CN105377862A - 用作光动力化合物的金属基配合物及其用途 - Google Patents

用作光动力化合物的金属基配合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明的合成物包括金属基配合物，是优选可调的光动力化合物。所述合成物和配合物用作治疗剂和体内诊断剂以治疗或预防与过度增殖细胞相关的疾病例如癌症。本发明所述合成物和配合物还能够破坏病毒和微生物细胞，例如细菌、真菌和原生动物。所述合成物和配合物还能够以其他方式调节细胞功能。

Description

用作光动力化合物的金属基配合物及其用途
技术领域
本发明涉及用作治疗剂和诊断剂的金属基配合物。本发明进一步涉及经紫外光到红外光(UV-IR)，尤其是近红外光激活的，用作治疗剂和诊断剂的光动力化合物。具体地，本发明提供了可调金属基光动力化合物，即源自有机配体的配合物。所述光动力化合物可通过光激活以破坏不需要的细胞，例如过度增殖细胞和微生物细胞。所述光动力化合物也可通过光激活以破坏病毒。
背景技术
目前光动力疗法(PDT)是对治疗与过度增殖细胞相关的疾病例如癌症以及非恶性病变研究的一个活跃领域。对用于光动力疗法(PDT)的新光动力化合物(PDCs)的研发已经越来越专注于源自金属例如钌和铑的金属超分子复合物。对用于PDT的新光敏剂正在进行的研究源于与传统有机卟啉例如光敏素相关的限制，传统有机卟啉必须用相对较短波长的光激活并且在缺氧环境中不起作用。通过引入具有低3MMCT(金属-金属间电荷转移)激发态的混合金属复合物，已经对克服这些限制取得显著进展。然而，至今，金属基光动力化合物的报道有限，能够提供用于治疗与过度增殖细胞相关的疾病例如癌症以及非恶性病变的光动力疗法。
长期以来，人们迫切需要用作既可缓解疾病又可有效治疗患有因过度增殖细胞引起的疾病例如癌症的PDT光敏剂的新光动力化合物(PDCs)。同时，长期以来，人们迫切需要用作体内诊断剂的新PDCs。本发明解决了对研发用作缓解疾病并且可有效治疗患有因过度增殖细胞引起的疾病例如癌症的PDT光敏剂的新型PDCs的需要问题。本发明还解决了对用作体内诊断剂的新PDCs的长期需要问题。
本文引用的所有参考文献均以引用的方式整体并入本文。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物，
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
M在每次出现时独立地选自由锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂、钯、钒、铬、钨、锝和铜组成的群组；
X选自由Cl-、PF6 -、Br-、BF4 -、ClO4 -、CF3SO3 -和SO4 -2组成的群组；
n＝0、1、2、3、4或5；
q在每次出现时独立地为0、1或2；
y在每次出现时独立地为0、1或2；
z在每次出现时独立地为1、2或3；
Lig1为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由
组成的群组；
Lig2为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由
组成的群组；
Lig3为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由 组成的群组。
R1选自由氢、任选取代的苯基、任选取代的芳基、任选取代杂环芳基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-噻唑、2-吡咯基、2-呋喃基
组成的群组；
u为一个整数；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k和R2l在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、CO2R5、CONR6 2、NR7 2、硫酸酯、磺酸酯、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的群组；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的苯基和CO2R8组成的群组；
R4a、R4b和R4c在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C1-6环烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、CO2R5、CONR6 2、NR7 2、硫酸酯、磺酸酯、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的群组；
噻吩环上的R4a和R4b在每次出现时和与之结合的原子一起形成具有含2个氧原子在内6个环原子的任选取代的环；
R5在每次出现时独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R7在每次出现时独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R8在每次出现时独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
式(I)新型化合物中排除具有结构的化合物。
本发明的化合物包括具有式(II)的化合物，
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物包括具有式(III)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物包括具有式(IV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物包括具有式(V)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物包括具有式(VI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物；
M1和M2在每次出现时独立地选自由锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂、钯、钒、铬、钨、锝和铜组成的群组；
p在每次出现时独立地为0、1或2，且p仅一次出现时不得为零。
A2选自由 组成的群组。
T为一个整数。
本发明的化合物也包括具有式(VII)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物也包括具有式(VIIa)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
A3选自由 组成的群组。
其中A3为一种桥接配体，与M1结合，形成一个双齿配体，且与M2结合，形成一个双齿配体。
本发明的化合物也包括具有式(VIIb)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物也包括具有式(VIIc)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物也包括具有式(VIId)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物
本发明的化合物也包括具有式(VIIe)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物也包括具有式(VIIf)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明进一步涉及包含下列成分的化合物：
有效量的根据本发明所述的一种或多种化合物和一种赋形剂。
本发明还涉及一种使用本发明的化合物作为DNA结合剂的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂作为DNA结合剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为核酸结合剂的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂作为核酸结合剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为蛋白结合剂的方法。.
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂作为蛋白结合剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为DNA切割剂的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂作为DNA切割剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为DNA缩合剂的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂作为DNA缩合剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为产生DNA光开关效应的试剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物和赋形剂作为产生DNA光开关效应的试剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物和赋形剂作为可在I型光学处理中起作用的光敏剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为可在I型光学处理中起作用的光敏剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物和赋形剂作为可在II型光学处理中起作用的光敏剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为可在II型光学处理中起作用的光敏剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为可在I型和II型光学处理中起作用的光敏剂的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂作为可在I型和II型光学处理中起作用的光敏剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物破坏不需要的细胞，包括过度增殖细胞和微生物细胞的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物破坏病毒的方法。
本发明还涉及一种使用光作为激活因子，使用本发明所述的化合物破坏不需要的细胞，包括增殖细胞和微生物细胞的方法。
本发明还涉及一种使用光作为激活因子，使用本发明所述的化合物破坏病毒的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂破坏不需要的细胞，包括增殖细胞和微生物细胞的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂破坏病毒的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物破坏细胞，包括细菌真菌和原生动物的方法。
本发明还涉及一种使用光作为激活因子，使用本发明所述的化合物破坏细胞，包括细菌真菌和原生动物的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂破坏细胞，包括细菌真菌和原生动物的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物诱导细胞，包括过度增殖细胞凋亡的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂诱导细胞，包括过度增殖细胞凋亡的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物在细胞，包括过度增殖细胞中赋予DNA交联的方法。
本发明还涉及一种使用根据本发明所述的化合物和赋形剂在细胞，包括过度增殖细胞中赋予DNA交联的方法。
本发明还涉及一种治疗或预防牵涉过度增殖细胞病因的疾病包括(例如)癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或合成物。
本发明还进一步涉及一种治疗或预防在其病因中具有过度增殖细胞的疾病，包括(例如)癌症的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的根据本发明所述的一种或多种化合物和赋形剂的合成物。
本发明还涉及一种治疗或预防在其病因中牵涉过度增殖细胞的疾病包括(例如)癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或合成物及细胞内还原剂例如谷胱甘肽。
本发明还涉及一种治疗或预防在其病因中牵涉过度增殖细胞的疾病，包括(例如)癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或合成物及赋形剂和细胞内还原剂例如谷胱甘肽。
本发明还涉及一种治疗或预防在其病因中牵涉过度增殖细胞的疾病包括(例如)癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或合成物及细胞内氧化剂例如氧气。
本发明还涉及一种治疗或预防在其病因中牵涉过度增殖细胞的疾病，包括(例如)癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或合成物及赋形剂和细胞内氧化剂例如氧气。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物，经细胞内发光或比色法作为体内诊断剂的方法。
本发明还涉及一种使用本发明所述的化合物作为免疫调节剂介导继发性肿瘤排斥的方法。
本发明进一步涉及一种制备本发明所述的化合物的方法。
阅读以下详细描述和所附权利要求，本发明及其主题、特征和优点将对本领域的普通技术人员而言显而易见。除非另有说明，本文的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另有说明，所有温度均按摄氏度(℃)计。引用的所有文件在相关部分中，以引用的方式并入本文；对任何文件的引用均不得解释为承认其是关于本发明的现有技术。
附图说明
将结合以下附图描述本发明，附图中同样的参考数字表示同样的元素，其中：
图1：本公开的代表性化合物实施例。
图2：利用JascoV530紫外-可见光谱仪和光谱管理软件测定的本公开的代表性化合物的紫外-近红外光吸收谱。
图3：光照射对40μMTLDOs14HCl2(U87细胞、常氧)PDT效果的影响。细胞用808-nm的光以递增次数照射产生90J·cm-2、400J·cm-2和600J·cm-2的光剂量，其数据表示为匹配对照组(无PS、无光)的百分比。从PDT总细胞杀伤量中减去暗毒性细胞杀伤量和光单独引起的细胞杀伤量计算PDT效果。
图4：源自金属基配合物的新PDCs高稳定性的实验证据：与临床PDT试剂氨基乙酰丙酸(ALA)对比，通过光漂白量化的光稳定性。在二甲基亚砜(DMSO)-水中溶解的13.9μMTLDOs14HCl2的光密度(OD)(归一化到时间零点)显示为808nm(三角形)和670nm(圆形)。以1.3μMPPIX(现有光敏剂ALA的光动力活性代谢物)的光漂白为参考(钻石形)。该光漂白记录照射时间为60分钟(525nm，78mW·cm-2)。
图5：TLDOs14HCl2高稳定性的实验证据：以两种不同光剂量(U87细胞，常氧)进行的40□MTLDOs14HCl2光漂白前后的有效PDT。“红外常氧”试验指利用预漂白(300J·cm-2808nm照射)或未经漂白的光敏剂，以808-nm光以400或600J·cm-2光剂量照射进行TLDOs14HCl2治疗的细胞，其数据表示为归一化的细胞杀伤量与对照组(无PS、无光照射)的百分比。从PDT总细胞杀伤量中减去暗毒性细胞杀伤量和光单独引起的细胞杀伤量计算PDT效果(黑柱)。“暗毒性”试验几乎未显示出细胞杀伤量，在图上也根本看不见。
图6：常氧(TLDOsH2BCl2、TLDOsH2IPCl2和TLDOs14HCl2)和缺氧(TLDOsh2bCl2>TLDOs14hCl2>TLDOsh2IPCl2)条件下体外PDT的实验证据。缺氧条件指含氧量约为0.1-0.5％的环境。TLDOs14HCl2(40μM)、TLDOsH2BCl2(160和320μM)、TLDOshH2IPCl2(100μM)和12.5mMALA(用作对氧气敏感的阳性对照)无光(灰柱)和有光(黑柱)对细胞杀伤量的影响表示为匹配对照组(无PS、无光)的百分比。光剂量：635nm，90J·cm-2。
图7：TLDOsh2IPCl2体外生成ROS的实验证据：存在NaN3(单态氧清除剂)和DMTU(羟基清除剂)的情况下U87系减少的细胞杀伤量，以及TLDOsh2IPCl2(40μM)和ALA(10mM)在无光(灰柱)和有光(黑柱)(存在羟基清除剂(DMTU，40mM)和单态氧清除剂(NaN3，2mM)的情况下，用635nm光、以90J·cm-2光剂量照射)条件下对U87细胞杀伤量的功效。PDT效果表示为匹配对照组(无PS、无光)的百分比，从PDT总细胞杀伤量中减去暗毒性细胞杀伤量和光单独引起的细胞杀伤量进行计算。
图8：通过PDT(TLDOs2IPCl2，808nm，600J·cm2)治疗BALB/c小鼠体内的皮下CT26.WT结直肠肿瘤。肿瘤大小：5.0*0.5mm；用药剂量：3mgkg-1；容积：100μL；注射时间：10μL/分钟。经过PDT治疗52天后，小鼠体内肿瘤消失并恢复健康。
图9：通过PDT抗癌治疗提高动物存活率的实验证据：通过PS加光照射进行治疗存活的动物仍有待进一步观察。TLDOsH2IP浓度：3mg.kg-1；光剂量(808nm，600J·cm-2)。
图10：本公开的深色素化合物的肿瘤潴留可用作比色指示剂以显示动物模型中存在肿瘤细胞。
图11：通过JascoV530紫外-可见光谱仪和光谱管理软件获取的通用结构【Os(biq)2(LL)】Cl2的光敏剂可见-近红外光吸收谱，其中biq＝2,2’-双喹啉、LL＝1,10-菲罗啉(TLDOsH2BCl2)、咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(TLDOsH2IPCl2)或2-(2”-噻吩)-咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(TLDOs1HCl2)。
图12：体外TLDOsH2BCl2不依赖氧的PDT效果的实验证据：存在NaN3(单态氧清除剂)的情况下U87系未受影响的细胞杀伤量、存在DMTU(羟基清除剂)的情况下U87系大幅减少的细胞杀伤量，以及TLDOsh2BCl2(90μM)和ALA(10mM)在无光(灰柱)和有光(黑柱)(存在羟基清除剂(DMTU，20-40mM)和单态氧清除剂(NaN3，2mM)的情况下，用635nm光、以90J·cm-2光剂量照射)条件下对U87细胞杀伤量的功效。PDT效果表示为匹配对照(无PS、无光)的百分比，从PDT总细胞杀伤量中减去暗毒性细胞杀伤量和光单独引起的细胞杀伤量进行计算。
图13：用于测定本公开的化合物的DNA结合常数的公式。
图14：本公开的化合物(TLDOsH2BCl2、TLDOsH2IPCl2、TLDOs1HCl2、TLDOs10HCl2和TLDOs14HCl2)的浓度依赖性在无光(虚线)和有光(实线)条件下对HL-60细胞体外PDT效果的影响。根据生产商说明书，通过阿尔玛蓝(AlamarBlue)检测试剂评价细胞的相对活力。PDT效果表示为相对于未经治疗的对照组的百分比。光剂量：白光(400-700nm)，100J·cm-2。
图15：光敏剂TLDOsH2IPCl2(a)和TLDOsH2BCl2(b)介导的耐甲氧金黄色葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)的光动力灭活(PDI)。使用TLDOsH2IPCl2和TLDOsH2BCl2在红光光源照射下，杀伤量的最大对数分别达到了5.2和4.6。
图16：患皮下结肠腺癌的小鼠模型经红光(635nm，100mW/cm2)照射进行TLDOsH2IPCl2介导PDT的KaplanMeier存活曲线。以190J/cm2或266J/cm2光剂量进行PDT治疗之前，给实验动物服药，包括用于对比的只接受光治疗或只接受光敏剂治疗的对照小鼠，剂量为3mg/kg(1/6MTD50)。
图17：用克雷伯氏肺炎杆菌(Kp)以及光敏剂(PS)TLDOsH2IPCl2和TLDOsH2BCl2进行的实验。杀伤量的最大对数达到：Kp(2IP，530nm)：4.8，Kp(H2B，530nm)：8。
具体实施方式
整篇说明中，将合成物描述为具有、包括或包含特定成分，或将工艺描述为具有、包括或包含特定工序时，考虑到了本教导的合成物也基本上由或由叙述的成分组成，并且考虑到本教导的工艺也基本上由或由叙述的工序组成。
在申请中，称元素或成分包括在叙述的元素或成分列表内和/或选自叙述的元素或成分列表时，应理解所述元素或成分可为叙述的元素或成分的任一种并且可选自由两种或多种叙述的元素或成分组成的群组。
除非另有特别说明，本文单数的使用包括复数(并且反之亦然)。此外，除非另有特别说明，当术语“约”用于量值之前时，本教导也包括了具体的量值本身。
还应当理解，在一些实施例中，步骤的顺序或执行某些操作的顺序并不重要，只要本教导仍然能够保持动作即可。此外，两个以上的步骤或操作可同时进行。
如本文所使用，术语“卤素”应指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用，除非另外指出，不管是单独使用还是用作取代基的一部分，“烷基”和“脂肪族”指具有1-20个碳原子或该范围内的任何数量，例如1-6个碳原子或1-4个碳原子的直链和支链碳链。碳原子的指定数字(例如，C1-6)应独立地指烷基部分中碳原子的数量或指含较大烷基的取代基的烷基部分。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可任选取代。取代的烷基的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基、3-羧丙基等。在有多高烷基的取代基例如(C1-6烷基)2氨基中，烷基可能相同或不同。
如本文所使用，术语“炔基”和“炔基”，不管是单独使用还是用作取代基的一部分，指具有2个或多个碳原子，优选2-20个的直链和支链碳链，其中烯基链在链中有至少一个双键而炔基链在链中有至少一个三键。烯基和炔基可任选取代。烯基的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也为2-甲基乙烯基)、异丙烯基(也为2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等。取代的烯基的非限制性实例包括2-氯乙烯基(也为2-氯乙烯)、4-羟基定烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(也为炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
如本文所使用，“环烷基”，不管是单独使用还是用作另一群组的一部分，均指包括环化烷基、烯基和炔基，例如具有3-14个环碳原子，优选3-7个或3-6个环碳原子，或甚至3-4个环碳原子并且任选含有一个或多个(例如，1、2或3个)双键或三键的含碳非芳香族环。环烷基可为单环(例如，环己基)或多环(例如，含稠环、桥环和/或螺环系)，其中所述碳原子位于环系内部或外部。环烷基的任何适合环位置均可与规定化学结构共价连接。环烷基环可任选取代。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、萘烷基、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢环戊二烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基、双环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括为双环烃环的碳环，其非限制性实例包括双环-[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”旨在包括具有规定数量的碳原子，经一种或多种卤素取代的支链和直链饱和脂肪烃基。卤代烷基包括全卤代烷基，其中烷基的所有氢均已经由卤素置换(例如，-CF3、-CF2CF3)。卤代烷基可任选经一个或多个除卤素外的取代基取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、全氟乙基和全氯乙基。
术语“烷氧基”指基团-O-烷基，其中所述烷基如上定义。烷氧基可能任选地取代。术语C3-C6环状烷氧基指含有3-6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环状烷氧基可能任选地取代。
术语“芳基”，不管是单独使用还是用作另一基团的一部分，均定义为6元不饱和、芳香族单环或指10-14原不饱和、芳香族多环。芳环可为(例如)苯环或萘环，各自经一个或多个能够置换一个或多个氢原子的部分任选取代。芳基的非限制性实例包括：苯基、亚萘-1-基、亚萘-2-基、4-氟苯基、2-羟苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙氨基)苯基、2-氰基苯基、2,6-二叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基亚萘-2-基、4,5-二甲氧基亚萘-1-基和6-氰基-亚萘-1-基。芳基还包括，例如，与一个或多个饱和或部分保护碳环(例如，双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基)稠合的苯环或萘环，其可在芳香族和/或饱和或部分饱和环的一个或多个碳原子处取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”指基团-烷基-芳基，其中所述烷基和芳基如本文所定义。本发明的芳烷基任选取代。芳基烷基的实例包括(例如)苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴甲基等。
术语“杂环状”和/或“杂环”和/或“杂环基”，不管是单独使用还是用作另一基团的一部分，本文均定义为具有3-20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中进一步地，包括杂原子的环为非芳香族。在包括2个或多个稠环的杂环基团中，未携带杂原子的环可为芳基(例如，吲哚啉基、四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基)。示例性杂环基团具有3-14个环原子，其中1-5个为独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中一个或多个N或S可经氧化。杂环基团可任选取代。
具有单环的杂环单元的非限制性实例包括：双吖丙啶基、氮丙啶基、尿唑基、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、氧杂噻唑烷酮、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或多个环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯烷基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、色满基、异色满基、吲哚啉基、异吲哚啉基和十氢-1H-环八[b]吡咯基。
术语“杂芳基”，管是单独使用还是用作另一基团的一部分，本文均定义为具有5-20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中进一步地，包括杂原子的至少一个环为芳香族。在包括2个或多个稠环的杂芳基中，未携带杂原子的环可为碳环(例如，6,7-二氢-5H-环五嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基具有5-14个环原子并且含有1-5个独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基中一个或多个N或S原子可氧化。杂芳基可取代。含单环的杂芳环的非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲氨基吡啶基。含2个或多个稠环的杂芳基的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
