CN113754699A - 一种用于放射动力学的铱配合物聚集体药物及其制备方法 - Google Patents

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CN113754699A CN202111051904.3A CN202111051904A CN113754699A CN 113754699 A CN113754699 A CN 113754699A CN 202111051904 A CN202111051904 A CN 202111051904A CN 113754699 A CN113754699 A CN 113754699A
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Abstract

本发明公开了一种用于放射动力学的铱配合物聚集体药物及其制备方法，本发明通过将三价铱金属离子与各类环金属配体和二亚胺配体配位形成一系列铱配合物光敏剂，减少高Z原子和光敏剂之间的距离从而增加能量传递效率，实现X射线能量吸收于转化为一体；然后将其分散于水中形成药物聚集体实现更高的X射线能量吸收，提高药物的ROS产生能力，实现良好的放射动力学治疗。

Description

一种用于放射动力学的铱配合物聚集体药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及放射性医疗领域，具体涉及一种用于放射动力学的铱配合物聚集体药物及其制备方法。
背景技术
在全球范围内，放射治疗为人类抵御恶性肿瘤提供了很大的帮助。在众多高能粒子射线中，目前使用最多的仍然是传统的X射线。X射线作为一种电离辐射源，由于其穿透性深且辐射能量高，已广泛应用于临床治疗以提升患者生存率。
而由于人体病灶对X射线的吸收、散射等作用较弱，使得绝大部分的X射线能量穿出体外或被正常组织吸收。目前提升X射线利用率的主流方式是使用高Z介质的放疗增敏药物，例如使用包含铋、金、铂等高Z原子的纳米药物可以一定程度的增强放射治疗的疗效。同时人们研究了放疗增敏的机制并推出了“X-ray诱导能量传递理论”，理论认为放射物理增强分为I型(T1PE)和II型(T2PE)。过去认为，放疗增敏药物契合药物在X射线下直接产生ROS的T1PE机制，并且每增加1wt％(金/水)，会有1.4倍的放疗增强效应，这种增强效果十分有限，因此没有大规模的临床应用。
结合目前放射治疗的能量利用效率低，而且现有的放射动力学药物的结构与功能均不够完善等重大问题，研发出一体化的高X射线吸收、高能量传递效率、高ROS产生能力的放射动力学药物迫在眉睫。
发明内容
根据目前的医疗研究数据显示T1PE机制可能并非关键，T2PE才是放疗增强的真正关键。而T2PE物理增强与药物的几何形状高度相关，纳米尺寸的几何结构有助于在增敏药物附近产生高额的X射线能量沉积。与X射线之直接照射的高能光电子不同，增敏药物附近产生的能量沉积主要由低能光电子、二次电子和俄歇电子等组成，这有利于产生名为“放射动力学”的新型治疗方式。放射动力学是依靠高Z介质在吸收X射线能量产生的后将氧分子、水等转化为ROS的过程；或者将能量传递给附近的光敏剂分子，并通过光敏剂分子催化氧分子、过氧化氢等转化为ROS的过程。可以将这个过程理解为X射线诱导的光动力学。
有研究指出，分子内同时包含高Z元素和光敏剂的设计能导致更高的放射动力学效应，因为这种近距离的且固定的结合模式具备更稳定的能量供给通道和更高的能量传递效率。但是单纯的有机光敏剂分子无法有效吸收X射线能量，因此目前的放射动力学研究主要集中在构造高Z元素的无机纳米粒子再装载有机小分子光敏剂的模式上，载体吸收X射线产生的能量沉积被其体内的光敏剂使用并产生ROS。铱配合物作为一类光敏剂，分子内同时还包含高Z元素(金属元素铱)，符合分子内同时包含高Z元素和光敏剂的设计，但是由于铱元素所占比例较低，通常铱配合物基于T1PE的ROS产生量不高，因此被此前的研究者所忽略。通过研究发现，其在聚集体状态基于T2PE的ROS产生量会大大提高，因此能在水中产生光敏剂聚集体的铱配合物是设计新型高效的放射动力学药物的最优选择之一。
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，而提供一种结构设计合理的用于放射动力学的铱配合物聚集体药物。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种用于放射动力学的铱配合物聚集体药物，化学结构式如下：
Figure BDA0003253270450000021
