PT108082B - Complexos macromoleculares de metais de transição para o tratamento do cancro e seu processo de preparação - Google Patents
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Abstract
A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A COMPLEXOS MACROMOLECULARES DE METAIS DE TRANSIÇÃO, AOS SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, E A MACROLIGANDOS BIDENTADOS E MONODENTADOS. A INVENÇÃO REFERE-SE TAMBÉM A COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MEDICAMENTOS CONTENDO OS REFERIDOS COMPLEXOS MACROMOLECULARES DE METAIS DE TRANSIÇÃO E AO USO DAS REFERIDAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, MEDICAMENTOS E COMPLEXOS MACROMOLECULARES DE METAIS DE TRANSIÇÃO NA TERAPIA E/OU PREVENÇÃO DO CANCRO, COMO AGENTE ANTITUMORAL EM TUMORES SÓLIDOS, LÍQUIDOS E/OU METÁSTASES E/OU COMO AGENTE RADIOSSENSIBILIZADOR.
Description
DESCRIÇÃO
COMPLEXOS MACROMOLECULARES DE METAIS DE TRANSIÇÃO PARA O TRATAMENTO DO CANCRO E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a complexos macromoleculares de metais de transição, a composições farmacêuticas que os contêm, ao seu uso em medicina, em particular como agentes antitumorais e antimetastáticos, assim como ao processo de preparação dos mesmos.
Estado da técnica
Os complexos metálicos são actualmente reconhecidos como uma classe emergente de agentes potencialmente muito eficazes para tratamento do cancro.
A. Valente, M.H. Garcia, F. Marques, Y. Miao, C. Rousseau, P. Zinck, First polymer 'ruthenium-cyclopentadienyl' complex as potential anticancer agent, Journal of Inorganic Biochemistry 2013, 127, 79-81 descrevem uma classe de compostos de ruténio sintetizados usando o metil 2,3,4-tri-Obenzil-a-D-glucopiranosideo (uma molécula com interesse biológico) como iniciador da polimerização do lactideo catalisada pela dimetilaminopiridina, da qual resultou um polilactideo funcionalizado na extremidade da cadeia com uma D-glucose substituída; posteriormente, este polímero reagiu com a 2,2’-bipiridina-4,4’-dicarbonil dicloreto dando origem ao macroligando contendo um éster ligado a cada um dos anéis da bipiridina, com cerca de 75% de pureza. O composto final resulta da síntese entre este macroligando e ο [Ηη(η5C5H5) (PPh3)2Cl] na presença do triflato de prata em diclorometano.
1/59 pedido WO 2007/128158A1 (DYSON, Paul, Joseph et al) divulga complexos de metais de transição para inibir a resistência no tratamento do cancro e de metástases. Este pedido contempla várias famílias de complexos de metais de transição; não divulga todavia complexos com macroligandos na sua constituição.
No pedido EP 07101258.7, divulgam-se compostos organometálicos para o tratamento do cancro; contudo não há indicação de compostos contendo ligandos macromoleculares.
No artigo de revisão Polymer-Metal Complexes (PMC) for Câncer Therapy (A. Valente, P. Zinck, Recent Research Developments in Polymer Science, 11 (2012):99-128, publicado por Transworld Research Network, Trivandrum, índia (ISBN: 97881-7895-538-4)), são referidas as principais famílias de compostos contendo polímeros na sua constituição. A maioria dos mesmos tem sido reportada usando a platina como metal central e sem usar o ligando ciclopentadienilo. A grande maioria das abordagens são multinucleares, ou seja, cada molécula de composto apresenta vários centros metálicos na sua constituição.
O artigo de revisão de compostos macromoleculares de ruténio Syntheses of macromolecular ruthenium compounds: a new approach to the search of anticancer drugs(A. Valente, M. H. Garcia, Inorganics 2014, 2, 96-114) faz referência às abordagens para a terapia do cancro usando compostos de ruténio macromoleculares. Todas as abordagens encontradas na literatura são abordagens multinucleares e a única divulgação que contempla o ligando ciclopentadienilo é o artigo acima referido (A. Valente, M.H. Garcia, F. Marques, Y. Miao, C. Rousseau, P. Zinck, First polymer 'rutheniumcyclopentadienyl’ complex as potential anticancer agent, Journal of Inorganic Biochemistry 2013, 127, 79-81) . Vantajosamente, os complexos da presente invenção são
2/59 mononucleares (i.e. contêm apenas um átomo metálico por molécula), o que permite um controlo preciso da quantidade de fármaco a administrar.
desenvolvimento de métodos efectivos através dos quais os fármacos são administrados e distribuídos até ao seu alvo é tão importante no combate ao cancro como a eficiência do próprio fármaco.
