JP7364552B2 - X線誘起光線力学療法、放射線療法、放射線力学療法、化学療法、免疫療法、及びそれらの任意の組み合わせのための、ナノスケール金属有機層及び金属有機ナノプレート - Google Patents
X線誘起光線力学療法、放射線療法、放射線力学療法、化学療法、免疫療法、及びそれらの任意の組み合わせのための、ナノスケール金属有機層及び金属有機ナノプレート Download PDFInfo
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Description
本出願は、2017年8月2日に出願された米国仮特許出願第62/540,275号、及び2018年1月30日に出願された米国仮特許出願第62/623,826号の優先権を主張し、これらのそれぞれの開示は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金第U01-CA198989号の下、政府の支援で行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
℃=摂氏度
Å=オングストローム
%=パーセンテージ
μg=マイクログラム
μl=マイクロリットル
μmol=マイクロモル
μM=マイクロモル濃度
AFM=原子間力顕微鏡
bpy=2,2'-ビピリジン
BPY=4',6'-ジベンゾアート-[2,2-ビピリジン]-4-カルボキシレート
CLSM=共焦点レーザー走査顕微鏡
cm=センチメートル
DBBC=5,15-ジ(p-ベンゾアート)バクテリオクロリン
DBC=5,15-ジ(p-ベンゾアート)クロリン
DBP=5,15-ジ(p-ベンゾアート)ポルフィリン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eV=エレクトロンボルト
g=グラム
Gy=グレイ
h=時間
Hf=ハフニウム
H3BPY=4',6'-ジベンゾアート-[2,2-ビピリジン]-4-カルボン酸
IC50=50%の阻害濃度
ICP-MS=誘導結合型プラズマ質量分析
Ir=イリジウム
keV=キロエレクトロンボルト
kg=キログラム
kVp=キロボルトピーク
Ln=ランタニド
mA=ミリアンペア
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
MOF=金属有機構造体(metal-organic framework)
MOL=金属有機層
MOP=金属有機ナノプレート
MRI=磁気共鳴撮像
m-THPC=テトラ(m-ヒドロキシフェニル)クロリン
mW=ミリワット
ng=ナノグラム
NIR=近赤外
nm=ナノメートル
nMOF=ナノスケール金属有機構造体
NMR=核磁気共鳴
OD=光学密度(opticaldensity)
PBS=リン酸緩衝食塩水
PDT=光学力学療法
PEG=ポリエチレングリコール
ppy=2-フェニル-ピリジン
PS=光増感剤
Pt=白金
PVP=ポリビニルピロリドン
PXRD=粉末X-線回折
QPDC=5,5'-ジ(4-カルボキシ-フェニル)-2,2'-ビピリジン
RDT=放射線力学療法
REF10=10%細胞生存における放射線増殖因子(radiation enhancement factors)
RES=網内系
RNO=4-ニトロソ-N,N-ジメチルアニリン
RT=放射線療法
Ru=ルテニウム
SBU=二次構成単位
s=秒
SOSG=一重項酸素センサーグリーン
TEM=透過型電子顕微鏡
TFA=トリフルオロ酢酸
TBC=5,10,15,20-テトラ(p-ベンゾアート)クロリン
TBP=5,10,15,20-テトラ(p-ベンゾアート)ポルフィリン
UV=紫外
XAS=X線吸収分光法
X-PDT=X線誘起光線力学療法
Z=原子数
Zn=亜鉛
Zr=ジルコニウム
以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、以下の定義は、本開示の主題の説明を促進するために説明される。
光線力学療法(PDT)は、3つの非毒性構成成分、つまり、光増感剤(PS)、光源、及び組織酸素を組み合わせて、悪性細胞及び他の患部細胞に対する毒性を引き起こす光線療法である。PDTの最も幅広く許容されている機構は、光励起PSから組織中の酸素
分子へとエネルギーを輸送して、細胞毒性を誘導する活性酸素種(ROS)、特に一重項酸素(1O2)を発生させることを伴う。PDTは、PSの選択的取り込み及び/又は光への局所的曝露を介して、患部組織の局在化した破壊をもたらし、低侵襲癌療法を提供することができる。
本開示の主題の例示的ないくつかの実施形態に従って、複数のHf-ポルフィリンMOL及びMOPが調製され、PDTのためのPSとして使用されることができる。いかなる1つの理論にも拘束されることを望むものではないが、ポルフィリン由来の架橋配位子を、複OL及びMOPに組み込むと、他のナノ粒子PDT剤に対するいくつかの利点をもたらすことができると考えられる。第1に、複数のPS分子又は部分は、MOL又はMOP構造体中でよく単離されて、凝集及び励起状態の自己消光を避けることができる。第2に、重金属(例えば、Hf)中心へのポルフィリン配位子の配位は、系間交差を促進して、ROS発生効率を亢進することができる。第3に、薄く、多孔性のMOL又はMOP構造は、MOL又はMOP内部からのROS(一重項酸素(1O2)など)の容易な拡散のための経路を提供して、癌細胞に対する細胞傷害性効果を発揮することができる。更に、複数のMOL及びMOPで高PS充填を達成して、治療困難な癌の有効なPDTをもたらすことができる。
