JP2009522200A - 機能性ナノ粒子、その製造方法及び使用方法 - Google Patents

Abstract

多様なタイプの遷移元素金属の酸化物及び金属からなるのナノ粒子に１及び２の官能基を有する化合物が結合して形成され、（親水性プラスチック、繊維のような）タイプが異なる新素材の製造工程において有用な安定錯体及びその製造方法について説明する。

Description

本発明は、機能性ナノ粒子、その製造方法及び使用方法に関する。

ある有機化合物分子が固体の無機金属の表面に吸着され得るということが知られており、この特性は、科学技術上重要な化合物のすべての形成に係る、分散剤及び湿潤剤のようなものに広く用いられてきた。これらの分子のいくつかは複雑な表面に吸着されるだけでなく、その特性を大きく変化させ得るような微細構造の形成にも寄与する。

上述の有機化合物分子の典型的な例としては（以下に結合剤として限定した）、チオール類、ドデシルリン酸ナトリウム、臭化セチルスメチルアンモニウム（cetyl thmethyl ammonium bromide）、多様な脂肪族のリン酸エステル及びホスホン酸、カルボン酸及びヒドロキサム酸といった官能基が一つだけの単純な脂肪族化合物である。他の機能的な分子と相互に作用をなし得なかった遊離脂肪鎖によって、単一の官能基と金属の無機的な表面との相互作用が通常は生じる。

有機化合物分子と表面の親和性は、互いの化学的性質に依存している。これらの相互作用はいくつかのよく知られた事例について研究されている。しかしながら、しばしば矛盾した結果が生ずることから、ナノ粒子の表面と様々な結合剤との親和性についての完全な解明は、学術的な分野において、なお議論されている。

ナノ粒子は、寸法が５００ｎｍ以下、又は何人かの研究者によれば１００ｎｍ以下であって、個々の粒子間に電気的な反発が存在するのであれば、液中で安定して分散する物質であることも知られている。

分散液に沈殿は認められない。これは、温度に起因する分子運動が重力の作用によって粒子が沈殿するのを妨げるためである。２個の粒子の相互作用に係る電位は、とりわけナノ粒子の表面の状態に依存しており、吸着によって変化し、又は他の分子との結合によっても変化し、更には溶液中に存在するイオン種によっても変化する可能性がある。

いくつかの錯体はナノ粒子及び上述した類型のモノ官能基の結合剤からなることが知られている（例えば、「Aronoff, Y. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 259-262. Heimer, T. A.; D'Arcangelis et al. Langmuir, 2002, 18, 5205-5212; Yee, C. et al. Langmuir, 1999, 15, 711 1 -71 15; Folkers, J. et al. Langmuir, 1995, 71 , 813-824」を参照）、しかしながらこれらには種々の不利な点が存在する。
Aronoff, Y. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 259-262. Heimer, T. A. D'Arcangelis et al. Langmuir, 2002, 18, 5205-5212 Yee, C. et al. Langmuir, 1999, 15, 711 1 -71 15 Folkers, J. et al. Langmuir, 1995, 71 , 813-824

物質及び結合剤の研究が不十分であることを除外しても、前述の生成物は、生物医学上及び薬理学上の応用において重要な要件であるヒドロアルコール性(hydroalcoholic)環境での可溶性がないという問題点がる。
さらに、遊離状態の単純な脂肪鎖は、生理活性分子が通常有する官能基と、相互に作用し合うということがまったくない。

上述の記載に基づき、上述の問題点を克服し、錯体を様々な要求に適合し得るようにするナノ粒子及び官能基を有する結合剤で形成される錯体を得ることが重要である。

本発明による機能性ナノ粒子、その製造方法及び使用方法では、ナノ粒子としての金属酸化物、鉄、コバルト又はこれらの合金と、１及び２の官能基を有する化合物とからなる安定錯体を製造することを特徴とする。

安定な錯体が、種々の遷移金属酸化物のナノ粒子と、２の官能基を有する化合物との結合によって得られる。

２の官能基を有する化合物が、多様な遷移金属酸化物及び安定な錯体を形成する多様な金属とからなるナノ粒子と結合し得るという驚くべきことが目下発見されている。

当該２の官能基を有する結合剤では、追加された官能基は（無機的な金属の表面と相互に作用するものではないが）、溶媒中のナノ粒子の溶解度を変化させ、新素材（親水性プラスチック、繊維の多様のタイプ）製造工程において有用なナノ粒子を生成させる。また、薬学及び医療の分野において有用な、バイオポリマー、シクロデキストリン、抗体及び薬物といった更なる複合体との化学的な相互作用を可能にする。

その上、２の官能基を有する結合剤の使用は、例えば、磁気的、光学的特性に依存している性質を有意に変化させることなく、ナノ粒子及びナノ粒子全体の密な被覆を達成する結合剤との錯体が得られることを可能とする。

他の有利な点のうち、ありがたいことに、前述の結合剤によって表面全体を被覆することで、ナノ粒子の毒性がなくなることも考慮されねばならない。

本発明によれば、２の官能基を有する化合物なる語句は、チオール、カルボン酸、ヒドロキサム酸、リン酸、エステル又はそれらの塩で脂肪鎖を有するものであって、第二の官能基を（ω位置と称する）終端に有する。

上述の第二の官能基は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ_３からなる一群から選択されるのが好ましく、Ｒ_３は下記のように定義される。特に、本発明に係る２の官能基を有する化合物は、以下の式による化合物である。

ここで、
ｎは２乃至２０の整数であり、
Ｒ_１は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ_３からなる一群から選択されるものであり、
Ｒ_２はＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＲ_３、ＰＯ(ＯＨ)_２、ＰＯ(ＯＨ)(ＯＲ_３)、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ_３、ＳＨ、ＳＲ_３から選択されるものである。
Ｒ_３はアルカリ金属で、好ましくはＫ、Ｎａ若しくはＬｉであり、又は有機的な保護試薬である。

上述のように定義された１又は２の官能基を有する化合物は、既知のものであるか、既知の工程によって製造され得るものである。その製造工程は、通常、市場で入手可能な２の官能基を有する化合物（例えば、カルボン酸又はω位置に官能基を有するアルコール）から合成を開始すること、ω位置の官能基の保護及び続くヒドロキサム基又はリン酸基の導入のためのカルボキシル（又はアルコール）基の最終的な活性化を考慮する。