Além disso, existe a necessidade de compostos que sejam terapeuticamente mais eficazes e ainda que sejam capazes de ultrapassar os efeitos secundários da quimioterapia causados pelos fármacos actualmente disponíveis.
Diversas abordagens de tratamento com compostos metálicos macromoleculares multinucleares apresentam o problema da administração numa percentagem aproximada de metal por uma determinada quantidade de fármaco, sentindo-se por isso uma grande necessidade de maior rigor e controlo sobre a quantidade de metal em administração.
Outra necessidade sentida é a de estabilidade por parte dos novos compostos em meio aquoso.
A presente invenção proporciona novos complexos metálicos e novos fármacos e composições farmacêuticas que os contêm que podem ser distribuídos às células cancerígenas com elevada eficiência e precisão, devido à inclusão de macroligandos e/ou moléculas de interesse biológico na esfera de coordenação dos metais usados.
Os novos complexos da presente invenção incluem um ligando polimérico e, consequentemente, apresentam peso molecular elevado. Esta característica permite o benefício de um aumento da permeação e retenção nos tecidos tumorais, do que resulta uma acumulação preferencial nestes tecidos face à que pode ocorrer em tecidos saudáveis (enhanced permeatíon and retentíon effect, EPR effect (J. Kopecek, P. Kopeckova, T. Minko, Z.R. Lu, HPMA copolymer-anticancer drug conjugates:
3/59 design, activity, and mechanism of action, 2000, Eur. J. Pharm. Biopharm; Y. Matsumura, H. Maeda, A New Concept for Macromolecular Therapeutics in Câncer Chemotherapy: Mechanism of Tumoritropic Accumulation of Proteins and the Antitumor Agent Smancs, 1986, Câncer Res.) Isto é possível uma vez que os tumores, com crescimento celular muito rápido e anormal, têm uma vascularização deficiente, permitindo que as moléculas com elevada massa molecular entrem nas células, mas tenham dificuldade em sair, fazendo com que haja uma maior acumulação no tecido tumoral ao longo do tempo. Desta forma, pode obterse uma drástica diminuição dos efeitos secundários relativamente às moléculas com um baixo peso molecular, que podem entrar e sair livremente dos tecidos tumorais (S. Parveen, R. Misra, S.K. Sahoo, Nanoparticles: a boon to drug delivery, therapeutics, diagnostics and imaging, 2012, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine).
A presente invenção proporciona também novos processos de síntese de complexos macromoleculares de metais de transição, incluindo das macromoléculas e dos metalofármacos. Para além disso, os processos de síntese da presente invenção proporcionam moléculas dos compostos da presente invenção com uma quantidade precisa de metal, controlada, com um grau de pureza compreendido entre 80-95% e consequentemente tais compostos são aptos a administração controlada.
Os resultados já reunidos indicam que quer os compostos macromoleculares da presente invenção quando administrados quer os seus fragmentos originados nas condições específicas encontradas no tumor mantêm a actividade citotóxica desejada.
Os compostos da presente invenção são estáveis ao ar e em meio aquoso por períodos de tempo adequados ao seu uso como medicamentos e apresentam citotoxicidade melhorada relativamente ao fármaco em uso clínico, a cisplatina. Estas
4/59 são caracteristicas importantes e vantajosas quando se pretendem desenvolver novos fármacos.
A nova classe de compostos objecto da presente invenção tem aplicação no tratamento do cancro, quer do tumor principal, quer das metástases dele originadas.
Uma vez que os compostos da presente invenção absorvem luz visível podem também gerar espécies reativas de oxigénio no estado excitado (singleto), e ser utilizados em terapia fotodinâmica para o tratamento de cancros superficiais como o cancro da pele, faringe, entre outros.
