore polare risulta trasparente. Le due fasi vengono separate e la fase contenente le nanoparticelle può essere successivamente lavata con lavaggi a base di acqua o acqua/etanolo 1:1. Per isolare le particelle rivestite il solvente può essere allontanato tramite evaporazione per riscaldamento 0 tramite vuoto. Alternativamente prima della estrazione il prodotto può essere separato per centrifugazione e successivamente ridisperso nel solvente idoneo.
Dati Sperimentali:
IR: 3394; 2915.12; 2856.08; 1594.20; 1122.58; 1060.10.
TG: Peridita a 500°C, 26%
DLS:
Esempio 2
Sintesi della 12-ammino-N-idrossidodecanammide
a) Sintesi dell'acido 12-ammino-(tert-butossicarbonil)dodecanoico In un pallone a due colli da 250 mi munito di ancoretta magnetica, sovirel con setto perforabile e rubinetto per l'argon, si sciolgono l'acido 12-ammino-dodecanoico (5.2 g, 25.8 mmol) disponibile commercialmente in diossano (20 mL) e si addiziona il B0C2O (6.5 mL, 28 mmol). Si porta il sistema a 0°C e si sgocciola lentamente l’NaOH 2N (13.2 mL). Si lascia reagire la soluzione a riflusso per 24 ore. Si aggiunge acqua distillata (60 mL) e si estrae con Et20 (2x30 mL). La fase acquosa viene acidificata con acido citrico (25% w/w) fino a pH= 5. Si estrae con EtOAc (3x50) e le frazioni tragiche riunite si anidrificano con MgS04e concentrate al rotavapor ed alla pompa a alto vuoto. Si ottengono 6.0 g (Resa= 73%) di acido 12-ammino-(tertbutossicarbonil)dodecanoico.
m.p .= 80-82°C
Dati Spettroscopici:
IR: 3365, 2919, 2853, 1727, 1688, 1520, 1469, 1365, 1246, 1172, 946.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.35 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 18H), 2.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H).
<13>C-NMR (100.2 MHz, CD3OD): 24.9, 26.7, 27.7, 29.1, 29.3, 29.4 (2CH2), 29.48, 29.5, 29.8, 33.8, 40.2, 78.6, 157.3, 176.4.
MS: 315 (M<+>)
b) Sintesi del sale di dicicloesil ammonio dell’acido 12-ammino-(tertbutossicarbonil)dodecanoico
Ad una sospensione di acido 12-ammino-(tertbutossicarbonil)dodecanoico (5.8 g, 18.4 mmol) in MeOH (20 mL) viene addizionata la dicicloesil ammina (3.92 mL, 19.7 mmol). La sospensione risultante viene tenuta sotto agitazione per 10 minuti a temperatura ambiente. Si elimina il solvente sotto vuoto e si ottengono 9.1 g (Resa= 100%) di prodotto come solido bianco polveroso che viene utilizzato successivamente senza alcuna purificazione.
c) Sintesi dei tert-butil 12-(benzilossiammino)-12-ossododecilcarbammato
In un pallone a due colli da 100 mi munito di ancoretta magnetica, sovirel con setto perforabile e rubinetto per l’argon, si mette il sale di dicicloesil ammonio dell’acido 12-ammino-(tertbutossicarbonil)dodecanoico (9.1 g, 18.4 mmol) e si aggiungono piridina (1.50 mL, 15.2 mmol) e diclorometano (18 mL). Si aggiunge tramite siringa il cloruro di tienile (22.1 mmol, 1.62 mL) e si lascia reagire per 5 minuti a temperatura ambiente. Nel frattempo in un altro pallone a due colli si pesa la benzilossilammina cloroidrata (2.9 g, 18.4 mmol) e si aggiungono la 4-dimetilammino piridina (DIMAP, 3.6 g, 3.0 mmol) e diclorometano (36 mL).
Questa soluzione viene sgocciolata tramite siringa nel primo pallone ed il tutto viene lasciato sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Si elimina il solvente al rotavapor e si purifica tramite colonna cromatografica su gel di silice (eiuente etile acetato/etere di petrolio 1/1) che porta all’isolamento di 3.8 g (Resa= 50%) di prodotto come solido bianco giallo.
m.p.= 68-73°C
Dati Spettroscopici:
IR:. 3346, 3298, 2922, 2851, 1682, 1657, 1540, 1356, 1269, 1254, 1171.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.05-1.10 (m, 16H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.00 (brs, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 9.25 (brs, 1H).