ヘマトポルフィリン誘導体を第1世代の複数のPSとして開発し、最初のPDT剤PHOTOFRIN(登録商標)の臨床適用をもたらした。しかしながら、吸収ピークが典型的には組織透過ウインドウ(600~900nm)の高エネルギー端付近であり、かつ吸光係数(ε)値が小さいため、ポルフィリンの光物理的特性は、特定の用途には好ましくない。
ポルフィリンをクロリンに還元すると、吸収がより長い波長へと偏移し、同時にεが増加することが示された。例えば、5,10,15,20-m-テトラ(ヒドロキシフェニル)ポルフィリンをそのクロリン誘導体に還元すると、3400M-1・cm-1から29600M-1・cm-1へのεの劇的亢進とともに、最終Q帯が644から650nmへと赤方偏移する。
放射線療法は、最も一般的かつ効率的な癌治療モダリティのうちの1つである。癌放射線療法では、腫瘍に高エネルギー放射線(例えば、X線)を照射して、治療体積中の悪性細胞を破壊する。複数のMOL及びMOPは、放射線療法とPDTとの組み合わせによって、深部癌の治療を可能にする。本開示の主題のいくつかの実施形態において、高Z金属イオン(例えば、Zr又はHf)を有する複数のSBUを有する複数のMOL及びMOPは、X線光子を吸収し、光電効果を通してそれらを高速電子に変換することによって、有効なX線アンテナとしての役割を果たし得る。その後、発生された電子は、非弾性散乱を通してMOL及びMOP中の複数のPSを励起し、ヒドロキシラジカル及び1O2の効率的な発生をもたらす。追加の実施形態は、ランタニド金属(La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、及びLuなど)、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb、ならびにBi、又はX線放射線を強度に吸収する任意の金属イオンを含む複数のSBUを有する複数のMOL又はMOPを含み得る。
いくつかの実施形態では、複数のHf金属クラスタ(又は他の高Z元素金属)及び無視できる光増感特性を有する複数の配位子から構築された複数のMOL及び/又はMOPが提供されることができる。X線、γ線、β線照射、中性子線照射、電子線照射、又は陽子照射などの電離放射線エネルギー(ionizing irradiation energy)を吸収するHf金属クラスタの能力は、MOL又はMOPチャンネル外のROS(特にヒドロキシルラジカル(OH))の急速な拡散と相まって、非常に効果的な放射線療法を提供できる。いくつかの実施形態では、Hf金属クラスタは、複数のNMOF内の光増感剤を励起してROS(例えば、一重項酸素(1O2))を生成することにより、ROS(例えば、OHラジカル)及びRDTの生成を介して、RTに至る電離放射線エネルギー(例えば、X線光子)を吸収することができる。
PDTは、隣接する正常な細胞を保存しながら、腫瘍細胞を選択的に死滅させることができる。PDTは、放射線療法又は化学療法との交差抵抗性を引き起こさないため、伝統的な放射線療法及び/又は化学療法に対して有意に応答していない癌患者の治療において有用である。PDTは、標的化された部位で局在化した浮腫として観察される、強度の急性炎症反応を誘発することができる。PDTによって誘発される炎症は、自然免疫系によって編成される腫瘍抗原非特異的プロセスである。PDTは、治療部位で、自然免疫警告要素によって検出され得る、複数の損傷関連分子パターン(DAMP)などの豊富な警告/危険信号を急速に発生させる上で特に有効である。抗腫瘍免疫のPDT媒介亢進は、死腫瘍細胞及び瀕死腫瘍細胞による樹状細胞の刺激によるものと考えられており、これには、複数のCD8+細胞傷害性T細胞(CTL)の動員及び活性化、その後、免疫メモリー細胞の形成及び後続の腫瘍増殖に対する抵抗が伴い得る。
本開示の主題のいくつかの実施形態に従うと、X線誘起(又は他の電離放射線エネルギー誘起)PDT又はRT-RDTは、阻害剤系免疫療法と組み合わせて、適応免疫応答、例えば、細胞傷害性T細胞を使用した、確立された腫瘍の全身拒絶を引き起こすことができる。免疫療法剤と組み合わせると、一次性腫瘍の有効な根絶だけでなく、MOL及び/又はMOP系X-PDT又はRT-RDT効果を使用して、遠隔転移性腫瘍の抑制/根絶もまた達成することができる。いくつかの実施形態において、抗腫瘍有効性は、免疫原性細胞死を引き起こすことが既知である化学療法剤を追加することによって、亢進することができる。