A presente invenção tem por objecto composições farmacêuticas. Os complexos e composições de acordo com a invenção podem ser usados por exemplo como medicamentos no tratamento de tumores, quer do tumor principal, quer das metástases, dele originadas, incluindo em terapia fotodinâmica para o tratamento de cancros superficiais como o cancro da pele e faringe, entre outros.
Tais complexos e composições destinam-se ao uso pela via de administração tópica, intravenosa, subcutânea e intraperitoneal.
Estas e outras vantagens da presente invenção ficarão mais evidentes e serão melhor compreendidas com recurso às figuras, descrição e reivindicações anexas que se seguem.
Objectivos, vantagens e caracteristicas adicionais tornar-se-ão evidentes para as pessoas competentes na matéria pela análise da descrição ou pela prática da invenção.
Além disto, a presente invenção abrange todas as combinações possíveis das concretizações particulares e preferidas aqui descritas.
Através da descrição e das reivindicações a palavra compreender e incluir e as suas variações não são entendidas como excluindo outras caracteristicas técnicas ou componentes.
5/59
Sumário de invenção
A presente invenção é definida pelas reivindicações e qualquer assunto fora do âmbito das reivindicações é provido apenas para fins informativos. A presente invenção foi realizada tendo em vista superar as desvantagens referidas no estado da técnica e é objecto da presente invenção proporcionar complexos macromoleculares de metais de transição caracterizados por terem a fórmula geral (I):
(D representáveis pela fórmula molecular [M(CpR)XYZ], onde:
M é ruténio, ferro, ródio, iridio ou ósmio;
CpR é ciclopentadienilo quando R é H ou ciclopentadienilo substituído, sendo R seleccionado de entre: uma biomolécula, de preferência seleccionada de entre aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, proteínas, os fragmentos de proteínas, o estradiol e seus derivados, vitaminas, carbo-hidratos, água, ácidos nucleicos, um ligando heteroaromático, um composto bioactivo ou um radical -Ri, -R1-NH2, -Ri-CCOH, -Ri-COO-, -RiOH, -R1-COONCH3, onde Ri é um grupo alquilo ou arilo; os grupos R, podem estar ligados ao anel de ciclopentadienilo por qualquer um dos carbonos do anel. R pode ocupar mais do que um átomo de carbono, podendo originar um anel ciclopentadienilo substituído na posições 1, 2, 3, 4 e/ou 5;
um dos ligandos X, Y ou Z é um macroligando, o qual pode ser ele próprio um ligando heteroaromático, podendo X, Y e Z ser seleccionados de entre ligandos heteroaromáticos, macroligandos, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, seleccionada de preferência
6/59 de entre açúcares, estrogénio, moléculas compreendendo sistemas π conjugados, com as seguintes condições:
- pelo menos um de X, Y ou Z é um ligando heteroaromático, CO ou dimetilsulfóxido; e
- pelo menos um dos ligandos X, Y ou Z compreende ou é uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico;
e uma das seguintes condições:
X, Y e Z são quaisquer ligandos monodentados adequados, seleccionados de preferência de entre fosfanos; moléculas heteroaromáticas em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado, e é, de preferência, seleccionado de entre 0, S, P, N ou Se; CO; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; nitrilos; isonitrilos; dimetilformamida; uma biomolécula ou uma molécula de interesse biológico e pelo menos um de X, Y ou Z inclui um macroligando; ou
X e Y representam em conjunto qualquer macroligando bidentado adequado seleccionado de preferência de entre difosfanos macromoleculares, moléculas heteroaromáticas macromoleculares possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), oxalatos macromoleculares ou glicinatos macromoleculares e Z é qualquer ligando monodentado adequado seleccionado de preferência de entre fosfanos, moléculas heteroaromáticas em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado e é de preferência seleccionado de entre 0, S, P, N ou Se; CO; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; nitrilos; isonitrilos; ou dimetilformamida;
X e Y representam em conjunto qualquer ligando bidentado adequado seleccionado de preferência de entre difosfanos, moléculas heteroaromáticas, oxalatos, glicinatos, trimetiletilenodiamina, etilenodiamina, uma biomolécula ou uma molécula de interesse biológico, e Z é qualquer
