JP5323496B2 - 機能性ナノ粒子、その製造方法及び使用方法 - Google Patents
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Description
Aronoff, Y. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 259-262. Heimer, T. A. D'Arcangelis et al. Langmuir, 2002, 18, 5205-5212 Yee, C. et al. Langmuir, 1999, 15, 711 1 -71 15 Folkers, J. et al. Langmuir, 1995, 71 , 813-824
さらに、遊離状態の単純な脂肪鎖は、生理活性分子が通常有する官能基と、相互に作用し合うということがまったくない。
nは2乃至20の整数であり、
R1は、OH、NH2、COOH、COOR3からなる一群から選択されるものであり、
R2はCONHOH、CONHOR3、PO(OH)2、PO(OH)(OR3)、COOH、COOR3、SH、SR3から選択されるものである。
R3はアルカリ金属で、好ましくはK、Na若しくはLiであり、又は有機的な保護試薬である。
a)アミン類を外部の官能基として備える機能化されたナノ粒子は、先に定義した分子、重合体又はタンパク質であって、カルボン酸、アルデヒド及びアクリルアミドのうちの一つを官能基として有するものと結合してもよい。
b)カルボン酸を外部の官能基として備える機能化されたナノ粒子は、バイオポリマー、タンパク質又は分子(シクロデキストリン、葉酸、抗体、薬剤)であって、今度はアルコール、アミン及びチオールのうちの一つを官能基として有するものと結合してもよい。
例えば、ω−ヒドロキシ、ω−カルボキシ及びω−アミノ−カルボン酸;ω−ヒドロキシ、ω−カルボキシ及びω−アミノ−ヒドロキサム酸;ω−ヒドロキシ、ω−カルボキシ及びω−アミノ−リン酸;ω−ヒドロキシ、ω−カルボキシ及びω−アミノ−チオール(ω-hydroxy-, ω-carboxy- and ω-amino- carboxylic acids; ω-hydroxy-, ω- carboxy- and ω-amino- hydroxamic acids; ω-hydroxy-, ω-carboxy- and ω-amino- phosphoric acids; ω-hydroxy-, ω-carboxy- and ω-amino-thiols)のような単純な2の官能基を有する結合剤とナノ粒子との機能化である。それに引き続き、2の官能基を有する粒子と、分子、タンパク質又は重合体と、2の官能基を有する結合剤とを結合させる。
結合剤を交換する手段によって、結合剤を伴う分子、重合体又は変性されたタンパク質と、機能化されたナノ粒子とを結合させる。
2の官能基を有する結合剤の混合物とナノ粒子との機能化以外は製造工程Aと同様である。
2の官能基を有する結合剤の混合物とナノ粒子との機能化以外は製造工程Bと同様である。
適合した2の官能基を有する結合剤と結合させた前述の分子、重合体又はタンパク質と、ナノ粒子とを直接機能化するものである。
適合した2の官能基を有する結合剤と既に結合させた分子、重合体又はタンパク質と、異なる2の官能基を有する結合剤との混合物と、ナノ粒子とを機能化するものである。
「12−アミノ−N−ヒドロキシドデカンアミド(12-amino-N-hvdroxy dodecanamide)の合成」
磁石アンカーと、有孔隔壁と、アルゴン用の蛇口とを備えた250mlの二口フラスコで、市場で入手可能な12−アミノ−ドデカン酸(5.2g、25.8mmol)をジオキサン(20ml)に溶解させ、Boc2O(6.5ml、28mmol)を添加する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.35 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 18H), 2.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1 H).
13C-NMR (100.2 MHz, CD3OD): 24.9, 26.7, 27.7, 29.1, 29.3, 29.4 (2CH2), 29.48, 29.5, 29.8, 33.8, 40.2, 78.6, 157.3, 176.4.
MS: 315 (M+)
12−アミノ−(tert−ブトキシカルボニル)ドデカン酸(12-amino-(tert-butoxycarbonyl)dodecanoic acid)のジシクロへキシルアンモニウム塩(dicyclohexyl ammonium salt)(9.1g、18.4mmol)を、磁石アンカーと、有孔隔壁と、アルゴン用の蛇口とを備えた100mlの二口フラスコに入れ、ピリジン(1.50ml、15.2mmol)とジクロロメタン(18ml)とを添加する。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.05-1.10 (m, 16H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.00 (brs, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.80 (brs, 1 H), 4.90 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 9.25 (brs, 1H).
