KR101263732B1 - 암 조직으로의 전달 비율이 높은 바이오-이미지용 나노입자 - Google Patents

암 조직으로의 전달 비율이 높은 바이오-이미지용 나노입자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이오-이미지용 나노입자에 관한 것으로서, 본 발명의 바이오-이미지용 나노입자는, 중심 나노입자; 유기 리간드, 계면활성제 및 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 포함하고, 상기 중심 나노입자를 감싸는 결합층; 및 기능성 분자를 포함하고, 상기 유기 리간드는 상기 중심 나노입자의 표면에 결합되어 있고, 상기 계면활성제는 상기 중심 나노입자의 표면 중 상기 유기 리간드가 결합되지 않은 부분에 결합되어 있으며, 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는 상기 결합층 중 유기 리간드 및 상기 계면활성제 외의 빈 공간을 채우는 것이고, 상기 기능성 분자는 상기 유기 리간드의 양 말단 중 상기 중심 나노입자의 쉘과 결합된 제1 말단의 반대편 제2 말단에 결합되어 있는 것이고, 본 발명의 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법은, (a) 그 외면이 계면활성제로 코팅된 중심 나노입자를 제조하는 단계; (b) 상기 계면활성제의 일부를 유기 리간드로 치환하여 상기 유기 리간드가 상기 중심 나노입자의 표면에 결합하도록 하는 단계; (c) 상기 유기 리간드의 양 말단 중 상기 중심 나노입자의 표면에 결합한 제1 말단의 반대편 제2 말단에 기능성 분자를 결합시키는 단계; 및 (d) 상기 유기 리간드 및 계면활성제 사이에 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 삽입하는 단계를 포함하는 것이다.

Description

암 조직으로의 전달 비율이 높은 바이오-이미지용 나노입자 {Tumor Tissue-Selective Bio-Imaging Nanoparticles}
본 발명은 질병 진단에 일반적으로 사용되는 바이오-이미지용 (조영제) 나노입자에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 표적지향성이 향상된 암 조직으로의 전달 비율이 높은 바이오-이미지용 (조영제) 나노입자에 관한 것이다.
최근 들어 초상자성 산화철 나노입자를 덱스트란으로 코팅하여 제조한 Ferridex나 Resovist와 같은 MR 조영제 나노입자가 간 조직과 관련된 질병 진단에 사용되고 있다. 이 조영제들은 10 nm 이하의 산화철 나노입자를 덱스트란 폴리머가 코팅하고 있기 때문에 폴리머의 특성상 많은 수의 나노입자를 함께 코팅하게 되므로 각각의 나노입자가 물속에서 개별적인 거동을 하지 못하고 집단으로 거동하게 된다. 따라서 수력학적 크기 (hydrodynamic size)를 측정해 보면 대략 160 nm와 58 nm로 나타나며, TEM 이미지에서도 입자들이 뭉쳐진 덩어리 형태를 나타낸다. 이러한 크기 때문에 체내에 주사하면 면역시스템에 의해 포획되어 간장과 비장으로 전달되므로 간 조영제로 사용되는 것이다. 한편, 나노입자의 수력학적 크기가 7 nm 이하로 너무 작으면 내피 세포 사이의 틈을 통해 혈관에서 빠져나갈 확률이 높아진다. 따라서 간 조직 이외의 병소에 초상자성 산화철 나노입자를 효과적으로 전달하여 조영 효과에 의한 진단을 하려면 대략 10 nm 또는 이보다 약간 작은 수력학적 크기를 갖는 산화철 나노입자가 바람직하다. 상기 조영제의 특성은 초상자성 산화철 나노입자뿐만 아니라 기타 바이오-이미징을 위한 대부분의 나노입자에 해당되는 사항이다.
또한, 10 nm의 수력학적 크기 외에도 병소 부위에만 특징적으로 많이 발현되는 마커에 대해 표적선택성을 나타내는 분자가 나노입자에 결합되어 있어야 하며 생체친화성이 우수하고 주사제로 사용할 수 있도록 물에 대한 분산성 (수용성)이 우수해야 한다.