7/59 ligando monodentado adequado seleccionado de preferência de entre fosfanos macromoleculares, moléculas heteroaromáticas macromoleculares em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado e é de preferência seleccionado de entre 0, S, P, N ou Se; nitrilos macromoleculares; ou isonitrilos macromoleculares; e os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Os macroligandos, os ligandos monodentados macromoleculares e os ligandos bidentados macromoleculares são moléculas com peso molecular > 1000 g/mol, naturais ou sintéticas, de cadeia linear ou ramificada, compreendendo uma unidade de repetição, e possuem pelo menos numa das suas extremidades um ou mais grupos funcionais que permitem a sua coordenação a um centro metálico e opcionalmente apresentam numa das suas extremidades biomoléculas, seleccionadas de preferência de entre aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, proteínas, os fragmentos de proteínas, o estradiol e seus derivados, vitaminas, carbo-hidratos, água, ácidos nucleicos, ou moléculas de interesse biológico. Numa concretização os macroligandos são polímeros naturais ou sintéticos de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais unidades de repetição seleccionados de preferência de entre polilactídeo, policaprolactona, poli-N-(2-hidroxipropil)metacrilamida, poli (γ, L-ácido glutâmico), poli(ácido cítrico), poli(etilenoglicol), poli(ácido aspártico); copolímeros seleccionados de preferência de entre poli (γ, L-ácido glutâmico)-ácido cítrico, poli(etilenoglicol)-blocopoli(ácido glutâmico), poli(etilenoglicol)-bloco-poli(ácido aspártico), poli(etilenoglicol)-poli(ácido láctico), poli(etilenoglicol)-poli(caprolactona); ou biopolímeros, naturais ou sintéticos, seleccionados de preferência de entre celulose, amido, quitina, proteínas, péptidos, ADN e ARN.
8/59
Os sais de metal são sais halogeneto, nitrito, fosfato, perclorato ou carbonato.
Num aspecto a presente invenção tem por objecto macroligandos bidentados de fórmula geral (XIV):
(XIV) macroligandos monodentados de fórmula geral (XV):
Z ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΑ^Ο?
w (xv) tal como definidos nas reivindicações anexas.
Num outro aspecto a presente invenção tem por objecto o processo de síntese dos complexos da presente invenção, incluindo dos macroligandos, tal como definidos nas reivindicações anexas.
Constituem outros objectos da presente invenção composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um complexo organometálico macromolecular de metal de transição de fórmula (I), (II), (III) ou (IV), bem como o seu uso como medicamento, opcionalmente com outros ingredientes activos e/ou com veiculos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tal como definidos nas reivindicações anexas.
Tal como definido nas reivindicações anexas, os complexos organometálicos macromoleculares de metal de transição e as composições farmacêuticas que os contêm, de acordo com a presente invenção podem ser usados como agentes antitumorais e/ou como agentes radiossensibilizadores para a terapia do cancro e/ou prevenção do cancro, em especial para uso no tratamento de tumores sólidos, líquidos e/ou metástases. A via
9/59 de administração pode ser tópica, intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal.
Estas e outras vantagens da presente invenção ficarão mais evidentes e serão melhor compreendidas com recurso às figuras, descrição e reivindicações anexas que se seguem. No entanto, os exemplos seguintes e os desenhos são apresentados a título exemplificativo e não se destinam a limitar a presente invenção. Além disso, a presente invenção cobre todas as combinações possíveis das concretizações particulares e preferidas aqui descritas.
Breve descrição dos desenhos
As Figuras la) a If) são gráficos que mostram a estabilidade química em meio aquoso, respectivamente, dos compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6.
As Figuras 2a) a 2f) são gráficos que mostram os resultados de cromatografia de permeação em gel, respectivamente, para os compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6.
As Figura 3a) e 3b) são gráficos representando a actividade citotóxica dos compostos 5 e 6 em células tumorais humanas de adenocarcinoma da mama MCF-7, após 24 h e 72 h de incubação, respectivamente.
As Figuras 4a) e 4b) são gráficos de dose-resposta representando a actividade citotóxica dos compostos 5 e 6, após 72 h de incubação, em células de carcinoma do ovário humanas A2780 e em células de carcinoma da mama humanas MDAMB-231, respectivamente.