其中，R1～R4独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、硝基、羟基、未取代的氨基、C1～C14烷基单或多取代的氨基、C3～C30的杂芳基单或多取代的氨基、C6～C30的芳基单或多取代的氨基、未取代或取代的C1～C14烷基、未取代或取代的C1～C14烷氧基、未取代或取代的C1～C14烷氧羰基、未取代或取代的C3～C30的杂芳基、未取代或取代的C6～C30的芳基、相邻的取代基成环中的任意一种；
X-为可选的外界的阴离子。
进一步的：R1～R4在环的任意位置。
本发明通过将三价铱金属离子与各类环金属(C^N)配体和二亚胺(N^N)配体配位形成一系列铱配合物光敏剂，减少高Z原子(能量供体)和光敏剂(能量受体)之间的距离从而增加能量传递效率，实现X射线能量吸收于转化为一体；然后将其分散于水中形成药物聚集体实现更高的X射线能量吸收，提高药物的ROS产生能力，实现良好的放射动力学治疗。
一种上述铱配合物聚集体药物的制备方法：
步骤一：C^N配体与三价铱金属离子配位形成桥氯铱配合物；
步骤二：桥氯铱配合物与含羧基的N^N配体配位形成环金属铱配合物光敏剂；
步骤三：将药物粉末分散于水溶液中。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1、由于将高Z原子和光敏剂集合在同一分子中，所提供药物的X射线能量吸收基与ROS产生基之间的距离在化学键级别，当用于放射动力学治疗时可将吸收的X射线能量直接传递给ROS产生基，因而提升了能量传递效率。
2、本发明巧妙地将小分子光敏剂构造成药物聚集体，所提供的聚集体药物的基于T2PE机制的ROS产生被大大提升，实现了单纯铱配合物光敏剂用于放射动力学药物从无到有的跨越。
附图说明
图1是本发明实施例放射动力学药物Ir-1的制备的化学反应式。
图2是本发明实施例放射动力学药物Ir-2的制备的化学反应式。
图3是本发明实施例放射动力学药物Ir-3的制备的化学反应式。
图4是本发明实施例放射动力学药物Ir-4的制备的化学反应式。
图5是本发明实施例放射动力学药物Ir-5的制备的化学反应式。
图6是本发明实施例放射动力学药物Ir-6的制备的化学反应式。
图7是本发明实施例铱配合物聚集体药物在缓冲溶液中的粒径分布图
图8是本发明实施例铱配合物聚集体药物在缓冲溶液中受X射线照射与否的羟基自由基生成情况图。
图9是本发明实施例中不存在任何铱配合物聚集体药物的缓冲溶液在受X射线照射与否的羟基自由基生成情况。
图10是本发明实施例放射动力学药物Ir-1～Ir-6在X射线照射(2Gy)与否下对4T1.2细胞的活性抑制结果图。
图11是本发明实施例放射动力学药物(Ir-4)在荷瘤小鼠模型上的基于放射动力学的抗肿瘤治疗能力对照图
具体实施方式
下面结合附图并通过实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
本发明的一种实施方式，所述的用于放射动力学的铱配合物聚集体药物选自如下任意一种：
Figure BDA0003253270450000051
实施例1
本实施例涉及本发明涉及的放射动力学药物Ir-1的制备，其具体的化学反应式如图1所述其中具体步骤如下：
1、C^N配体-1的制备
将三苯胺-4-硼酸(5g,17.29mmol)、2-溴吡啶(2.73g,17.29mmol)、四(三苯基磷)化钯(0)(1.18g,1.02mmol)和碳酸钾(4.78g,34.59mmol)添加到100mL的1,4-二氧六环中，然后在氮气保护下回流搅拌24h。降至室温后倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1,v/v)，收集得到固体3.92g(产率：70.31％)。
2、桥氯铱配合物-1的制备
将C^N配体-1(1g,3.1mmol)和IrCl3水合物(60％Ir,474mg,1.47mmol)添加到20mL的H2O和60mL的2-甲氧基乙醇的混合溶剂中，然后在氮气保护下回流搅拌24h。降至室温后加入20mL的H2O，冰浴进一步降温直至产生大量黄色沉淀，过滤收集干燥后直接用于下一步反应。
3、放射动力学药物Ir-1的制备
将2,2'-联吡啶(182mg,1.17mmol)、桥氯铱配合物-1(1.01g,0.583mmol)溶解于45mL的2-甲氧基乙醇中。氮气气氛下回流反应24h后，降至室温后加入30mL饱和六氟磷酸钾水溶液，常温下反应6h后停止反应，倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯，收集得到黄色固体944mg(产率：71.00％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64(d,J＝8.1Hz,2H),8.18–8.09(m,4H),7.51–7.39(m,6H),7.38–7.30(m,2H),7.22–7.13(m,10H),7.04–6.96(m,12H),6.71(dd,J＝8.5,2.3Hz,2H),6.60–6.51(m,2H),5.77(d,J＝2.3Hz,2H)。