如上所述杂芳基的一个非限制性实例为C1-C5杂芳基，其具有1-5个碳环原子和至少一个为独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子的附加环原子(优选1-4个为杂原子的附加环原子)。C1-C5杂芳基的实例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑烷-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另外指出，当两个取代基一起形成具有规定数量的环原子的环时(例如，R2和R3和与之连接的氮(N)一起形成具有3-7个环元的环)，所述环可以具有碳原子和任选一个或多个(例如，1-3个)独立选自(N)、氧(O)或硫(S)的附加杂原子。所述环可饱和或部分饱和并且可任选取代。
为了本发明的目的，将包含单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等视为属于对应含杂原子的环的环状类。例如，为了本发明的目的，将具有式：
的1,2,3,4-四氢喹啉视为杂环单元。为了本发明的目的，将具有式：
的6,7-二氢-5H-环五嘧啶视为杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳环中均含有杂原子时，芳环将占优势并且决定所述环分配的类别。例如，为了本发明的目的，将具有式：
的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶视为杂芳基单元。
每当一个术语或其任一前缀词根出现在取代基名称中时，必须将名称解释为包括本文提供的那些限制。例如，每当术语“烷基”或“芳基”或其任一前缀词根出现在取代基名称(例如，芳基烷基、烷基氨基)中时，必须将名称解释为包括以上对“烷基”和“芳基”给定的那些限制。
术语“取代”在整篇说明书中使用。本文将术语“取代”定义为无环或环状的部分有一个或多个氢原子经本文在下面定义的一个取代基或几个(例如，1-10个)取代基置换。所述取代基能够一次置换单个部分的一个或两个氢原子。另外，这些取代基可以置换两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新部分或单元。例如，需要置换单个氢原子的取代单元包括卤素、羟基等。置换两个氢原子包括羰基、肟基等。从相邻碳原子置换两个氢原子包括环氧基等。术语“取代”在本说明书通篇用于指一个部分可以有一个或多个氢原子取代基置换。将部分描述为“取代”时，可置换任何数量的氢原子。例如，二氟甲基为取代的C1烷基；三氟甲基为取代的C1烷基；4-羟苯基为取代的芳香环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛烷基为取代的C8烷基；3-胍基苯基为取代的C3烷基；并且2-羧基吡啶基为取代的杂芳基。
本文定义的可变基团，例如本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基，不管是单独使用还是用作另一基团的一部分，均可任选取代。将这样表示任选取代的基团。
以下是可取代一个部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、–CN、–NO2、氧代基(＝O)、–OR9、–SR9、–N(R9)2、–NR9C(O)R9、–SO2R9、–SO2OR9、–SO2N(R9)2、–C(O)R9、–C(O)OR9、–C(O)N(R9)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或芳基，其中烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基的每一个经1-10个(例如，1-6个或1-4个)独立选自卤素、–CN、–NO2、氧代基和Rx的基团任选取代；其中Rx在每次出现时独立地为氢、–OR10、–SR10、–C(O)R10、–C(O)OR10、–C(O)N(R10)2、–SO2R10、-S(O)2OR10、–N(R10)2、–NR10C(O)R10、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或两个Rx单元在每次出现时和与之结合的原子一起形成任选取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环具有3-7个环原子；其中R10在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或两个R10单元在每次出现时和与之结合的原子一起形成任选取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选具有3-7个环原子。
在某些实施方案中，取代基选自
i)–OR11；例如，–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2CH3；
ii)–C(O)R11；例如，–COCH3、–COCH2CH3、–COCH2CH2CH3；
iii)–C(O)OR11；例如，–CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3；
iv)–C(O)N(R11)2；例如，–CONH2、–CONHCH3、–CON(CH3)2；
v)–N(R11)2；例如，–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)；
vi)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；
vii)–CHeXg；其中X为卤素，m为0-2，e+g＝3；例如，–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；
viii)–SO2R11；例如，–SO2H；–SO2CH3；–SO2C6H5；
ix)C1-C6直链、支链或环状烷基；
x)氰基
xi)硝基；
xii)N(R11)C(O)R11；
xiii)氧代基(＝O)；
xiv)杂环；和
xv)杂芳基。
其中每个R11独立地为氢、任选取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，任选取代的C1-C4直链或支链烷基)或任选取代的C3-C6环烷基(例如任选取代的C3-C4环烷基)；或两个R11单元可一起形成包含3-7个环原子的环。在某些方面，每个R11独立地为氢、经卤素任选取代的C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基或C3-C6环烷基。
在本说明书的不同地方，分组或分范围公开了化合物的取代基。其特别目的是，描述包括这种分组和范围的成员的每一个单独子组合。例如，术语“C1-6烷基”特别旨在单独公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
为了本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质合成物”同样代表本文描述的光动力化合物，包括所有对映异构体形式、非对映异构体形式、盐等，并且术语“化合物”、“类似物”和“物质合成物”在本说明书通篇可交换使用。
为了本发明的目的，术语“bpy”将同样代表2,2'-联吡啶和[2,2']联吡啶。
为了本发明的目的，术语“phen”将同样代表[1,10]菲罗啉和1,10-菲罗啉。
为了本发明的目的，术语“dmb”将同样代表4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶。
为了本发明的目的，术语“biq”将同样代表2,2’-联喹啉。
为了本发明的目的，术语“dpq”将同样代表
为了本发明的目的，术语“dppz”将同样代表
为了本发明的目的，术语“dppn”将同样代表
为了本发明的目的，术语“dpqC”将同样代表
为了本发明的目的，术语“dppza”将同样代表
为了本发明的目的，术语“dppzc”将同样代表
为了本发明的目的，术语“dppzs”将同样代表
为了本发明的目的，术语“HAT”将同样代表
为了本发明的目的，术语“TAP”将同样代表
为了本发明的目的，术语“PHEHAT”将同样代表
为了本发明的目的，术语“tpac”将同样代表
本文描述的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心)，并且一些化合物可含有一个或多个不对称原子或中心，因此可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本教导和本文公开的化合物包括此类对映异构体和非对映异构体以及外消旋且分解的光学纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其他混合物及其药学上可接受的盐。可通过本领域技术人员已知的标准程序获得呈纯净形式的光学异构体，标准程序包括但不限于非对映异构体盐形成、动力学分解和不对称合成。本教导还涵盖含烯基部分(例如烯烃和亚胺)的化合物的顺式和反式异构体。并且还可知道，本教导涵盖所有可能的区域异构体及其混合物，可通过本领域技术人员已知的标准分离程序获得呈纯净形式的区域异构体，并且包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
可使用有机和无机碱形成本教导可具有酸性部分的化合物的药学上可接受的盐。根据可用于去质子化的酸性氢的数量，考虑到了单阴离子和多阴离子盐。用碱形成的适合盐包括金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；铵盐和有机胺盐，例如用吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、一、二或三低级烷基胺(例如，乙基-叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)或一、二或三羟基低级烷基胺(例如，一、二或三乙醇胺)形成的盐。无机碱的特定非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可形成内盐。类似地，当本文公开的化合物含有碱性部分时，可使用有机和无机酸形成盐。例如，可由以下酸形成盐：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯基磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、酞酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸以及其他已知的药学上可接受的酸。
当任一变量在任何组成部分或任何公式中出现一次以上时，其定义在每次出现时独立于其他每次出现时的定义(例如，在N(R6)2中，每个R6可能与另一个相同或不同)。只有当此类组合产生稳定化合物时，取代基和/或变量的组合才是可允许的。
如本文所使用，术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”及“治疗(treatment)”指部分或完全减轻、抑制、改善和/或缓解患者所疑患的病状。
如本文所使用，“治疗有效”和“有效量”指引起所需生物活性或效应的物质或量。
如本文所使用，术语“光动力疗法”应指通过使用可用某一波长和剂量的光活化的药物破坏细胞的治疗或细胞和组织的免疫功能包括免疫反应的调节。
如本文所使用，术语“光动力化合物”应指提供光动力疗法的化合物。
除非指出时，术语“受试者”或“患者”可交换使用并且指动物例如人类患者和非人灵长类动物，以及实验动物(例如兔子、大鼠和小鼠)和其他动物。相应地，如本文所使用的术语“受试者”或“患者”指可向其施用本发明化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性实施方案中，为鉴定用于根据本发明的方法治疗的受试患者，采用公认的筛选方法确定与目标或疑似疾病或病状相关的风险因素或确定受试者中现有疾病或病状的状态。这些筛选方法包括(例如)确定可能与目标或疑似疾病或病状相关的风险因素的传统病情检查。这些和其它常规方法允许临床医师使用本发明的方法和化合物选择需要治疗的患者。
化合物
本发明的化合物为源自与金属螯合的有机配体的金属基配合物，优选可调光动力化合物，并且包括具有式(I)的所有对映异构体和非对映异构体形式及其药学上可接受的盐，
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
M在每次出现时独立地选自由锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂、钯、钒、铬、钨、锝和铜组成的群组；
X选自由Cl-、PF6 -、Br-、BF4 -、ClO4 -、CF3SO3 -和SO4 -2组成的群组；
n＝0、1、2、3、4或5；
q在每次出现时独立地为0、1或2；
y在每次出现时独立地为0、1或2；
z在每次出现时独立地为1、2或3；
Lig1为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由 组成的群组；
Lig2为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由 组成的群组；
Lig3为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由 组成的群组。
R1选自由氢、任选取代的苯基、任选取代的芳基、任选取代杂环芳基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-噻唑、2-吡咯基、2-呋喃基 组成的群组；
u为一个整数；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k和R2l在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、CO2R5、CONR6 2、NR7 2、硫酸酯、磺酸酯、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的群组；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基和CO2R8组成的群组；
R4a、R4b和R4c在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C1-6环烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、CO2R5、CONR6 2、NR7 2、硫酸酯、磺酸酯、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的群组；
噻吩环上的R4a和R4b在每次出现时和与之结合的原子一起形成具有含2个氧原子在内6个环原子的任选取代的环；
R5在每次出现时分别独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R6在每次出现时分别独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R7在每次出现时分别独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R8在每次出现时分别独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
本发明的化合物包括具有式(II)的化合物，
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物包括具有式(III)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物包括具有式(IV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物包括具有式(V)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物包括具有式(VI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中
A2选自由 组成的群组；
T为一个整数。
本发明的化合物也包括具有式(VIIa)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
A3选自由 组成的群组。
其中A3为一种桥接配体，与M1结合，形成一个双齿配体，且与M2结合，形成一个双齿配体。
本发明的化合物也包括具有式(VIIb)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物也包括具有式(VIIc)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物也包括具有式(VIId)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物也包括具有式(VIIe)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
本发明的化合物也包括具有式(VIIf)的新型化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
在某些实施例中，M为锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂、钯、钒、铬、钨、锝或铜。
在某些实施例中，M1为锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂、钯、钒、铬、钨、锝或铜。
在某些实施例中，M2为锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂、钯、钒、铬、钨、锝或铜。
在某些实施例中，X为Cl-、PF6 -、Br-、BF4 -、ClO4 -、CF3SO3 -或SO4 -2。
在某些实施例中，n为0。
在某些实施例中，n为1。
在某些实施例中，n为2。
在某些实施例中，n为3。
在某些实施例中，n为4。
在某些实施例中，n为5。
在某些实施例中，y为0。
在某些实施例中，y为1。
在某些实施例中，y为2。
在某些实施例中，z为1。
在某些实施例中，z为2。
在某些实施例中，z为3。
在某些实施例中，q为0。
在某些实施例中，q为1。
在某些实施例中，q为2。
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1is
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig1为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig2为
在某些实施例中，Lig3为
在某些实施例中，Lig3为
在某些实施例中，Lig3为
在某些实施例中，Lig3为
在某些实施例中，R1为氢。
在某些实施例中，R1为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R1为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R1为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R1为2-呋喃基。
在某些实施例中，R1为3-吡啶基。
在某些实施例中，R1为4-吡啶基
在某些实施例中，R1is2-噻唑
在某些实施例中，R1为2-吡咯基
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为。
在某些实施例中，u为一个整数。
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R1为
在某些实施例中，R2a为氢。
在某些实施例中，R2a为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2a为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2a为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2a为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2a为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2a为CO2R5。
在某些实施例中，R2a为CONR6 2。
在某些实施例中，R2a为NR7 2。
在某些实施例中，R2a为SO3H。
在某些实施例中，R2a为硫酸酯。
在某些实施例中，R2a为磺酸酯。
在某些实施例中，R2a为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2a为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2a为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2a为任选取代的杂环。
在某些实施例中，R2b为氢。
在某些实施例中，R2b为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2b为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2b为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2b为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2b为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2b为CO2R5。
在某些实施例中，R2b为CONR6 2。
在某些实施例中，R2b为NR7 2。
在某些实施例中，R2b为SO3H。
在某些实施例中，R2b为硫酸酯。
在某些实施例中，R2b为磺酸酯。
在某些实施例中，R2b为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2b为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2b为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2b为任选取代的杂环。
在某些实施例中，R2c为氢。
在某些实施例中，R2c为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2c为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2c为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2c为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2c为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2c为CO2R5。
在某些实施例中，R2c为CONR6 2。
在某些实施例中，R2c为NR7 2。
在某些实施例中，R2c为SO3H。
在某些实施例中，R2c为硫酸酯。
在某些实施例中，R2c为磺酸酯。
在某些实施例中，R2c为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2c为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2c为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2c为任选取代的杂环。
在某些实施例中，R2d为氢。
在某些实施例中，R2d为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2d为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2d为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2d为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2d为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2d为CO2R5。
在某些实施例中，R2d为CONR6 2。
在某些实施例中，R2d为NR7 2。
在某些实施例中，R2d为SO3H。
在某些实施例中，R2d为硫酸酯。
在某些实施例中，R2d为磺酸酯。
在某些实施例中，R2d为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2d为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2d为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2d为任选取代的杂款。
在某些实施例中，R2e为氢。
在某些实施例中，R2e为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2e为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2e为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2e为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2e为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2e为CO2R5。
在某些实施例中，R2e为CONR6 2。
在某些实施例中，R2e为NR7 2。
在某些实施例中，R2e为SO3H。
在某些实施例中，R2e为硫酸酯。
在某些实施例中，R2e为磺酸酯。
在某些实施例中，R2e为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2e为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2e为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2e为任意取代的杂环。
在某些实施例中，R2f为氢。
在某些实施例中，R2f为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2f为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2f为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2f为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2f为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2f为CO2R5。
在某些实施例中，R2f为CONR6 2。
在某些实施例中，R2f为NR7 2。
在某些实施例中，R2f为SO3H。
在某些实施例中，R2f为硫酸酯。
在某些实施例中，R2f为磺酸酯。
在某些实施例中，R2f为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2f为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2f为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2f为任意取代的杂环。
在某些实施例中，R2g为氢。