As Figura 5a) a 5d) são gráficos representando a actividade citotóxica em células tumorais humanas dos compostos 1, 2, 3, 4 após 48 h de incubação para as linhas tumorais humanas do ovário A2780, da mama MCF-7, do glioma U87 e do melanoma A345, respectivamente,
10/59 em que A corresponde a 100 μΜ, B corresponde a 50 μΜ e C corresponde a 10 μΜ.
A Figura 6 é um gráfico representando a distribuição celular para os compostos 5 (letra A) e 6 (letra B) em células tumorais humanas da mama MCF-7 após 24 h de incubação.
A Figura 7 é um gráfico representando os resultados dos processos apoptóticos em células humanas de cancro da mama MCF-7 não tratadas e tratadas com os compostos 5 e 6, em que A é SMAC diablo e B é catalase.
A Figura 8 são gráficos representando os resultados de ensaios de determinação do tipo de mecanismo de morte celular induzida pelos compostos 5 e 6 em células tumorais MCF-7 após 48 h de incubação.
A Figura 9 é um gráfico representando os resultados dos ensaios por imunofluorescência em células humanas de cancro da mama MCF-7 para determinação dos efeitos dos compostos 5 e 6 sobre o citoesqueleto.
Descrição detalhada da invenção
Os termos macroligando, ligando monodentado macromolecular e ligando bidentado macromolecular referemse a uma molécula de peso molecular relativamente elevado (> 1000 g/mol), natural ou sintética, que apresenta uma cadeia linear ou ramificada contendo uma unidade de repetição, e que possui pelo menos numa das suas extremidades um ou mais grupos funcionais que permite(m) a sua coordenação a um centro(s) metálico (s) e que pode também apresentar numa das suas extremidades biomoléculas ou moléculas de interesse biológico tal como a seguir definidas. Os polímeros, que se entendem também como copolímeros ou os biopolímeros, naturais ou sintéticos, constituintes dos macroligandos são definidos abaixo.
11/59
Por monómero de interesse entende-se qualquer molécula pequena que pode ligar-se a outros monómeros formando moléculas maiores denominadas (co)polímeros.
termo polimerização, que inclui também a(s) copolimerização(ões), deve ser entendido como a reacção química que dá origem aos (co)polímeros.
Polímero refere-se a uma molécula, natural ou sintética que apresenta na sua estrutura uma cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais unidades de repetição denominadas monómeros. Exemplos preferidos mas não limitativos de polímeros são polilactídeo, policaprolactona, poli-N-(2hidroxipropil)metacrilamida, poli (γ, L-ácido glutâmico), poli(ácido cítrico), poli(etilenoglicol), poli(ácido aspártico), entre outros. Na descrição dos processos de síntese e nas fórmulas (I) a (IV) de acordo com a invenção, o termo polímero compreende indistintamente também os copolímeros ou os biopolímeros, naturais ou sintéticos.
Por copolímero entende-se um polímero formado por monómeros diferentes. Exemplos preferidos mas não limitativos de copolímeros incluem poli(γ, L-ácido glutâmico)-ácido cítrico, poli(etilenoglicol)-bloco-poli(ácido glutâmico), poli(etilenoglicol)-bloco-poli(ácido aspártico), poli(etilenoglicol)-poli(ácido láctico), poli(etilenoglicol)poli(caprolactona).
No contexto da polimerização entende-se por catalisador uma molécula que aumenta a velocidade de uma reacção química sem que ela própria seja consumida. 0 catalisador entra na reacção mas é regenerado no final de cada ciclo de reacção. Portanto, uma unidade de catalisador resulta na conversão de várias unidades de reagentes. 0 catalisador deve ser distinguido do iniciador. 0 iniciador começa uma cadeia de reacções, mas é consumido na reacção. Não é um catalisador. (IUPAC - Manual of Symbols and Terminology for Physicochemical
12/59
Quantities and Units. Prepared for publication by Robert L. Burwell, Jr. Pergamon Press).
Por biopolimeros, naturais ou sintéticos entende-se polímeros que sejam produzidos por seres vivos ou polímeros que mimetizem biopolimeros, obtidos por processos químicos; são exemplos preferidos, mas não limitativos, de biopolimeros, a celulose, o amido, a quitina, proteínas, péptidos, ADN e ARN.