本発明においては、ナノ粒子なる語句は、その寸法が１乃至２００ｎｍの粒子を意味するものとする。

本発明においては、特に好適なのは、金属及び遷移金属系列に属する金属酸化物で構成されるナノ粒子であって、Ｍ^IIはＣｏ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｍｎ、そしてＭ^IIIはＦｅ^III、Ｃｏ、Ａｌ、である一般式Ｍ^IIＭ^III _２Ｏ_４で示される化合物が特に好適である。酸化物としては、磁赤鉄鉱（maghemite）型酸化物であるＦｅ_２Ｏ_３、特にはコバルト・フェライトであるＣｏＦｅ_２Ｏ_４、磁鉄鉱（magnetite）であるＦｅＦｅ_２Ｏ_４、磁赤鉄鉱（maghemite）であるγ-Ｆｅ_２Ｏ_３が挙げられる。金属のナノ粒子は、金属のＦｅ^０及びＣｏ^０並びにこれらの合金、更には貴金属類との合金である。

ナノ粒子と結合剤との錯体は、１又は２の官能基を有する上述の誘導体の作成によって得られる。この誘導体は、上述で定義したナノ粒子の無垢な表面全体を覆うように、このナノ粒子と反応する。

製造工程は、有機溶媒（例えばエチレングリコール）中に分散させたナノ粒子を、温度を下げた状態で数時間攪拌し続けながら、好ましい結合剤と反応させることによって行われる。

その後、生成物は、例えばアセトンと共に沈殿するので、遠心分離するが、必要であれば適した溶媒中に再度分散し、再度沈殿させることによって精製する。

出来上がった被覆及びその反応は異なる試験技術によって評価された。この試験技術には、ＤＳＣ−ＴＧ示差走査熱量測定、ＦＴ−ＩＲ分光法、元素分析及びダイナミック光度散乱（ＤＬＳ）が含まれる。

生成物の磁気的特性における機能化された表面の効果も同様に評価された。

生成した機能化されたナノ粒子は、プラスチック（例えばポリエチレン又は可塑性ポリエステル）又は合成繊維（例えばナイロン）及び天然繊維（例えば木綿）の製造のような特異な疎水性と親水性の挙動が要求される工程に用いられ得る。

２の官能基を有する結合剤で処理されたナノ粒子は、（磁性）粒子の特性と分子又は重合体（免疫系の不可視性、生体適合性）又はタンパク質の特性とを兼備するために、特定分子の官能基（例えばシクロデキストリン（cyclodexthns）、葉酸、抗体及び医薬）、タンパク質又は重合体（例えばポリアミドアミン）を攻撃することで更に改変されるようにしてもよい。

磁気的特性は、磁気共鳴分析で試薬との普遍的及び選択的な対比を構成するものとして用いられ得るものであり、又は、温熱効果による粒子の加熱によって遊離が規制される運搬系（vehiculation system）を構成する薬剤を兼備し得るものである。

一般的には、以下に我々が機能化されたナノ粒子として定義したナノ粒子と２の官能基を有する結合剤との錯体の集合、上述で定義した分子、重合体又はタンパク質の集合は、以下の判断基準に準ずるものとされている。
ａ）アミン類を外部の官能基として備える機能化されたナノ粒子は、先に定義した分子、重合体又はタンパク質であって、カルボン酸、アルデヒド及びアクリルアミドのうちの一つを官能基として有するものと結合してもよい。
ｂ）カルボン酸を外部の官能基として備える機能化されたナノ粒子は、バイオポリマー、タンパク質又は分子（シクロデキストリン、葉酸、抗体、薬剤）であって、今度はアルコール、アミン及びチオールのうちの一つを官能基として有するものと結合してもよい。

オキシドリル（oxydril）基を外部の官能基として備える機能化されたナノ粒子は、バイオポリマー、タンパク質又は分子（シクロデキストリン、葉酸、抗体、薬剤）であって、今度はカルボン酸を官能基として有するものと結合してもよい。

ナノ粒子と２の官能基を有する結合剤との錯体と、官能基を有する分子によって形成された上述の化合物が得られる様々な製造工程を以下に示す。

（製造工程Ａ）
例えば、ω−ヒドロキシ、ω−カルボキシ及びω−アミノ−カルボン酸；ω−ヒドロキシ、ω−カルボキシ及びω−アミノ−ヒドロキサム酸；ω−ヒドロキシ、ω−カルボキシ及びω−アミノ−リン酸；ω−ヒドロキシ、ω−カルボキシ及びω−アミノ−チオール（ω-hydroxy-, ω-carboxy- and ω-amino- carboxylic acids; ω-hydroxy-, ω- carboxy- and ω-amino- hydroxamic acids; ω-hydroxy-, ω-carboxy- and ω-amino- phosphoric acids; ω-hydroxy-, ω-carboxy- and ω-amino-thiols）のような単純な２の官能基を有する結合剤とナノ粒子との機能化である。それに引き続き、２の官能基を有する粒子と、分子、タンパク質又は重合体と、２の官能基を有する結合剤とを結合させる。

（製造工程Ｂ）
結合剤を交換する手段によって、結合剤を伴う分子、重合体又は変性されたタンパク質と、機能化されたナノ粒子とを結合させる。

（製造工程Ｃ）
２の官能基を有する結合剤の混合物とナノ粒子との機能化以外は製造工程Ａと同様である。

（製造工程Ｄ）
２の官能基を有する結合剤の混合物とナノ粒子との機能化以外は製造工程Ｂと同様である。

（製造工程Ｅ）
適合した２の官能基を有する結合剤と結合させた前述の分子、重合体又はタンパク質と、ナノ粒子とを直接機能化するものである。

（製造工程Ｆ）
適合した２の官能基を有する結合剤と既に結合させた分子、重合体又はタンパク質と、異なる２の官能基を有する結合剤との混合物と、ナノ粒子とを機能化するものである。

本発明をより詳細に説明すべく、以下に結合剤、錯体及びこれらに引き続き生じる機能化の生成におけるいくつかの特異な例を示す。

［実施例１］
「１２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシドデカンアミド（12-amino-N-hvdroxy dodecanamide）の合成」

ａ）１２−アミノ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ドデカン酸（12-amino-(tert-butoxycarbonyl)dodecanoic acid）の合成
磁石アンカーと、有孔隔壁と、アルゴン用の蛇口とを備えた２５０ｍｌの二口フラスコで、市場で入手可能な１２−アミノ−ドデカン酸（５．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させ、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．５ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を添加する。