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 25.2, 26.4, 28.1, 28.8, 28.9, 29.1, 29.2, 29.7, 32.7, 40.3, 77.5, 78.6, 128.0, 128.7 (2ArCH), 135.3, 155.8, 170.1 MS: 420 (M<+>)
d) Sintesi della 12-amino-N-(benzilossi)dodecanamide
In un pallone ad un collo sotto atmosfera inerte contenente il tert-butil 12-(benzilossiammino)-12-ossododecilcarbammato (3.14 g, 7.5 mmol) si aggiunge il cloroformio (30 mL). Si sgocciola lentamente l’acido trifluoroacetico (5.6 mL, 7.5 mmol) e si lascia a temperatura ambiente sotto agitazione per 1 ora. Si elimina il solvente al rotavapor e si aggiunge ammoniaca concentrata fino a pH=9. Si aggiunge poi acqua distillata (30 mL) e cloroformio (30 mL). Si estrae con cloroformio (3x25 mL) e si anidrificano le fasi organiche su magnesio solfato. Si filtra e si elimina il solvente per ottenere 2.0 g di (Resa=85%) come solido giallino.
m.p.= 76-78°C
Dati Spettroscopici:
IR: 3357, 3225, 2907, 2841, 1657, 1553, 1369, 1203, 1057.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.00-1.40 (m, 16H), 1.45-1.55 (brs, 2H), 2.00 (brs, 2H), 2.45 (brs, 2H), 4.80-5.00 (brm, 5H), 7.20-7.40 (m, 5H).<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 25.3, 26.5, 28.9, 29.0, 29.1, 29.2, 29.24, 32.7, 32.9, 41.5, 77.5, 128.2, 129.0 (2ArCH), 135.7, 170.7.
MS: 320 (M<+>)
e) Sintesi della 12-ammino-N-idrossidodecanammide L’idrogenazione viene eseguita con idrogeno in un Parr. Nel reattore vengono posti Pd-C 120 mg, 12-amino-N-(benzilossi)dodecanamide (1.0 g, 2.4 mmol) ed etanolo (40 mL). Conviene scaldare a 50°C in una beuta prima il prodotto nell'etanolo. L'idrogenazione dura 30 ore trascorse le quali si filtra su setto poroso con strato di celite lavando più volte con etanolo il setto. La soluzione viene concentrata al rotavapor ed alla pompa ad alto vuoto per dare la 12-ammino-N-idrossidodecanammide come solido bianco (500 mg, Resa=66%). m.p.= : 112-116°C.
Dati Spettroscopici:
IR:.3247, 2973, 2856, 1712,1635, 1465, 1207, 1155, 1041.
<1>H-NMR(400 MHz, CDCI3): 1.10-1.60(m, 18H), 2.0 (brt, 2H), 2.70-2.75 (m, 4H), 6.80 (brs, 1H),7.40 (brs, 1H).
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): Intervallo CH225.9-33.0, 41.8, 169.8. MS: 230 (M<+>).
Secondo lo stesso protocollo sintetico si può ottenere la N-12-diidrossidodecanammide a partire dall'acido 12-idrossidodecanoico.
Esempio 3
Sintesi del potassio idrogeno-12-aminododecilfosfonato
a) Sintesi di ter-butil 12-idrossidodecilcarbammato
In un pallone a due colli da 100 mL, munito di condensatore a ricadere, ancoretta magnetica e posto sotto battente statico di azoto si pesano il 12-ammino-1-dodecanolo cloridrato (3.34 g, 14.1 mmol), si aggiungono piridina (40 mL), 'Pr2Net (2.45 mL, 14.1 mmmol) ed il Boc20 (3.24 mL, 14.1 mmol). Si lascia sotto agitazione a 70 °C per 60 ore. Si concentra al rotavapor ed alla pompa ad alto vuoto ed il prodotto viene purificato tramite colonna cromatografica su gel di silice con miscela eluente etere di petrolio/etile acetato 1/1. Si isolano 3.1 g di ter-butil 12-idrossidodecilcarbammato come solido bianco per una resa del 73%. m.p.=78°C
Dati Spettroscopici:
IR: 3424, 3370, 2920, 2852, 1686, 1523, 1172, 1058.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.20-1.30 (brs, 20H), 1.40 (brs, 9H), 3.15 (brs, 2H), 3.6 (t, J=8.5Hz, 2H), 4.4 (brs, 1H).