나노입자의 합성 기술과 표면개질 기술이 발전함에 따라 이러한 특성을 만족시키는 조영제를 개발하려는 노력이 증가되고 있지만 아직까지는 특정 병소보다 간장과 비장에 전달되는 양이 각각 수배 및 10배 이상 많은 실정이다. 대부분 수용성과 생체친화성, 표적선택성 분자와의 결합에는 성공하지만 수력학적 크기를 제어할 수 없었기 때문이다.
아주 최근에 Brown Univ.의 Sun group에서 수력학적 크기가 8.4 nm인 산화철 나노입자 조영제를 개발하여 MR 조영 효과를 발표하였는데, 암 조직의 조영 효과가 증가하였으나, 간장과 비장에 전달된 양이 수배 이상 많아서 간장의 조영 효과가 훨씬 더 높은 것으로 귀결되었다 (Xie, J. 등, Journal of the American Chemical Society, 2008, 130, 7542-7543). 이 경우에는 나노입자 표면에 페닐기의 밀도가 높아서 생체친화성에 좋지 않은 영향을 미치므로 간으로 전달되는 것으로 생각된다.
본 연구팀에서도 수력학적 크기가 10 nm 이내이고 표적선택성 분자와 생체친화성 분자가 결합됨과 동시에 수용성인 산화철 나노입자 조영제 또는 양자점 조영제를 개발한 바 있다. 이 경우에도 마커가 발현된 세포에서의 선택성이 매우 우수함을 확인하였으나, 동물실험 결과 암 조직보다는 간과 비장으로 전달되는 비율이 4배와 12배 더 높았다. 이 경우에는 나노입자 표면에 결합된 생체친화성 고분자 (PEG)의 숫자가 나노입자 1개당 5 내지 10 개 정도로 제한적이어서 생체친화적 특성을 나타내는데 한계가 있었던 것으로 판단된다.
따라서 10 nm 이하의 수력학적 크기, 수용성, 표적선택성 분자 결합은 물론, 생체친화성을 최적화함으로써, 가능하면 면역시스템에 잡혀 간장과 비장으로 전달되는 비율을 줄이고 간 이외의 암 조직에 효과적으로 전달될 수 있는 표적지향성 바이오-이미지용 나노입자 조영제의 개발이 필요하다.
본 발명은 상술한 바와 같은 당업계의 요구에 부응하여 발명된 것으로서, 본 발명의 목적은, 10 nm 이하의 수력학적 크기, 수용성, 표적선택성 분자 결합력 및 생체친화성이 우수하여 면역시스템에 잡히지 않고 혈류를 따라 돌다가 간장과 비장보다는 암 조직에 효과적으로 전달되어 암 조직에서 높은 조영 효과를 나타내는 바이오-이미지용 나노입자 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 바이오-이미지용 나노입자는, 중심 나노입자; 유기 리간드, 계면활성제 및 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 포함하고, 상기 중심 나노입자를 감싸는 결합층; 및 기능성 분자를 포함하고, 상기 유기 리간드는 상기 중심 나노입자의 표면에 결합되어 있고, 상기 계면활성제는 상기 중심 나노입자의 표면 중 상기 유기 리간드가 결합되지 않은 부분에 결합되어 있으며, 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는 상기 결합층 중 유기 리간드 및 상기 계면활성제 외의 빈 공간을 채우는 것이고, 상기 기능성 분자는 상기 유기 리간드의 양 말단 중 상기 중심 나노입자의 쉘과 결합된 제1 말단의 반대편 제2 말단에 결합되어 있는 것이고, 본 발명의 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법은, (a) 그 외면이 계면활성제로 코팅된 중심 나노입자를 제조하는 단계; (b) 상기 계면활성제의 일부를 유기 리간드로 치환하여 상기 유기 리간드가 상기 중심 나노입자의 표면에 결합하도록 하는 단계; (c) 상기 유기 리간드의 양 말단 중 상기 중심 나노입자의 표면에 결합한 제1 말단의 반대편 제2 말단에 기능성 분자를 결합시키는 단계; 및 (d) 상기 유기 리간드 및 계면활성제 사이에 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 삽입하는 단계를 포함하는 것이다.