反応系を０℃とし、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１３．２ｍｌ）をゆっくりと滴下する。溶液は、２４時間、還流させた状態で反応させる。

蒸留水（６０ｍｌ）を加え、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ３０ｍｌ）で溶媒抽出する。水相はクエン酸（２５％ Ｗ／Ｗ）によりｐＨ＝５の酸性とする。これをＥｔＯＡｃ（３ｘ５０）で溶媒抽出し、邪魔な断片はＭｇＳＯ_４に結合させ、ロータリーエバポレーターと高真空ポンプとで濃縮する。

１２−アミノ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ドデカン酸（12-amino-(tert-butoxycarbonyl)dodecanoic acid）６．０ｇを得る（収率＝７３％）。融点は８０〜８２℃

（分光分析データ）IR: 3365, 2919, 2853, 1727, 1688, 1520, 1469, 1365, 1246, 1172, 946.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 1.35 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 18H), 2.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1 H).
¹³C-NMR (100.2 MHz, CD₃OD): 24.9, 26.7, 27.7, 29.1, 29.3, 29.4 (2CH2), 29.48, 29.5, 29.8, 33.8, 40.2, 78.6, 157.3, 176.4.
MS: 315 (M⁺)

ｂ）１２−アミノ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ドデカン酸（12-amino-(tert-butoxycarbonyl)dodecanoic acid）のジシクロへキシルアンモニウム塩（dicyclohexyl ammonium salt）の合成

ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に１２−アミノ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ドデカン酸（12-amino-(tert-butoxycarbonyl)dodecanoic acid）（５．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を有する懸濁液にジシクロへキシルアミン（３．９２ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を加える。

この懸濁液を常温で１０分間攪拌し続ける。溶媒を減圧によって除去すると、精製を全く要さずに白い粉末状で９．１ｇの生成物を得る（収率＝１００％）。

ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル１２−（ベンジルオキシアミノ）−１２−オキソドデシルカルバミン酸塩（tert-butyl 12-(benzyloxy amino)- 12-oxododecyl carbamate）の合成
１２−アミノ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ドデカン酸（12-amino-(tert-butoxycarbonyl)dodecanoic acid）のジシクロへキシルアンモニウム塩（dicyclohexyl ammonium salt）（９．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、磁石アンカーと、有孔隔壁と、アルゴン用の蛇口とを備えた１００ｍｌの二口フラスコに入れ、ピリジン（１．５０ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１８ｍｌ）とを添加する。

塩化チエニル（２２．１ｍｍｏｌ、１．６２ｍｌ）を注射器で添加し、常温で５分間反応させる。

その間に、もう一つの二口フラスコに、ベンジルオキシアミンクロロハイドレート（benzyloxylamine chlorohydrate）（２．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を秤量し、４−ジメチルアミンピリジン（4- dimethylamine pyridine）(ＤＩＭＡＰ、３．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ)とジクロロメタン（３６ｍｌ）とを添加する。

この溶液を注射器で第１のフラスコに滴下し、常温で１時間攪拌。ロータリーエバポレーターによって溶媒を留去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル／石油エーテル １／１）で精製することにより、黄白色の固体状の生成物３．８ｇを単離する（収率＝５０％）。融点は６８〜７３℃。

（分光分析データ）IR: 3346, 3298, 2922, 2851, 1682, 1657, 1540, 1356, 1269, 1254, 1171.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.05-1.10 (m, 16H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.00 (brs, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.80 (brs, 1 H), 4.90 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 9.25 (brs, 1H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 25.2, 26.4, 28.1, 28.8, 28.9, 29.1, 29.2, 29.7, 32.7, 40.3, 77.5, 78.6, 128.0, 128.7 (2ArCH), 135.3, 155.8, 170.1
MS: 420 (M⁺)

ｄ）１２−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ドデカンアミド（12-amino-N-(benzyloxy)dodecanamide）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル１２−（ベンジルオキシアミノ）−１２−オキソドデシルカルバミン酸塩（tert-butyl 12-(benzyloxy amino)- 12-oxododecyl carbamate）（３．１４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）が入った不活性ガス雰囲気の一口フラスコにクロロホルム（３０ｍｌ）を添加する。

三フッ化酢酸（５．６ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、常温で１時間攪拌。ロータリーエバポレーターによって溶媒を留去し、濃アンモニア水を加えてｐＨ＝９にする。

蒸留水（３０ｍｌ）とクロロホルム（３０ｍｌ）を添加。クロロホルム（３ｘ２５ｍｌ）で溶媒抽出し、有機相は硫酸マグネシウムで脱水する。それを濾別し、溶媒を除去して黄色みを帯びた固体状の生成物２．０ｇを得る（収率＝８５％）。融点は７６〜７８℃。

（分光分析データ）IR: 3357, 3225, 2907, 2841, 1657, 1553, 1369, 1203, 1057.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.00-1.40 (m, 16H), 1.45-1.55 (brs, 2H), 2.00 (brs, 2H), 2.45 (brs, 2H), 4.80-5.00 (brm, 5H), 7.20-7.40 (m, 5H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 25.3, 26.5, 28.9, 29.0, 29.1, 29.2, 29.24, 32.7, 32.9, 41.5, 77.5, 128.2, 129.0 (2ArCH), 135.7, 170.7.
MS: 320 (M⁺)

ｅ）１２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシドデカンアミド（12-amino-N-hydroxy dodecanamide）の合成
Ｐａｒｒ反応器で水素によって水素付加を行う。Ｐｄ−Ｃ１２０ｍｇ、１２−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ドデカンアミド（12-amino-N-(benzyloxy)dodecanamide）（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、エタノール（４０ｍｌ）を反応器に入れる。三角フラスコによってエタノール中で生成物を５０℃に加熱するのが良策である。

水素付加は３０分間継続し、セライトの層からなる多孔質の隔壁上で濾別後、エタノールでこの隔壁を数回洗浄する。

溶液をロータリーエバポレーター及び高真空ポンプで濃縮し、白色固体状の１２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシドデカンアミド（12-amino-N-hydroxy dodecanamide）（５００ｍｇ、収率＝６６％）が得られる。融点は１１２〜１１６℃。

（分光分析データ）IR: 3247, 2973, 2856, 1712, 1635, 1465, 1207, 1 155, 1041.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.10-1.60 (m, 18H), 2.0 (brt, 2H), 2.70-2.75 (m, 4H), 6.80 (brs, 1 H), 7.40 (brs, 1 H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): Interval CH₂25.9-33.0, 41.8, 169.8.
MS: 230 (M⁺).