在某些实施例中，R2g为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2g为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2g为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2g为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2g为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2g为CO2R5。
在某些实施例中，R2g为CONR6 2。
在某些实施例中，R2g为NR7 2。
在某些实施例中，R2g为SO3H。
在某些实施例中，R2g为硫酸酯。
在某些实施例中，R2g为磺酸酯。
在某些实施例中，R2g为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2g为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2g为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2g为任意取代的杂环。
在某些实施例中，R2h为氢。
在某些实施例中，R2h为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2h为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2h为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2h为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2h为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2h为CO2R5。
在某些实施例中，R2h为CONR6 2。
在某些实施例中，R2h为NR7 2。
在某些实施例中，R2h为SO3H。
在某些实施例中，R2h为硫酸酯。
某些实施例中，R2h为磺酸酯。
在某些实施例中，R2h为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2h为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2h为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2h为任意取代的杂环。
在某些实施例中，R2f为氢。
在某些实施例中，R2i为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2i为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2i为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2i为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2i为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2i为CO2R5。
在某些实施例中，R2i为CONR6 2。
在某些实施例中，R2i为NR7 2。
在某些实施例中，R2i为SO3H。
在某些实施例中，R2i为硫酸酯。
在某些实施例中，R2i为磺酸酯。
在某些实施例中，R2i为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2i为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2i为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2i为任意取代的杂环。
在某些实施例中，R2j为氢。
在某些实施例中，R2j为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2j为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2j为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2j为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2j为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2j为CO2R5。
在某些实施例中，R2j为CONR6 2。
在某些实施例中，R2j为NR7 2。
在某些实施例中，R2j为SO3H。
在某些实施例中，R2j为硫酸酯。
在某些实施例中，R2j为磺酸酯。
在某些实施例中，R2j为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2j为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2j为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2j为任意取代的杂环。
在某些实施例中，R2k为氢。
在某些实施例中，R2k为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2k为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2k为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2k为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2k为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2k为CO2R5。
在某些实施例中，R2k为CONR6 2。
在某些实施例中，R2k为NR7 2。
在某些实施例中，R2k为SO3H。
在某些实施例中，R2k为硫酸酯。
在某些实施例中，R2k为磺酸酯。
在某些实施例中，R2k为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2k为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2k为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2k为任意取代的杂环。
在某些实施例中，R2l为氢。
在某些实施例中，R2l为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R2l为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R2l为任选取代的C3-7环烷基。
在某些实施例中，R2l为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R2l为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R2l为CO2R5。
在某些实施例中，R2l为CONR6 2。
在某些实施例中，R2l为NR7 2。
在某些实施例中，R2l为SO3H。
在某些实施例中，R2l为硫酸酯。
在某些实施例中，R2l为磺酸酯。
在某些实施例中，R2l为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R2l为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R2l为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R2l为任选取代的杂环。
在某些实施例中，R3a为氢。
在某些实施例中，R3a为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3a为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3a为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3a为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3a为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3a为CO2R8。
在某些实施例中，R3b为氢。
在某些实施例中，R3b为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3b为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3b为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3b为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3b为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3b为CO2R8。
在某些实施例中，R3c为氢。
在某些实施例中，R3c为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3c为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3c为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3c为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3c为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3c为CO2R8。
在某些实施例中，R3d为氢。
在某些实施例中，R3d为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3d为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3d为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3d为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3d为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3d为CO2R8。
在某些实施例中，R3e为氢。
在某些实施例中，R3e为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3e为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3e为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3e为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3e为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3e为CO2R8。
在某些实施例中，R3f为氢。
在某些实施例中，R3f为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3f为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3f为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3f为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3f为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3f为CO2R8。
在某些实施例中，R3g为氢。
在某些实施例中，R3g为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3g为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3g为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3g为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3g为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3g为CO2R8。
在某些实施例中，R3h为氢。
在某些实施例中，R3h为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3h为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3h为任选取代的C1-6卤代烷基
在某些实施例中，R3h为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3h为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3h为CO2R8。
在某些实施例中，R3i为氢。
在某些实施例中，R3i为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3i为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3i为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3i为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3i为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3i为CO2R8。
在某些实施例中，R3j为氢。
在某些实施例中，R3j为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3j为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3j为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3j为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3j为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3j为CO2R8。
在某些实施例中，R3k为氢。
在某些实施例中，R3k为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3k为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3k为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3k为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3k为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3k为CO2R8。
在某些实施例中，R3l为氢。
在某些实施例中，R3l为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R3l为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R3l为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R3l为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R3l为任选取代的苯基。
在某些实施例中，R3l为CO2R8。
在某些实施例中，R4a为氢。
在某些实施例中，R4a为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R4a为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R4a为任选取代的C1-6环烷基。
在某些实施例中，R4a为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R4a为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R4a为CO2R5。
在某些实施例中，R4a为CONR6 2
在某些实施例中，R4a为NR7 2。
在某些实施例中，R4a为硫酸酯。
在某些实施例中，R4a为磺酸酯。
在某些实施例中，R4a为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R4a为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R4a为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R4a为任选取代的杂环。
在某些实施例中，R4b为氢。
在某些实施例中，R4b为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R4b为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R4b为任选取代的C1-6环烷基。
在某些实施例中，R4b为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R4b为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R4b为CO2R5。
在某些实施例中，R4b为CONR6 2
在某些实施例中，R4b为NR7 2。
在某些实施例中，R4b为硫酸酯。
在某些实施例中，R4b为磺酸酯。
在某些实施例中，R4b为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R4b为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R4b为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R4b为任选取代的杂环。
在某些实施例中，R4c为氢。
在某些实施例中，R4c为任选取代的C1-6烷基。
在某些实施例中，R4c为任选取代的C1-6支链烷基。
在某些实施例中，R4c为任选取代的C1-6环烷基。
在某些实施例中，R4c为任选取代的C1-6卤代烷基。
在某些实施例中，R4c为任选取代的C1-6烷氧基。
在某些实施例中，R4c为CO2R5。
在某些实施例中，R4c为CONR6 2
在某些实施例中，R4c为NR7 2。
在某些实施例中，R4c为硫酸酯。
在某些实施例中，R4c为磺酸酯。
在某些实施例中，R4c为任选取代的芳基。
在某些实施例中，R4c为任选取代的芳氧基。
在某些实施例中，R4c为任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，R4c为任选取代的杂环。
在某些实施例中，R4a和R4b和与之结合的原子一起形成具有含2个氧原子在内6个环原子的任选取代的环。
在某些实施例中，R5为氢。
在某些实施例中，R5为任选取代的烷基。
在某些实施例中，R6为氢。
在某些实施例中，R6为任选取代的烷基。
在某些实施例中，R7为氢。
在某些实施例中，R7为任选取代的烷基。
在某些实施例中，R8为氢。
在某些实施例中，R8为任选取代的烷基。
在某些实施例中，t为整数。
在某些实施例中，t为1。
在某些实施例中，t为2。
在某些实施例中，t为3。
在某些实施例中，t为4。
在某些实施例中，t为5。
在某些实施例中，t为6。
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A2为
在某些实施例中，A3为
在某些实施例中，A3为
在某些实施例中，A3为
在某些实施例中，A3为
在某些实施例中，A3为
示例性实施方案包括具有式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表1中定义了M、z、y、X、n和R1的非限制性实例。
表1：
示例性实施方案包括具有式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表2中定义了M、Lig、y、z、X和n的非限制性实例。
表2:
示例性实施方案包括具有式(X)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表4中定义了M、t、X和q的非限制性实例。
表4：
编号 M1 M2 t X n 编号 M1 M2 t X n
1 Os Os 1 Cl 4 7 Os Os 1 PF6 4
2 Os Os 2 Cl 4 8 Os Os 2 PF6 4
3 Os Os 3 Cl 4 9 Os Os 3 PF6 4
4 Os Os 4 Cl 4 10 Os Os 4 PF6 4
5 Os Os 5 Cl 4 11 Os Os 5 PF6 4
6 Os Os 6 Cl 4 12 Os Os 6 PF6 4
7 Os Ru 1 Cl 4 7 Os Ru 1 PF6 4
8 Os Ru 2 Cl 4 8 Os Ru 2 PF6 4
9 Os Ru 3 Cl 4 9 Os Ru 3 PF6 4
10 Os Ru 4 Cl 4 10 Os Ru 4 PF6 4
11 Os Ru 5 Cl 4 11 Os Ru 5 PF6 4
12 Os Ru 6 Cl 4 12 Os Ru 6 PF6 4
示例性实施方案包括具有式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表5中定义了M、Lig、t、X和q的非限制性实例。
表5：
编号 M1 M2 t X n 编号 M1 M2 t X n
1 Os Os 1 Cl 4 7 Os Os 1 PF6 4
2 Os Os 2 Cl 4 8 Os Os 2 PF6 4
3 Os Os 3 Cl 4 9 Os Os 3 PF6 4
4 Os Os 4 Cl 4 10 Os Os 4 PF6 4
5 Os Os 5 Cl 4 11 Os Os 5 PF6 4
6 Os Os 6 Cl 4 12 Os Os 6 PF6 4
7 Os Ru 1 Cl 4 7 Os Ru 1 PF6 4
8 Os Ru 2 Cl 4 8 Os Ru 2 PF6 4
9 Os Ru 3 Cl 4 9 Os Ru 3 PF6 4
10 Os Ru 4 Cl 4 10 Os Ru 4 PF6 4
11 Os Ru 5 Cl 4 11 Os Ru 5 PF6 4
12 Os Ru 6 Cl 4 12 Os Ru 6 PF6 4
示例性实施方案包括具有式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表6中定义了M、Lig、t、X和q的非限制性实例。
表6：
示例性实施方案包括具有式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表7中定义了M1、M2、X和n的非限制性实例。
表7：
编号 M1 M2 X n
1 Os Os Cl 4
2 Os Ru Cl 4
3 Ru Ru Cl 4
4 Os Os PF6 4
5 Os Ru PF6 4
6 Ru Ru PF6 4
示例性实施方案包括具有式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表8中定义了M1、M2、Lig1、Lig2、X和n的非限制性实例。
表8：
示例性实施方案包括具有式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表9中定义了M1、M2、Lig1、Lig2、X和n的非限制性实例。
表9
示例性实施方案包括具有式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表10中定义了M1、M2、Lig1、Lig2、X和n的非限制性实例。
表10
示例性实施方案包括具有式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
其中下文在表11中定义了M1、M2、Lig1、Lig2、X和n的非限制性实例。
表11
为了本发明的目的，外消旋式描绘的化合物将同样代表两种对映异构体的任一种或其混合物，或在存在第二手性中心的情况下，代表所有非对映异构体。
在本文提供的所有实施方案中，适合的任选取代基的实例并非旨在限制本发明的范围。本发明的化合物可能含有本文提供的任何取代基或取代基的组合。
本发明化合物的性质：
随着顺铂(cisplatin)(II)的偶然发现，及其作为抗癌化学治疗剂的空前成功，用作抗癌剂的金属药物受到高度重视，但是目前极少获准临床使用。据报道，源自金、铁和钌的复合物具备抗癌活性，两种有机金属钌(咪唑盐[反式-四氯(1H-咪唑)(S-二甲亚砜)酸钌(III)]、NAMI-A和吲唑盐[反式-四氯二(1H-吲唑)酸钌(III)]、KP1019)复合物目前处于临床试验阶段(Alessio,E.；Mestroni,G.；Bergamo,A.；Sava,G.CurrentTopicsinMedicinalChemistry2004,4,1525–1535.Hartinger,C.G.；Zorbas-Seifried,S.；Jakupec,M.A.；Kynast,B.；Zorbas,H.；Keppler,B.K.JournalofInorganicBiochemistry2006,100,891–904)。相反，还有大量的源自第三系过渡金属锇的金属药物尚待开发((a)Ni,W.-X.；Man,W.-L.；Cheung,M.T.-W.；Sun,R.W.-Y.；Shu,Y.-L.；Lam,Y.-W.；Che,C.-M.；Lau,T.-C.ChemicalCommunications2011,47,2140–2142.(b)Kostrhunova,H.；Florian,J.；Novakova,O.；Peacock,A.F.A.；Sadler,P.J.；Brabec,V.JournalofMedicinalChemistry2008,51,3635–3643.)，其主要原因在于其众所周知的剧毒性(例如OsO4)和取代惰性(Os2+，Os3+)。近来，基于Os(II)芳烃的有机金属复合物已显示出较强的体外细胞毒性和转移抑制特性，但是该活性未转化为体内抗癌活性(Bergamo,A.；Masi,A.；Peacock,A.；Habtemariam,A.；Sadler,P.；Sava,G.JournalofInorganicBiochemistry2010,104,79–86)。到目前为止，只有希夫碱高价氮化锇(VI)显示出具有体内活性的潜力。这些关于Os基复合物的初步研究显示出几个特征：(i)较强的体外细胞毒性不会导致先天的体内抗癌活性，(ii)存在某些展示出较强体外细胞毒性的高价Os基复合物转化为体内肿瘤抑制物，以及(iii)最重要的是，不是所有Os基化合物都显示出剂量限制性宿主毒性。到目前为止，还不存在成功证明作为光动力化合物(PDCs)的金属基配合物在体外或体内的PDT效果的实施例。(Ni,W.-X.；Man,W.-L.；Cheung,M.T.-W.；Sun,R.W.-Y.；Shu,Y.-L.；Lam,Y.-W.；Che,C.-M.；Lau,T.-C.ChemicalCommunications2011,47,2140–2142.Kostrhunova,H.；Florian,J.；Novakova,O.；Peacock,A.F.A.；Sadler,P.J.；Brabec,V.JournalofMedicinalChemistry2008,51,3635–3643.Bergamo,A.；Masi,A.；Peacock,A.；Habtemariam,A.；Sadler,P.；Sava,G.JournalofInorganicBiochemistry2010,104,79–86.)