본 발명에 의하면, 소수성 표적지향성 나노입자 조영제의 리간드들 사이에 과량의 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체 (Tween 분자들)를 끼워 넣어 최종 결과물이 10 nm 이하의 수력학적 크기를 갖고, 수용성, 표적선택성 및 우수한 생체친화성을 갖추는 조영제로 사용 가능한 나노입자를 얻을 수 있다. 본 발명의 나노입자를 사용하여 암동물 이미징 및 바이오 분포를 분석한 결과, 암 조직에 전달된 철의 양이 간장에 전달된 철의 양과 비슷한 분포를 나타냈으며, 이러한 분포는 현재까지 보고된 바이오 분포 중에서 최고의 병소 선택성을 보여주는 결과이다. 이러한 결과는 질병의 조기 진단에 매우 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 조영제 나노입자의 모식도이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 조영제 나노입자의 수력학적 크기 분포를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 조영제 나노입자의 TEM 이미지이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 조영제 나노입자의 TEM 이미지이다.
도 5는 실시예 1 및 2에서 제조된 조영제를 사용하여 암동물 모델로부터 얻은 MRI 이미지이다.
도 6은 실시예 1 및 2에서 제조된 조영제를 사용하여 암동물 모델로부터 얻은 바이오 분포를 나타낸 그래프이다.
도 7은 다양한 중심 나노입자의 일 예로서의 초상자성 클러스터-나노입자-기공체 복합 비드의 모식도이다.
본 발명의 바이오-이미지용 나노입자는 중심 나노입자; 유기 리간드, 계면활성제 및 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 포함하고, 상기 중심 나노입자를 감싸는 결합층; 및 기능성 분자를 포함하고, 상기 유기 리간드는 상기 중심 나노입자의 표면에 결합되어 있고, 상기 계면활성제는 상기 중심 나노입자의 표면 중 상기 유기 리간드가 결합되지 않은 부분에 결합되어 있으며, 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는 상기 결합층 중 유기 리간드 및 상기 계면활성제 외의 빈 공간을 채우는 것이고, 상기 기능성 분자는 상기 유기 리간드의 양 말단 중 상기 중심 나노입자의 쉘과 결합된 제1 말단의 반대편 제2 말단에 결합되어 있는 것이다. 본 발명의 바이오-이미지용 나노입자는 상기와 같은 구성을 취함으로써, 즉, 소수성 표적지향성 나노입자 조영제의 리간드들 사이에 과량의 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체 (예를 들어 Tween 분자들)를 끼워 넣어 최종 결과물이 10 nm 이하의 수력학적 크기를 갖고, 수용성, 표적선택성 및 우수한 생체친화성을 갖추는 조영제로 사용 가능한 나노입자가 된다. 본 발명의 나노입자를 사용하여 암동물 이미징 및 바이오 분포를 분석한 결과, 종래의 바이오-이미지용 나노입자와 달리, 암 조직에 전달된 철의 양이 간장에 전달된 철의 양과 비슷한 분포를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
상기 중심 나노 입자는 코어 및 쉘로 이루어진 것이고, 코어는 산화철이고, 상기 쉘은 철로 이루어진 것일 수 있다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니고, 상기 중심 나노입자는, 초상자성 클러스터; 상기 클러스터를 감싸는 중심 기공체 비드; 상기 중심 기공체 비드의 외면에 방사상으로 정전기적 인력에 의해 결합되어 있는 미세 나노입자들; 및 상기 미세 나노입자들을 감싸도록 형성된 기공체층을 포함하여 이루어지고, 상기 미세 나노입자는 발광 나노입자, 초상자성 나노입자, 금속 나노입자 및 금속산화물 나노입자로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인 초상자성 클러스터-나노입자-기공체 복합 비드와 같이 다양한 입자일 수 있다.
상기 유기 리간드는, 탄소수 8 내지 20개의 탄화수소 사슬을 갖는 유기 리간드가 1 내지 30개가 연결된 것이고, 상기 제1 말단은 티올기이고, 상기 티올기가 상기 중심 나노입자의 표면과 금속-티올레이트 결합한 것이고, 상기 제2 말단은 친수성기인 것일 수 있다.