Por biomolécula entende-se qualquer composto químico existente nos seres vivos ou uma molécula que mimetize uma biomolécula, sintetizada por processos químicos; são biomoléculas preferidas, mas não limitativas, os aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, proteínas, os fragmentos de proteínas, o estradiol e seus derivados, vitaminas, carbohídratos, água, ácidos nucleicos, entre outros. Algumas biomoléculas, devido à sua estrutura química contendo átomos heteroaromáticos poderão elas próprias ser entendidas como um ligando heteroaromático.
Por molécula com interesse biológico entende-se qualquer molécula natural ou sintética com potencial bioactividade. Um composto é considerado bioactivo se tiver uma interacção ou efeito com qualquer tecido celular vivo.
Por ligando heteroaromático entende-se qualquer molécula com um sistema de anel único ou de múltiplos anéis no(s) qual(ais) pelo menos um dos anéis apresenta pelos menos um heteroátomo, tal como N, 0, S, Se, P, entre outros.
Por ligando monodentado entende-se qualquer molécula que apresente um átomo com disponibilidade electrónica para efectuar ligações coordenantes ao metal de transição; são ligandos monodentados preferidos, mas não exclusivos, fosfanos, moléculas heteroaromáticas (cujo heteroátomo pode ser 0, S, P, N, Se, entre outros) , CO, dimetilsulfóxido,
13/59 acetonitrilo, nitrilos, isonitrilos, dimetilformamida, entre outros.
Por ligando bidentado entende-se qualquer molécula que apresenta dois átomos com disponibilidade electrónica para efectuar ligações coordenantes ao mesmo centro metálico; são ligandos bidentados preferidos, mas não exclusivos, difosfanos, moléculas heteroaromáticas, oxalatos, glicinato, trimetiletilenodiamina, etilenodiamina, entre outros.
Por sais de metal (MX3) entende-se sais halogeneto, nitrito, fosfato, perclorato e carbonato, representados por X, e por metal, qualquer metal de transição adequado, em especial ruténio, ferro, ródio, iridio ou ósmio, representado por M.
Verificou-se que são obtidos os melhores resultados usando como agentes antitumorais os compostos da presente invenção com a fórmula estrutural geral (I) :
representáveis pela fórmula molecular [M(CpR)XYZ], onde:
M é ruténio, ferro, ródio, iridio ou ósmio;
CpR é ciclopentadienilo quando R é H ou ciclopentadienilo substituído, sendo R seleccionado de entre: uma biomolécula, um ligando heteroaromático, um composto bioactivo ou um radical -Ri, -R1-NH2, -Ri-CCOH, -RiC00-, -Ri-OH, -R1-COONCH3, onde RI é um grupo alquilo ou arilo; os grupos R, podem estar ligados ao anel de ciclopentadienilo por qualquer um dos carbonos do anel. R pode ocupar mais do que um átomo de carbono, podendo originar um anel ciclopentadienilo substituído na posições 1, 2, 3, 4 e/ou 5;
14/59 um dos ligandos X, Y ou Z é um macroligando, o qual pode ser ele próprio um ligando heteroaromático, podendo X, Y e Z ser seleccionados de entre ligandos heteroaromáticos, macroligandos, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico com as seguintes condições:
pelo menos um de X, Y ou Z é um ligando heteroaromático, CO ou dimetilsulfóxido; e pelo menos um dos ligandos X, Y ou Z compreende ou é uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico;
e uma das seguintes condições:
X, Y e Z são quaisquer ligandos monodentados adequados, seleccionados de preferência de entre fosfanos; moléculas heteroaromáticas em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado, e é, de preferência, seleccionado de entre 0, S, P, N ou Se; CO; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; nitrilos; isonitrilos; dimetilformamida; uma biomolécula ou uma molécula de interesse biológico e pelo menos um de X, Y ou Z inclui um macroligando; ou
X e Y representam em conjunto qualquer macroligando bidentado adequado seleccionado de preferência de entre difosfanos macromoleculares, moléculas heteroaromáticas macromoleculares possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), oxalatos macromoleculares ou glicinatos macromoleculares e Z é qualquer ligando monodentado adequado seleccionado de preferência de entre fosfanos, moléculas heteroaromáticas em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado e é de preferência seleccionado de entre 0, S, P, N ou Se;
15/59
CO; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; nitrilos; isonitrilos; ou dimetilformamida;
X e Y representam em conjunto qualquer ligando bidentado adequado seleccionado de preferência de entre difosfanos, moléculas heteroaromáticas, oxalatos, glicinatos, trimetiletilenodiamina, etilenodiamina, uma biomolécula ou uma molécula de interesse biológico, e Z é qualquer ligando monodentado adequado seleccionado de preferência de entre fosfanos macromoleculares, moléculas heteroaromáticas macromoleculares em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado e é de preferência seleccionado de entre 0, S, P, N ou Se; nitrilos macromoleculares; ou isonitrilos macromoleculares.