以下に示す合成手順と同様の手順で、Ｎ−１２−ジヒドロキシドデカンアミド（N-12-dihydroxy dodecanamide）が、１２−ヒドロキシドデカン酸（2-hydroxy dodecanoic acid）から得られる。

［実施例２］
「１２−アミノドデシルホスホン酸水素カリウム（potassium hydrogen-12-aminododecyl phosphonate）の合成」

ａ）ｔｅｒ−ブチル１２−ヒドロキシドデシルカルバメート（ter-butyl 12-hydroxy dodecylcarbamate）の合成
還流冷却器、磁石アンカーを備える１００ｍｌの二口フラスコに、静的な窒素ガス源下、１２−アミノ−１−ドデカノールクロロハイドレート（12-amino-1 -dodecanol chlorohydrate）（３．３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を秤量して入れ、ピリジン（４０ｍｌ）、^IＰｒ_２Ｎｅｔ（２．４５ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＢｏＣ_２Ｏ（３．２４ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加する。これを７０℃で６０時間攪拌したままにしておき、ロータリーエバポレーターと高真空ポンプによって濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル／酢酸エチルで１／１の溶離液によって精製することにより、ｔｅｒ−ブチル１２−ヒドロキシドデシルカルバメート（Synthesis of ter-butyl 12-hydroxy dodecylcarbamate）３．１ｇが収率７３％で白色の固体として単離される。融点は７８℃。

（分光分析データ）IR: 3424, 3370, 2920, 2852, 1686, 1523, 1 172, 1058.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.20-1.30 (brs, 20H), 1.40 (brs, 9H), 3.15 (brs, 2H), 3.6 (t, J=8.5Hz, 2H), 4.4 (brs, 1 H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 24.8, 26.7, 27.6, 29.0, 29.2 (2CH₂), 29.5, 29.6, 29.7, 29.73, 33.7, 40.1, 78.9, 157.1
MS: 301 (M⁺)

ｂ）ｔｅｒ−ブチル１２−ブロモドデシルカルバメート（ter-butyl 12-bromo dodecylcarbamate）の合成
還流冷却器、磁石アンカーを備える２５０ｍｌの二口フラスコで、静的な窒素ガス源下、ｔｅｒ−ブチル１２−ヒドロキシドデシルカルバメート（ter-butyl 12-hydroxy dodecylcarbamate）（３．０７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解させる。ＰＰｈ_３（２．９４ｇ、１１．２ｍｌ）及びＮＢＳ（２．４２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加。この混合物を還流させた状態で２４時間攪拌させる。これをロータリーエバポレーターと高真空ポンプによって濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル／酢酸エチルで３／１の溶離液によって精製することにより、ｔｅｒ−ブチル１２−ブロモドデシルカルバメート（ter-butyl 12-bromo dodecylcarbamate）２．９ｇが収率７８％で低融点の白色の固体として単離される。融点は４２〜４４℃。

（分光分析データ）IR: 3421, 3366, 2924, 2853, 1688, 1521, 1170, 1061 .
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.10-1.20 (brs, 20H), 1.35 (brs, 9H), 3.05 (brs, 2H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H).
¹³C-NMR (100.4 MHz, CDCI₃): 26.4, 27.8, 28.1, 28.4, 28.9, 29.1, 29.15, 29.2, 29.7, 32.5, 33.4, 40.2, 78.2, 155.2
MS: 363 (M⁺).

ｃ）ｔｅｒ−ブチル１２−（ジエトキシホスホリル）ドデシルカルバメート（ter-butyl 12-(diethoxyphosphoryl)dodecylcarbamate）の合成
還流冷却器を備える一口フラスコにｔｅｒ−ブチル１２−ブロモドデシルカルバメート（ter-butyl 12-bromo dodecylcarbamate）（２．３９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を秤量し、リン酸トリエチル（２．２５ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加。反応混合物を１５０℃にして、静的な窒素ガス源下、攪拌させる。１８時間後、一口フラスコに高真空ポンプを接続して揮発性生成物を除去し、その結果生じた不透明な油状物質を直接シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに入れる。石油エーテル／酢酸エチルが１／１の混合液で溶出させ、０．４ｇのｔｅｒ−ブチル１２−（ジエトキシホスホリル）ドデシルカルバメート（ter-butyl 12-(diethoxyphosphoryl)dodecylcarbamate）が無色の油状物質として単離される（収率＝１４％）。

（分光分析データ）IR: 3420, 3371, 2922, 2850, 1687, 1218, 1060.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.20-1.45 (m+t, J=7.0 Hz, 35H), 1.55-1.60 (bm, 2H), 3.05 (brq, 2H), 3.90-4.15 (m, 4H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 15.6, 24.9-29.8 (10CH₂+ t-Bu), 40.0, 61.2, 65.2, 78.3, 155.6.
MS: 421 (M⁺).

ｄ）１２−アミノドデシルホスホン酸水素カリウム（Potassium hydrogen- 12-amino dodecylphosphonate）
還流冷却器を備える一口フラスコにｔｅｒ−ブチル１２−（ジエトキシホスホリル）ドデシルカルバメート（ter-butyl 12-(diethoxyphosphoryl)dodecylcarbamate）（０．３５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を秤量し、濃塩酸（１．５ｍｌ）を添加。温度を１００℃とし、静的な窒素ガス源下で攪拌する。１８時間後、高真空ポンプで濃縮し、うす茶色でゴム状の固体を得る。

（分光分析データ）IR: 3431, 2900, 2841, 1631, 1470, 1 172, 1045, 952.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 広域信号: (1.0-1.80, m), brs 2.80, brs 3.40.
¹³C-NMR (100.4 MHz, CDCI₃): 23.0-28.8 (重複信号), 31.2, 33.4.
MS: 265 (M⁺).