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 24.8, 26.7, 27.6, 29.0, 29.2 (2CH2), 29.5, 29.6, 29.7, 29.73, 33.7, 40.1, 78.9, 157.1
MS: 301 (M<+>)
b) Sintesi di ter-butil 12-bromododecilcarbammato
In un pallone a due colli da 250 mL, munito di condensatore a ricadere, ancoretta magnetica e posto sotto battente statico di azoto si scioglie il ter-butil 12-idrossidodecilcarbammato (3.07 g, 10.2 mmol) in diclorometano (75 mL). Si aggiungono PPh3(2.94 g, 11.2 mmol) e l’NBS (2.42 g, 10.7 mmol). Si lascia sotto agitazione ed a riflusso per 24 ore. Si concentra al rotavapor ed il prodotto viene purificato tramite colonna cromatografica su gel di silice con miscela eluente etere di petrolio/etile acetato 3/1. Si isolano 2.9 g di ter-butil 12-bromododecilcarbammato come solido bianco bassofondente per una resa del 78%.
m.p.=42-44°C
Dati Spettroscopici:
IR: 3421, 3366, 2924, 2853, 1688, 1521, 1170, 1061.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.10-1.20 (brs, 20H), 1.35 (brs, 9H), 3.05 (brs, 2H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H).
<13>C-NMR (100.4 MHz, CDCI3): 26.4, 27.8, 28.1, 28.4, 28.9, 29.1, 29.15, 29.2, 29.7, 32.5, 33.4, 40.2, 78.2, 155.2
MS: 363 (M<+>).
c) Sintesi di ter-butil 12-(dietossifosforil)dodecilcarbammate
In un pallone ad un collo, munito di condensatore a ricadere, si pesa il ter-butil 12-bromododecilcarbammato (2.39 g, 6.6 mmol) e si aggiunge il trietil fosfito (2.25 mL, 13.1 mmol). La miscela di reazione viene portata a 150°C e lasciata sotto agitazione sotto battente statico di azoto. Trascorse 18 ore il pallone ad un collo si attacca alla pompa ad alto vuoto per eliminare i prodotti volatili e l'olio denso risultante viene direttamente caricato in colonna cromatografica su gel di silice. Si eluisce con miscela etile acetato/etere di petrolio 1/1 che porta all'isolamento di 0.4 g di ter-butil 12-(dietossifosforil)dodecilcarbammate (resa 14%) come olio incolore.
Dati Spettroscopici:
IR: 3420, 3371, 2922, 2850, 1687, 1218, 1060.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.20-1.45 (m+t, J=7.0 Hz, 35H), 1.55-1.60 (bm, 2H), 3.05 (brq, 2H), 3.90-4.15 (m, 4H).
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 15.6, 24.9-29.8 (10CH2+ f-Bu), 40.0, 61.2, 65.2, 78.3, 155.6.
MS: 421 (M<+>).
d) Potassio idrogeno-12-aminododecilfosfonato
In un pallone ad un collo munito di condensatore a ricadere viene pesato il ter-butil 12-(dietossifosforil)dodecilcarbammate (0.35 g, 8.3 mmol) e si aggiunge HCI concentrato (1.5 mL). Si porta la temperatura a 100°C, si lascia sotto agitazione e sotto battente statico di azoto. Trascorse 18 ore si concentra alla pompa ad alto vuoto e si ottiene un solido gommoso marrone chiaro.
Dati Spettroscopici:
IR: 3431,2900, 2841, 1631,1470, 1172, 1045, 952.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): segnali allargati: (1.0-1.80, m), brs 2.80, brs 3.40.
<13>C-NMR (100.4 MHz, CDCI3): 23.0-28.8 (segnali sovrapposti), 31.2, 33.4.
MS: 265 (M<+>).