高分辨质谱实际检测：[M–PF6]+991.3098；
C56H42IrN6F6P理论计算：[M–PF6]+991.3095。
实施例2
本实施例涉及本发明涉及的放射动力学药物Ir-2的制备，其具体的化学反应式如图2所述，其中具体步骤如下：
1、C^N配体-2的制备
将三苯胺-4-硼酸(3.77g,13.04mmol)、2-溴-4-吡啶甲酸乙酯(3g,13.04mmol)、四(三苯基磷)化钯(0)(890mg,0.77mmol)和碳酸钾(7.23g,52.18mmol)添加到100mL的1,4-二氧六环和5mL的水的混合溶剂中，然后在氮气保护下回流搅拌24h。降至室温后倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1,v/v)，收集得到固体3.91g(产率：76.01％)。
2、桥氯铱配合物-2的制备
将C^N配体-2(1.59g,4.03mmol)和IrCl3水合物(60％Ir,616mg,1.91mmol)添加到20mL的H2O和60mL的2-甲氧基乙醇的混合溶剂中，然后在氮气保护下回流搅拌24h。降至室温后加入20mL的H2O，冰浴进一步降温直至产生大量棕黄色沉淀，过滤收集干燥后直接用于下一步反应。
3、放射动力学药物Ir-2的制备
将2,2'-联吡啶(122mg,0.78mmol)、桥氯铱配合物-2(791mg,0.39mmol)溶解于45mL的2-甲氧基乙醇中。氮气气氛下回流反应24h后，降至室温后加入30mL饱和六氟磷酸钾水溶液，常温下反应6h后停止反应，倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯，收集得到棕黄色固体720mg(产率：72.09％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝8.1Hz,2H),8.16(t,J＝7.4Hz,2H),8.08(d,J＝5.2Hz,2H),8.00(d,J＝1.3Hz,2H),7.56–7.46(m,4H),7.29(d,J＝6.1Hz,2H),7.18(dd,J＝8.6,7.2Hz,8H),7.05(dd,J＝6.1,1.7Hz,2H),6.98(dd,J＝11.1,4.3Hz,12H),6.73(dd,J＝8.6,2.3Hz,2H),5.65(d,J＝2.3Hz,2H),4.44(qd,J＝7.1,2.6Hz,4H),1.43(t,J＝7.1Hz,6H)。
高分辨质谱实际检测：[M–PF6]+1135.3512；
C62H50IrN6F6P理论计算：[M–PF6]+1135.3517。
实施例3
本实施例涉及本发明涉及的放射动力学药物Ir-3的制备，其具体的化学反应式如图3所述，其中具体步骤如下：
1、放射动力学药物Ir-3的制备
将2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(122mg,0.816mmol)、桥氯铱配合物-2(791mg,0.408mmol)溶解于45mL的2-甲氧基乙醇中。氮气气氛下回流反应24h后，降至室温后加入30mL饱和六氟磷酸钾水溶液，常温下反应6h后停止反应，倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯，收集得到棕黄色固体720mg(产率：67.00％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝8.1Hz,2H),8.16(t,J＝7.4Hz,2H),8.08(d,J＝5.2Hz,2H),8.00(d,J＝1.3Hz,2H),7.56–7.46(m,4H),7.29(d,J＝6.1Hz,2H),7.18(dd,J＝8.6,7.2Hz,8H),7.05(dd,J＝6.1,1.7Hz,2H),6.98(dd,J＝11.1,4.3Hz,12H),6.73(dd,J＝8.6,2.3Hz,2H),5.65(d,J＝2.3Hz,2H),4.44(qd,J＝7.1,2.6Hz,4H),1.43(t,J＝7.1Hz,6H)。
高分辨质谱实际检测：[M–PF6]+1135.3512；
C62H50IrN6F6P理论计算：[M–PF6]+1135.3517。
实施例4