［実施例３］
「１２−ヒドロキシドデシルホスホン酸水素カリウム（potassium hydrogen-12-hydroxy dodecylphosphonate）の合成」

ａ）安息香酸１２−ブロモドデシル（12-Bromododecyl benzoate）の合成
静的な窒素ガス源下、１００ｍｌの二口フラスコで、１２−ブロモ−ドデカノール（５．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を秤量し、ピリジン（２５ｍｌ）を添加し、氷と塩とによる外部浴によって温度を０℃にする。

塩化ベンゾイルをゆっくりと滴下し、滴下が完了したら、氷による外部浴を取り去り、常温で攪拌させる。

１８時間後、酢酸エチル（１００ｍｌ）と蒸留水（１００ｍｌ）を添加。有機相を蒸留水（３ｘ５０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。これを吸引濾過し、ロータリーエバポレーターと高真空ポンプとによって溶媒を除去する。

生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル／エチルエーテルで５／１の混合溶離液によって精製することにより、安息香酸１２−ブロモドデシル（12-Bromododecyl benzoate）４．５ｇが収率６５％で無色の油状として単離される。

又は、１８時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、硫酸銅の飽和水溶液（３ｘ８０ｍｌ）で反応物を洗浄してピリジンを除去する。カラムクロマトグラフィーを用いないこの方法では、収率は９０％に向上し、生成物は次の工程で直接使用される。

（分光分析データ）
IR: 2926, 2853, 1716, 1269, 1109.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.10-1.60 (m, 16 H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 8.00-8.05 (m, 2H) ppm.
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 25.8, 26.6, 28.5, 28.6-29.3 (6CH₂), 32.4, 44.8, 64.8, 128.0, 129.3, 130.3, 132.5, 166.3.
MS: 369 (M⁺).

ｂ）安息香酸１２−ジエトキシホスホリル（12-Diethoxyphosphoryl benzoate）の合成
還流冷却器を備える一口フラスコに安息香酸１２−ブロモドデシル（12-Bromododecyl benzoate）（４．２５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を秤量し、亜リン酸トリエチル（４．１１ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加。反応混合物を１５０℃にして、静的な窒素ガス源下で攪拌させる。２４時間後、一口フラスコに高真空ポンプを接続して揮発性生成物を除去し、その結果生じた不透明な油状物質を直接シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに入れる。酢酸エチル／石油エーテルが１／１の混合溶離液で溶出させ、４．０ｇ（収率＝８２％）の安息香酸１２−ジエトキシホスホリル（12-Diethoxyphosphoryl benzoate）が無色の油状物質として単離される。

（分光分析データ）IR: 3663, 3425, 2927, 2844, 1721, 1218, 1064.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.40-1.80 (m, 22 H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.25 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.40-7.65 (m, 3H), 8.00-8.05 (m, 2H) ppm.
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 16.0, 22.6, 24.2-34.1 (10CH₂), 61.0, 65.3, 128.2, 129.4, 131 .4, 167.1.
MS: 426 (M⁺).

ｃ）１２−ヒドロキシドデシルホスホン酸水素カリウム（potassium hydrogen-12-hydroxy dodecylphosphonate）の合成
還流冷却器を備える一口フラスコに安息香酸１２−ジエトキシホスホリル（12-Diethoxyphosphoryl benzoate）（４．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を秤量し、濃塩酸（１０ｍｌ）を添加。混合物の温度を１００℃とし、静的な窒素ガス源下で攪拌させる。７２時間後、酢酸エチル（８０ｍｌ）と蒸留水（４０ｍｌ）を添加する。

分液漏斗で溶液を分離し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で３回以上、水相を抽出する。

化合した有機相は、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターと高真空ポンプとによって濃縮する。

石油エーテル／酢酸エチルで１／１の溶離液でシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行う。このときに、副生成物である安息香酸が最初に単離され、溶離液を純粋なメタノールに代えると、生成物である１２−ベンジルオキシドデシルリン酸（12-benzyloxydodecyl phosphoric acid）が単離される。

カラムクロマトグラフィーを継続し、全体の加水化物である１２−ヒドロキシドデシルリン酸（12- hydroxydodecyl phosphoric acid）も単離される。共に生じた最後の２生成物は（約２．０ｇ）、次工程で使用される。

単離した２生成物を還流冷却器を備える一口フラスコに入れ、メタノール（５０ｍｌ）、蒸留水（２０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１３ｍｍｏｌ、１．８ｇ）を添加する。

混合物を５０℃とし、静的な窒素ガス源下で１８時間攪拌させる。

メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、副生成物である安息香酸メチルを除去するためにエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で３回溶媒抽出する。

１０％の塩酸を水溶液に添加し、酸性度を上げる。白色の固体が沈殿するので、水をロータリーエバポレーターと高真空ポンプとで除去する。得られた固体は、メタノールで溶かし、塩化カリウムを除去すべく静置する。融点は２７０〜２７９℃。

（分光分析データ）IR: 3357, 2917, 2850, 1467, 1233, 1 162, 1010, 936.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): 1.10-1.90 (m, 22H), 3.40 (brs, 2H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, D₂O): 24.5, 25.3, 29.0-29.3 (7CH₂), 30.5, 31.7, 61.9.
MS: 266 (M⁺).

このときに生じたリン酸は、等モル量のＫＯＨで処理し、メタノール中で加熱することで、相当するカリウム塩が得られる。１２−ヒドロキシドデシルホスホン酸（12- hydroxy dodecylphosphonate）のカリウム塩１．３ｇが、収率５７％（安息香酸１２−ジエトキシホスホリルからの場合）、白色紛状固体で得られる。融点は３３６〜３４８℃。

（分光分析データ）IR: 3308, 2918, 2851, 2364, 1651, 1553, 1399, 1082, 977, 831.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 1.20-1.85 (m, 22H), 3.50 (t, J=6.8Hz, 2H)
¹³C-NMR (75.3 MHz, CD₃OD): 22.9, 25.7, 29.1 -29.5 (7CH₂), 30.7 (d, J=12Hz), 61 .8
MS: 265 (M^"), 39 (K⁺)

［実施例４］
「１３−エトキシ−１３−オキサトリデシルホスホン酸水素カリウム（potassium hydrogen-13-ethoxy-13-oxatridecyl phosphonate）の合成」

ａ）１２−ヒドロキシドデカン酸エチル（ethyl 12-hydroxydodecanoate）の合成
還流冷却器、磁石アンカーを備える１００ｍｌの二口フラスコに、静的な窒素ガス源下、１２−ヒドロキシドデカン酸（12-hydroxy-dodecanoic acid）（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を秤量して入れ、エタノール（２０ｍｌ）及び塩化アセチル（１．６２ｍｍｏｌ、０．０９ｍｌ、０．１ｅｑ．）を添加する。

混合物を２４時間、還流させながら攪拌する。ロータリーエバポレーターと高真空ポンプとで濃縮し、生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル／酢酸エチルが５／４の混合溶離液によって精製する。