Esempio 4
Sintesi del potassio idrogeno-12-idrossidodecil fosfonato
a) Sintesi di 12-Bromododecil benzoato
In un pallone a due colli da 100 mL posto sotto battente statico di azoto si pesa il 12-bromo-dodecanolo (5.0 g, 18.9 mmol), si aggiunge la piridina (25 mL) e si porta il tutto a 0°C con bagno esterno di ghiaccio e sale. Si sgocciola lentamente il benzoli cloruro e terminata l'aggiunta si rimuove il bagno di ghiaccio e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente. Trascorse 18 ore si aggiungono etil acetato (100 mL) ed acqua distillata (100 mL). La fase organica viene lavata 3 volte con acqua distillata (3x50 mL) ed anidrificata su sodio solfato anidro. Si filtra sotto vuoto ed il solvente viene eliminato al rotavapor ed alla pompa di alto vuoto. Il prodotto viene purificato tramite colonna cromatografica su gel di silice con miscela eluente etere di petrolio/etere etilico 5/1. Si isolano 4.5 g di 12-bromododecil benzoato come olio incolore per una resa del 65%.
Alternativamente alla miscela di reazione dopo 18 ore si aggiunge etile acetato (100 mL) per essere lavata con una soluzione acquosa satura di solfato di rame (3x80 mL) per eliminare la piridina, in questo modo la resa sale al 90% senza colonna cromatografica ed il prodotto viene utilizzato nello stadio successivo direttamente.
Dati Spettroscopici:
IR: 2926, 2853, 1716, 1269, 1109.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.10-1.60 (m, 16 H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 8.00-8.05 (m, 2H) ppm.
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 25.8, 26.6, 28.5, 28.6-29.3 (6CH2), 32.4, 44.8, 64.8, 128.0, 129.3, 130.3, 132.5, 166.3.
MS: 369 (M<+>).
b) Sintesi di 12-Dietossifosforil benzoato
In un pallone ad un collo, munito di condensatore a ricadere, si pesa il 12-bromododecil benzoato 4.25 g, 11.5 mmol) e si aggiunge il trietil fosfito (4.11 mL, 24 mmol). La miscela di reazione viene portata a 150°C e lasciata sotto agitazione sotto battente statico di azoto.
Trascorse 24 ore il pallone ad un collo si attacca alla pompa ad alto vuoto per eliminare i volatili e l'olio denso risultante viene direttamente caricato in colonna cromatografica su gel di silice. Si eluisce con miscela etile acetato/etere di petrolio 1/1 che porta all'isolamento di 4.0 g (resa 82%) di 12-dietossifosforil benzoato come olio incolore.
Dati Spettroscopici:
IR: 3663, 3425, 2927, 2844, 1721, 1218, 1064.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.40-1.80 (m, 22 H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.25 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.40-7.65 (m, 3H), 8.00-8.05 (m, 2H) ppm.
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 16.0, 22.6, 24.2-34.1 (10CH2), 61.0, 65.3, 128.2, 129.4, 131.4, 167.1.
MS: 426 (M<+>).
c) Sintesi di Potassio idrogeno-12-idrossidodecil fosfonato
In un pallone ad un collo munito di condensatore a ricadere viene pesato il 12-dietossifosforil benzoato (4.0 g, 9.3 mmol) e si aggiunge HCI concentrato (10 mL). Si porta la temperatura a 100°C e si lascia sotto agitazione sotto battente statico di azoto. Trascorse 72 ore si aggiungono etile acetato (80 mL) ed acqua distillata (40 mL). Si effettua la separazione in imbuto separatore e si estrae l’acqua per altre tre volte con etile acetato (3x50 mL). Le fase organiche riunite vengono lavate con una soluzione satura di NaCI satura, anidrificate con solfato di sodio anidro e concentrate al rotavapor ed alla pompa di alto vuoto. Si effettua una colonna cromatografica su gel di silice con eluente etere di petrolio/etile acetato 1/1. Si isola prima il sottoprodotto acido benzoico e poi, dopo essere passati a metanolo puro come eluente, il prodotto acido fosforico 12-benzilossidodecil. Proseguendo la colonna si isola anche il prodotto di idrolisi totale acido fosforico 12-idrossidodecil. I due ultimi prodotti (circa 2.0 g) vengono tenuti insieme ed utilizzati nello stadio successivo.