本实施例涉及本发明涉及的放射动力学药物Ir-4的制备，其具体的化学反应式如图4所述，其中具体步骤如下：
1、C^N配体-3的制备
将苯硼酸(1.13g,9.26mmol)、2-溴-4-吡啶甲酸甲酯(2g,9.26mmol)、四(三苯基磷)化钯(0)(640mg,0.55mmol)和碳酸钾(5.12g,37.04mmol)添加到100mL的1,4-二氧六环中，然后在氮气保护下回流搅拌18h。降至室温后倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1,v/v)，收集得到固体1.51g(产率：76.47％)。
2、桥氯铱配合物-3的制备
将C^N配体-3(1.01g,4.74mmol)和IrCl3水合物(60％Ir,764mg,2.37mmol)添加到20mL的H2O和60mL的2-甲氧基乙醇的混合溶剂中，然后在氮气保护下回流搅拌24h。降至室温后加入20mL的H2O，冰浴进一步降温直至产生大量橙红色沉淀，过滤收集干燥后直接用于下一步反应。
3、放射动力学药物Ir-4的制备
将2,2'-联吡啶(177mg,1.14mmol)、桥氯铱配合物-3(743mg,0.57mmol)溶解于45mL的2-甲氧基乙醇中。氮气气氛下回流反应24h后，降至室温后加入30mL饱和六氟磷酸钾水溶液，常温下反应6h后停止反应，倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯，收集得到橙红色固体700mg(产率：66.88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝1.7Hz,2H),7.98(t,J＝2.4Hz,2H),7.78(dd,J＝9.8,3.9Hz,4H),7.62(d,J＝6.4Hz,2H),7.56(dd,J＝6.0,1.8Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,2H),6.96–6.89(m,2H),6.87(dd,J＝6.4,2.5Hz,2H),6.26(d,J＝7.5Hz,2H),4.10(d,J＝1.8Hz,6H),3.99(s,6H)。
实施例5
本实施例涉及本发明涉及的放射动力学药物Ir-5的制备，其具体的化学反应式如图5所述，其中具体步骤如下：
1、C^N配体-4的制备
将苯硼酸(1.06g,8.70mmol)、2-溴-4-吡啶甲酸乙酯(2g,8.70mmol)、四(三苯基磷)化钯(0)(600mg,0.52mmol)和碳酸钾(4.81g,34.8mmol)添加到100mL的1,4-二氧六环中，然后在氮气保护下回流搅拌18h。降至室温后倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1,v/v)，收集得到固体1.48g(产率：74.85％)。
2、桥氯铱配合物-4的制备
将C^N配体4(1.02g,4.49mmol)和IrCl3水合物(60％Ir,722mg,2.24mmol)添加到20mL的H2O和60mL的2-甲氧基乙醇的混合溶剂中，然后在氮气保护下回流搅拌24h。降至室温后加入20mL的H2O，冰浴进一步降温直至产生大量橙红色沉淀，过滤收集干燥后直接用于下一步反应。
3、放射动力学药物Ir-5的制备
将2,2'-联吡啶(171mg,1.10mmol)、桥氯铱配合物-5(748mg,0.55mmol)溶解于45mL的2-甲氧基乙醇中。氮气气氛下回流反应24h后，降至室温后加入30mL饱和六氟磷酸钾水溶液，常温下反应6h后停止反应，倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯，收集得到橙红色固体720mg(产率：69.20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,2H),7.99(d,J＝2.5Hz,2H),7.77(dd,J＝10.9,7.0Hz,4H),7.62(d,J＝6.4Hz,2H),7.57(dd,J＝6.1,1.8Hz,2H),7.06(dd,J＝11.0,4.0Hz,2H),6.92(td,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.87(dd,J＝6.4,2.5Hz,2H),6.27(d,J＝7.1Hz,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,4H),4.11(s,6H),1.42(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例6