所述本公开的化合物是用作光动力化合物(PDCs)的简单金属基配合物的，可用于疾病治疗和诊断、尤其是破坏传染性有机体、过度增殖细胞和肿瘤细胞的最早例子。本公开的化合物(i)是金属基配合物，(ii)吸收紫外光(UV)、可见光和红外光(IR)(尤其是近红外光(NIR))，并被从紫外光(UV)到红外光(IR)，尤其是>800nm的波长激活，(iii)杀伤人类培养肿瘤细胞和动物肿瘤细胞，以及(iv)破坏细菌和耐抗生素的细菌。
本公开的化合物还包括采用所述有机结构以及锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂、钯、钒、铬、钨、锝和铜等金属的化合物，该类化合物也能够用作PDT试剂，用于疾病治疗和诊断，尤其是破坏传染性有机体、过度增殖细胞和肿瘤细胞。
本公开的化合物是可溶于水、可溶于盐或者不溶于水的PDT试剂。所述化合物的水溶性、盐溶性和亲油性可通过改变取代基进行调节。图1中(b)结构和(c)结构的复合物缺乏显著的疏水性，因而属于水溶性，而(a)、(d)和(e)结构复合物不溶于水。通过结构性改变、溶剂、稀释剂和赋形剂的精选等，水溶性化合物可成为更亲油性化合物，而亲油性化合物也可成为亲水性化合物。
本公开的化合物用作肿瘤靶向性PDT试剂。可通过改变取代基控制本公开的化合物的疏水性、亲水性、亲油性和肿瘤潴留。咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉配体(图1中的(a)结构)中包含至少一单位噻吩，导致小鼠结肠癌皮下转移模型中肿瘤潴留至少4小时。咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉配体中的噻吩单位数可用于控制水溶性对抗肿瘤潴留(图1中(a)、(e)和(f)结构)。
本公开的化合物吸收从紫外光到红外光，尤其是近红外光(图2)，并且用作光动力治疗试剂。二亚胺配体2,2’-联喹啉(“biq”)为本公开的化合物提供了近红外光吸收能力，可通过改变其它配体的特性以控制复合物的物理和药代动力学特性，以及本公开PDT试剂的作用机理。
即使浓度超过100uM，本公开的化合物对细胞也无毒性。而且，即使在0.8uM的低效浓度下，本公开的化合物也会随着光剂量的增加展示出较强的PDT效果(图3)。相对于临床试剂ALA，这些化合物显得更加稳定(图4和图5)，并且展示出更强的光子吸收能力。根据所选配体的组合，所述化合物展示出用作1型或2型PDT试剂的不同能力，其中1型光化学涉及剧毒羟基等基团的生成，2型光化学涉及PDT试剂引起的单态氧敏化。这些差异极大的作用机理可通过在PDT实验中使用不同的活性氧清除剂，并且显示PDT效果是否减少或消失进行探索；例如，存在羟基清除剂的情况下，PDT效果消失，表明羟基涉及作用机理。本发明所述化合物展示出从纯1型到纯2型范围的并且具备纯1型和纯2型要素的广泛活性。
本公开的化合物的配体可通过改变以(i)获得水溶性和不溶于水的易穿透细胞膜的两种剂型，以及(ii)在常氧和缺氧两种条件之间转换活性(图6)。用作光敏剂的本公开的化合物直接结合DNA，诱导DNA高度缩合以及随后的细胞凋亡，并且能够产生足够的治疗性单态氧和羟基(活性氧、ROS、图7)，因而在缺氧环境中也能杀死微生物细胞和肿瘤细胞。
本公开的化合物对细胞无毒性，但对肿瘤细胞和微生物显示出较强的光细胞毒性，可用于产生治疗与细胞过度增殖相关的疾病，例如包括但不限于乳腺癌、结肠癌、脑肿瘤、黑素瘤、白血病和膀胱癌等癌症、以及破坏微生物、细菌、病毒、原生动物和真菌的PDT效果(图8和图9)。
现有PDT临床试剂具备相当的单态氧量子产率，表现出体内PDT高度依赖、至少部分依赖单态氧的产生。出人意料的是，本公开的化合物的所有激发波长(表1)都展示出极低的单态氧量子产率。而因其低光子能量，单光子吸收引起的单态氧敏化在光照治疗窗口(780-950nm)衰退也不足为奇，(Starkey,J.R.；Rebane,A.K.；Drobizhev,M.A.；Meng,F.；Gong,A.；Elliott,A.；McInnerney,K.；Spangler,C.W.ClinicalCancerResearch2008,14,6564–6573)，考虑到在体外体内观察到的本公开的化合物的较强PDT效果，较短波长的较低单态氧量子产率有些出乎意料。因此，超氧化物、过氧化氢和羟基可能导致ROS急性氧化爆发，但次生活性氮(RNS)也可能起到重要作用(Coleman,J.；Scherz,A.,EuropeanUrologicalReview,2012；7(2):106-8)，同时不排除光热效应。
表12：本公开的具代表性的化合物的单态氧量子产率
本公开的实施例在波长>800nm处产生散发，在脱气或氩气吹洗溶液中的散发量子产率增长低于两倍。其最小氧依赖和长波长输出可用于诊断，具体为医疗应用((a)Starkey,J.R.；Rebane,A.K.；Drobizhev,M.A.；Meng,F.；Gong,A.；Elliott,A.；McInnerney,K.；Spangler,C.W.ClinicalCancerResearch2008,14,6564–6573.(b)Cullander,C.TheJournalofInvestigativeDermatology.SymposiumProceedings/theSocietyforInvestigativeDermatology,Inc.[and]EuropeanSocietyforDermatologicalResearch1998,3,166–171)。此外，深色素化合物可用作肿瘤细胞和组织(图10)的比色指示剂，通过本公开的化合物指示肿瘤细胞的高潴留量。
本公开的化合物有能力获取低能量光子，光谱响应孔扩大到前述光敏剂不可能达到的电磁波谱的近红外区域，使其可用于染料敏化太阳能电池(DSSCs)。本公开的实施例表现出全色吸收和高光密度(图1和图11，TLDOsH2BCl2)。本公开的化合物的2,2’-双喹啉配体作为芳香性π-离域配体，通过借用显著红移的自旋允许单一单态跃迁(Kinoshita,T.；Fujisawa,J.-i.；Nakazaki,J.；Uchida,S.；Kubo,T.；Segawa,H.J.Phys.Chem.Lett.2012,3,394–398)强度增强近红外自旋禁戒跃迁的振子强度。其它配体不经大幅度改变模型化合物TLDOsH2BCl2的近红外吸收信号进行化合。图11显示出1,10-菲罗啉可被用作通过近红外光源激活的PDT试剂的光生物学活性化合物咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(TLDOsH2IPCl2)或2-(2”-噻吩)-咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(TLDOs1HCl2)置换。
本公开的化合物通过从紫外光到红外光，尤其是红光和近红外光激活，也能够破坏微生物，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(SA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。例如，用红光激活TLDOsH2IPCl2(低至M)产生大量的MRSA光动力灭活，在每mL细菌溶液中菌落形成单位(cfu)log10下降时进行测量。在峰值浓度，使用TLDOsH2IPCl2和TLDOsH2BCl2(图15)分别实现5.2和4.6的log10下降。因此，经验证，这种新型光敏剂对特定机会性病原体产生光动力灭活(PDI)效应，并且通过甄选光敏剂及其激活波长，该光动力效应可在各种氧含量条件下应用于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌(耐药与非耐药)。
本公开的化合物在适当波长照射激活，也能够延长患结肠腺癌小鼠的存活时间。图16示出了本公开的化合物的典型结果。患皮下结肠腺癌小鼠(CT26CL25免疫原性类型)接受190或266J/cm2剂量红光(635nm)照射进行TLDOsH2IPCl2-介导PDT治疗。图16包含KaplanMeier存活曲线，显示出单独采用光或光敏剂治疗不会延长动物存活时间。但是，光加光敏剂治疗的小鼠随着光剂量的增加而延长了存活时间。当TLDOsH2IPCl2被266J/cm2红光激活，80％以上的试验小鼠都明显延长了存活时间。因此，本发明所述类别的化合物可用作癌症治疗剂(通常破坏不需要的细胞例如微生物和病毒)。
本公开的化合物还具备免疫调节功能，通过免疫调节功能，已将体内PDT治疗用于介导继发性肿瘤抑制。经PDT治疗的小鼠再次经受表现为肿瘤抗原的CT26.CL25(抗原性)细胞攻击，结果未发现肿瘤。在未接受先前PDT治疗的对照组的所有小鼠中，记载的肿瘤复发最早时间是在4天后。因此，使用本发明的化合物进行PDT治疗可改变诱导系统性和抗原特异性抗肿瘤免疫的细胞免疫响应。
工艺
本发明进一步涉及一种制备本发明化合物的工艺。
可根据本文概述的程序，由市场上可买到的原材料、文献中已知的化合物或易于制备的中间产物，采用本领域技术人员已知的标准合成方法和程序制备本教导的化合物。制备有机分子和配合物及官能团转化和操作的标准合成方法和程序可容易地从相关科学文献或从本领域的标准教科书中获得。应认识到，给定典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外说明，也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随着使用的特定反应物或溶剂而改变，但是可由本领域的技术人员通过常规优化程序确定这种条件。有机和无机合成领域的技术人员将认识到，提出的合成步骤的特性和顺序可为了优化本文所述化合物形成的目的而改变。
可根据本领域已知的任何适合方法监测本文所述的工艺。例如，可通过光谱方式，例如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，紫外-可见光)、质谱法或通过色谱法例如高压液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、凝胶渗透色谱法(GPC)或薄层色谱法(TLC)监测产物形成。
化合物的制备可牵涉各种化学基团的保护和去保护。本领域的技术人员可容易地确定对保护和去保护的需要和对适当保护基的选择。例如，在Greene等，有机合成的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第2版(Wiley和Sons，1991)中可找到保护基的化学结构，其全部内容以引用的方式并入本文用于所有目的。
本文所述的反应或工艺可以在可由有机和无机合成领域的技术人员容易地选择的适合溶剂中进行。适合溶剂通常在进行反应的温度，即范围可从溶剂的冰点到溶剂的沸点的温度下，大体上不与反应物、中间产物和/或产物反应。指定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，可选择用于特定反应步骤的适合溶剂。
可通过有机和无机化学领域中已知的方法制备这些教导的化合物。用于制备这些教导的化合物的试剂可从商业上获得或可通过文献中描述的标准程序制备。例如，可根据通用合成方案中说明的方法制备本发明的化合物：
制备化合物的通用合成方案
用于制备本发明化合物的试剂可从商业上获得或可通过文献中描述的标准程序制备。根据本发明，所述种类的化合物可通过下列反应方案之一生成：
可根据下列方案中概述的工艺制备式(5)的化合物。
方案1
相应地，使式(1)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与(2)经适当取代的化合物在铵盐例如醋酸铵、甲酸铵、氯化铵、溴化铵、硫酸铵等的存在下，在溶剂例如乙酸、甲酸、丙酸等中，任选在甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺等存在下反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(3)的化合物。然后使式(3)的化合物与式(4)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(5)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(5)的化合物转化为替代盐形式。
方案1a
相应地，使式(1)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与(2a)经适当取代的化合物在铵盐例如醋酸铵、甲酸铵、氯化铵、溴化铵、硫酸铵等的存在下，在溶剂例如多磷酸、乙酸、甲酸、丙酸等中，任选在甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺等存在下反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(3)的化合物。然后使式(3)的化合物与式(4)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(5)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(5)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案2中概述的工艺制备式(7)的化合物。
方案2
相应地，使式(3)经适当取代的化合物与式(6)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(7)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(7)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案3中概述的工艺制备式(8)的化合物。
方案3
相应地，使式(9)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与(10)经适当取代的化合物在铵盐例如醋酸铵、甲酸铵、氯化铵、溴化铵、硫酸铵等的存在下，在溶剂例如乙酸、甲酸、丙酸等中，任选在甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺等存在下反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(11)的化合物。然后使式(11)的化合物与式(12)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(8)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(8)的化合物转化为替代盐形式。
方案3a
或者，使式(9)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与(10a)经适当取代的化合物在铵盐例如醋酸铵、甲酸铵、氯化铵、溴化铵、硫酸铵等的存在下，在溶剂例如多磷酸、乙酸、甲酸、丙酸等中，任选在甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺等存在下反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(11)的化合物。然后使式(11)的化合物与式(12)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(8)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(8)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案3b中概述的工艺制备式(8a)的化合物。
方案3b
使式(11)的化合物与式(12)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇乙二醇、丙三醇、水、1,4-二噁烷等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(8a)的化合物。使式(8a)的化合物与式(12a)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(8b)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(8a)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案3b中概述的工艺制备式(8a)的化合物。
可根据方案3c中概述的工艺制备式(8d)的化合物。
方案3c
式(11)的化合物与式(12b)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(8c)的化合物。使式(8c)的化合物与式(12a)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(8d)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(8d)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案3d中概述的工艺制备式(8f)的化合物。
方案3d
式(11)的化合物与式(12c)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(8e)的化合物。使式(8e)的化合物与式(12d)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(8f)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(8f)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案4中概述的工艺制备式(13)的化合物。
方案4
相应地，使式(14)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与(15)，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(13)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(13)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案5中概述的工艺制备式(16)的化合物。
方案5
相应地，使式(17)经适当取代的化合物与式(18)的化合物在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(16)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(16)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案6中概述的概述的工艺制备式(19)的化合物。
方案6
相应地，使式(20)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与(21)，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(19)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(19)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案7中概述的工艺制备式(22)的化合物。