本開示の主題のいくつかの実施形態において、X線(又は他の電離放射線エネルギー)源を精密化して、X-PDT又はRT-RDT効果を亢進してより効率的な癌細胞の死滅を可能にすることができる。いくつかの実施形態において、X線照射器は、遮蔽されたエンクロージャの内側に少なくとも1つのX線源を含むパノラマ照射器を含み得、1又はそれ以上のX線源はそれぞれ、腫瘍の近位の対向表面積に等しい面積にわたってX線束を放射するように動作可能である。例えば、これらの全体がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2010/0189222号及び国際公開第2011/049743号を参照されたい。タングステン標的放射に基づくX線発生器が、この用途に適する。出力エネルギーは、典型的には100~500kVの範囲である。特定の実施形態において、21以上の原子番号を有する少なくとも1つの金属を含有する、選択された材料の少なくとも1つの取り外し可能な減衰器又はフィルタが、本用途に関与する。各減衰器は、平板であっても、勾配のある厚さを有する板であってもよい。例えば、その全体がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第7,430,282号を参照されたい。減衰器はまた、規則的に離間配置された格子/孔で調節されてもよい。この用途において、出力X線エネルギーは、放射線増感剤/放射線シンチレータのエネルギー吸収を最大化するために、減衰器によるフィルタリング後に調節され得る。X線を屈折させるためのX線屈折レンズを有するX線帯域通過フィルタもまた、使用され得る。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、国際公開第2008/102632号を参照されたい。
III.A.治療用途の複数の金属有機層(MOL)及び金属有機ナノプレート(MOP)
本質的に無毒な3つの成分(光増感剤(PS)、光、及び組織酸素)を組み合わせ、細胞傷害性の活性酸素種(ROS)、特に一重項酸素(1O2)を生成することにより、光線力学療法(PDT)は癌に対する非常に効果的な光線療法を提供する。Celli et al.,2010;Dolmansetal.,2003;Ethirajan et al.,2011;Hamblin及びHasan,2004;及びPass,1993を参照のこと。ROSは病気の細胞と正常な細胞の両方を無差別に殺すため、PDTの効率を高め、正常組織への副次的損傷を最小限に抑えるために、腫瘍内で複数のPSを選択的に局在化することが望ましい。Bechet et al.,2008;Ng and Zheng,2015;Huynh et al.,2015;Carter et al.,2014;Lovell et al.,2011;Idris et al.,2012;He et al.,2015;He et al.,2016;Cheng e t al.,2008;Chatterjee et al.,2008;Roy et al.,2003;and Wang et al.,2011を参照のこと。nMOFの安定された構造体と結晶構造により、PSの高い充填(loading)が可能になり、PSの自己消光が防止されるが、複数のnMOFの多孔性はROS拡散を促進する。Luetal.,2016;Luetal.,2015;及びLuetal.,2014を参照のこと。しかし、ROSの寿命は短いため、通常、生成されたすべての種が複数のnMOFの3次元構造から拡散して細胞内オルガネラに細胞毒性を及ぼすことは不可能であり、従って生体内でのPDTの全体的な有効性を限定する。
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、複数のHf12オキソクラスタSBU及び有機架橋配位子を含むナノスケール有機金属構造体(nMOF)(すなわち、約30nmより大きい、例えば約31nm~約250nm又は約31nm~約120nmの間の厚さ又は直径を有するMOF)を提供し、nMOFはPSを含む。いくつかの実施形態において、1又はそれ以上の架橋配位子は、QPDC、QPDCを含むIr又はRu錯体、DBP、及びDBP-Ptを含む群から選択される架橋配位子を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、本書に開示のMOL、MOP、又はnMOF、及び例えば、ヒトにおいて薬学的に許容される薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物又は製剤を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性抗生物質、懸濁剤、増粘剤、及び組成物が投与される対象の体液と組成物を等張にする溶質などの、ただしこれらに限定されない他の成分も含むこともできる。いくつかの実施形態では、医薬組成物又は製剤は、従来の化学療法剤又は免疫療法剤などの追加の治療薬をさらに含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物又は製剤は、抗体免疫療法剤(例えば、PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体、OX40抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、抗CD47抗体などであるがこれらに限定されない抗体免疫チェックポイント阻害剤)をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題の組成物は、薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。