본 발명의 핵심적 사항 중 하나인, 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는, 분지형 (branched)이고, 상기 지방산은 탄소 원자를 포함하고, 상기 탄소 원자의 수가 상기 유기 리간드의 탄소 원자 수와 같거나, 그 차이가 1 내지 3인 것일 수 있고, 구체적으로, 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는, Tween 20, Tween 40, Tween 60 또는 Tween 80일 수 있다.
상기 기능성 분자는 필요에 따라, 생체친화성 분자, 표적지향성 분자 또는 이들의 결합체 또는 혼합물일 수 있다.
한편, 상기 계면활성제, 상기 유기 리간드 및 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 포함하는 결합층이 상기 중심 나노입자의 외면을 감싸고, 상기 기능성 분자는 상기 결합층의 외부로 돌출되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 구성 성분 간의 결합에 있어서, 상기 유기 리간드와 상기 기능성 분자는 아마이드 결합 또는 에스터 결합에 의하여 결합되어 있는 것일 수 있고, 상기 유기 리간드 및 상기 계면활성제와 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는 반데르발스 힘에 의하여 결합되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 바이오-이미지용 나노입자는 소수성 상기 중심 나노입자와 상기 친수성기를 갖는 유기 리간드를 포함하여 부분적으로 친수성일 수 있다. 즉, 전체적으로는 소수성의 성격을 가지나, 친수성기를 갖는 유기 리간드가 결합된 부분은 부분적으로 친수성을 갖는 것이다.
상기 바이오-이미지용 나노입자의 수력학적 크기 (hydrodynamic size)는 10 ㎚ 이하인 것일 수 있다.
본 발명의 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법은, (a) 그 외면이 계면활성제로 코팅된 중심 나노입자를 제조하는 단계; (b) 상기 계면활성제의 일부를 유기 리간드로 치환하여 상기 유기 리간드가 상기 중심 나노입자의 표면에 결합하도록 하는 단계; (c) 상기 유기 리간드의 양 말단 중 상기 중심 나노입자의 표면에 결합한 제1 말단의 반대편 제2 말단에 기능성 분자를 결합시키는 단계; 및 (d) 상기 유기 리간드 및 계면활성제 사이에 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 삽입하는 단계를 포함한다.
단계 (b)는, 양 말단에 티올기와 친수성기를 갖고, 상기 티올기와 친수성기는 탄소수 8 내지 20개의 탄화수소 사슬로 연결되어 있는 유기 리간드를 1 내지 30 당량 첨가하여, 상기 중심 나노입자와 상기 티올기를 갖는 상기 유기 리간드의 제1 말단을 금속-티올레이트 결합시키는 것일 수 있고, 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는, 분지형 (branched)이고, 상기 지방산은 탄소 원자를 포함하고, 상기 탄소 원자의 수가 상기 유기 리간드의 탄소 원자 수와 같거나, 그 차이가 1 내지 3인 것일 수 있다.
본 발명의 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 계면활성제, 상기 유기 리간드 및 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 포함하는 결합층이 상기 중심 나노입자의 외면을 감싸고, 상기 기능성 분자는 상기 결합층의 외부로 돌출되어 있도록 하는 것일 수 있고, 상기 중심 나노 입자는 코어 및 쉘로 이루어진 것이고, 코어는 산화철이고, 상기 쉘은 철로 이루어진 것일 수 있고, 상기 유기 리간드와 상기 기능성 분자는 아마이드 결합 또는 에스터 결합에 의하여 결합되도록 하는 것일 수 있고, 상기 유기 리간드 및 상기 계면활성제와 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는 반데르발스 힘에 의하여 결합되도록 하는 것일 수 있고, 소수성 상기 중심 나노입자와 상기 친수성기를 갖는 유기 리간드를 포함하여 부분적으로 친수성을 갖도록 하는 것일 수 있으며, 상기 바이오-이미지용 나노입자의 수력학적 크기 (hydrodynamic size)는 10 ㎚ 이하가 되도록 하는 것일 수 있다.