方案7
相应地，使式(23)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与(24)，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(22)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(22)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案8中概述的工艺制备式(25)的化合物。
方案8
相应地，使式(26)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与(27)，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(25)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(25)的化合物转化为替代盐形式。
方案9
相应地，使式(26)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(30)的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(26a)的化合物。然后使式(26a)的化合物，与式(27)的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(27a)的化合物。使式(27a)的化合物，与式(29)的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(25)的化合物。
可根据方案10中概述的工艺制备式(28)的化合物。
方案10
相应地，使式(29)经适当取代的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(30)，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，优选在氯化锂的存在下，其次在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(28)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(28)的化合物转化为替代盐形式。
可根据方案11中概述的工艺制备式(31)的化合物。
方案11
式(27a)的化合物，与式(12c)的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(25a)的化合物。然后使式(25a)的化合物，与式(27a)的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、丙三醇、水、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、前述溶剂的混合物等中反应，任选加热，任选经微波照射加热，以提供式(31)的化合物。可通过本领域技术人员已知的传统方法将式(31)的化合物转化为替代盐形式。
参考以下实施例将更加详细地说明本发明，但应明确不得将本发明视为仅限于此。
以下的的实施例提供了制备本发明示例性化合物的代表性方法。熟练的医师将知道如何替代本领域技术人员已知的适当试剂、原材料和纯化方法，以便制备本发明的化合物。
在BrukerAvance300-MHzNMR上获得1H-NMR光谱。用BrukerDaltonicsmicrOTOF仪器测定低分辨率和高分辨率质谱数据。
实施例
2-(2’,2”:5”,2”’-三聚噻吩)-咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(IP-TT)的制备：使10-菲罗啉-5,6-二酮(166.6mg，0.800mmol)、醋酸铵(616mg，8.00mmol)和5-甲酰基-2,2’:5’,2”-三联噻吩(221.12，0.800mmol)与冰醋酸(4.0mL)在微波反应室内化合并且在300W、180℃下反应10分钟。溶液从浅黄色变为深红色并且使其冷却至室温。滴加含水NH4OH(6mL)中和溶液，直至沉淀出呈黄色/褐色固体的产物。使用一个细玻璃-烧结熔块滤器收集固体并用H2O(15mL)洗涤。在真空下干燥产物以产生黄褐色粉末。(256mg，69％)。Rf＝(2％H2O、43％CHCl3、25％丙酮、30％MeOH+1％NH4OH)。1HNMR(DMSO-d6)7.14(dd；1H；J＝4.37Hz),7.33-7.43(m；4H),7.55(m；1H),7.75-7.79(m；3H),8.82(d；2H；J＝8.01Hz),8.97(d；2H；J＝3.00Hz)。
16x的制备：使2,2’-5,2”-三联噻吩-5-硼酸频哪醇酯(236.1mg，0.780mmol)、5-溴-2-噻吩甲醛(57.4μL，0.59mmol)和Pd(PPh3)4(55mg)于氩气吹洗微波管中化合。再次氩气吹洗微波管，然后用注射器分别添加1,2-二甲氧基乙烷(5.66mL)和2MNa2CO3水溶液(0.4mL)。使溶液在200W和175℃下反应1小时。在细熔块上过滤深绿色溶液以去除催化剂并且用少量乙酸乙酯洗涤。再用EtOAc稀释滤液，转移到125-mL分液漏斗中，并用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤。减压浓缩有机层，并在真空下干燥以产生粗产物(130.9mg，62％)。在硅胶柱上进行纯化，用1:1DCM二氯甲烷:己烷洗脱。收集对二硝基苯肼染色呈阳性，具有醛的一个缓慢移动斑点，减压浓缩，并在真空下干燥以产生纯产物(14.1mg，6.7％)。Rf＝0.20(1:1DCM:己烷)。1HNMR(CDCl3)9.86(s；1H),7.67(d；1H；J＝3.96Hz),7.21-7.29(m；3H),7.20(d；1H；J＝3.54Hz),7.11-7.14(m；3H),7.04(t；1H；J＝4.89Hz)。
16L的制备：使1,10-菲罗啉-5,6-二酮(41.6mg，0.200mmol)、醋酸铵(154mg，2.00mmol)和16x(71.7mg,0.200mmol)与冰醋酸(1.0mL)在微波反应室内化合并且在300W、180℃下反应10分钟。使溶液冷却至室温，接着滴加含水NH4OH(2-4mL)中和溶液，直至沉淀出呈褐色固体的产物。使用细玻璃-烧结熔块滤器收集固体并用H2O(15mL)洗涤。在真空下干燥产物以产生呈褐色粉末的粗产物(105.9mg，96％)。通过从热MeOH中重结晶进行纯化以产生纯产物(31.1mg，28％)。1HNMR(DMSO-d6)9.04(br；2H),8.84(d；2H；J＝7.35Hz),7.86(br；2H),7.33-7.57(m；8H)；7.11(br；1H).MS(ESI+)m/z:549.0[M+1H]+。C29H17N4S4的HRMS(ESI+)m/z；计算值549.0331；真实值549.0307。
2L的制备：使1,10-菲罗啉-5,6-二酮(234.1mg，1.11mmol)、醋酸铵(1.77g，23.0mmol)和2,5-噻吩二甲醛(77.9mg，0.556mmol)化合于冰醋酸(20mL)中并且在135℃下于空气中回流6小时。溶液从浅黄色变为深红色并且产物呈浅橙色粘性沉淀物沉淀。使反应冷却至室温。使用中等玻璃-烧结熔块滤器收集橙色沉淀物并用H2O(10mL)洗涤。在真空下干燥产物以产生呈浅橙色粉末的最终纯净产物。不需要纯化。(90.7mg，31.3％)。Rf＝达到0.60(2％H2O、43％CHCl3、25％丙酮、30％MeOH+1％NH4OH)。1HNMR(300MHz)[(CD3)2SO]:9.07(d；4H；J＝3.03Hz),8.90(d；4H；J＝8.22Hz),8.04(s；2H),7.86-7.90(br；4H).MS(ESI+)m/z:521.1[M+H]+。C30H17N8S的HRMS(ESI+)m/z；计算值521.1291；真实值521.1265。
3L的制备：使1,10-菲罗啉-5,6-二酮(18.9mg，0.0900mmol)、醋酸铵(138.7mg,1.80mmol)和2,2'-联噻吩-5,5’-二甲醛(10mg，0.0450mmol)化合于冰醋酸(5mL)中并且在135℃下于空气中回流6小时。溶液从浅黄色变为深红色并且产物呈浅橙色沉淀粉末沉淀。使反应冷却至室温。滴加含水NH4OH(5mL)中和溶液，直至更多所需产物呈橙色固体完成沉淀。使用细玻璃-烧结熔块滤器收集橙色沉淀物并用H2O(10mL)洗涤。在真空下干燥产物以产生通过NMR显示出产物和污染物的橙色粉末。(12.6mg，47％)。还进行了备用微波合成，牵涉1,10-菲罗啉-5,6-二酮(18.9mg，0.0900mmol)、醋酸铵(138.7mg，1.80mmol)和2,2'-联噻吩-5,5’-二甲醛(10mg，0.0450mmol)在微波反应室内化合于冰醋酸(1.0mL)中并且在300W、180℃下反应10分钟。溶液从浅黄色变成深红色并使其冷却至室温。看到产物的橙色沉淀物。滴加含水NH4OH(1mL)中和溶液，直至更多所需产物呈橙色固体完成沉淀。使用细玻璃-烧结熔块滤器收集固体并用H2O(10mL)洗涤。在真空下干燥产物以产生通过NMR显示出产物和污染物的橙色粉末。(25.3mg，93％)Rf＝达到0.68(2％H2O、43％CHCl3、25％丙酮、30％MeOH+1％NH4OH)。1HNMR(300MHz)[(CD3)2SO]:9.02(br),8.85(br；4H),7.84(m；2H),7.70(br)。
咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(IP)的制备：[1,10]菲罗啉[5,6]二酮(525mg，2.5mmol)与甲醛(0.243mL的37％w/v溶液，3mmol)和冰HOAc(8mL)中的NH4OAc(3.85g，50mmol)化合，并且进行加热回流反应，直至所有限量试剂用完，并冷却至室温。加NH4OH中和后用水稀释产生沉淀物，过滤沉淀物并用水洗涤，再用乙醚洗涤以产生浅棕色固体产物(504mg，91％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)，□(ppm)：13.75(s,1H)，9.03(dd,2H,J1＝4.3Hz,J2＝1.5Hz)，8.83(dd,2H,J1＝8Hz,J2＝1.5Hz)，8.47(d,1H)，7.83(dd,2H,J1＝8Hz,J2＝4.3Hz)。
2-(噻吩)咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(IP-T)的制备：1,10-菲罗啉-5,6-二酮(42mg，0.62mmol)、醋酸铵(154mg，2.0mmol)和2-噻吩甲醛(18.3mL，0.20mmol)与冰醋酸(1mL)在微波反应室中化合，并且在300W、180℃下反应10分钟。将所得深红色溶液冷却至室温，滴加含水NH4OH中和溶液，直至产物沉淀为淡黄棕色固体。使用细玻璃-烧结熔块收集该固体并用H2O洗涤。在真空下干燥产物以产生黄色粉末(36.2mg，60％)。Rf＝达到0.77(2％H2O,43％CHCl3,25％acetone,30％MeOH+1％NH4OH)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)□(ppm)：9.01(d；2H；J＝1.89Hz)，8.83(d；2H；J＝7.89Hz)，7.89(s；1H)，7.81(br；2H)，7.73(s；1H)，7.27(s；1H)。MS(ESI+)m/z：303.1[M+H]+。C17H11N4S的HRMS(ESI+)m/z；计算值303.0699；真实值303.0706。
2-(2’,2”-联噻吩)咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(IP-BT)的制备：1,10-菲罗啉-5,6-二酮(100mg，0.48mmol)、醋酸铵(740mg，9.6mmol)和5-甲酰-2,2’-联噻吩(112，0.58mmol)与冰醋酸(10mL)在微波反应室内化合，并且在300W、180℃下反应10分钟。将所得深红色溶液冷却至室温，滴加含水NH4OH中和溶液，直至产物沉淀为黄色/棕色固体。使用细玻璃-烧结熔块收集固体并用H2O洗涤。在真空下干燥产物以产生黄褐色固体(125mg，68％)。Rf＝0.33(2％H2O/43％CHCl3/25％丙酮/30％CH3OH+1％NH4OH)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.17(m,1H)，7.47(m,2H)，7.60(m,1H)，7.83(m,3H)，8.84(d,2H)，9.03(m,2H)。MS(ESI+)m/z：385.0[M+1]+。C21H13N4S2的HRMS(ESI+)m/z；计算值385.0582；真实值385.0576。
Os(biq)2Cl2的制备：将K2[OsCl6](1.23g，2.5mmol)和2.1等价2,2’-双喹啉(1.28g，5mmol)溶于乙二醇(15mL)中，并且回流搅拌，直至通过TLC(薄层色谱法)完成反应。Na2S2O4(3mL)含水饱和溶液将Os3+降低至Os2+，过滤形成沉淀物并用水洗涤，再用乙醚洗涤以产生深绿色固体产物(1.82g，91％)。
TLDOsH2BCl2和TLDOsH2B2PF6的制备：Os(biq)2Cl2(162mg，0.2mmol)和[1,10]菲罗啉(一水合物)(48mg，0.24mmol)化合于氩气吹洗乙醇(2.5mL)中，并且在300W、180℃下于单仓微波反应器中照射10分钟。使反应混合物冷却并且分隔在水和CH2Cl2之间。用CH2Cl2洗涤水相以去除未反应的配体，然后滴加NH4PF6水溶液，直至再没有沉淀物形成。将产物萃取到CH2Cl2中并且减压浓缩以产生暗紫色固体产物(247mg)。在硅胶柱上进行TLDOsH2B2PF6纯化，用含0.5％KNO3的7.5-10％H2O:MeCN溶液洗脱。化合含有所需产物的成分，减压蒸发并且在真空下进一步干燥以产生相应的NO3 -复合物和过量KNO3。为去除不需要的盐，经超声处理使产物溶于水中。添加饱和含水KPF6溶液，直至再没有沉淀物形成。使用CH2Cl2萃取所需PF6-复合物。分离有机层，减压浓缩并且在真空下干燥以产生呈暗紫色固体的最终纯净产物(105mg，45％)，使其在AmberliteIRA-410上进行阴离子交换以形成相应的氯复合物(87.7mg，转化效率97％)。1HNMR(300MHz,CD3CN)δ(ppm)：9.10–8.95(m,2H)，8.90–8.75(m,4H)，8.27–8.15(m,4H)，8.12(d,J＝7.7Hz,2H)，7.98(s,2H)，7.86–7.74(m,2H)，7.68(dq,J＝7.8,4.4,3.3Hz,4H)，7.48(d,J＝4.3Hz,2H)，7.26(d,J＝6.4Hz,2H)，7.01(d,J＝5.1Hz,2H)，6.90(dd,J＝14.7,6.4Hz,4H)，6.79(d,J＝6.6Hz,2H)。MS(ESI+)m/z：442.1[M-2PF6]2+，1027.2[M-PF6]。C48H32N6Os的HRMS(ESI+)m/z；计算值442.1146；真实值442.1132。
TLDOsH2IPCl2和TLDOsH2IP2PF6的制备：Os(biq)2Cl2(81mg，0.1mmol)和咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(22mg，0.1mmol)化合于氩气吹洗乙二醇(2.5mL)中并且在300W、180℃下于单仓微波反应器中照射10分钟。使反应混合物冷却并且分隔在水和CH2Cl2之间。用CH2Cl2洗涤水相以去除未反应的配体，然后滴加NH4PF6饱和水溶液，直至再没有沉淀物形成。将产物萃取到CH2Cl2中并且减压浓缩以产生定量产量的暗紫色固体TLDOsH2IP2PF6(120mg，99％)。所得材料无需进一步纯化即可使用。使100mg产物在AmberliteIRA-410上进行阴离子交换以形成相应的氯复合物(61.4mg，转化效率76％)。1HNMR(300MHz,CD3CN)δ(ppm)9.02(d,J＝8.9Hz,2H)，8.83(d,J＝3.6Hz,2H)，8.80(d,J＝3.5Hz,2H)，8.22–8.13(m,3H)，8.10(d,J＝8.3Hz,2H)，7.88(d,J＝5.3Hz,2H)，7.84–7.75(m,2H)，7.63(d,J＝7.9Hz,2H)，7.47(t,J＝7.2Hz,2H)，7.22(t,J＝7.2Hz,2H)，7.05–6.95(m,2H)，6.91(d,J＝8.8Hz,4H)，6.80–6.71(m,2H)。MS(ESI+)m/z：462.1[M-2PF6]2+，1069.2[M-PF6]。C49H32N8Os的HRMS(ESI+)m/z；计算值462.1177；真实值462.1174。
TLDOs1HCl2和TLDOs1H2PF6的制备：Os(biq)2Cl2(81mg，0.1mmol)和2-(噻吩)咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(30mg，0.1mmol)化合于氩气吹洗乙二醇(2.5mL)中并且在300W、180℃下于单仓微波反应器中照射10分钟。使反应混合物冷却并且分隔在水和CH2Cl2之间。用CH2Cl2洗涤水相以去除未反应的配体，然后滴加NH4PF6饱和水溶液，直至再没有沉淀物形成。将产物萃取到CH2Cl2中并且减压浓缩以产生暗紫色固体产物(96mg，74％)。TLDOs1H2PF6无需进一步纯化。使纯净产物(65mg)在AmberliteIRA-410上进行阴离子交换以形成相应的氯复合物(47.9mg，转化效率91％)。1HNMR(300MHz,CD3CN)δ(ppm)：9.01(d,J＝9.0Hz,2H)，8.82(d,J＝9.1Hz,4H)，8.51(s,2H)，8.18(d,J＝8.6Hz,2H)，8.10(d,J＝8.4Hz,2H)，7.88(d,J＝5.3Hz,2H)，7.85–7.73(m,4H)，7.64(d,J＝7.6Hz,2H)，7.57(d,J＝4.9Hz,1H)，7.53–7.44(m,2H)，7.29–7.19(m,2H)，7.19–7.12(m,1H)，7.06–6.96(m,3H)，6.91(d,J＝9.2Hz,4H)，6.78(d,J＝6.7Hz,2H)。MS(ESI+)m/z：503.1[M-2PF6]2+，1005.2[M-PF6]。forC53H34N8OsS的HRMS(ESI+)m/z；计算值503.1115；真实值503.1105。
TLDOs10HCl2和TLDOs10H2PF6的制备：Os(biq)2Cl2(81mg，0.1mmol)和2-(2’,2”-联噻吩)咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(38.4mg，0.1mmol)化合于氩气吹洗乙二醇(2.5mL)中并且在300W、180℃下于单仓微波反应器中照射10分钟。使反应混合物冷却并且分隔在水和CH2Cl2之间。用CH2Cl2洗涤水相以去除未反应的配体，然后滴加NH4PF6饱和水溶液，直至再没有沉淀物形成。将产物萃取到CH2Cl2中并且减压浓缩以产生暗紫色固体产物(135mg，98％)。TLDOs10H2PF6无需进一步纯化。使纯净产物(70mg)在AmberliteIRA-410上进行阴离子交换以形成相应的氯复合物(55.3mg，转化效率97％)。1HNMR(300MHz,CD3CN)δ(ppm)：9.01(d,J＝9.0Hz,2H)，8.82(d,J＝9.1Hz,4H)，8.51(s,2H)，8.18(d,J＝8.6Hz,2H)，8.10(d,J＝8.4Hz,2H)，7.88(d,J＝5.3Hz,2H)，7.85–7.73(m,4H)，7.64(d,J＝7.6Hz,2H)，7.57(d,J＝4.9Hz,1H)，7.53–7.44(m,2H)，7.29–7.19(m,2H)，7.19–7.12(m,1H)，7.06–6.96(m,3H)，6.91(d,J＝9.2Hz,4H)，6.78(d,J＝6.7Hz,2H)。MS(ESI+)m/z：544.1[M-2PF6]2+。C57H36N8OsS2的HRMS(ESI+)m/z；计算值544.1054；真实值544.1046。