任意の好適な医薬製剤を使用して、対象に投与するための組成物を調製することができる。いくつかの実施形態において、組成物及び/又は担体は、ヒトにおいて薬学的に許容される。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、1又はそれ以上の免疫療法剤、及び/又は1又はそれ以上の化学療法剤を同時投与するか、又はしないで、光線力学療法(PDT)、X線誘起光線力学療法(X-PDT)、放射線療法(RT)、放射線力学療法(RDT)、及び/又は放射線療法-放射線力学療法(RT-RDT)において、本開示の複数のMOL、MOP、及びnMOFを使用する方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の主題は、PDT、X-PDT、RT、及び/又はRT-RDTを介して、疾患、例えば、癌又は病原性感染症の治療における使用のための複数のPSを含む複数のMOL又はMOPを提供する。
本明細書に開示される方法及び組成物は、インビトロ(例えば、単離された細胞もしくは組織上)又は対象においてインビボ(すなわち、患者などの生きた生物)のいずれかで、試料上で使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の主題の原理は、本開示の主題が、「対象」及び「患者」という用語に含まれる、全ての脊椎動物種(哺乳動物を含む)に関して有効であることを示すことが理解されるものの、対象又は患者は、ヒト対象である。更に、哺乳動物は、本明細書に開示される組成物及び方法を用いることが望ましい、任意の哺乳動物種、特に農業及び家畜哺乳動物種を含むことが理解される。
本開示の主題の組成物の投与のための好適な方法としては、静脈内及び腫瘍内注射、経口投与、皮下投与、腹腔内注射、頭蓋内注射、ならびに直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、組成物は、任意の他の様式で、例えば、肺経路内に組成物を噴霧することによって、治療を必要とする部位に堆積され得る。本開示の主題の組成物を投与する具体的な様式は、治療される細胞の分布及び存在量、ならびに組成物のその投与部位からの代謝又は除去の機構を含む様々な要因に依存する。例えば、比較的表在性の腫瘍は、腫瘍内注射され得る。対照的に、内部腫瘍は、静脈内注射に従って治療され得る。
有効な用量の本開示の主題の組成物が、対象に投与される。「有効な量」とは、検出可能な治療をもたらすのに十分な組成物の量である。本開示の主題の組成物の構成物の実際の投薬レベルは、特定の対象及び/又は標的に所望される効果を達成するのに有効な組成物の量を投与するように変更することができる。選択される投薬レベルは、組成物の活性(例えば、RT、PDT、もしくはX-PDT活性、又はMOL及び/又はMOP充填)及び投与経路に依存し得る。
複数のHf-DBY-Ir及びHf-DBY-Ru MOL
1.1.材料及び動物:
すべての出発物質は、特に明記しない限り、Sigma-Aldrich(米国ミズーリ州、セントルイス)及びFisher(米国、マサチューセッツ州ウォルサム、Thermo Fisher Scientific)から購入し、さらに精製することなく使用された。
1-(5-メチルピリジン-2-イル)エタノン:1-(5-メチルピリジン-2-イル)エタノンの合成は、報告されているプロトコルから変更された。Cao et al、2016を参照のこと。2-ブロモ-5-メチルピリジン(20 g、116mmol)が220 mLの乾燥Et2Oに溶解され、-78℃に冷却された。 n-BuLi(47 mL、ヘキサン中2.5 M)が1時間かけて滴下された。混合物が-78℃で90分間撹拌された後、ジメチルアセトアミド(12mL)が滴下され、さらに3時間撹拌された。飽和NH4Cl(水溶液)を加えて反応が停止された。水層がEt2Oで2回洗浄され、すべての有機部分が合わされ、無水Mg2SO4で乾燥及び濾過された。溶媒を蒸発させた後、残渣がシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液として10:90 EtOAc/CH2Cl2)に供され、1-(5-メチルピリジン-2-イル)エタノン(9.4 g、68.6 mmol、収率59%)を無色の油として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.21 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
Hf-BPY又はZr-BPY MOLの調製:20 mLガラスバイアルに2.5 mLのHfCl4溶液[N、N-ジメチルホルムアミド(DMF)中に5.60 mg/mL]又は2.5 mLのZrCl4溶液(DMF中4.07 mg/mL)、2.5 mLのH3BPY溶液(DMF中5 mg/mL)、0.5 mLのギ酸、及び0.75 mLの水が加えられた。反応混合物が120℃のオーブンで24時間保持された。白色沈殿物が遠心分離により収集され、DMF及びエタノールで洗浄された。