Ai due prodotti isolati posti in un pallone ad un collo munito di condensatore a ricadere si aggiunge metanolo (50 mL), acqua distillata (20 mL) e carbonato di potassio (13 mmol, 1.8 g). Si porta a 50 °C, si lascia sotto agitazione e battente statico di azoto per 18 ore. Si elimina il metanolo al rotavapor e si estrae tre volte con etere etilico (3x20 mL) per eliminare il benzoato di metile formatosi come sottoprodotto. Nella soluzione acquosa si aggiunge HCI al 10% fino a pH acido. Precipita un solido bianco l’acqua viene eliminata al rotavapor ed alla pompa ad alto vuoto. Il solido ottenuto viene sciolto in metanolo e decantato per eliminare il potassio cloruro.
m.p.= 270-279°C
Dati Spettroscopici:
IR: 3357, 2917, 2850, 1467, 1233, 1162, 1010, 936.
<1>H-NMR (400 MHz, D20): 1.10-1.90 (m, 22H), 3.40 (brs, 2H).
<13>C-NMR (75.3 MHz, DzO): 24.5, 25.3, 29.0-29.3 (7CH2), 30.5, 31.7, 61.9.
MS: 266 (M<+>).
L’acido fosforico così ottenuto viene trattato con KOH equimolare in metanolo a caldo per ottenere il sale di potassio corrispondente. Si ottengono 1.3 g di sale di potassio del 12-idrossidodecil fosfonato resa 57% (a parttire dal 12-dietossifosfori! benzoato) come solido bianco polveroso.
m.p .= 336-348°C
Dati Spettroscopici:
IR: 3308, 2918, 2851, 2364, 1651, 1553, 1399, 1082, 977, 831.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.20-1.85 (m, 22H), 3.50 (t, J=6.8Hz, 2H)<13>C-NMR (75.3 MHz, CD3OD): 22.9, 25.7, 29.1-29.5 (7CH2), 30.7 (d, J=12Hz), 61.8
MS: 265 (M ), 39 (K<+>)
Esempio 5
Sintesi del potassio idrogeno-13-etossi-13-ossatridecilfosfonato
a) Sintesi deH’etil 12-idrossidodecanoato
In un pallone a due colli da 100 mL, munito di condensatore a ricadere, ancoretta magnetica e posto sotto battente statico di azoto si pesano il racido-12-idrossi-dodecanoico (5.0 g, 23.2 mmol), si aggiungono etanolo (20 mL) acetil cloruro (1.62 mmol, 0.09ml, 0.1 eq.). Si lascia sotto agitazione a riflusso per 24 ore. Si concentra al rotavapor ed alia pompa ad alto vuoto ed il prodotto viene purificato tramite colonna cromatografica su gel di silice con miscela eluente etere di petrolio/etile acetato 5/4. Si isolano 3.30 g di etil 12-idrossidodecanoato come olio giallino chiaro per una resa del 96%.
Dati Spettroscopici:
IR:. 3662, 2926, 2853, 1731.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.05-1.25 (m, 17H), 1.40-1.60 (m, 4H), 2.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 1H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.01 (1, J=7.2 Hz, 2H).
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 14.0, 24.7, 25.6, 28.9, 29.0, 29.2, 29.2, 29.3, 29.4, 32.6, 34.2, 59.98, 62.6, 173.8.
MS: 234 (M<+>)
b) Sintesi dell' etil 12-bromododecanoato
In un pallone a due colli da 100 mL, munito di condensatore a ricadere, ancoretta magnetica e posto sotto battente statico di azoto si scioglie Γ etil 12-idrossidodecanoato (1.65 g, 6.7 mmol) in diclorometano (20 mL). Si aggiungono PPh3(1.93 g, 7.4 mmol) e l’NBS (1.6 g, 7.0 mmol). Si lascia sotto agitazione ed a riflusso per 24 ore. Si concentra al rotavapor ed il prodotto viene purificato tramite colonna cromatografica su gel di silice con miscela eluente etere di petrolio/etile acetato 5/1. Si isolano 1.92 g (resa=92%) di etil 12-bromododecanoato come olio giallino chiaro.
Dati Spettroscopici:
IR:2926, 2853, 1731.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.20-1.45 (m, 15H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.30 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.10 (1, J=7.2Hz, 2H).