TLDOs14HCl2和TLDOs14H2PF6的制备：Os(biq)2Cl2(162mg，0.2mmol)和2-(2’,2”:5”,2”’-三联噻吩)-咪唑并[4,5-f][1,10]菲罗啉(112mg，0.24mmol)化合于氩气吹洗乙二醇(2.5mL)中并且在300W、180℃下于单仓微波反应器中照射10分钟。使反应混合物冷却并且分隔在水和CH2Cl2之间。用CH2Cl2洗涤水相以去除未反应的配体，然后滴加NH4PF6水溶液，直至再没有沉淀物形成。将产物萃取到CH2Cl2中并且减压浓缩以产生暗紫色固体产物(456mg)。在硅胶柱上进行TLDOs14HPF6纯化，用含0.5-2.5％KNO3的0-10％H2O:MeCN溶液洗脱。化合含所需产物的成分，减压蒸发并且在真空下进一步干燥以产生相应的NO3 -复合物和过量KNO3。为去除不需要的盐，经超声处理使产物溶于水中。添加饱和含水KPF6溶液，直至再没有沉淀物形成。使用CH2Cl2萃取所需PF6-复合物。分离有机层，减压浓缩并且在真空下干燥以产生呈暗黑褐色固体的最终纯净产物(84mg，29％)，使其在AmberliteIRA-410上进行阴离子交换以形成相应的氯复合物(68mg，转化效率99％)。1HNMR(300MHz,CD3CN-d3)δ9.01(d,J＝8.8Hz,2H)，8.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,4H)，8.46(d,J＝8.1Hz,2H)，8.19(d,J＝8.8Hz,2H)，8.11(d,J＝8.2Hz,2H)，7.88(d,J＝5.6Hz,2H)，7.85–7.76(m,2H)，7.68–7.60(m,3H)，7.48(t,J＝7.4Hz,2H)，7.36(d,J＝5.0Hz,1H)，7.31–7.17(m,5H)，7.10–7.02(m,1H)，7.00(d,J＝7.2Hz,2H)，6.93(d,J＝8.5Hz,4H)，6.78(t,J＝7.9Hz,2H)。MS(ESI+)m/z：585.1[M-2PF6]2+。C61H38N8OsS3的HRMS(ESI+)m/z；计算值585.0993；真实值585.1012。
制剂
本发明还涉及包含根据本发明所述的化合物的成分或制剂。一般而言，本发明的成分包含有效量的根据本发明所述的，对提供光动力疗法有效的一种或多种化合物及其盐和一种或多种赋形剂。
为了本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本发明整个说明中可交换使用并且本文将所述术语定义为“在配制安全有效的药物合成物的实践中使用的成分”。
配方设计师将理解，赋形剂主要用于在递送安全、稳定和功能性药物中服务，不仅用作整个递送媒介物的一部分，而且用作实现活性成分受者有效吸收的方式。赋形剂可起到与惰性填充剂一样简单直接的作用，或如本文所述的赋形剂可能是pH稳定系统或包衣的一部分以确保成分安全递送到胃部。配方设计师也可利用本发明化合物具有更高的细胞效力、药代动力学性质以及更高的口服生物利用度的事实。
本教导还提供了包括本文所述至少一种化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物合成物。这种载体的实例为本领域的技术人员众所周知并且可根据可接受的制药程序制备，例如宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(MackPublishingCompany,Easton,PA)AlfonosoR.Gennaro于1985年编辑的《雷明登氏制药科学》(Re分钟gton’sPharmaceuticalSciences)第17版中描述的制药程序，其全部内容以引用的方式并入本文用于所有目的。如本文所使用，“药学上可接受的”指一种物质从毒理学角度来看，在药学应用中是可接受使用的，并且不会与活性成分发生不利的相互作用。相应地，药学上可接受的载体是与制剂中其他成分相容并且生物学上可接受的载体。补充活性成分也可并入药物合成物中。
可经口服或肠胃外，本教导的化合物可单独施用或与传统药物载体组合施用。可应用的固体载体可包括一种或多种物质，其也可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩辅助剂、粘合剂、片剂崩解剂或封装材料。可以用传统方式，例如以类似用于已知光动力化合物的方式配制所述化合物。含本文公开的化合物的口服制剂可包含任何按照惯例使用的口服形式，包括片剂、胶囊、含服形式、锭剂、糖锭和口服液、混悬液或溶液。在粉剂中，载体可为细碎固体，其为与细碎化合物的混合物。在片剂中，本文公开的化合物可与具有必需压缩性质的载体以适当比例混合并且压成所需形状和大小。粉剂和片剂可含高达99％的化合物。
胶囊可含有本文公开的一种或多种化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素(例如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
有用的片剂制剂可通过传统压缩、湿式制粒或干式制粒法制备并且利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硫酸月桂酯钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯铵、硬脂酸钙、棕榈醇、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酐酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可利用标准的延时释放配方以改变化合物的吸收。口服制剂也可由在根据需要含有恰当助溶剂或乳化剂的水或果汁中施用本文公开的化合物组成。
液体载体可用于制备溶液、混悬液、乳液、糖浆、酏剂并且用于吸入递送。本教导的化合物可溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体中，例如水、有机溶剂或二者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可含有其他适合的药物添加剂，例如助溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、染料、粘度调节剂、稳定剂和渗透压调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的实例包括但不限于水(特别含有如本文所述的添加剂，例如纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠溶液))、醇(包括一元醇和多元醇(例如乙二醇))及其衍生物和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体可为油酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌液体形式合成物中。用于增压合成物的液体载体可为卤化烃或其他药学上可接受的挥发剂。
无菌溶液或混悬液形式的液体药物合成物可以通过，例如肌肉内、腹膜内或皮下注射予以利用。无菌溶液也可静脉施用。用于口服施用的合成物可呈液体或固体形式。
优选药物合成物呈单位剂型，例如呈片剂、胶囊、粉剂、溶液、混悬液、乳液、颗粒或栓剂。以这种形式中，可按含适量化合物的单位剂量细分药物合成物。单位剂型可为封装合成物，例如封装粉剂、小瓶、安瓿、载药注射器或装有液体的小袋。可选地，单位剂型可为胶囊或片剂本身，或可为适当数量呈包装形式的任何此类合成物。这种单位剂型可含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物，并且可呈单一剂量或两个或多个剂量给予。可按用于将化合物送往受者血流的任何有用的方式，包括口服、经植入、肠胃外(包括静脉、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮。
当施用以治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应理解有效剂量可根据利用的特定化合物、施用模式和受治病状的严重程度以及与受治个体相关的各种身体因素而改变。在治疗应用中，可按足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状的量，向已经患有疾病的患者提供本教导的化合物。用于治疗特定个体的剂量必须由主治医师主观确定。所涉变量包括特定病状及其状态以及患者的尺寸、年龄和反应模式。
在一些情况下，使用装置，例如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操纵吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压制动雾化喷雾分配器、气溶胶分配器和气溶胶喷雾器，直接向患者气道施用化合物可能是可取的。对于通过鼻内或支气管内吸入施用，可将本教导的化合物配制成液体合成物、固体合成物或气溶胶合成物。举例来说，液体合成物可包括溶于、部分溶于或悬浮于一种或多种药学上可接受的溶剂中的本教导的一种或多种化合物并且(例如)可用泵或挤压制动雾化喷雾分配器施用。例如，溶剂可为等渗盐水或抑菌水。举例而言，固体合成物可为包括与乳糖或可接受供支气管内使用的其他惰性粉末混和的本教导的一种或多种化合物并且(例如)可用气溶胶分配器或打破或刺破包裹固体合成物的胶囊并递送固体合成物供吸入的装置施用。举例来说，气溶胶合成物可包括本教导的一种或多种化合物、挥发剂、表面活性剂和助溶剂并且(例如)可用计量装置施用。挥发剂可为含氯氟烃(CFC)、氢氟烷(HFA)或在生理和环境上可接受的其他挥发剂。
可经肠胃外或腹膜内施用本文所述的化合物。可在适当混有表面活性剂例如羟基-丙基纤维素的水中制备这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或混悬液。也可在丙三醇、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适于注射的药物形式可包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉剂。在某些实施方案中，所述形式可为无菌并且其粘度允许其流过注射器。所述形式优选在生产和储存条件下稳定并且可受保护免受微生物例如细菌和原生动物的污染作用。载体可为含有，例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本文所述的化合物可经皮施用，即穿过身体表面和身体通道的内衬，包括上皮和粘膜组织施用。可使用本教导的化合物，包括其药学上可接受的盐、水合物或酯，于洗剂、乳膏、泡沫、贴片、混悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道)中进行这种施用。
可通过使用含有化合物(例如本文公开的化合物)和对所述化合物可为惰性，对皮肤可无毒并且可允许递送所述化合物，以经由皮肤全身吸收到血流中的载体的透皮贴片实现经皮施用。所述载体可呈许多形式例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和封堵器。乳膏和软膏可为水包油或油包水类型的粘性液体或半固体乳液。由分散于含所述化合物的石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的糊剂也可能适合。多种封堵器也可用于将所述化合物释放到血流中，例如覆盖装有有或无载体的化合物的贮器的半透膜，或含有所述化合物的基质。在文献中已知其他封堵器。
本文所述化合物可呈常规栓剂形式经直肠或阴道施用。栓剂制剂可由传统材料制成，包括可可油和甘油，加或不加蜡改变栓剂的熔点。也可使用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。
液体制剂或纳米胶囊可用于将本教导的化合物引入体外或体内宿主细胞中。可通过本领域已知的方法制备液体制剂和纳米胶囊。
为提高本教导的化合物的效力，可取的是合并化合物与在目标疾病的治疗中有效的其它试剂。例如，可与本教导的化合物一起施用治疗目标疾病有效的其他活性化合物(即，其它活性成分或试剂)。其他试剂可与本文公开的化合物同时或在不同时间施用。
本教导的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物，例如人类受试者的病理状况或病症。本教导相应地提供了通过向哺乳动物提供本教导的化合物，包括其药学上可接受的盐或包括本教导的一种或多种化合物，联合或结合药学上可接受的载体的药物合成物，治疗或抑制病理状况或病症的方法。本教导的化合物可单独施用或联合用于治疗或抑制病理状况或病症的其他治疗有效化合物或疗法一起施用。
根据本发明所述的合成物的非限制性实例包括约0.001mg至约1000mg根据本发明所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂；约0.01mg至约100mg根据本发明所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂；约0.1mg至约10mg根据本发明所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂。
程序
在评估和选择化合物如光动力化合物中可利用以下程序。
光照射对本公开的化合物的PDT效果的影响的测定方法：
细胞系购自ATCC(Mannassas，VA)：U87MG(U87，#HTB-14)。所有细胞系的短串联重复序列(STR)图谱已经验证。在75cm2烧瓶(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中，在补充了10％胎牛血清和1％青霉素(5,000单位ml-1)和链霉素(5,000μlml-1)(全部来自于Gibco，Invitrogen，CA，USA)的DMEM培养基中培养细胞，并且在37℃下保持在5％的CO2中。在80％汇合时使细胞传代，并且每2-3天进行完全培养基更换。使用介于6和27代之间的细胞。
实验前24小时，每孔使用200μL细胞悬液，在96孔板(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中接种15,000个细胞/孔，一式两份。次日，用培养基加上不同浓度的TLDOs14HCl2更换培养基。PS上样4-6小时后，通过用无丙酮酸钠的新鲜培养基更换完全培养基去除未结合的PS，接着进行PDT光照射。
使用808±25nm的激光源(B&WTekInc.，Newark，DE，USA)进行全96孔板照射。在0.120-0.190mWcm-2的辐照度下输送90-600Jcm-2的辐射曝光量，不需冷却。
根据生产商协议，使用PrestoBlue细胞活力检测试剂盒(Invitrogen，CA，USA)进行24小时后辐照，检测两份96孔板中样品的细胞活力。由SpectroMaxM5(MolecularDevices，Sunnyvale，CA，US)提供读数。图3证明显示出了典型结果，使用TLDOs14HCl2作为代表性案例，显示出通过加大光剂量可增强光动力效应。
本公开的化合物的光稳定性测定方法。
为测量光稳定性，将本公开的化合物溶于蒸馏去离子H2O(使用在DMSO中制备的浓缩料)中。用绿色LED光源(525nm，78mWcm-2)在78mWcm-2辐照度下照射PS，总计照射时间60分钟。每5分钟测量670nm或808nm照射下的OD，并且绘制与吸收光子的关系曲线。图4显示出了TLDOs14HCl2的典型结果，并且展示出本公开的化合物的较高光稳定性。
本公开的化合物在光漂白条件下的稳定性测定方法：
细胞系购自ATCC(Mannassas，VA)：U87MG(U87，#HTB-14)。所有细胞系的短串联重复序列(STR)图谱已经验证。在75cm2烧瓶(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中，在补充了10％胎牛血清和1％青霉素(5,000单位ml-1)和链霉素(5,000μlml-1)(全部来自于Gibco，Invitrogen，CA，USA)的DMEM培养基中培养细胞并且在37℃下保持在5％的CO2中。在80％汇合时使细胞传代，并且每2-3天进行完全培养基更换。使用介于6和27代之间的细胞。
实验前24小时，每孔使用200μL细胞悬液，在96孔板(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中接种15,000个细胞/孔，一式两份。次日，用培养基加上不同浓度的本公开的化合物更换培养基。PS上样4-6小时后，通过用无丙酮酸钠的新鲜培养基更换完全培养基去除未结合的PS，接着进行PDT光照射。
使用808±25nm的激光源(B&WTekInc.，Newark，DE，USA)进行全96孔板照射。在0.120-0.190mWcm-2的辐照度下输送400-600Jcm-2的辐射曝光量，不需冷却。
根据生产商协议，使用PrestoBlue细胞活力检测试剂盒(Invitrogen，CA，USA)进行24小时后辐照，检测两份96孔板中样品的细胞活力，由SpectroMaxM5(MolecularDevices，Sunnyvale，CA，US)提供读数。图5显示出了TLDOs14HCl2的典型结果，显示出本公开的化合物在光漂白条件下具有一定的稳定性。
本公开的化合物在常氧和缺氧条件下的体外效应的测定方法。
细胞系购自ATCC(Mannassas，VA)：U87MG(U87，#HTB-14)。所有细胞系的短串联重复序列(STR)图谱已经验证。在75cm2烧瓶(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中，在补充了10％胎牛血清和1％青霉素(5,000单位ml-1)和链霉素(5,000μlml-1)(全部来自于Gibco，Invitrogen，CA，USA)的DMEM培养基中培养细胞，并且在37℃下保持在5％的CO2中。使细胞在80％汇合时传代，并且每2-3天进行完全培养基更换。使用介于6和27代之间的细胞。
实验前24小时，每孔使用200μL细胞悬液，在96孔板(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中接种15,000个细胞/孔，一式两份。次日，用培养基加上不同浓度的本公开的化合物更换培养基。PS上样4-6小时后，通过用无丙酮酸钠的新鲜培养基更换完全培养基去除未结合的PS，接着进行PDT光照射。
使用TheralaseInc.(加拿大安大略省多伦多市)提供的635±25nm的红色LED阵列光源进行全96孔板照射。在125mWcm-2的辐照度下输送90Jcm-2的辐射曝光量。所有孔的辐照均匀度在12％以内。主动式空气冷却保持组织培养基的温度从环境温度升高低于3℃。