データ収集:X線吸収データは、アルゴンヌ国立研究所(米国イリノイ州ルモント)のAdvanced Photon Source(APS)のBeamline 10-BM-A、Bで収集された。スペクトルは、透過モードのルテニウムKエッジ(edge)(22117 eV)又はイリジウムL3エッジ(11215 eV)で収集された。X線ビームは、Si(111)モノクロメータによって単色化され、ノイズレベル以下の高次高調波の寄与を減らすために50%離調された。金属ルテニウム又は白金箔標準がエネルギーキャリブレーションの基準として使用され、実験サンプルと同時に測定された。ルテニウムサンプルの場合、入射ビーム強度(I0)、透過ビーム強度(It)、及び参照(Ir)は、44% N2及び56% Ar、5%N2及び95% Ar、並びに 100% N2のガス組成の20 cm電離箱でそれぞ測定された。イリジウムサンプルの場合、入射ビーム強度(I0)、透過ビーム強度(It)、及び参照(Ir)は、96% N2 及び4% Ar、18% N2 及び82% Ar、並びに100% N2のガス組成の20 cm電離箱によって測定された。データは:-250~-30 eV(ステップサイズ10 eV、滞留時間(dwell time )0.25秒)、-30~-12 eV(ステップサイズ5 eV、滞留時間0.5秒)、-12~30 eV (ルテニウムサンプルの場合は1.1 eVステップサイズ、イリジウムサンプルの場合は0.6 eVステップサイズ、滞留時間1秒)、30 eVから6Å-1(0.05Å-1のステップサイズ、滞留時間2 秒)、6Å-1~12Å-1(0.05Å-1ステップサイズ、滞留時間4秒)、12Å-1~15Å-1(0.05Å-1ステップサイズ、滞留時間8秒)の6つの領域で収集された。各サンプルについて、室温で複数のX線吸収スペクトルが収集された。サンプルは粉砕され、ポリエチレングリコール(PEG)と混合され、6連(shooter)のサンプルホルダーに詰められて、適切な吸収長(absorption length)が達成された。Ir L3-エッジ(11215 eV)とHf L1-エッジ(11271 eV)の間のエネルギーが類似しているため、Hf-BPY-IrではなくZr-BPY-IrのXASデータが収集された。
表1.Zr-BPY-Ir及びH3BPY-IrのEXAFSフィッティングパラメータの概要
複数のMOLサンプル(Hf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru、Zr-BPY-Ir、及びZr-BPY-Ru)は、25μMのRNOと10 mMのヒスチジンの存在下で水に懸濁された。各MOL懸濁液の濃度は、Ir又はRuに基づいて10μMであった。溶液は、可視光照射又はX線照射のために1ドラム(dram)のバイアルに移された。可視光の照射では、複数のMOLは450 W Xeランプで400 nmカットオフ(ロングパス)フィルタ(350 mW/cm2)で1、2、3、5、7、及び10分間照射された。X線照射では、複数のMOLは1、2、4、又は8 GyのX線線量(225 KVp、13 mA)が与えられた。溶液のUV-vis吸収スペクトルは、分光光度計によって取得された。440 nmでのRNOピーク吸光度の差[Δ(OD)]は、コントロールカーブ(照射なし)からサンプルカーブの読み取り値を引くことで計算された。
表3.PDTの線形フィット結果(Y = AX + B)
Hf-BPY、Hf-BPY-Ir、及びHf-BPY-Ruの細胞取り込みがCT26細胞で評価された CT26細胞が6ウェルプレートに5×105/ウェルで播種され、24時間培養された。Hf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru、及びHf-BPYがHf濃度50μMで細胞に添加された。1、4、8、及び24時間のインキュベーション後、細胞が収集され、血球計数器でカウントされた。細胞は、マイクロ波反応器(CEM Corporation、マシューズ、ノースカロライナ州、アメリカ合衆国)で濃硝酸にて消化され(digested)、金属濃度がICP-MS(Agilent Technologies、サンタクララ、カリフォルニア州、アメリカ合衆国)で決定された。
X線照射時のHf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru、Hf-BPY、Zr-BPY-Ir、Zr-BPY-Ru、及びZr-BPYの細胞毒性が、2つの異なるマウス大腸がん(colorectal adenocarcinoma)細胞株である、CT26及びMC38に対して評価された。暗細胞毒性は、X線照射なしで最初にテストされた。複数のMOLは、それぞれIr、Ru、又はBPYに基づく0~100μMの範囲の、さまざまな濃度で細胞とともに8時間培養された。次いで、細胞培養培地が新鮮な培地と交換され、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェン-イル-)-2H-テトラゾリウムMTSアッセイ(Promega Corporation、マディソン、ウィスコンシン、アメリカ合衆国)による細胞生存率の決定の前に、細胞がさらに72時間培養された。細胞生存率は、2Gyの固定X線照射線量で調べられた。照射には、250 kVp及び15 mA電流のX線ビームが使用された。細胞生存率は、Ir、Ru、又はBPYに基づく20μMの複数の固定Hf-MOL濃度で、及びさまざまなX線線量でもテストされた。