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 25.2, 26.4, 28.1, 28.8, 28.9, 29.1, 29.2, 29.7, 32.7, 40.3, 77.5, 78.6, 128.0, 128.7 (2ArCH), 135.3, 155.8, 170.1
MS: 420 (M+)
tert−ブチル12−(ベンジルオキシアミノ)−12−オキソドデシルカルバミン酸塩(tert-butyl 12-(benzyloxy amino)- 12-oxododecyl carbamate)(3.14g、7.5mmol)が入った不活性ガス雰囲気の一口フラスコにクロロホルム(30ml)を添加する。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.00-1.40 (m, 16H), 1.45-1.55 (brs, 2H), 2.00 (brs, 2H), 2.45 (brs, 2H), 4.80-5.00 (brm, 5H), 7.20-7.40 (m, 5H).
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 25.3, 26.5, 28.9, 29.0, 29.1, 29.2, 29.24, 32.7, 32.9, 41.5, 77.5, 128.2, 129.0 (2ArCH), 135.7, 170.7.
MS: 320 (M+)
Parr反応器で水素によって水素付加を行う。Pd−C120mg、12−アミノ−N−(ベンジルオキシ)ドデカンアミド(12-amino-N-(benzyloxy)dodecanamide)(1.0g、2.4mmol)と、エタノール(40ml)を反応器に入れる。三角フラスコによってエタノール中で生成物を50℃に加熱するのが良策である。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.10-1.60 (m, 18H), 2.0 (brt, 2H), 2.70-2.75 (m, 4H), 6.80 (brs, 1 H), 7.40 (brs, 1 H).
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): Interval CH225.9-33.0, 41.8, 169.8.
MS: 230 (M+).
「12−アミノドデシルホスホン酸水素カリウム(potassium hydrogen-12-aminododecyl phosphonate)の合成」
還流冷却器、磁石アンカーを備える100mlの二口フラスコに、静的な窒素ガス源下、12−アミノ−1−ドデカノールクロロハイドレート(12-amino-1 -dodecanol chlorohydrate)(3.34g、14.1mmol)を秤量して入れ、ピリジン(40ml)、IPr2Net(2.45ml、14.1mmol)及びBoC2O(3.24ml、14.1mmol)を添加する。これを70℃で60時間攪拌したままにしておき、ロータリーエバポレーターと高真空ポンプによって濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル/酢酸エチルで1/1の溶離液によって精製することにより、ter−ブチル12−ヒドロキシドデシルカルバメート(Synthesis of ter-butyl 12-hydroxy dodecylcarbamate)3.1gが収率73%で白色の固体として単離される。融点は78℃。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.20-1.30 (brs, 20H), 1.40 (brs, 9H), 3.15 (brs, 2H), 3.6 (t, J=8.5Hz, 2H), 4.4 (brs, 1 H).
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 24.8, 26.7, 27.6, 29.0, 29.2 (2CH2), 29.5, 29.6, 29.7, 29.73, 33.7, 40.1, 78.9, 157.1
MS: 301 (M+)
還流冷却器、磁石アンカーを備える250mlの二口フラスコで、静的な窒素ガス源下、ter−ブチル12−ヒドロキシドデシルカルバメート(ter-butyl 12-hydroxy dodecylcarbamate)(3.07g、10.2mmol)をジクロロメタン(75ml)に溶解させる。PPh3(2.94g、11.2ml)及びNBS(2.42g、10.7mmol)を添加。この混合物を還流させた状態で24時間攪拌させる。これをロータリーエバポレーターと高真空ポンプによって濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル/酢酸エチルで3/1の溶離液によって精製することにより、ter−ブチル12−ブロモドデシルカルバメート(ter-butyl 12-bromo dodecylcarbamate)2.9gが収率78%で低融点の白色の固体として単離される。融点は42〜44℃。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.10-1.20 (brs, 20H), 1.35 (brs, 9H), 3.05 (brs, 2H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.80 (brs, 1H).
13C-NMR (100.4 MHz, CDCI3): 26.4, 27.8, 28.1, 28.4, 28.9, 29.1, 29.15, 29.2, 29.7, 32.5, 33.4, 40.2, 78.2, 155.2
MS: 363 (M+).