１２−ヒドロキシドデカン酸エチル（ethyl 12-hydroxydodecanoate）３．３０ｇが収率９６％で、薄い黄色みを帯びた油状物質として単離される。

（分光分析データ）IR: 3662, 2926, 2853, 1731.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃):1.05-1.25 (m, 17H), 1.40-1.60 (m, 4H), 2.17 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.34 (s, 1 H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.01 (1, J=7.2 Hz, 2H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 14.0, 24.7, 25.6, 28.9, 29.0, 29.2, 29.2, 29.3, 29.4, 32.6, 34.2, 59.98, 62.6, 173.8.
MS: 234 (M⁺)

ｂ）１２−ブロモドデカン酸エチル（ethyl 12-bromododecanoate）の合成
還流冷却器、磁石アンカーを備える１００ｍｌの二口フラスコで、静的な窒素ガス源下、１２−ヒドロキシドデカン酸エチル（ethyl 12-hydroxydodecanoate）（１．６５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させる。

ＰＰｈ_３（１．９３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加する。

混合物を２４時間、還流させながら攪拌する。ロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル／酢酸エチルが５／１の混合溶離液によって精製する。

１２−ブロモドデカン酸エチル（ethyl 12-bromododecanoate）１．９２ｇ（収率＝９２％）が、薄い黄色みを帯びた油状物質として単離される。

（分光分析データ）IR: 2926, 2853, 1731.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.20-1.45 (m, 15H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.30 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.10 (1, J=7.2Hz, 2H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 14.2, 24.9, 28.1, 28.7, 29.1, 29.3 (2CH₂), 29.4, 32.8, 33.9, 34.3, 61.1, 173.8.
MS: 296 (M⁺)

ｃ）１３−（ジエトキシホスホリル）トリデカン酸エチル（ethyl 13-(diethoxyphosphoryl)tridecanoate）の合成
還流冷却器を備える一口フラスコに、１２−ブロモドデカン酸エチル（ethyl 12-bromododecanoate）（１．８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を秤量し、リン酸トリエチル（２．６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。

反応混合物を１５０℃にし、静的な窒素ガス源下、攪拌させる。

２４時間後、一口フラスコに高真空ポンプを接続して揮発性生成物を除去し、その結果生じた不透明な油状物質を直接シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに入れる。酢酸エチル／石油エーテルが１／１の混合液で溶出させ、２．５ｇ（収率＝９４％）の１３−（ジエトキシホスホリル）トリデカン酸エチル（ethyl 13-(diethoxyphosphoryl)tridecanoate）が無色の油状物質として単離される。

（分光分析データ）IR: 3684, 3445, 2978, 2853, 1730, 1216, 1058.
¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 1.05-1.15 (m, 25H), 1.40-1.80 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 4.00 (brs, 6H).
¹³C-NMR (75.3 MHz, CDCI₃): 14.0, 15.9, 16.2 (d, J=5.6 Hz), 22.1, 22.2, 24.7, 26.2, 26.8, 29.0, 29.1, 29.2, 30.3 (d, J=16.1 Hz), 34.1, 59.9, 61.1 1 (d, J=6.4 Hz), 63.7(d, J=5.6 Hz), 173.6.
MS: 364 (M⁺)

ｄ）１３−エトキシ−１３−オキサトリデシルホスホン酸水素カリウム（potassium hydrogen-13-ethoxy-13-oxatridecyl phosphonate）の合成
還流冷却器を備える一口フラスコに、（ジエトキシホスホリル）トリデカン酸エチル（ethyl (diethoxyphosphoryl)tridecanoate）（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を秤量し、濃塩酸（２ｍｌ）を添加する。

混合物の温度を１００℃にし、静的な窒素ガス源下、攪拌させる。６時間後、高真空ポンプで濃縮する。粘着性のある白色固体が得られる。

水素原子による核磁気共鳴分析は、未だエステルの官能基が存在していることを示している。

ＫＯＨ溶液（水／ＭｅＯＨが１／１混合物２０ｍｌ中にＫＯＨを４６０ｍｇ有するもの）を添加し、全量を常温で攪拌させる。

翌朝、生成物を乾燥させ、有機性の不純物をＥｔＯＡｃで除去する。水相部分を濃縮し、得られた粘着性の白色固体にＭｅＯＨを１０ｍｌ添加して、５分間還流させる。

ピペットを用いて溶液を分離し、白い残留物を高真空ポンプで乾燥させ、分光分析にかける。

生成物が８００ｍｇ（収率＝６２％）、白色紛状の固体として得られる。融点は３５０〜３６０℃である。

（分光分析データ）IR: 341 1 (br), 2922, 2848, 1649, 1566, 1410, 1041, 977.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): 1.00-1.40 (m, 20H), 2.0 (t, J=7.6 Hz, 2H).
¹³C-NMR (100.3 MHz, D₂O): 23.5, 24.4, 26.1, 28.7, 28.9, 31.3, 37.87 (CH₂ として識別可能な信号のみ)
MS (m/z): 278/2= 139 (M⁺)

以下に示す合成手順と同様の手順で、１２−ヒドロキシアミノ−１２−オキソドデカン酸（12-hydroxyamino-12-oxododecanoic acid）が得られる。

「ナノ粒子／２の官能基を有する結合剤との錯体」

［実施例５］
「１２−（ヒドロキシアミノ）−１２−オキソドデカン酸エチル（ethyl 12-(hvdroxyamino)-12-oxododecanoate）の合成」

「１２−ヒドロキシドデカン酸エチル（ethyl 12-hydroxydodecanoate）の合成」

還流冷却器を備える二口フラスコに、アルゴン還流下で攪拌しながら１２−ヒドロキシ−ドデカン酸（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）及び塩化アセチル（０．０９ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加、混合物を２４時間還流する。

最後に、ロータリーエバポレーターと高真空ポンプとで溶液を濃縮し、できたばかりの生成物を石油エーテル／酢酸エチルが５／４の溶離液を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物５．４５ｇ（収率＝９６％）が薄黄色い油状物質として単離される。

（分光分析データ）
¹H-NMR δ, ppm (400 MHz, CDCl₃): 1.05-1.25 (m, 17H), 1.40-1.60(m, 4H), 2.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 1H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.01 (1, J=7.2 Hz, 2H).
¹³C-NMRδ, ppm (100.6 MHz, CDCl₃): 14.0, 24.7, 25.6, 28.9, 29.0, 29.2, 29.2, 29.3, 29.4, 32.6, 34.2, 59.98, 62.6, 173.8.
IR, cm^-1: 3423, 2928, 2855, 1737.
MS : 245 (M+1)⁺