对于缺氧实验，实验之前将使用的所有溶液保持在缺氧条件下至少24小时。为促进附着，常氧条件下接种4小时后将含细胞的96孔板转移到缺氧室(InvivO2400RuskinnTechnologyLtd.，UK)。PDT光照之前，所述板留在缺氧条件下24小时。缺氧室具有0.5％O2、5％CO2、N2平衡、37℃温度和95％湿度的环境气氛。与在常氧条件下一样，添加含PS的培养基，然后在光敏剂上样4-6小时后用新鲜培养基更换。将细胞保持在0.1％O2下2小时以进一步减少实验孔内的可用氧。穿过～3mm液体柱的氧扩散时间比～7分钟的暴露时间短得多，因此从外部环境再氧合需受限制，不会损害不依赖于PDT治疗的细胞存活。照射后，将细胞保持在0.5％O2下24小时，直至进行细胞活力测量。对于在正常环境条件下进行的所有程序(光照、细胞杀伤量测量)，内含缺氧细胞的孔板用不透氧气的粘性膜(EvergreenScientific，USA)进行气密密封。将孔板放回缺氧条件时，去除密封并且更换板盖。这样就和采用比色检测试剂盒(Suflita,J.和Concannon,F.，1995年)进行测试一样，不会改变实验孔中的pO2。
根据生产商协议，使用PrestoBlue细胞活力检测试剂盒(Invitrogen，CA，USA)进行24小时后辐照，检测两份96孔板样品中的细胞活力，由SpectroMaxM5(MolecularDevices，Sunnyvale，CA，US)提供读数。图6显示出了典型结果，显示出这些化合物能够在几乎不具有暗毒性的浓度下通过光照激活杀伤细胞，同时显示出其中的某些化合物即使在缺氧条件下也具有光动力效应，示出了某些典型实例中的1型光活性。
本公开的化合物产生活性氧的方法：
细胞系购自ATCC(Mannassas，VA)：U87MG(U87，#HTB-14)。所有细胞系的短串联重复序列(STR)图谱已经验证。在75cm2烧瓶(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中，在补充了10％胎牛血清和1％青霉素(5,000单位ml-1)和链霉素(5,000μlml-1)(全部来自于Gibco，Invitrogen，CA，USA)的DMEM培养基中培养细胞，并且在37℃下保持在5％的CO2中。使细胞在80％汇合时传代，并且每2-3天进行完全培养基更换。使用介于6和27代之间的细胞。
实验前24小时，每孔使用200μL细胞悬液，在96孔板(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中接种15,000个细胞/孔，一式两份。次日，用培养基加上不同浓度的TLDOs14HCl2更换培养基。PS上样4-6小时后，通过用无丙酮酸钠的新鲜培养基更换完全培养基去除未结合的PS，接着进行PDT光照射。
使用TheralaseInc.(加拿大安大略省多伦多市)提供的635±25nm红色LED阵列光源进行整个96孔板的照射。在125mWcm-2的辐照度下输送90Jcm-2的辐射曝光量。所有孔的辐照均匀度在12％以内。主动式空气冷却保持组织培养基的温度从环境温度升高低于3℃。
为显示羟基和单态氧对PDT效果的作用，在存在羟基清除剂N,N’-二甲基硫脲(DMTU)(40mM)或单态氧清除剂叠氮化钠(2mM)的情况下，将PS载入细胞中。在实施PDT之前去除PS，将新鲜配制的清除剂溶液添加到细胞中；实施PDT之后将其去除并用新鲜培养基替换。
根据生产商协议，使用PrestoBlue细胞活力检测试剂盒(Invitrogen，CA，USA)进行24小时后辐照，检测两份96孔板中样品的细胞活力，由SpectroMaxM5(MolecularDevices，Sunnyvale，CA，US)提供读数。图7和图12显示出了典型结果，显示出TLDOsh2IPCl2和TLDOsh2BCl2产生活性氧。
当存在羟基清除剂的情况下实施TLDOsH2B介导PDT时，所述PDT效果几乎被清除，表明该化合物在这些肿瘤细胞中展示出I型光活性。通过观察本次试验进一步证明了单态氧清除剂(2型中间体)不会在任何有效的程度上减少PDT效果。因此，羟基可能在大量归属于该类试剂的生物学现象中起关键作用，包括：与DNA和其它生物分子光致结合、核酸酶活性、DNA光裂解和细胞毒性光致氧化还原途径。
通过本发明的化合物对人类肿瘤细胞实施量化体外PDT。
按50μL等分试样(约40,000个细胞)将在对数期生长的HL-60人早幼粒白血病细胞(ATCCCCL-240)转移到两块装有25μL温热培养基(补充了20％FBS的RPMI-1640培养基)的96孔组织培养微型板(CorningCostar，Acton，MA)，并置于37℃、5％的CO2隔水式恒温培养箱中(美国热电集团Forma系列II，3110型，HEPA100级)1h使其平衡。将在PBS(2.68mM氯化钾、1.47mM磷酸二氢钾、0.137M氯化钠和8.10mM磷酸氢二钠(pH7.4))中连续稀释、新制备的25μL等分试样的本公开的化合物的温热溶液添加到细胞中，并在37℃、5％CO2下培养15-19h。用190W投影仪(BenQMS510)的可见光(400-700nm)照射其中一块微型板1h(0.0278mW·cm-2·s-1，光总剂量100J·cm2)，而将另一块微型板保持在黑暗中。然后培养两块微型板(37℃、5％CO2下)约48h。采用阿尔玛蓝色试剂氧化还原指示剂，根据代谢活性细胞将试剂转化为荧光指示剂的能力测定细胞增殖和活力。简言之，向所有样品孔添加10μL等分试样的温热阿尔玛蓝(AlamarBlue)试剂(LifeTechnologiesDAL1025)，并且在37℃、5％CO2下再培养微型板15-16h。然后将微型板置于激发滤光片设为530±25nm、发射滤光片设为620±40nm的Cytofluor4000荧光酶标仪中。随后将数据输入微软电子数据表(MicrosoftOffice2010)进行数据分析。图14显示出了典型结果，显示出除了狭窄波长范围的光源之外，宽光谱白光也可以用于通过光动力效应破坏哺乳动物的癌细胞，其活动转换为清除患癌哺乳动物的微生物细胞，例如细菌、真菌、原生生物和病毒。
光敏剂TLDOsH2IPCl2和TLDOsH2BCl2介导的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的光动力灭活(PDI)
使细胞培养物在哥伦比亚肉汤中生长过夜。通过将过夜培养物稀释于新鲜培养基中制备细菌参考等分试样，ODλ＝600nm为0.3，与108cfumL-1相当。在高纯水(MilliQ，18.5mΩ)中制备2mM的PS原液，并且在低光条件下制备连续稀释液以达到范围从409.6至0.4μM的最终浓度。向96孔板添加细菌等分试样(每孔60μL)，接着添加60μL经适当PS稀释的培养基，包括没有PS的每个SA菌株的对照溶液。准备孔板，一式两份，其中一块板用作暗对照并且在37℃下在黑暗中用PS培养30分钟。将具有相同细菌和PS浓度的另一块板在红光下曝光10分钟(总辐照度为72Jcm-2)。通过手动计数进行细菌量化；对于手动计数，在哥伦比亚琼脂板上接种30μL稀释于PBS中的等分试样，并且在37℃下培养24小时后为菌落计数。图15显示出了典型结果，显示出本公开的化合物能够破坏致病原、尤其是细菌和抗生素耐药细菌。
通过本公开的化合物对克雷伯氏肺炎杆菌(Kp)进行光动力灭活
使细胞培养物在哥伦比亚肉汤中生长过夜。通过将过夜培养物稀释于新鲜培养基中制备细菌参考等分试样，ODλ＝600nm为0.3，与108cfumL-1相当。在净化水(MilliQ，18.5mΩ)中制备2mM的PS原液，并且在低光条件下制备连续稀释液以达到范围从500至6.4μM的最终浓度。向96孔板添加细菌等分试样(每孔40μL)，接着添加40μL经适当PS稀释的培养基，包括对照溶液。准备孔板，一式两份，其中一块板用作暗对照并且在37℃下在黑暗中用PS培养30分钟。将具有相同细菌和PS浓度的另一块板曝光10分钟，使用绿色(530nm)光源(总辐照度66Jcm-2)。通过手动计数进行细菌量化；对于手动计数，在哥伦比亚琼脂板上接种10μL稀释于PBS中的等分试样，并且在37℃下培养24小时后为菌落计数。图17显示出了典型结果，显示出本公开的化合物能够清除克雷伯氏肺炎杆菌。
体内小鼠模型：
所有动物实验都遵守加拿大安大略省大学健康网络动物委员会批准的协议(IACUC批准日期：2012年8月3日，保障号：A5408-01)规定。将所有实验动物装在生态缸里，12小时昼夜更替随机提供水和食物。细胞系购自ATCC(Mannassas，VA)；CT26野生型(CT26.WT，#CRL-2638)。所有细胞系的短串联重复序列(STR)图谱已经验证。在75cm2烧瓶(Falcon，Invitrogen，CA，USA)中，在补充了10％胎牛血清和1％青霉素(5,000单位ml-1)和链霉素(5,000μlml-1)(全部来自于Gibco，Invitrogen，CA，USA)的RPMI1640培养基中培养细胞并且保持在37℃下、5％的CO2中。在80％汇合时使细胞传代，并且每2-3天进行完全培养基更换。使用介于6和27代之间的细胞。为了注射CT26.WT小鼠结肠癌细胞，用异氟烷麻醉(5％诱导，1.5％维持)8-10周龄BALB/c小鼠，并且将其一条后腿剃毛。每只小鼠的腿部背侧区都通过皮下注射100μlPBS中的3～3.5x106个细胞，注射时间30秒以上。每2-3天都用游标卡尺人工测量肿瘤大小，每次测量两组数据。当肿瘤大小达到5-6mm时，通过瘤内方式(IT)为小鼠注射3mg/kg本公开的化合物，每20g体重估计给药约100μL。同时给对照组小鼠通过瘤内注射无菌生理盐水。4小时后，照射用异氟烷麻醉的小鼠的肿瘤。图8、图9和图10显示出了典型结果，显示出本发明的化合物通过紫外-红外光激活后能够根除小鼠体内的肿瘤。
本公开的化合物能够延长经PDT治疗的患癌小鼠的存活时间。
所有动物实验都遵守加拿大安大略省大学健康网络动物委员会批准的协议(IACUC批准日期：2012年8月3日，保障号：A5408-01)规定。将所有实验动物装在生态缸里，12小时昼夜更替随机提供水和食物。为了注射CT26.CL25免疫原性小鼠结肠癌细胞，用异氟烷麻醉(5％诱导，1.5％维持)8-10周龄BALB/c小鼠，并且将其一条后腿剃毛。每只小鼠的腿部背侧区都通过皮下注射100μlPBS中的2.5x106个细胞，注射时间30秒以上。每2-3天用游标卡尺人工测量肿瘤大小，每次测量两组数据。当肿瘤大小达到5-6mm时，通过瘤内方式(IT)为小鼠注射Os2IP，每20g体重估计给药约100μL。同时给对照组小鼠通过瘤内注射无菌生理盐水。4小时后，用红光(635nm)照射用异氟烷麻醉的小鼠的肿瘤。图16示出了本公开的化合物的典型结果，显示出实验条件下增加的存活时间。
本公开的化合物能够延长经PDT治疗的患癌小鼠的存活时间。
所有动物实验都遵守加拿大安大略省大学健康网络动物委员会批准的协议(IACUC批准日期：2012年8月3日，保障号：A5408-01)规定。将所有实验动物装在生态缸里，12小时昼夜更替随机提供水和食物。为了注射CT26.CL25免疫原性小鼠结肠癌细胞，用异氟烷麻醉(5％诱导，1.5％维持)8-10周龄BALB/c小鼠，并且将其一条后腿剃毛。每只小鼠的腿部背侧区都通过皮下注射100μlPBS中的2.5x106个细胞，注射时间30秒以上。每2-3天用游标卡尺人工测量肿瘤大小，每次测量两组数据。当肿瘤大小达到5-6mm时，通过瘤内方式(IT)为小鼠注射Os2IP，每20g体重估计给药约100μL。同时给对照组小鼠通过瘤内注射无菌生理盐水。4小时后，用红光(635nm)照射用异氟烷麻醉的小鼠的肿瘤。图16显示出了本公开的化合物的典型结果，显示出实验条件下增加的存活时间。
对小鼠进行PDT治疗，预防CT26.CL25(抗原)肿瘤细胞再生。
实验当天，对患有一个6mm皮下肿瘤的小鼠用TLDOsH2IPCl2进行PDT治疗；实验后第1天，临床评价和游标卡尺测量后未报告肿瘤。第20天，给无肿瘤的同一动物再次注射表达肿瘤抗原的CT26.CL25(抗原性)细胞。第21天及此后(>4天)，观察发现经PDT治疗的小鼠已治愈，对肿瘤细胞再次攻击具有抵抗力。但抗肿瘤作用在未经PDT治疗的动物中完全不可见，该组中所有小鼠在实验后第4天发现肿瘤生长。
从HL60细胞提取拓扑异构酶II
如TopoGEN网站(http:www.topogen.com/html/extracts.html)上《由组织培养细胞(HeLa细胞优化)小规模制备拓扑异构酶I和II提取物》(‘SmallScalePreparationofTopoIandIIExtractsfromTissueCultureCells(OptimizedforHeLaCells)’)中所述，亲和沉淀核提取物。所有步骤在冰上或在4℃下进行。简言之，将10mL指数生长的HL-60细胞(1×106个细胞/mL)转移到15mL无菌尖底离心管(FisherScientific,Canada)并且在4℃下于埃彭道夫5804R离心机中(半径16.1cm)，在2100rpm下团块化3分钟。用3mL含2.68mM氯化钾、1.47mM磷酸二氢钾、0.137M氯化钠和8.10mM磷酸氢二钠的冰冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)洗涤细胞两次，如下：用PBS缓冲液使细胞团块重新悬浮(通过上下移液混合)，在2100rpm下离心(3分钟，4℃)并轻轻倒掉上清液。第二次洗涤后，使细胞重新悬浮于3mL冷低渗缓冲液中(10mMTris-HCl(pH7.5)、1mMEDTA、4mMMgCl2、0.5mM苯甲基磺酰氟(PMSF))，并且通过上下移液分散凝块。再次团块化细胞(2100rpm，3分钟，4℃)，重新悬浮并分散于3mL相同的冷低渗缓冲液中，并留在冰上10分钟以膨胀。用冷杜恩斯匀浆器(Pyrex，15mL)，使用6-8次打击破坏细胞膜。将溶解产物转移到1.5mL清洁无菌的微量离心管(FisherScientific,Canada)中并且离心(2900rpm，10分钟，4℃)。用相同的冷低渗缓冲液洗涤含细胞核的团块两次，如下：将冷缓冲液添加到团块中并且通过上下移液重新悬浮，然后团块化(2900rpm，10分钟，4℃)，轻轻去除并丢弃上清液。第二次洗涤后，使细胞核重新悬浮在4倍团块体积(约500μL)的无MgCl2的冷低渗缓冲液中。向悬浮团块中添加等体积的1M冷NaCl并留在冰上45分钟，接着在微型离心机中团块化(14,000rpm，15分钟，4℃)。将悬浮在5mMTris-HCl(pH7.5)、0.5mMEDTA、0.25mMPMSF,和0.5MNaCl中的上清液(核提取物)用于DNA松弛测定。
使用MicroLowry总蛋白试剂盒(Peterson改进的MicroLowry总蛋白试剂盒)，按照生产商对“无需蛋白质沉淀的蛋白质测定”(‘ProteinDeter分钟ationwithoutProteinPrecipitation’)的说明测定提取物的总蛋白质浓度(BSA相当)。简言之，由400μg/mL原液，于1.5mL无菌微量离心管中的纯净水中达200μL体积(BSA最终浓度为10、20、40、60、80μg)中制备5份BSA蛋白质标准物。将仅装有纯净水的第6支管用作空白。准备装有50μL核提取物和150μL(随机选择的稀释液)的第7支管以便对照BSA标准物测量其蛋白质含量。所有管经涡旋混匀，然后向所有管中添加200μLLowry试剂溶液，接着涡旋以混合。溶液在室温下静置20分钟，然后向每支管添加100μLFolinCiocalteu酚试剂(2N原液的6×稀释液)，接着涡旋以混合。使得显色30分钟。同时将溶液转移到石英比色杯，路径长为1cm，并且在750nm波长下测量标准物和样品管与空白的吸光度。对标准物的吸光度值与其相应蛋白质浓度作图(Excel,2007)并且使用线性回归计算核提取物样品中的蛋白质浓度，考虑了10×稀释。结果为核提取物的蛋白质浓度为559μg/mL或279μg(BSA当量)。
DNA松弛测定中的拓扑异构酶提取物活性：
通过检测超螺旋质粒DNA在ATP的存在下向其松弛形式的转化，测定含拓扑异构酶I和II的核提取物的松弛活性。通过有序添加：(i)纯净水(可变，接近20μL体积)；(ii)4μL松弛缓冲液(250mMTris-HCl(pH8)、0.75MNaCl、50mMMgCl2、2.5mM二硫苏糖醇、150μgBSA/mL和10mMATP)；(iii)pUC19超螺旋质粒DNA(250ng或38.6μM碱)；和(iv)扑异构酶提取物(1、2、3或4μL)，将反应管(20μL体积)装配于冰上。通过在37℃恒温箱中加热所述管30分钟引发反应。通过添加2μL的10％SDS(于无菌水中)终止反应，然后通过添加2μL蛋白酶K(于10mMTris-HCl、1mMEDTA中的0.50mg/mL原液，pH7.5)并且在37℃下温育15分钟消化DNA结合蛋白。然后，添加2μL含菲科尔(ficoll)的上样染料(0.25％溴酚蓝、15％菲科尔，于1×TBE缓冲液中)，再使用1×TBE缓冲液，通过1.5％琼脂糖凝胶电泳(50V，180分钟)分析DNA样品。用溴化乙锭(1μg/mL)为凝胶染色30分钟，随后在水中脱色30分钟，并使用Gel-Doc-It成像系统(UVP)，经UV-透照法(UVP透照器)显现。将一个单位的DNA拓扑异构酶II活性定义为在37℃下，30分钟内能够松弛250ng超螺旋DNA的酶量(在这种情况下，一个单位＝2μL提取物)。通过在37℃下ATP缺乏时，对pUC19质粒(250ng)的松弛试验30分钟，评估拓扑异构酶I的存在。在这些条件下，未检测到pUC19质粒松弛(表明有很少或没有拓扑异构酶I)。
拓扑异构酶II测定：
使用拓扑异构酶II药物筛选试剂盒(TopoGEN)，通过超螺旋DNA松弛测定法测量本公开的化合物对拓扑异构酶II活性的抑制。简言之，将0.23μg超螺旋pUC19质粒DNA(3.5μL于10mMTris-Cl中的64.5ng/μL原液，pH8.5)悬浮于pH8.0反应缓冲液(250mMTris-HCl、0.75MNaCl、50mMMgCl2、2.5mM二硫苏糖醇、150μgBSA/mL和10mMATP)中。加纯净水(可变，接近20μL体积)，然后添加2μL等份试样的钌化合物(1、10、50、100、500、1000μM连续稀释)，使得样品最终浓度为0.1、1、5、10、50和100μM。对照样品制备如下：(i)仅质粒(无核提取物)；(ii)质粒和核提取物；(iii)具最高钌浓度的质粒(无核提取物)；和(iv)质粒和核提取物(缓冲液中无ATP)。添加2μL(一个单位)核提取物引发反应之间，将所述管混匀(轻轻振荡并自旋向下)。在37℃下温育30分钟后，添加2μL的10％SDS(于无菌水中)终止反应。通过在37℃下添加2μL蛋白酶K(于10mMTris-HCl、1mMEDTA中的0.50mg/mL原液，pH7.5)消化DNA结合蛋白15分钟，无需任选氯仿:异戊醇萃取(早期萃取在结果中未显示表面改善)。最后，添加2μL菲科尔上样染料(0.25％溴酚蓝、15％菲科尔，于1×TBE缓冲液中)并且使用1×TBE缓冲液，通过1.5％琼脂糖凝胶电泳(50V，180分钟)分析DNA样品。用溴化乙锭(1μg/mL)为凝胶染色30分钟，随后在水中脱色30分钟，并使用Gel-Doc-It成像系统(UVP)，经UV-透照法(UVP透照器)显现。
通过紫外-可见光的DNA结合：
对0.5-2mL具有递增量的小牛胸腺或鲱鱼精DNA的PDCs溶液进行光学滴定以产生介于0.1和10之间的[DNA碱基]/[PDCs]。按1-5μL增量向化合物(10μM)于10mMMOPS、10mMMOPS和50mMNaCl、5mMTris-HCl或5mMTris-HCl和50mMNaCl(pH7.5)中的溶液添加DNA。尽管可以忽略不计，但是在结合常数分析中考虑了每次滴定结束时本公开的化合物的稀释。由滴定数据对当量1的拟合(图13)获得DNA结合常数(Kb)，其中b＝1+KbCt+Kb[DNA]t/2s，Ct和[DNA]t分别表示总PDCs和DNA浓度，s为结合位点尺寸，并且εa、εf和εb分别表示表观、游离和结合PDCs的摩尔消光系数。添加DNA之前，计算7在414nm下和8在412nm下的εf，并且在每次添加DNA之后测定在这些波长下的εa。由DNA滴度的平稳段测定εb的值，其中添加DNA未导致吸收信号的任何进一步减少。使用Kaleidagraph和Gnuplot获得滴度数据的详细拟合