還流冷却器を備える一口フラスコにter−ブチル12−ブロモドデシルカルバメート(ter-butyl 12-bromo dodecylcarbamate)(2.39g、6.6mmol)を秤量し、リン酸トリエチル(2.25ml、13.1mmol)を添加。反応混合物を150℃にして、静的な窒素ガス源下、攪拌させる。18時間後、一口フラスコに高真空ポンプを接続して揮発性生成物を除去し、その結果生じた不透明な油状物質を直接シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに入れる。石油エーテル/酢酸エチルが1/1の混合液で溶出させ、0.4gのter−ブチル12−(ジエトキシホスホリル)ドデシルカルバメート(ter-butyl 12-(diethoxyphosphoryl)dodecylcarbamate)が無色の油状物質として単離される(収率=14%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.20-1.45 (m+t, J=7.0 Hz, 35H), 1.55-1.60 (bm, 2H), 3.05 (brq, 2H), 3.90-4.15 (m, 4H).
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 15.6, 24.9-29.8 (10CH2+ t-Bu), 40.0, 61.2, 65.2, 78.3, 155.6.
MS: 421 (M+).
還流冷却器を備える一口フラスコにter−ブチル12−(ジエトキシホスホリル)ドデシルカルバメート(ter-butyl 12-(diethoxyphosphoryl)dodecylcarbamate)(0.35g、8.3mmol)を秤量し、濃塩酸(1.5ml)を添加。温度を100℃とし、静的な窒素ガス源下で攪拌する。18時間後、高真空ポンプで濃縮し、うす茶色でゴム状の固体を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 広域信号: (1.0-1.80, m), brs 2.80, brs 3.40.
13C-NMR (100.4 MHz, CDCI3): 23.0-28.8 (重複信号), 31.2, 33.4.
MS: 265 (M+).
「12−ヒドロキシドデシルホスホン酸水素カリウム(potassium hydrogen-12-hydroxy dodecylphosphonate)の合成」
静的な窒素ガス源下、100mlの二口フラスコで、12−ブロモ−ドデカノール(5.0g、18.9mmol)を秤量し、ピリジン(25ml)を添加し、氷と塩とによる外部浴によって温度を0℃にする。
IR: 2926, 2853, 1716, 1269, 1109.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.10-1.60 (m, 16 H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 8.00-8.05 (m, 2H) ppm.
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 25.8, 26.6, 28.5, 28.6-29.3 (6CH2), 32.4, 44.8, 64.8, 128.0, 129.3, 130.3, 132.5, 166.3.
MS: 369 (M+).
還流冷却器を備える一口フラスコに安息香酸12−ブロモドデシル(12-Bromododecyl benzoate)(4.25g、11.5mmol)を秤量し、亜リン酸トリエチル(4.11ml、24mmol)を添加。反応混合物を150℃にして、静的な窒素ガス源下で攪拌させる。24時間後、一口フラスコに高真空ポンプを接続して揮発性生成物を除去し、その結果生じた不透明な油状物質を直接シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに入れる。酢酸エチル/石油エーテルが1/1の混合溶離液で溶出させ、4.0g(収率=82%)の安息香酸12−ジエトキシホスホリル(12-Diethoxyphosphoryl benzoate)が無色の油状物質として単離される。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.40-1.80 (m, 22 H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.25 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.40-7.65 (m, 3H), 8.00-8.05 (m, 2H) ppm.
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 16.0, 22.6, 24.2-34.1 (10CH2), 61.0, 65.3, 128.2, 129.4, 131 .4, 167.1.
MS: 426 (M+).
還流冷却器を備える一口フラスコに安息香酸12−ジエトキシホスホリル(12-Diethoxyphosphoryl benzoate)(4.0g、9.3mmol)を秤量し、濃塩酸(10ml)を添加。混合物の温度を100℃とし、静的な窒素ガス源下で攪拌させる。72時間後、酢酸エチル(80ml)と蒸留水(40ml)を添加する。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 1.10-1.90 (m, 22H), 3.40 (brs, 2H).
13C-NMR (75.3 MHz, D2O): 24.5, 25.3, 29.0-29.3 (7CH2), 30.5, 31.7, 61.9.
MS: 266 (M+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.20-1.85 (m, 22H), 3.50 (t, J=6.8Hz, 2H)
13C-NMR (75.3 MHz, CD3OD): 22.9, 25.7, 29.1 -29.5 (7CH2), 30.7 (d, J=12Hz), 61 .8
MS: 265 (M"), 39 (K+)
「13−エトキシ−13−オキサトリデシルホスホン酸水素カリウム(potassium hydrogen-13-ethoxy-13-oxatridecyl phosphonate)の合成」
還流冷却器、磁石アンカーを備える100mlの二口フラスコに、静的な窒素ガス源下、12−ヒドロキシドデカン酸(12-hydroxy-dodecanoic acid)(5.0g、23.2mmol)を秤量して入れ、エタノール(20ml)及び塩化アセチル(1.62mmol、0.09ml、0.1eq.)を添加する。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3):1.05-1.25 (m, 17H), 1.40-1.60 (m, 4H), 2.17 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.34 (s, 1 H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.01 (1, J=7.2 Hz, 2H).