本实施例涉及本发明涉及的放射动力学药物Ir-6的制备，其具体的化学反应式如图6所述，其中具体步骤如下：
1、C^N配体-5的制备
将苯硼酸(998mg,8.19mmol)、2-溴-4-吡啶甲酸丙酯(2g,8.19mmol)、四(三苯基磷)化钯(0)(570mg,0.49mmol)和碳酸钾(4.53g,32.76mmol)添加到100mL的1,4-二氧六环中，然后在氮气保护下回流搅拌18h。降至室温后倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1,v/v)，收集得到固体1.62g(产率：81.98％)。
2、桥氯铱配合物-5的制备
将C^N配体-5(1.59g,6.59mmol)和IrCl3水合物(60％Ir,1.06g,3.29mmol)添加到20mL的H2O和60mL的2-甲氧基乙醇的混合溶剂中，然后在氮气保护下回流搅拌24h。降至室温后加入20mL的H2O，冰浴进一步降温直至产生大量橙红色沉淀，过滤收集干燥后直接用于下一步反应。
3、放射动力学药物Ir-6的制备
将2,2'-联吡啶(204mg,1.31mmol)、桥氯铱配合物-5(921mg,0.65mmol)溶解于45mL的2-甲氧基乙醇中。氮气气氛下回流反应24h后，降至室温后加入30mL饱和六氟磷酸钾水溶液，常温下反应6h后停止反应，倒入H2O中用二氯甲烷萃取三次保留有机相，旋干后沉淀于100–200目硅胶柱层析进行提纯，收集得到橙红色固体700mg(产率：54.87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,2H),7.99(d,J＝2.5Hz,2H),7.77(dd,J＝10.9,7.0Hz,4H),7.62(d,J＝6.4Hz,2H),7.57(dd,J＝6.1,1.8Hz,2H),7.06(dd,J＝11.0,4.0Hz,2H),6.92(td,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.87(dd,J＝6.4,2.5Hz,2H),6.27(d,J＝7.1Hz,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,4H),4.11(s,4H),1.42(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例7
铱配合物聚集体药物在缓冲溶液中的粒径分布验证，具体实施步骤为：分别配置含50μM实施例1至实施例6所述放射动力学药物Ir-1～Ir-6的醋酸盐缓冲溶液(pH＝5.2，含5％的DMSO)各一份；用动态光散射激光粒度仪测试这些溶液中粒子的粒径分布。
图7为用于放射动力学的铱配合物聚集体药物在缓冲溶液中的粒径分布，如图所示，实施例1至实施例6所述放射动力学药物Ir-1～Ir-6在缓冲溶液中均以聚集体形式存在，表现为Z-均粒径分别为747、621、221、123、106、45nm。本发明中的放射动力学药物聚集体的粒径大小可通过调节铱配合物放射动力学药物的配体极性来进行调整。
实施例8
铱配合物放射动力学药物产生能力验证，具体实施步骤为：
1、分别配置含5μM实施例1至实施例6所述放射动力学药物Ir-1～Ir-6的醋酸盐缓冲溶液(pH＝5.2，含5％的DMSO)各两份；在每份溶液中分别加入终浓度为100μM的过氧化氢，然后再分别加入终浓度为0.1mg/mL的3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)，过氧化氢用于模拟肿瘤微环境的高浓度过氧化氢环境，TMB用于捕捉溶液中产生的羟基自由基，表现为紫外吸收的增强；另配置二份不包含任何放射动力学药物但包含100μM的过氧化氢和0.1mg/mL的TMB的溶液；
2、将步骤1所配置的所有溶液的其中一份溶液放置于暗处5min，另一份溶液接受X光照射(4Gy，照射时间约75s)，并立即分别测试两份溶液的紫外吸收光谱。
图8为用于放射动力学的铱配合物聚集体药物在缓冲溶液中受X射线照射与否的羟基自由基生成情况，如图所示放射动力学药物Ir-1～Ir-6均表现出在X射线照射下产生更多羟基自由基导致溶液吸收增强，其中Ir-1～Ir-6照射前后的羟基自由基产量分别提升了8、6、8、58、33、19倍。而不包含任何放射动力学药物的溶液未见明显的吸收增强(图9)。
此实验证明本发明的铱配合物放射动力学药物可在X射线照射下产生大量ROS可用于杀伤肿瘤细胞。
实施例9
放射动力学药物对细胞的活性抑制结果验证，具体实施步骤为：