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 14.2, 24.9, 28.1, 28.7, 29.1, 29.3 (2CH2), 29.4, 32.8, 33.9, 34.3, 61.1, 173.8.
MS: 296 (M<+>)
c) Sintesi dell’ etil 13-(dietossifosforil)tridecanoato
In un pallone ad un collo, munito di condensatore a ricadere, si pesa l’etil 12-bromododecanoato (1.8 g, 7.37 mmol) e si aggiunge il trietil fosfito (2.6 mL, 15 mmol). La miscela di reazione viene portata a 150°C e lasciata sotto agitazione sotto battente statico di azoto. Trascorse 24 ore il pallone ad un collo si attacca alla pompa ad alto vuoto per eliminare i volatili e l'olio denso risultante viene direttamente caricato in colonna cromatografica su gel di silice. Si eluisce con miscela etile acetato/etere di petrolio 1/1 che porta all'isolamento di 2.5 g (resa 94%) di etil 13-(dietossifosforil)tridecanoato come olio incolore.
Dati Spettroscopici:
IR: 3684, 3445, 2978, 2853, 1730, 1216, 1058.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.05-1.15 (m, 25H), 1.40-1.80 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 4.00 (brs, 6H).
<13>C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 14.0, 15.9, 16.2 (d, J=5.6 Hz), 22.1, 22.2, 24.7, 26.2, 26.8, 29.0, 29.1, 29.2, 30.3 (d, J=16.1 Hz), 34.1, 59.9, 61.11 (d, J=6.4 Hz), 63.7(d, J=5.6 Hz), 173.6.
MS: 364 (M<+>)
d) Sintesi del potassio idrogeno-13-etossi-13-ossatridecilfosfonato In un pallone ad un collo munito di condensatore a ricadere viene pesato il etil 13-(dietossifosfori!)tridecanoato (1.3 g, 3.6 mmol) e si aggiunge HCI concentrato (2 mL). Si porta la temperatura a 100°C, si lascia sotto agitazione e sotto battente statico di azoto. Trascorsi 6 giorni si concentra alla pompa ad alto vuoto. Si ottiene un solido bianco colloso. L’analisi<1>H-NMR mostra ancora la presenza della funzione esterea. Si aggiunge KOH (460 mg in 20 mL di acqua/MeOH 1/1) e si lascia sotto agitazione tutta la notte a temperatura ambiente. Il mattino dopo si tira a secco e si estraggono con EtOAc le eventuali impurezze organiche. La fase acquosa viene concentrata ed al solito bianco colloso ottenuto si aggiungono 10 mL di MeOH e si lascia riflussare per 5 minuti. La soluzione viene separata tramite pipetta ed il solido bianco residuo viene seccato sotto alto vuoto e caratterizzato spettroscopicamente. Si ottengono 800 mg (Resa= 62%) di prodotto come solito bianco polveroso.
m.p.=350-360°C
Dati Spettroscopici:
IR: 3411 (br), 2922, 2848, 1649, 1566, 1410, 1041, 977.
<1>H-NMR (400 MHz, D20): 1.00-1.40 (m, 20H), 2.0 (t, J=7.6 Hz, 2H).<13>C-NMR (100.3 MHz, D20): 23.5, 24.4, 26.1, 28.7, 28.9, 31.3, 37.87 (unici segnali distinguibili per i CH2)
MS (m/z): 278/2= 139 (M<+>)
Secondo lo stesso protocollo sintetico si può ottenere il l’acido 12-idrossiammino-12-ossododecanoico.
Complessi nanoparticella/legante bi-funzionale
Esempio 6
Complesso nanoparticella Cobaltoferrite/Acido 12-idrossidodecil fosfonato (Schema di prodotto 1.2)
Una quantità di 10 g di una dispersione in dietilen glicole contenente il 3% in peso di nanoparticelle, es. cobaltoferrite, del diametro 5nm viene aggiunta a 0.3 grammi di Acido 12-idrossidodecil fosfonato aggiunti previa solubilizzazione in 20g di EtOH leggermente scaldato il tutto viene mantenuto sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Il campione viene quindi precipitato con acetone, centrifugato e separato. Il campione viene quindi ridisperso in etanolo e successivamente riprecipitato, centrifugato e separato per eliminare eventuali impurità. Il campione umido può essere quindi ridisperso nel solvente voluto.