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 14.0, 24.7, 25.6, 28.9, 29.0, 29.2, 29.2, 29.3, 29.4, 32.6, 34.2, 59.98, 62.6, 173.8.
MS: 234 (M+)
還流冷却器、磁石アンカーを備える100mlの二口フラスコで、静的な窒素ガス源下、12−ヒドロキシドデカン酸エチル(ethyl 12-hydroxydodecanoate)(1.65g、6.7mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させる。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.20-1.45 (m, 15H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.30 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.10 (1, J=7.2Hz, 2H).
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 14.2, 24.9, 28.1, 28.7, 29.1, 29.3 (2CH2), 29.4, 32.8, 33.9, 34.3, 61.1, 173.8.
MS: 296 (M+)
還流冷却器を備える一口フラスコに、12−ブロモドデカン酸エチル(ethyl 12-bromododecanoate)(1.8g、7.37mmol)を秤量し、リン酸トリエチル(2.6ml、15mmol)を添加する。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1.05-1.15 (m, 25H), 1.40-1.80 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 4.00 (brs, 6H).
13C-NMR (75.3 MHz, CDCI3): 14.0, 15.9, 16.2 (d, J=5.6 Hz), 22.1, 22.2, 24.7, 26.2, 26.8, 29.0, 29.1, 29.2, 30.3 (d, J=16.1 Hz), 34.1, 59.9, 61.1 1 (d, J=6.4 Hz), 63.7(d, J=5.6 Hz), 173.6.
MS: 364 (M+)
還流冷却器を備える一口フラスコに、(ジエトキシホスホリル)トリデカン酸エチル(ethyl (diethoxyphosphoryl)tridecanoate)(1.3g、3.6mmol)を秤量し、濃塩酸(2ml)を添加する。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 1.00-1.40 (m, 20H), 2.0 (t, J=7.6 Hz, 2H).
13C-NMR (100.3 MHz, D2O): 23.5, 24.4, 26.1, 28.7, 28.9, 31.3, 37.87 (CH2 として識別可能な信号のみ)
MS (m/z): 278/2= 139 (M+)
「12−(ヒドロキシアミノ)−12−オキソドデカン酸エチル(ethyl 12-(hvdroxyamino)-12-oxododecanoate)の合成」
1H-NMR δ, ppm (400 MHz, CDCl3): 1.05-1.25 (m, 17H), 1.40-1.60(m, 4H), 2.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 1H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.01 (1, J=7.2 Hz, 2H).
13C-NMRδ, ppm (100.6 MHz, CDCl3): 14.0, 24.7, 25.6, 28.9, 29.0, 29.2, 29.2, 29.3, 29.4, 32.6, 34.2, 59.98, 62.6, 173.8.
IR, cm-1: 3423, 2928, 2855, 1737.
MS : 245 (M+1)+
1H-NMR δ, ppm (400 MHz, CDCl3): 1.26 (m, 15H), 1.61(m, 4H), 2.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H).
13C-NMR δ, ppm (100.6 MHz, CD3OD): 14.5, 26.0, 30.1-30.5, 34.9, 35.0, 61.3, 175.4, 177.5.
IR, cm-1: 2916, 2850, 1739, 1714, 1473, 1432.
MS : 259 (M+1)+
1H-NMR δ, ppm (400 MHz, CD3OD): 1.27 (m, 15H), 1.60(m, 4H), 2.08 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H).
13C-NMR δ, ppm (100.6 MHz, CD3OD): 14.5, 25.9, 26.5, 30.0-30.4, 33.1, 35.0, 61.3, 173.4, 175.4.
IR, cm-1: 3421, 2922, 2848, 1735, 1636, 1469, 1421.