실시예
이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 다만, 이는 설명을 위한 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 나노입자 조영제 (SPION(-OA·Tw80)ex(-MHA-enPEG-cRGDfK)10)의 제조
공지의 방법 (우경자외 1, 불규칙 표면구조의 우선 도입에 의해 고수율의 바이오-이미지용 나노입자를 제조하는 방법 : 한국특허 10-0943839, 20100217)에 따라 소수성 표적지향성 나노입자 조영제 SPION(-OA)ex(-MHA-enPEG-cRGDfK)10를 제조하였다. 산화철 나노입자 표면을 철로 구성된 쉘이 덮고 있는 산화철/철 (코아/쉘) 구조의 나노입자 SPION(-OA)ex (7.4 nm) 20 mL를 제조하고, 이 반응결과물 원액 6 mL를 취하여 에탄올을 가하고 원심분리하고, 다시 아세토니트릴을 가하고 원심분리하여 정제한 후 톨루엔 60 mL에 분산하였다 (용액 I, 약 3×10-7 M 나노입자). 한편, 머캅토헥사데칸산 (MHA) 1.7 mg을 톨루엔 10 mL에 녹인 용액 (MHA 용액)과 디시클로헥실카보이미드 (DCC) 3.3 mg을 톨루엔 10 mL에 녹인 용액 (DCC 용액)을 준비하고, 상기 용액 I을 가열하여 온도가 100 ℃에 도달했을 때, 상기 MHA 용액 0.30 mL (입자 당 10 당량)를 취하여 상기 용액 I에 가하고 1시간 동안 환류하였다 (이 중 3 mL는 분석에 이용하였다). 이 용액을 물배스를 이용하여 냉각하고 30 ℃까지 냉각되었을 때 상기 DCC 용액 0.33 mL (입자 당 30 당량)를 추가하고 1시간 동안 저어주었다. 이 용액에 enPEG-cRGDfK 용액 1.05 mL (디메틸설폭사이드 중에 4.9×10-4 M, 입자 당 30 당량)를 가하고 20시간 동안 저어주었다. 여기서 enPEG-cRGDfK는 분자량이 600인 폴리에틸렌 글리콜 이산의 한쪽 끝에는 펩타이드 유니트인 시클릭 RGDfK가, 다른 쪽 끝에는 에틸렌디아민이 아마이드 결합에 의해 연결되어 있는 물질이다. 16시간 후부터는 반응이 진행됨에 따라 용액이 현탁해지는데 30분마다 한 번씩 초음파 배스에서 1초 이내로 처리하여 반응을 완결하였다. 최종적으로 현탁해진 용액을 원심분리 용기에 옮겨서 원심분리한 후 고체를 클로로포름 17.1 mL에 분산하여 소수성 표적지향성 나노입자 SPION(-OA)ex(-MHA-enPEG-cRGDfK)10를 제조하였다.
이어서 상기 소수성 표적지향성 나노입자 SPION(-OA)ex(-MHA-enPEG-cRGDfK)10 용액에 Tween 80을 0.63 mL (32,000 당량)를 가하고 4일간 약하게 와류시켜 올레산 (OA) 지방산을 분자의 일부분으로 보유하고 있는 Tween 80 분자들이, SPION 표면에 기 존재하는 OA 계면활성제 및 유기리간드 사이에 채워지도록 하였다. 상기 결합은 반데르발스 힘에 의하는 것이다. 이 용액을 진공에 연결하여 용매를 제거하고 증류수에 분산하였다 (약 1×10-6 M). 이 분산용액을 투석용 봉지 (dialysis jar)에 담고, 용액 속에 여분으로 남아있는 Tween 80을 제거하기 위하여 증류수 1 L가 담긴 비이커에 거치하여 하루 동안 투석하였다. jar에 담겨있는 나노입자 용액을 회수하여 바이알에 도 1의 오른쪽 구조 물질인 SPION(-OA·Tw80)ex(-MHA-enPEG-cRGDfK)10의 원액 (약 8×10-7 M, 20 mL)으로 보관하고 필요할 때마다 덜어서 사용하였다.