1、分别配置含50μM实施例1至实施例6所述放射动力学药物Ir-1～Ir-6的醋酸盐缓冲溶液(pH＝5.2，含5％的DMSO)，并用DMEM培养基梯度稀释成0.2、0.5、1、2、5、10μM。
2、4T1.2细胞以每孔5×103个细胞的浓度被接种于两块96孔细胞培养板中，并在100μL的DMEM培养基中培养24h。随后细胞培养基被替换为步骤1所配置的培养基，并孵育24h。孵育结束后用PBS清洗细胞三遍去除培养基和未入胞的材料。
3、将其中一块培养板置于X射线下照射(2Gy)而另一块不作任何处理，细胞再次培养24h并被CCK-8染色后，使用酶标仪进行检测并计算细胞活性。
图10是上述操作中所述放射动力学药物Ir-1～Ir-6在X射线照射(2Gy)与否下对4T1.2细胞的活性抑制结果。如图所示，即使在10μM的Ir-1～Ir-6作用下，所有组的细胞均未见明显的活性抑制，而在X射线照射后，细胞出现药物浓度依赖的活性下降；
比较各图可以看出Ir-1～Ir-6对肿瘤细胞的放射动力学杀伤力比较相似，其IC50均在同一个数量级，Ir-1～Ir-6的具体的IC50值分别为2.85、3.53、5.20、3.21、2.13、2.83μM，极低的IC50值证明实施例1至实施例6所合成的放射动力学药物Ir-1～Ir-6均可用于增强X射线对肿瘤细胞的杀伤。
实施例10
基于Ir-1～Ir-6均具备对肿瘤细胞的放射动力学杀伤能力，但疗效近似。因此本实施例仅随机选择其中的Ir-4进行荷瘤小鼠模型的放射动力学治疗验证，Ir-4在小鼠模型上的治疗结果可以类推到Ir-1～Ir-6中的其他药物上。
具体实施步骤如下：
1、将4T1.2肿瘤细胞皮下接种于BALB/c小鼠，待肿瘤生长到约70mm3后作为本实施例的放射动力学治疗的动物模型。将小鼠分成四组，分别命名为Control、X-ray、Ir-4、Ir-4+X-ray，每组五只小鼠。
2、将实施例4所述的放射动力学药物Ir-4配置成0.5mM的醋酸盐缓冲溶液(pH＝5.2，含5％的DMSO)，分别对Ir-4和Ir-4+X-ray组的所有小鼠瘤内注射50μL的Ir-4醋酸盐缓冲溶液，其他组小鼠注射空白醋酸盐缓冲溶液作为对照。
3、注射半小时后，将X-ray和Ir-4+X-ray组的所有小鼠暴露于X射线下(6Gy)，然后每隔两天测量所有组别的小鼠肿瘤的尺寸并计算其肿瘤体积。
如图11所示为放射动力学药物(Ir-4)在荷瘤小鼠模型上的基于放射动力学的抗肿瘤治疗能力。其中X射线照射剂量为6Gy；t检验(**代表P<0.01，***代表P<0.001)。仅注射生理盐水的Control组小鼠肿瘤快速生长，16天后，肿瘤的体积增加到最初的4～5倍。仅注射Ir-4药物的小鼠肿瘤也表现出与Control相似的肿瘤增长速度。X-ray组的小鼠肿瘤的生长得到了一定的抑制，这得益于X射线对肿瘤细胞的杀伤作用。最重要的是Ir-4+X-ray组，肿瘤的生成得到了有效的抑制，16天后肿瘤的体积缩小了88％，与其他组别存在显著性差异。与X-ray组相比，Ir-4+X-ray组的突出的治疗效果归因于Ir-4药物的优秀的放射动力学治疗能力。
本说明书中所描述的以上内容仅仅是对本发明所作的举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明说明书的内容或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种用于放射动力学的铱配合物聚集体药物，其特征在于：化学结构式如下：
Figure FDA0003253270440000011
其中，R1～R4独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、硝基、羟基、未取代的氨基、C1～C14烷基单或多取代的氨基、C3～C30的杂芳基单或多取代的氨基、C6～C30的芳基单或多取代的氨基、未取代或取代的C1～C14烷基、未取代或取代的C1～C14烷氧基、未取代或取代的C1～C14烷氧羰基、未取代或取代的C3～C30的杂芳基、未取代或取代的C6～C30的芳基、相邻的取代基成环中的任意一种；
X-为可选的外界的阴离子。
2.根据权利要求1所述的用于放射动力学的铱配合物聚集体药物，其特征在于：R1～R4在环的任意位置。
3.一种权利要求1-2任一所述的铱配合物聚集体药物的制备方法：其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：C^N配体与三价铱金属离子配位形成桥氯铱配合物；
步骤二：桥氯铱配合物与含羧基的N^N配体配位形成环金属铱配合物光敏剂；
步骤三：将药物粉末分散于水溶液中。
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