生細胞における1O2生成は、一重項酸素センサーグリーン(SOSG、Life Technology、米国)によって検出された CT26細胞が3.5 cmペトリ皿に播種され、12時間培養された。次に、培養培地が1μMのSOSGを含む新鮮な培地と交換され、細胞がSOSGで前処理された。30分間の培養後、細胞がPBSで3回洗浄されて過剰のSOSGを除去された。細胞は、20μMの配位子濃度の複数のHf-MOL又は配位子とともにPBS内で8時間培養された後、PBSで3回洗浄されて過剰な複数のMOL又は配位子が除去された。X線照射は2 Gy(250 kVp、15 mA、1 mm Cuフィルタ)の線量で細胞に適用された。共焦点レーザー走査顕微鏡法(CLSM; FV1000レーザー走査共焦点顕微鏡、オリンパス株式会社、東京、日本)が使用され、細胞内の緑色蛍光を検出することにより、生細胞内で生成された1O2が可視化された。
Hf-BPY-Ir及びHf-BPY-Ruのインビボでの抗癌効果は、CT26又はMC38腫瘍を有するマウスへの腫瘍内注射により評価された。腫瘍の体積が100-150 mm3に達したとき、10μMの光増感剤濃度の複数のMOLが腫瘍内に注入され、その後、連続した日にCT26モデルでは合計5画分、MC38モデルでは10画分にて、1 Gy/画分(120 kVp、20 mA、2 mm-Cuフィルタ)の線量で毎日X線が照射された。腫瘍の大きさが毎日ノギスで測定され、腫瘍の体積が(幅2×長さ)/ 2で推定された。18日目にすべてのマウスが屠殺され、切除した腫瘍の写真が撮影され、秤量された。全身毒性の指標として、各グループの体重がモニターされた。
表5.CT26又はMC38腫瘍を有するマウスの治療終了時の腫瘍重量の統計分析。
実施例1の説明
上述の実施例1に記載したように、複数のHf-BPY-Ir及びHf-BPY-Ru MOLは合成後メタル化法(postsynthetic metalation)により合成された。4',6'-ジベンゾアート-[2,2'-ビピリジン]-4-カルボン酸(H3BPY)が図3Aに示すように合成され、N、N-ジメチルホルムアミド(DMF)中のHfCl4、ギ酸、及び水で処理され、Hf-BPY MOLを白色沈殿物として得た後、DMFで2回、エタノールで1回洗浄された。ギ酸とH2Oの量を最適化することにより、透過型電子顕微鏡(TEM)で検証されたように、Hf-BPYのサイズが直径約500 nmに制御できた。Hf-BPYが[Ir(ppy)2Cl]2 又は Ru(bpy)2Cl2で処理(treat)され、Hf-BPY-Ir又はHf-BPY-Ru MOLをオレンジ又は茶色沈殿物として得た。 Hf-BPYの2次元構造により、bpy配位サイトは非常にアクセスしやすく、効率的な合成後メタル化をもたらす。誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)で測定されたように、Ir及びRuの充填(load)は、Hf-BPY-Ir及びHf-BPY-Ruでそれぞれ67%及び59%と決定された。
Hf12-QPDC-Ru MOLの合成と特性評価
Hf12-DBP-Pt nMOFの合成と特性評価
Oxa@Hf12-DBP-Ptの調製:4 mLのガラスバイアルに、1 mLのオキサリプラチン溶液(水中0.4 mg/mL)と3.6 mgのHf12-DBP-Pt nMOFが加えられた。反応混合物が室温で12時間撹拌されて、oxa@Hf12-DBP-Ptを得た。赤色沈殿物が遠心分離により収集され、水で2回洗浄された。Hf12-DBP-Pt nMOFに対するオキサリプラチンの重量比は、ICP-MSにより0.102と決定された。(nMOF mgあたりオキサリプラチン0.101 mg)。オキサリプラチンのカプセル化効率は91.5%である。
透析バッグに1 mLのoxa@Hf12-DBP-Pt懸濁液(1 mLの6 mM PBS中、3.96 mg のoxa@Hf12-DBP-Pt、 0.36 mgオキサリプラチン+ 3.6 mg のHf12-DBP-Ptを含む)が加えられた。次に、37℃で攪拌しながら、透析バッグが、200 mLの6 mM PBSを含む500 mLビーカーに入れられた。さまざまな時点(0分、5分、15分、30分、1時間、3時間、5時間、8時間、24時間、48時間、72時間)でビーカーから1 mLの溶液が収集され、オキサリプラチン含有量がICP-MSによって決定された。 Oxa@Hf12-DBP-Ptからのオキサリプラチンの放出プロファイルが図10に示される。
Hf6-QPDC-Ir, Hf12-QPDC-Ir,及びPOM@Hf12-QPDC-Irの合成と特性評価