제조된 입자의 물성을 확인하기 위하여, 이 용액을 소량 취하여 한국기초과학지원연구원에 의뢰해서 수력학적 크기를 측정한 결과 8.8 nm로 입자들이 뭉침이 없이 잘 분산되어 있음을 확인하였다 (도 2). 최종적으로 얻어진 조영제 원액 물질 SPION(-OA·Tw80)ex(-MHA-enPEG-cRGDfK)10의 TEM 이미지를 출발 물질 SPION(-OA)ex와 비교하여 도 3에 나타냈다. TEM 이미지에서 각각의 나노입자들이 분리되어 있는 것을 볼 수 있으며, 출발 물질에서는 소수성 OA 분자들의 영향으로 SPION 입자들이 2차원 자기조립형태를 이루고 있으나, 최종 생성물에서는 Tween 80 분자들의 영향으로 입자들이 겹쳐져 있다. FT-IR 스펙트럼 분석에서 Fe-O 밴드 (~602 cm-1), C-O 스트레칭 밴드 (1108 cm-1), 아마이드 C=O 밴드 (1656 cm-1 from cRGDfK), 카르복시 C=O 밴드 (1735 cm-1, from Tween 80), C-H 스트레칭 밴드 (~2900 cm-1), 브로드 O-H 밴드 (~3400 cm-1) 등으로 산화철, cRGDfK, Tween 80 등의 피크가 모두 존재하는 것으로 확인되어 목적하는 SPION(-OA·Tw80)ex(-MHA-enPEG-cRGDfK)10 입자가 제조되었음을 간접적으로 확인하였다.
실시예 2 : 나노입자 SPION(-OA·Tw80)ex의 제조
실시예 1에서 합성한 나노입자 조영제의 표적지향성에 대한 비교실험을 하기 위하여 표적지향성이 없고 나머지 성질은 실시예 1의 입자와 같은 SPION(-OA·Tw80)ex를 다음과 같이 제조하였다.
산화철 나노입자 표면을 철로 구성된 쉘이 덮고 있는 산화철/철 코아/쉘 구조의 나노입자 SPION(-OA)ex (7.4 nm) 20 mL를 제조하였다. 이 반응결과물 원액 6 mL를 취하여 에탄올을 가하고 원심분리하고, 다시 아세토니트릴을 가하고 원심분리하여 정제한 후 톨루엔 18 mL에 분산하였다 (용액 II, 약 1×10-6 M 나노입자). 상기 용액 II에 Tween 80 0.63 mL (32,000 당량)를 가하고 4일간 약하게 와류시켜 Tween 80 분자들을 OA 리간드 사이로 끼워 넣었다. 이 용액을 진공에 연결하여 용매를 제거하고 증류수에 분산하였다 (약 1×10-6 M, 18 mL). 여분으로 남아있는 Tween 80을 제거하기 위하여 1 L의 증류수를 이용하여 하루 동안 투석하고 나노입자 용액을 회수하여 바이알에 SPION(-OA·Tw80)ex 원액 (약 7.8×10-7 M, 23 mL)으로 보관하고 필요할 때마다 덜어서 사용하였다.
이 용액을 KIST Advanced Analysis Center에 의뢰하여 AAS 방법으로 철의 함량을 분석한 결과, 원액의 철 농도가 249 ppm이었고, 이로부터 TEM 이미지에 의한 입자 크기 7.4 nm와 밀도 4.856 g/cm3을 고려하여 입자 농도를 계산한 결과가 5.73×10-7 M로 나와 추정 농도 7.8×10-7 M에서 크게 이상 벗어나지 않음을 확인하였다. 또한 이 용액을 소량 취하여 한국기초과학지원연구원에 의뢰해서 수력학적 크기를 측정한 결과 8.2 nm로 입자들이 뭉침이 없이 잘 분산되어 있음을 확인하였다. 이렇게 얻어진 조영제 원액 물질 SPION(-OA·Tw80)ex의 TEM 이미지를 도 4에 나타냈다.