MS : 274 (M+1)+
「コバルトフェライト/12−ヒドロキシドデシルホスホン酸 ナノ粒子錯体(Cobalt ferrite/12-hvdroxydodecyl phosphonate acid nanoparticle complexes)(図1の1.2)」
ジエチレングリコール中に重量で3%の、例えば直径5nmのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む分散液10gに、軽く加熱したEtOH20gに加えて溶かした12−ヒドロキシドデシルホスホン酸(12-hydroxydodecyl phosphonate acid)0.3gを添加し、全量を常温で2時間攪拌し続ける。
「コバルトフェライト/12−アミノ−N−ヒドロキシドデカンアミド ナノ粒子錯体(Cobalt ferhte/12-Amino-N-hydroxydodecanamide nanoparticle complexes)(図1の1.2)」
ジエチレングリコール中に重量で3%の、例えば直径5nmのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む分散液10gに、沸騰水20gに加えて溶かした12−アミノ−N−ヒドロキシドデカンアミド(12- amino-N-hydroxydodecanamide)0.21gを添加し、全量を常温で2時間攪拌し続ける。
[実施例8]
「エチレンジアミノ二酢酸-ビサクリロイルピペラジン(ethylendiamino diacetic acid-bisacryloil piperazine)からなるポリアミドアミン(PAA)で機能化されたナノ粒子化合物の合成(図1の1.2.1)」
ジエチレングリコール中に重量で0.1%の、ヒドロキサミック12−アミノドデカン酸(hydroxamic 12-aminododecanoic acid)で機能化した例えば直径5nmのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む水性の分散液10gに、重合体0.02gを含む溶液10gを添加する。
「機能化されたナノ粒子/シクロデキストリンの化合物の合成」
a)移植された生成物におけるシクロデキストリンを直接固定する手順(図1の1.2.1)
ジエチレングリコール中に重量で0.1%の、例えば直径5nmのコバルトフェライトであるナノ粒子を含む分散液10gに、軽く加熱したEtOH20gにハイドロキサミック12−ヒドロキシドデカン酸(hydroxamic 12-hydroxydodecanoic acid)0.21gを加えて溶かした溶液を添加し、全量を60℃で1時間攪拌し続ける。
b)官能基を有する結合剤におけるシクロデキストリンの直接固定と、その後のコバルトフェライトへの移植の手順(図1の1.4)
Claims (10)
- ナノ粒子形状の金属酸化物、鉄、コバルト又はこれらの合金と、一般式(I):
R 1 -(CH 2 ) n -R 2
[ここで、
nは、2〜20の整数であり、
R 1 は、NH 2 、COOH、COOR 3 からなる一群から選択され、
R 2 は、CONHOH、PO(OH) 2 、PO(OH)(OR 3 )、SHから選択され、
R 3 はアルカリ金属又は有機的な保護試薬である]で示される2の官能基を有する化合物とからなる錯体。 - 前記ナノ粒子形状の金属酸化物が、式:MIIMIII 2O4(ここで、MIIはCo、Ni、FeII、Zn、Mnであり、MIIIはFeIII、Co、Alである)で示される化合物である、請求項1に記載の錯体。
- 前記酸化物は、コバルト・フェライトであるCoFe2O4、磁鉄鉱であるFeFe2O4及び磁赤鉄鉱であるFe2O3からなる一群から選択される、請求項2に記載の錯体。
- 前記アルカリ金属は、K、Na又はLiからなる一群から選択される、請求項1に記載の錯体。
- コバルトフェライトのナノ粒子/12−ヒドロキシドデシルホスホネート酸;コバルトフェライトのナノ粒子/12−アミノ−N−ヒドロキシドデカンアミド;エチレンジアミノ二酢酸−ビスアクリロイルピペラジンからなるポリアミドアミン(PAA)で官能化されたナノ粒子からなる、請求項1に記載の錯体。
- 前記ナノ粒子の分散液を有機溶媒中で結合剤と反応させ、該分散液を低温で数時間攪拌し続け、得られた生成物を沈殿させ、次いで、遠心分離により分離し、溶媒中での再分散及び再沈殿により精製させる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の錯体の製造方法。
- 2の官能基を有する誘導体を有し、前記2の官能基を有する誘導体の外部の官能基が分子、タンパク質又は重合体に結合される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の錯体からなる化合物。
- 前記分子は、シクロデキストリン、葉酸、抗体、ポリアミドアミンから選択される、請求項7に記載の化合物。
- コバルトフェライト/12−ヒドロキシドデシルホスホネート酸と、カルボキシメチル化シクロデキストリンとの結合からなる、請求項8に記載の化合物。
- コバルトフェライト/コバルトフェライト酸/12−アミノ−N−ヒドロキシドデカンアミドと、カルボキシメチル化シクロデキストリンとからなる、請求項9に記載の化合物。
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