Esempio 7
Complesso nanoparticella Cobaltoferrite/12-Ammino-N-idrossidodecanammide (Schema di prodotto 1.2)
Una quantità di 10 g di una dispersione in dietilen glicole contenente il 3% in peso di nanoparticelle, ad esempio cobalto ferrite, del diametro 5nm viene aggiunta a 0.21 di 12-ammino-N-idrossidodecanammide aggiunti previa solubilizzazione in 20g di acqua bollente il tutto viene mantenuto sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ora. Il campione viene quindi precipitato con acetone, centrifugato e separato. Il campione viene quindi ridisperso in etanolo e successivamente riprecipitato, centrifugato e separato per eliminare eventuali impurità. Il campione umido può essere quindi ridisperso nel solvente voluto.
Composti nanoparticella inorganica polimero/molecola funzionale Esempio 8
Sintesi di composti nanoparticella/funzionalizzata con poliammidoammine (PAA) costituita da acido etilendiamminodiaceticobisacriloil piperazina. schema di prodotto 1.2.1
Una quantità di 10 g di una dispersione acquosa contenente io 0,1% in peso di nanoparticelle, ad esempio di cobaltoferrite, del diametro 5nm funzionalizzate con acido idrossamico 12-amminododecanoico viene aggiunta a 10g di una soluzione contenente 0.02g di polimero. Il pH viene aggiustato a 8 tramite l'aggiunta di alcune gocce di trietilen ammina. La soluzione viene lasciata sotto agitazione al buio e a 25°C per 2 giorni. Il prodotto ottenuto viene quindi filtrato con sistema di filtrazione Amicon per eliminare il polimero non reagito. Il prodotto può essere quindi lasciato in soluzione o essiccato per le analisi di caratterizzazione.
Esempio 9
Sintesi del composto nanoparticella funzionalizzata/ciclodestrina: a)Procedura di aggancio diretto della ciclodestrina sul prodotto “grafted”. (Schema di prodotto 1.2.1)
Una quantità di 10 g di una dispersione in dietilen glicole contenente lo 0,1% in peso di nanoparticelle, ad esempio di cobalto ferrite, del diametro 5nm viene aggiunta ad una soluzione etanolica contenente 0.21 grammi di acido idrossamico 12-idrossidodecanoico aggiunti previa solubilizzazione in 20g di EtOH leggermente scaldato il tutto viene mantenuto sotto agitazione a Temperatura=60 °C per 1 ora. Il campione viene quindi precipitato con acetone, centrifugato e separato. Il solido ottenuto viene quindi ridisperso in etanolo e successivamente riprecipitato, centrifugato e separato per eliminare eventuali impurità. Il campione umido può essere quindi ridisperso in DMF (15 mL), si aggiungono diciloesilcarbodiimide (DCC, 2g), 4-dimetilammino piridina (DMAP0.2 g) ed il tutto viene raffreddato a 0°C. La a-ciclodestrina acido carbossilico (6-deossi-6-carbossi-a-ciclodestrina, 1 g) viene sospesa in DMF (25 mL). Raffreddata a 0°C ed aggiunta lentamente alla miscela di reazione. Si lascia sotto agitazione per 48 ore a temperatura ambiente. La soluzione viene versata in acetone (100 mL) ed il precipitato formatosi viene separato e seccato sotto alto vuoto. Il prodotto crudo può essere ulteriormente purificato tramite Sephadex CM-25.
b) Procedura di aggancio diretto della ciclodestrina sul legante di funzionale e successivo grafting sulla cobaltoferrite. (Schema di prodotto 1.4)
Ad una soluzione di 6-deossi-6-carbossi-a-ciclodestrina (1 g, 0.87 mmol) in H20/EtOH 1/1 (20 mL) vengono addizionati DCC (197 mg, 0.96 mmol), DMAP (12 mg, 0.087 mmol, catalitico al 10%) e acido idrossamico 12-idrossidodecanoico (0.2 g, 0.87 mmol).
La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione per 72 ore a temperatura ambiente. Il grezzo di reazione viene purificato tramite Sephadex CM-25 e si ottengono 360 mg (30%) di ciclodestrina legata all’acido idrossamico 12-idrossidodecanoico.