실시예 3 : 암동물 실험
CT-26 결장 암종 세포주를 마우스에 피하주사하여 조건 별로 2 마리 씩의 암동물 모델을 만들었다. 암 조직의 크기가 10 mm로 자랐을 때, 실시예 1과 실시예 2에서 합성한 조영제 B와 A를 각각 주사하고 주사 전 및 주사 후 24시간이 경과했을 때 암동물 모델을 희생하여 암조직의 MRI를 얻어 도 4에 나타냈다. 도 4에서 보는 바와 같이 조영제 주사 전보다 주사 후에 실시예 1과 실시예 2에서 합성한 조영제 모두 음영이 증가하였으며, B로 나타낸 SPION(-OA·Tw80)ex(-MHA-enPEG-cRGDfK)10가 A로 나타낸 SPION(-OA·Tw80)ex보다 훨씬 더 증가한 음영을 나타냈다. 또, 암동물 모델의 부위별 철 성분에 대한 ICP-MS 분석을 수행함으로써 표적지향성 조영제의 바이오분포를 조사하여 도 5에 나타냈다. 조영제 B에 의한 철 성분이 암 조직과 간에서 비슷한 양이 검출되었으며, 비장에서 2배 가량 검출됨으로써 지금까지 알려진 어떤 조영제보다 암 조직으로 전달되는 비율이 훨씬 높음을 확인하였다. 참고로 실시예 1의 마지막 단계에서 Tween 80을 사용하는 대신 머캅토프로피온산을 사용하여 수용성으로 표면개질한 조영제는 암조직보다 간으로 전달된 비율이 4배, 비장으로 전달된 비율이 12배 높았다.
한편, 실시예 1의 중심 나노입자 대신에 도 7과 같은 초상자성 클러스터; 상기 클러스터를 감싸는 중심 기공체 비드; 상기 중심 기공체 비드의 외면에 방사상으로 정전기적 인력에 의해 결합되어 있는 미세 나노입자들; 및 상기 미세 나노입자들을 감싸도록 형성된 기공체층을 포함하여 이루어지고, 상기 미세 나노입자는 발광 나노입자, 초상자성 나노입자, 금속 나노입자 및 금속산화물 나노입자로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인 초상자성 클러스터-나노입자-기공체 복합 비드를 이용하고, 이후의 과정은 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 다양한 나노입자를 제조할 수도 있다.
1 : 초상자성 클러스터 (초상자성 나노입자들로 구성된 클러스터)
2 : 기공체 비드
2-1 : 중심 기공체 비드
2-2 : 기공체층
3 : 나노입자
S : 동심구
10 : 중심 나노입자의 코어
12 : 중심 나노입자의 쉘
14 : 계면활성제
16 : 지방산 에스테르의 분지형 폴리옥시알키렌 유도체
18 : 기능성 분자
20 : 유기 리간드

Claims (22)

  1. 중심 나노입자;
    유기 리간드, 계면활성제 및 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 포함하고, 상기 중심 나노입자를 감싸는 결합층; 및
    기능성 분자를 포함하고,
    상기 유기 리간드는 상기 중심 나노입자의 표면에 결합되어 있고,
    상기 계면활성제는 상기 중심 나노입자의 표면 중 상기 유기 리간드가 결합되지 않은 부분에 결합되어 있으며,
    상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는 상기 결합층 중 유기 리간드 및 상기 계면활성제 외의 빈 공간을 채우는 것이고,
    상기 기능성 분자는 상기 유기 리간드의 양 말단 중 상기 중심 나노입자의 쉘과 결합된 제1 말단의 반대편 제2 말단에 결합되어 있는 바이오-이미지용 나노입자로서,
    상기 중심 나노 입자는 코어 및 쉘로 이루어진 것이고, 코어는 산화철이고, 상기 쉘은 철로 이루어진 것이고,
    상기 유기 리간드는, 탄소수 8 내지 20개의 탄화수소 사슬을 갖는 유기 리간드가 1 내지 30개가 결합된 것이고, 상기 제1 말단은 티올기이고, 상기 티올기가 상기 중심 나노입자와 금속-티올레이트 결합한 것이고, 상기 제2 말단은 친수성기인 것이며,
    상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는, 분지형 (branched)이고, 상기 지방산은 탄소 원자를 포함하고, 상기 탄소 원자의 수가 상기 유기 리간드의 탄소 원자 수와 같거나, 그 차이가 1 내지 3인 것이고,
    상기 기능성 분자는 PEG계 생체친화성 분자, 표적지향성 분자 또는 이들의 결합체 또는 혼합물인 것인 바이오-이미지용 나노입자.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는, Tween 20, Tween 40, Tween 60 또는 Tween 80인 것인 바이오-이미지용 나노입자.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제, 상기 유기 리간드 및 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 포함하는 결합층이 상기 중심 나노입자의 외면을 감싸고, 상기 기능성 분자는 상기 결합층의 외부로 돌출되어 있는 것인 바이오-이미지용 나노입자.