Hf6-QPDC-Ir nMOF:ビス(4-フェニル-2-ピリジン)(5,5'-ジ(4-カルボキシル-フェニル)-2,2'-ビピリジン)イリジウム(III)塩化物(H2QPDC-Ir)が前述のように合成された。Wang et al、2012を参照のこと。4mLのガラスバイアルに、0.5 mLのHfCl4溶液(DMF中2.0 mg/mL)、0.5 mLのH2QPDC-Ir溶液(DMF中、5.8 mg/mL)、40μLの酢酸が加えられた。反応混合物が70℃のオーブンで3日間保持された。オレンジ色の沈殿物が遠心分離によって収集され、DMF、1%トリメチルアミン/エタノール溶液、及びエタノールで洗浄された。TEM画像は、Hf12-QPDC-Irは約70 nmの直径の球状の形態であることを示した。 PXRDパターンは、Hf6-QPDC-IrがUniversitetet I Oslo(オスロ大学のノルウェー語)MOF構造(UiO-69)と同じ構造を持つことを示した。図13を参照のこと。Dai et al、2017も参照のこと。
POM@Hf12-QPDC-Ir@PEGの合成と特性評価
ステップa:前述のように、2-カルボキシエチル2-ピリジルジスルフィドが合成された。図14の上部及びHorikawa et al、2016を参照のこと。2,2'-ジピリジルジスルフィド(700 mg、3.1mmol)、3-メルカプトプロピオン酸(165 mg、1.5mmol)及び180μLのAcOHが5 mLのEtOHに懸濁された。反応混合物が室温で2時間撹拌された。粗生成物が塩基性Al2O3カラムクロマトグラフィー[DCM/EtOH(3/2 v/v)及びDCM/EtOH/AcOH(15/10/1 v/v/v)]で精製されて、無色の生成物(2-カルボキシエチル2-ピリジルジスルフィド)を得た。1H-NMR (500 HZ, DMSO-d6): δ=2.59 (t, 2H), 2.98 (t, 2H,), 7.23 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.4 (d, 1H).
HF12-QPDC-Ir-F 及び Hf6-BPY-Ir-F
HF12-QPDC-Ir-F 及び Hf6-BPY-Ir-Fの合成と特性評価:
Me2QPDC-Ir-F::Ir[dF(CF3)ppy]2Cl二量体[dF(CF3)ppy = 2-(2',4'-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン]及び4,4'-([ 2,2'-ビピリジン] -5,5'-ジイル)ジ安息香酸(H2QPDC)は、前述のように合成された。Lowry et al、2005;及び Zhang et al、2016を参照のこと。以下の模式図10に示すように、Ir[dF(CF3)ppy]2Cl二量体(595 mg、0.4mmol)、H2QPDC(318 mg、0.75mmol)、メタノール(20 mL)及びクロロホルム(20 mL)が200 mL厚壁密閉チューブに添加された。チューブが密閉され、120℃で2日間加熱された。溶液は加熱下で徐々に透明になった。周囲温度まで冷却した後、溶媒が減圧下で除去され、粗生成物がカラムクロマトグラフィー(SiO2, CHCl3/MeOH、10:1から5:1)で精製されて、淡黄色の固体(570 mg、 65%)の生成物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.34 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.67 (d d, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 2 H), 8.53 (d d, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.5 Hz, 2 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 8.10-8.08 (m, 4 H), 7.66 (s, 2 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.70 (d d d, J1 = 10.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, J3 = 2.5 Hz, 2 H), 5.70 (d d, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.5 Hz, 2 H), 3.95 (s, 6 H). 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ -62.72 (s, 6 H), -100.42 (d t, J1 = 12.2 Hz, J2 = 8.5 Hz, 2 H), -105.44 (t, J = 12.2 Hz, 2 H). C50H30F10IrN4O4 +([M - Cl-]+) のHRMS (ESI-FT) m/zの計算値1133.1731、実測値: 1133.1744.