「１２−エトキシ−１２オキソドデカン酸（12-ethoxy-12oxodocecanoic acid）の合成」

有孔の区画を有する一口フラスコに、アルゴン還流下、攪拌しながらアセトニトリル（８０ｍｌ）を過ヨウ素酸（５．１３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）に添加し、１５分後、温度を０℃にする。

この条件下で、１２−ヒドロキシドデカン酸エチル（ethyl 12-hydroxydodecanoate）（５； ２．５ｇ、１０．２ｍｍｍｏｌ）及び塩化クロム酸ピリジン（ＰＣＣ；４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に有する溶液を、フラスコ内に滴下する。

滴下後、常温で２４時間、反応させる。反応は、酢酸エチル（１００ｍｌ）の添加で中断される。

反応溶液は、蒸留水／塩水（２ｘ５０ｍｌ）が１：１の溶液、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（ＮａＨＳＯ_３；２ｘ２５ｍｌ）及び塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。

有機相は無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過する。溶媒を留去し、生成物を高真空下で乾燥させると、白色の固体２．４５ｇを得る。

生成物を、酢酸エチル／石油エーテルが３／１の混合溶液で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する。

所望の生成物２．１ｇ（収率＝８０％）が白色固体として得られる。上記反応は、「 Hunsen, M. Synthesis 2005, 2487-2490 」による。

（分光分析データ）
¹H-NMR δ, ppm (400 MHz, CDCl₃): 1.26 (m, 15H), 1.61(m, 4H), 2.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H).
¹³C-NMR δ, ppm (100.6 MHz, CD₃OD): 14.5, 26.0, 30.1-30.5, 34.9, 35.0, 61.3, 175.4, 177.5.
IR, cm^-1: 2916, 2850, 1739, 1714, 1473, 1432.
MS : 259 (M+1)⁺

「１２−（ヒドロキシアミノ）−１２−オキソドデカン酸エチル（ethyl 12-(hvdroxyamino)-12-oxododecanoate）の合成」

アルゴン還流下、還流冷却器を備える一口フラスコで、攪拌しながらクロロホルム（２０ｍｌ）に１２−エトキシ−１２オキソドデカン酸（12-ethoxy-12oxododecanoic acid）（１３； １．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を溶かす。塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２；０．６４ｍｌ，８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、還流させながら３時間反応させる。

混合物を常温まで冷却し、高真空下で溶媒を除去する。

得られた生成物は、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、常温で攪拌しながら、ピリジン（１０ｍｌ）に塩酸ヒドロキシルアミン（hydroxylamine hydrochloride）（０．６１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え、同様の条件で１２時間反応させる。

全溶媒を高真空下で除去し、残った生成物は酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、蒸留水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄する。

有機相は無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過する。溶媒を留去し、高真空下で乾燥させると、薄い黄色の固体として生成物１．３ｇ（収率＝８２％）を得る。

（分光分析データ）
¹H-NMR δ, ppm (400 MHz, CD₃OD): 1.27 (m, 15H), 1.60(m, 4H), 2.08 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H).
¹³C-NMR δ, ppm (100.6 MHz, CD₃OD): 14.5, 25.9, 26.5, 30.0-30.4, 33.1, 35.0, 61.3, 173.4, 175.4.
IR, cm^-1: 3421, 2922, 2848, 1735, 1636, 1469, 1421.
MS : 274 (M+1)⁺

［実施例６］
「コバルトフェライト／１２−ヒドロキシドデシルホスホン酸 ナノ粒子錯体（Cobalt ferrite/12-hvdroxydodecyl phosphonate acid nanoparticle complexes）（図１の１．２）」
ジエチレングリコール中に重量で３％の、例えば直径５ｎｍのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む分散液１０ｇに、軽く加熱したＥｔＯＨ２０ｇに加えて溶かした１２−ヒドロキシドデシルホスホン酸（12-hydroxydodecyl phosphonate acid）０．３ｇを添加し、全量を常温で２時間攪拌し続ける。

アセトンを添加すると沈殿を生じるので、遠心分離する。

検体はエタノールに再度分散させ、再び沈殿させ、不純物除去のため遠心分離する。水分を含んだ検体は、所望の溶媒に再度分散させてもよい。

［実施例７］
「コバルトフェライト／１２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシドデカンアミド ナノ粒子錯体（Cobalt ferhte/12-Amino-N-hydroxydodecanamide nanoparticle complexes）（図１の１．２）」
ジエチレングリコール中に重量で３％の、例えば直径５ｎｍのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む分散液１０ｇに、沸騰水２０ｇに加えて溶かした１２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシドデカンアミド（12- amino-N-hydroxydodecanamide）０．２１ｇを添加し、全量を常温で２時間攪拌し続ける。

アセトンを添加すると沈殿を生じるので、遠心分離する。

検体はエタノールに再度分散させ、再び沈殿させ、不純物除去のため遠心分離する。水分を含んだ検体は、所望の溶媒に再度分散させることができる。

「重合体／官能基を有する分子、無機ナノ粒子との錯体」
［実施例８］
「エチレンジアミノ二酢酸-ビサクリロイルピペラジン（ethylendiamino diacetic acid-bisacryloil piperazine）からなるポリアミドアミン（ＰＡＡ）で機能化されたナノ粒子化合物の合成（図１の１．２．１）」
ジエチレングリコール中に重量で０．１％の、ヒドロキサミック１２−アミノドデカン酸（hydroxamic 12-aminododecanoic acid）で機能化した例えば直径５ｎｍのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む水性の分散液１０ｇに、重合体０．０２ｇを含む溶液１０ｇを添加する。

トリエチルアミンを数滴滴下してｐＨを８に調整。溶液を２５℃の暗所で２日間攪拌させる。

未反応の重合体を除去するＡｍｉｃｏｎフィルターで生成物を濾過する。生成物は溶液のままでもよいし、特性分析のために乾燥させてもよい。

［実施例９］
「機能化されたナノ粒子／シクロデキストリンの化合物の合成」
ａ）移植された生成物におけるシクロデキストリンを直接固定する手順（図１の１．２．１）
ジエチレングリコール中に重量で０．１％の、例えば直径５ｎｍのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む分散液１０ｇに、軽く加熱したＥｔＯＨ２０ｇにハイドロキサミック１２−ヒドロキシドデカン酸（hydroxamic 12-hydroxydodecanoic acid）０．２１ｇを加えて溶かした溶液を添加し、全量を６０℃で１時間攪拌し続ける。