  8. 제1항에 있어서, 유기 리간드와 상기 기능성 분자는 아마이드 결합 또는 에스터 결합에 의하여 결합되어 있는 것인 바이오-이미지용 나노입자.
  9. 제1항에 있어서, 상기 유기 리간드 및 상기 계면활성제와 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는 반데르발스 힘에 의하여 결합되어 있는 것인 바이오-이미지용 나노입자.
  10. 제1항에 있어서, 소수성 상기 중심 나노입자와 상기 친수성기를 갖는 유기 리간드를 포함하여 부분적으로 친수성인 바이오-이미지용 나노입자.
  11. 제1항에 있어서, 상기 바이오-이미지용 나노입자의 수력학적 크기 (hydrodynamic size)는 10 ㎚ 이하인 것인 바이오-이미지용 나노입자.
  12. (a) 그 외면이 계면활성제로 코팅된 중심 나노입자를 제조하는 단계;
    (b) 상기 계면활성제의 일부를 유기 리간드로 치환하여 상기 유기 리간드가 상기 중심 나노입자의 표면에 결합하도록 하는 단계;
    (c) 상기 유기 리간드의 양 말단 중 상기 중심 나노입자의 표면에 결합한 제1 말단의 반대편 제2 말단에 기능성 분자를 결합시키는 단계; 및
    (d) 상기 유기 리간드 및 계면활성제 사이에 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 삽입하는 단계;
    를 포함하는 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법으로서,
    상기 중심 나노 입자는 코어 및 쉘로 이루어진 것이고, 코어는 산화철이고, 상기 쉘은 철로 이루어진 것이고,
    상기 유기 리간드는, 탄소수 8 내지 20개의 탄화수소 사슬을 갖는 유기 리간드가 1 내지 30개가 결합된 것이고, 상기 제1 말단은 티올기이고, 상기 티올기가 상기 중심 나노입자와 금속-티올레이트 결합한 것이고, 상기 제2 말단은 친수성기인 것이며,
    상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는, 분지형 (branched)이고, 상기 지방산은 탄소 원자를 포함하고, 상기 탄소 원자의 수가 상기 유기 리간드의 탄소 원자 수와 같거나, 그 차이가 1 내지 3인 것이고,
    상기 기능성 분자는 PEG계 생체친화성 분자, 표적지향성 분자 또는 이들의 결합체 또는 혼합물인 것인 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제12항에 있어서, 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는, Tween 20, Tween 40, Tween 60 또는 Tween 80인 것인 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법.
  17. 삭제
  18. 제12항에 있어서, 상기 계면활성제, 상기 유기 리간드 및 상기 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체를 포함하는 결합층이 상기 중심 나노입자의 외면을 감싸고, 상기 기능성 분자는 상기 결합층의 외부로 돌출되어 있도록 하는 것인 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법.
  19. 제12항에 있어서, 유기 리간드와 상기 기능성 분자는 아마이드 결합 또는 에스터 결합에 의하여 결합되도록 하는 것인 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법.
  20. 제12항에 있어서, 상기 유기 리간드 및 상기 계면활성제와 지방산 에스테르의 폴리옥시알키렌 유도체는 반데르발스 힘에 의하여 결합되도록 하는 것인 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법.
  21. 제12항에 있어서, 소수성 상기 중심 나노입자와 상기 친수성기를 갖는 유기 리간드를 포함하여 부분적으로 친수성을 갖도록 하는 것인 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법.
  22. 제12항에 있어서, 상기 바이오-이미지용 나노입자의 수력학적 크기 (hydrodynamic size)는 10 ㎚ 이하가 되도록 하는 것인 바이오-이미지용 나노입자의 제조방법.
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