Hf12-DBP-Pt nMOL
Hf12-DBP-Pt nMOLの合成と特性評価:
すべての特許、特許出願及びその出版物、科学雑誌記事、及びデータベースエントリを含むがこれらに限定されない、本書に記載されているすべての参考文献は、それらが方法論、技術、及び/又は本明細書で使用される組成物のため、又はそれらを教示する、補足、説明、背景の提供の範囲内で参照により,
全体が本明細書に組み込まれる。
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Claims (11)
- 金属有機層(MOL)であって、 前記MOLは、複数の金属系二次構成単位(SBU)及び複数の有機架橋配位子の周期的繰り返しを含み、 前記複数の有機架橋配位子が、5,15-ジ(p-ベンゾアート)ポルフィリン(DBP)であり、 前記複数のSBUの1又はそれ以上は、X線を吸収可能な金属イオンを含み、各SBUは、同一の前記有機架橋配位子への配位結合を介して少なくとも1つの他のSBUに結合され、 前記有機架橋配位子は光増感剤であり、 前記X線を吸収可能な前記金属イオンが、Hf、ランタニド金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb、及びBiからなる群から選択される1つの元素のイオンであり、 前記MOLが、3nm以下の厚さを有する、MOL。
- 前記金属イオンはHfイオンである、且つ/又は、前記複数のSBUの1又はそれ以上が、Hfオキソクラスタを含む、請求項1に記載のMOL。
- 前記HfオキソクラスタがHf12オキソクラスタ又はHf6オキソクラスタである、請求項2に記載のMOL。
- 前記DBPの窒素原子が金属イオンと錯体を形成する、請求項1に記載のMOL。
- 前記金属イオンは白金(Pt)イオンである、請求項4に記載のMOL。
- 前記MOLが1.2nm~3nmの厚さを有する、請求項1~5のいずれか一項に記載のMOL。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載のMOL、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 疾患の治療に用いるための、請求項1に記載のMOLであって、 前記治療は、前記MOLを対象に投与し、且つ、 前記対象の少なくとも一部を電離放射線エネルギー、X線に曝露することを含む、MOL。
- 疾患の治療に用いるための、請求項7に記載の医薬組成物であって、 前記治療は、前記医薬組成物を対象に投与し、及び、 前記対象の少なくとも一部を電離放射線エネルギー、X線に曝露することを含む、医薬組成物。
- 前記疾患が、頭部腫瘍、頸部腫瘍、乳がん、婦人科腫瘍、脳腫瘍、結腸直腸がん、肺がん、中皮腫、軟部組織肉腫、皮膚がん、結合組織がん、脂肪がん、胃がん、肛門生殖器がん、腎臓がん、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、中枢神経系がん、網膜がん、血液がん、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、リンパ系がん、及び膵臓がんからなる群から選択され、且つ/又は、 前記疾患が転移性がんであり、且つ/又は、 前記治療が、免疫療法剤、及び/又は、外科手術、化学療法、毒素療法、寒冷療法及び遺伝子療法からなる群から選択されるがん治療のような、追加の治療剤又は治療を前記対象に投与することをさらに含み、且つ/又は、 前記治療が、免疫療法剤を投与することをさらに含み、前記免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項8に記載のMOL。
- 前記疾患が、頭部腫瘍、頸部腫瘍、乳がん、婦人科腫瘍、脳腫瘍、結腸直腸がん、肺がん、中皮腫、軟部組織肉腫、皮膚がん、結合組織がん、脂肪がん、胃がん、肛門生殖器がん、腎臓がん、膀胱がん、結腸がん、前立腺がん、中枢神経系がん、網膜がん、血液がん、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、リンパ系がん、及び膵臓がんからなる群から選択され、且つ/又は、 前記疾患が転移性がんであり、且つ/又は、 前記治療が、免疫療法剤、及び/又は、外科手術、化学療法、毒素療法、寒冷療法及び遺伝子療法からなる群から選択されるがん治療のような、追加の治療剤又は治療を前記対象に投与することをさらに含み、且つ/又は、 前記治療が、免疫療法剤を投与することをさらに含み、前記免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
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