通过在本公开的化合物(5μM)缺乏和存在时，根据温度(20-100℃)测量2mL、25μMDNA溶液(40mMMOPS，pH7.5)的吸光度(A260)作DNA解链曲线。测量之前，使用于解链实验的DNA和本公开的化合物的溶液在25℃下平衡30分钟。使用鱼缸泵，用冰水(4℃)冷却ETC-505T温度控制器，并且经由进气阀向样品室供给氩气流以防止变温实验期间在比色杯窗口上冷凝。
光裂解滴度：
根据一般质粒DNA测定法，用20μL样品总体积，在装有于10mMMOPS缓冲液和100mMNaCl(pH7.4)中的转化pUC19质粒(200ng，>95％为形式I)的0.5或1.5mL微量离心管中进行DNA光裂解实验。将DNA呈于10mMTris-Cl(pH8.5)中的溶液递送到测定管中并且用MOPS(pH7.5，最终浓度为10mM)和NaCl(最终浓度为100mM)稀释。添加本公开的化合物的溶液以产生0-500μM，并且在必要时用蒸馏、去离子H2O将反应混合物稀释到20μL的最终体积。一开始将复合物溶于乙腈(2μM原液)中，并且用蒸馏、去离子H2O进行后续稀释，其中最终测定管装有<1％乙腈。对于基于浓度的测定，在空气中在光致反应器(LuzchemLZC-4X)内用420nm光照射样品(无预温育期)。需要照射脱氧样品时，照射之前在氩气正压下，向溶液鼓入氩气15分钟。添加凝胶上样缓冲液(4μL)猝灭所有样品，上样到含溴化乙锭(0.75μgmL-1)的1％琼脂糖凝胶上，并且在8-12Vcm-1下于1×TAE(40mMTris-醋酸盐、1mMEDTA，pH8.2)中电泳30分钟。经UV-透照法(UVP透照器)使条带显现并且使用Gel-Doc-It成像系统(UVP)或GNU图像处理程序(GIMP)量化。
HL-60细胞培养：
在37℃、5％CO2下在补充了20％FBS的HycloneIMDM中培养HL-60人早幼粒细胞性白血病细胞(ATCCCCL-240)并且根据标准无菌程序每周传代3-4次。在25cm2组织培养瓶中从200,000个细胞mL–1开始培养并且在生长达到750,000个细胞mL–1之前次代培养以避免与长期高细胞密度相关的衰老。根据需要通过化合IMDM(160mL)、FBS(40mL，预先等分并加热灭活)和硫酸庆大霉素(100μL的50mgmL-1原液)于250mL微孔真空过滤装置(Milliporevacuumstericup)(0.22μm)中并且过滤制备200mL每份的完全培养基。
细胞毒性和光细胞毒性测定
按50μL等分试样将在对数期生长的HL-60细胞(约8×105个)转移到两块装有100μL温热培养基的96孔组织培养微型板(CorningCostar,Acton,MA)并置于37℃、5％CO2隔水式恒温培养箱中(美国热电集团Forma系列II，3110型，HEPA100级)1h以平衡。所有空的微型板孔装有200μL含2.68mM氯化钾、1.47mM磷酸二氢钾、0.137M氯化钠和8.10mM磷酸氢二钠(pH7.4)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)以帮助将蒸发损失降到最低。将在PBS中新制备的50μL等分试样的本公开的化合物的温热溶液(4、20、40、200μM)添加到细胞中并在37℃、5％CO2下培养4h(最终浓度为1、5、10、50μM)。在Luzchem光致反应器(冷白色荧光管，21W/m2)中用可见光(400-700nm)照射其中一块微型板15分钟；在相同条件下在黑暗中培养另一块微型板。然后培养两块微型板(37℃、5％CO2)40h。使用CellometerAutoT4(ESBEScientific)测定细胞数量、活力、直径和细胞活力％。用0.2％锥虫蓝染料(SigmaAldrich,Canada)按1:1稀释细胞悬液(20μL)，上样至细胞计数板载玻片上，并插入成像型自动细胞计数器中。基于总细胞计数、稀释因数和锥虫蓝染料排除自动测定细胞浓度和细胞活力(Cellometer自动计数器软件)。通过输入HL-60细胞的设置确定最佳细胞类型参数，随后将数据输入微软电子数据表(MicrosoftOffice2010)进行数据分析。
细胞毒性和光细胞毒性测定
将在对数期生长的HL-60细胞(通常为25μL等分试样)转移到装有有或没有不同浓度的本公开的化合物的培养基的96孔组织培养板(CorningCostar,Acton,MA)以在培养孔中产生100μL的最终体积和10,000-20,000个细胞。按1mL每份制备本公开的化合物于完全培养基中的溶液，来自本公开的化合物最初原液的乙腈<0.5％v/v，并且在装备有0.22μmNalgene过滤器的3mL注射器中无菌过滤。在37℃、5％CO2下培养板30分钟，之后在Luzchem光致反应器中暴露于420nm光30分钟；在相同条件下在黑暗中培养暗对照。暗对照或细胞毒性(CT)测定指包括本公开的化合物，但是未暴光的测定，而光对照指不含本公开的化合物的曝光测定。光细胞毒性(PCT)测定含有PDCs并且曝光。在曝光后立即和～24h时进行细胞计数和活力染色。在Neubauer血球计中，在倒置光学显微镜下以相衬模式(4×物镜，总放大倍数60×)观察，对25μL测定培养物和锥虫蓝溶液的1:1混合物进行手动计数。在这些条件下，活细胞出现亮白色，而不能存活细胞为蓝色。所有实验进行一式三份，并且图形数据为三次试验的平均值。
活力染色：
根据公开的方法确定活力，由此通过将溴化乙锭((50mg)和吖啶橙(15mg)溶于95％乙醇(1mL)中并且用ddH2O按1/50稀释制备溴化乙锭/吖啶橙(EB/AO)的100×原液。将100×原液分成1mL等分试样并储存在-20℃下。通过解冻1mL等分试样的100×原液并且用磷酸盐缓冲盐水1/100稀释制备1×工作液。在4℃下将工作液储存于琥珀色瓶中长达1个月。对于细胞活力染色，在磷酸盐缓冲IMDM中将等分试样的细胞悬液调节至1-5×106个细胞mL-1。在微量离心管中使25μL等分试样的这种细胞悬液与1×EB/AO染色液(25μL)混合；将25μL等分试样的这种细胞染料混合物转移到血球计中并且在以落射荧光模式操作的NikonEclipseTE2000-U倒置光学显微镜下观察(10×或40×物镜，总放大倍数150×或600×)。在这些条件下，活细胞吸收AO而排除EB，倒置经紫外激活仅有绿色荧光。不能存活的细胞(凋亡或坏死)同化EB并且经绿光激发发出红色荧光，覆盖来自AO的任何绿色荧光。从形成发出红色荧光的较小凋亡小体辨认出凋亡细胞。
激光扫描共焦显微镜术(LSCM)的核染色
按100μL等分试样(约50,000个细胞)将在对数期生长的HL-60细胞人早幼粒细胞性白血病细胞(ATCCCCL-240)转移到装有150μL温热培养基(补充了20％FBS的HycloneIMDM)的96孔组织培养微型板(CorningCostar,Acton,MA)并置于37℃、5％CO2隔水式恒温培养箱中(美国热电集团Forma系列II，3110型，HEPA100级)1h以平衡。然后，添加在含有2.68mM氯化钾、1.47mM磷酸二氢钾、0.137M氯化钠和8.10mM磷酸氢二钠(pH7.4)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备的50μL本公开的化合物的600μM溶液(升温到37℃)。将微型板放回培养箱中15分钟。然后将300μL样品转移到胶原涂层玻璃底组织培养皿(FluoroDishFD35COL，WorldPrecisionInstrumentsInc.)并且放回培养箱中10-15分钟以使细胞附着于涂层培养皿。随后用温热PBS使组织培养皿的体积达到2mL进行LSCM。
虽然已经参考其特定实施例描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离其精神和范围的前提下可对其做各种变化和修改。

Claims (53)

1.一种具有式(I)结构的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
M在每次出现时独立地选自由锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂和铜组成的群组；
X选自由Cl-、PF6 -、Br-、BF4 -、ClO4 -、CF3SO3 -和SO4 -2组成的群组；
n＝0、1、2、3、4或5；
q在每次出现时独立地为0、1或2；
y在每次出现时独立地为0、1或2；
z在每次出现时独立地为1、2或3；
Lig1为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由
组成的群组；
Lig2为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由 组成的群组；
Lig3为双齿配体，在每次出现时各自独立地选自由 组成的群组；
R1选自由氢、任选取代的苯基、任选取代的芳基、任选取代杂环芳基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-噻唑、2-吡咯基、2-呋喃基
组成的群组；
u为一个整数；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k和R2l在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、CO2R5、CONR6 2、NR7 2、SO3H、硫酸酯、磺酸酯、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的群组；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的苯基和CO2R8组成的群组；
R4a、R4b和R4c在每次出现时各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6支链烷基、任选取代的C1-6环烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、CO2R5、CONR6 2、NR7 2、硫酸酯、磺酸酯、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环组成的群组；
噻吩环上的R4a和R4b在每次出现时和与之结合的原子一起形成具有含2个氧原子在内任选取代的6元环；
R5在每次出现时分别独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R6在每次出现时分别独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R7在每次出现时分别独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
R8在每次出现时分别独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的群组；
其中，具有式(I)的化合物不包括具有结构的化合物。
2.权利要求1的化合物包括具有式(II)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
3.权利要求1的化合物包括具有式(III)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
4.权利要求1的化合物包括具有式(IV)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
5.权利要求1的化合物包括具有式(V)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
6.一种具有式(VI)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
M1和M2在每次出现时独立地选自由锇、锰、钼、铼、钌、铁、钴、铑、铱、镍、铂和铜组成的群组；
A2选自由 组成的群组。
T为一个整数。
7.权利要求6的化合物包括具有式(VII)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
8.一种具有式(VIIa)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
A3选自由 组成的群组。
9.权利要求6的化合物包括具有式(VIIb)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
10.权利要求6的化合物包括具有式(VIIc)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
11.权利要求6的化合物包括具有式(VIId)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
12.权利要求6的化合物包括具有式(VIIe)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
13.权利要求6的化合物包括具有式(VIIf)结构的化合物
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药和复合物。
14.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
16.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求2所述的化合物。
17.权利要求16所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
18.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求3所述的化合物。
19.权利要求18所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
20.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求4所述的化合物。.
21.权利要求20所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
22.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求5所述的化合物。
23.权利要求22所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
24.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求6所述的化合物。
25.权利要求24所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
26.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求7所述的化合物。
27.权利要求26所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
28.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的具有结构的化合物。
29.权利要求28所述的方法，其特征在于，至少包括一种赋形剂。
30.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求8所述的化合物。
31.权利要求30所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
32.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求9所述的化合物。
33.权利要求32所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
34.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求10所述的化合物。
35.权利要求34所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
36.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求11所述的化合物。
37.权利要求36所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
38.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求12所述的化合物。
39.权利要求38所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
40.一种治疗牵涉过度增殖细胞病因的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求13所述的化合物。
41.权利要求40所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
42.一种破坏微生物细胞如细菌、真菌和原生动物的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物直接接触。
43.权利要求42所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
44.一种破坏微生物细胞如细菌、真菌和原生动物的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的至少一种如权利要求6所述的化合物直接接触。
45.权利要求44所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
46.一种破坏微生物细胞如细菌、真菌和原生动物的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的至少一种如权利要求8所述的化合物直接接触。.
47.权利要求46所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
48.一种破坏病毒的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物直接接触。
49.权利要求48所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
50.一种破坏病毒的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的至少一种如权利要求6所述的化合物直接接触。
51.权利要求50所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
52.一种破坏病毒的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的至少一种如权利要求8所述的化合物直接接触。
53.权利要求52所述的方法，其特征在于，至少施用一种至少包含一种赋形剂合成物的化合物。
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