アセトンを添加すると沈殿を生じるので、遠心分離する。得られた固体はエタノールに再度分散させ、再び沈殿させ、不純物除去のため遠心分離する。

水分を含んだ検体は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２ｇ）、４−ヂメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．２ｇ）を添加したＤＭＦ（１５ｍｌ）に再度分散させてもよく、全量を０℃に冷却する。

α−シクロデキストリンカルボン酸（６−デオキシ−６−カルボキシ−α−シクロデキストリン、１ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に懸濁させる。これを０℃に冷却し、反応混合物にゆっくりと添加。常温で４８時間、攪拌させる。

溶液をアセトン（１００ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿を分離して高真空下で乾燥させる。粗製生成物は、Sephadex CM-25でさらに精製してもよい。
ｂ）官能基を有する結合剤におけるシクロデキストリンの直接固定と、その後のコバルトフェライトへの移植の手順（図１の１．４）

Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨが１／１（２０ｍｌ）の中に６−デオキシ−６−カルボキシ−α−シクロデキストリン（１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ＤＣＣ（１９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、触媒効率１０％）及びヒドロキサミック１２−ヒドロキシドデカン酸（hydroxamic 12-hydroxy dodecanoic acid）（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加する。

反応混合物は常温で７２時間攪拌させる。

ヒドロキサミック１２−ヒドロキシドデカン酸と結合したシクロデキストリン３６０ｍｇ（３０％）を含む粗製生成物は、Sephadex CM-25でさらに精製してもよい。

得られた生成物２００ｍｇを９６％のエタノール２０ｍｌに溶かし、これをジエチレングリコール中に重量で０．１％の、直径５ｎｍのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む分散液１０ｇに添加する。

混合物を常温で２時間攪拌させる。アセトンを添加すると沈殿を生じるので、遠心分離する。

検体はエタノールに再度分散させ、再び沈殿させ、不純物除去のため遠心分離する。検体は、所望の溶媒に再度分散させることができる。

ナノ粒子と前記２官能基化された結合剤からなる錯体の製造方法及び錯体とバイオポリマー、分子（シクロデキストリン、抗体等）及びタンパク質との連続反応に係る模式図である。 機能付与前のエタノールの懸濁液におけるＺｅｔａ電位を示す図である。 機能付与後のエタノールの懸濁液におけるＺｅｔａ電位を示す図である。 機能付与前の水の懸濁液におけるＺｅｔａ電位を示す図である。 機能付与後の水の懸濁液におけるＺｅｔａ電位を示す図である。

Claims (14)

1. ナノ粒子形状の金属酸化物、鉄、コバルト又はこれらの合金と、１及び２の官能基を有する化合物とからなる安定錯体。
2. 前記ナノ粒子形状の金属酸化物が、式：Ｍ^ＩＩＭ^ＩＩＩ _２Ｏ_４（ここで、Ｍ^ＩＩはＣｏ、Ｎｉ、Ｆｅ^ＩＩ、Ｚｎ、Ｍｎであり、Ｍ^ＩＩＩはＦｅ^ＩＩＩ、Ｃｏ、Ａｌである）で、示される化合物である、請求項１に記載の錯体。
3. 前記酸化物は、磁赤鉄鉱型酸化物のＦｅ_２Ｏ_３である請求項２に記載の錯体。
4. 前記酸化物は、コバルト・フェライトであるＣｏＦｅ_２Ｏ_４、磁鉄鉱であるＦｅＦｅ_２Ｏ_４及び磁赤鉄鉱であるＦｅ_２Ｏ_３からなる一群から選択される請求項３に記載の錯体。
5. 前記１及び２の官能基を有する化合物は、チオール、カルボン酸、エステル、ヒドロキサム酸、リン酸（又はそれらの塩）で脂肪鎖を有するもので構成される一群から選択されるものであって、特に２の官能基を有する結合剤の場合は、二番目の官能基を（ω位置と称する）終端に有する請求項１乃至４に記載の錯体。
6. 前記二番目の官能基は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ_３からなる一群から選択され、Ｒ_３はアルカリ金属又は有機的な保護試薬である請求項５に記載の錯体。
7. 一般式(II)：Ｒ_１-(ＣＨ_２)_ｎ-Ｒ_２
   で示され、
   ｎは２乃至２０の整数であり、
   Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ_３からなる一群から選択され、
   Ｒ_２はＣＯＮＨＯＨ、ＰＯ(ＯＨ)_２、ＰＯ(ＯＨ)(ＯＲ_３)、ＣＯＯＨ、ＳＨから選択され、
   Ｒ_３はアルカリ金属又は有機的な保護試薬である、請求項６に記載の錯体。
8. 前記アルカリ金属は、Ｋ、Ｎａ又はＬｉからなる一群から選択される請求項７に記載の錯体。
9. コバルトフェライトのナノ粒子／１２−ヒドロキシドデシルホスホン酸と；コバルトフェライトのナノ粒子／１２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシドデカンアミドと；機能化されたナノ粒子／エチレンジアミノ二酢酸-ビサクリロイルピペラジンからなるポリアミドアミン（ＰＡＡ）とからなる、請求項１乃至８に記載の錯体。
10. 所望の結合剤と有機溶媒中で反応させて前記ナノ粒子の分散液を形成し、該分散液を低温で数時間攪拌し続け、得られた反応物の沈殿を遠心分離し、所望の溶媒中で再度分散させて再沈殿させることにより精製してもよい請求項１乃至８に記載の錯体の製造方法。
11. ２の官能基を有する誘導体の外部の官能基は分子、タンパク質又は重合体に結合される二官能基を有する、請求項１乃至８に記載の錯体からなる化合物。
12. 前記分子は、シクロデキストリン、葉酸、抗体、ポリアミドアミンから選択される請求項１０に記載の化合物。
13. コバルトフェライト／１２−ヒドロキシドデシルホスホン酸と、カルボキシルメチル化シクロデキストリンとの結合からなる請求項１２に記載の化合物。
14. コバルトフェライト／コバルトフェライト酸／１２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシドデカンアミドと、カルボキシメチル化シクロデキストリンとの結合からなる請求項１２に記載の化合物。

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