Una quantità di 200mg del prodotto ottenuto vengono solubilizzati in 20ml di etanolo 96% e aggiunti a 10ml di di una dispersione in dietilen glicole contenente lo 0,1% in peso di nanoparticelle di cobaltoferrite di diametro 5nm. La miscela viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 2h. Il campione viene quindi precipitato con acetone, centrifugato e separato. Il campione viene quindi ridisperso in etanolo e successivamente riprecipitato, centrifugato e separato per eliminare eventuali impurità. Il campione può essere quindi ridisperso nel solvente voluto.
Zeta Potential (mV)
Potenziale-z della sospensione in etanolo prima e dopo la funzionalizzazione
e ( )
Potenziaie-z della sospensione in acqua prima e dopo la funzionalizzazione
Claims (14)
- Rivendicazioni 1. Complessi stabili costituiti da ossidi di metalli, ferro, cobalto o loro leghe in forma di nanoparticella e composti mono- e di-funzionali.
- 2. Complessi secondo la rivendicazione 1 in cui detti ossidi di metalli in forma di nanoparticella sono composti di formula: M" M<n,>204 in cui M<ll=>Co, Ni, Fé" Zn, Mn ed M<ll, =>Fé"', Co, Al.
- 3. Complessi secondo la rivendicazione 2 in cui detti ossidi sono ossidi del tipo maghemite Fe203.
- 4. Complessi secondo la rivendicazione 3 in cui detti ossidi sono scelti nel gruppo costituito da: cobalto ferrite CoFe204, magnetite FeFe204, maghemite Fe203.
- 5. Complessi secondo le rivendicazioni 1 - 4 in cui detti composti mono- e di-funzionali sono scelti nel gruppo costituito da: tioli, acidi carbossilici, acidi idrossamici, acidi fosforici (o loro sali) a catena alifatica, eventualmente recanti, in posizione terminale (ω), un secondo gruppo funzionale.
- 6. Complessi secondo la rivendicazione 5 in cui detto secondo gruppo funzionale è scelto nel gruppo costituito da: OH, NH2, COOH, COOR3.
- 7. Complessi secondo al rivendicazione 6 aventi formula generale (II): RI-(CH2)-R2 in cui: n è un intero compreso fra 2 e 20 Ri è scelto nel gruppo costituito da: H, OH, NH2, COOH. R2è scelto fra: CONHOH, PO(OH)2IPO(OH)(OR3), COOH, SH. R3è un metallo alcalino.
- 8. Complessi secondo la rivendicazione 7 in cui detto metallo alcalino è scelto nel gruppo costituito da K, Na 0 Li.
- 9. Complessi secondo le rivendicazioni 1 - 8 costituti da: nanoparticella Cobaltoferrite/Acido 12-idrossidodecil fosfonato; nanoparticella Cobaltoferrite/12-Ammino-N-idrossidodecanammide; nanoparticella/funzionalizzata con poliammidoammine (PAA) costituita da acido etilendiamminodiacetico-bisacriloil piperazina
- 10. Processo per la preparazione di complessi secondo le rivendicazioni 1 - 8 in cui si fa reagire una dispersione di dette nanoparticelle in un solvente organico con il legante opportuno mantenendo sotto agitazione a temperatura ridotta per alcune ore e facendo poi precipitare il prodotto ottenuto, che viene infine separato per centrifugazione ed eventualmente purificato mediante ridispersione in opportuno solvente e riprecipitazione.
- 11. Composti costituti da complessi secondo le rivendicazioni 1 - 8 aventi un derivato bifunzionale in cui il gruppo funzionale esterno di detto derivato bifunzionale è unito a molecole, proteine o polimeri.
- 12. Composti secondo la rivendicazione 10 in cui dette molecole sono scelte fra: ciclodestrine, acido folico, anticorpi, poliammidoammine.
- 13. Composto secondo la rivendicazione 12 costituito dall’unione di Cobaltoferrite/Acido 12-idrossidodecil fosfonato e ciclodestrina carbossimetilata.
- 14. Composto secondo la rivendicazione 12 costituito dall'unione di Cobaltoferrite/Acido Cobaltoferrite/12-Ammino-N-idrossidodecanam-mide e ciclodestrina carbossimetilata.
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