Assim, num aspecto da presente invenção um grupo de compostos de fórmula (I) especialmente preferidos é o representado pela fórmula geral (II):
(II) na qual
R é H;
M representa ruténio ou ferro;
X e Y representam em conjunto um macroligando bidentado possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s) , podendo conter, de preferência, na sua extremidade uma ou mais moléculas de interesse biológico ou uma biomolécula;
16/59
Z representa fosfano, CO, dimetilsulfóxido, um ligando heteroaromático monodentado, uma molécula com interesse biológico ou um ligando incluindo uma molécula com interesse biológico ou biomolécula;
a representa polímero; e b representa uma molécula com interesse biológico.
Um outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmente preferido é o representado pela fórmula geral (III) :
na qual
R é H;
M representa ruténio ou ferro;
X e Y representam heteroaromático ou uma em conjunto um ligando bidentado molécula com interesse biológico ou biomolécula;
Z representa um ligando fosfano monodentado macromolecular, podendo na sua extremidade conter uma molécula com interesse biológico ou uma biomolécula;
a representa um polímero; e b representa uma molécula com interesse biológico.
Um outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmente preferido é o representado pela fórmula geral (IV):
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na qual
R é H;
M representa ruténio ou ferro;
Z representa um macroligando monodentado, em que preferivelmente o polímero está ligado a um fosfano ou a um ligando heteroaromático, podendo na sua extremidade conter uma molécula com interesse biológico;
Y representa preferivelmente CO;
X representa um halogeneto, um ligando com interesse biológico ou uma biomolécula;
a representa um polímero; e b representa uma molécula com interesse biológico ou uma biomolécula.
Os compostos de fórmula (I) podem ser catiónicos ou neutros e podem ser apresentados na forma de sal, cujos aniões podem ser por exemplo, halogenetos, fosfatos, triflatos, fenilboratos, hexafluorofosfatos entre outros.
São compostos especialmente preferidos de acordo com a presente invenção os seguintes compostos:
Hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis{metileno}bis(2—{2—(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-ilJpropanoato)-k2N, Ν') (carbonilo) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II) (Composto 1) de fórmula (V):
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Hexafluorofosfato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina
4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato)-k2N, Ν'] (carbonilo) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II) (VI) :
(Composto 2) de fórmula
(VI)
Triflato de [ (1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil) )bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato)k2N,N'] (trifenilfosfano) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (11) ) (Composto 3) de fórmula (VII):
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Triflato de [(1, 1'-{1, 1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato)k2N,N'] (trifenilfosfano) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (11) (Composto 4) de fórmula (VIII):
Triflato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2{2-(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)ilJpropanoato)-k2N, Ν') (trifenilfosfano) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II) (Composto 5) de fórmula (IX):
20/59
Triflato de [ (1, 1'-{1, 1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra-hidroxioxano-2 carboxilato)-k2N, Ν'] (trifenilfosfano) (η5 ciclopentadienilo)ruténio(II) (Composto 6) de fórmula (X):
OH
O | Ο ΗΟγλγΟΗ 0 0 HO^q^OH
ÕH (X)
[1-({1-({1-(Benziloxi)-l-oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-l-oxopropano-2-il 4-(difenilfosfino)benzoato-k1?] (carbonilo) (iodeto) (r|5-ciclopentadienilo) ferro (II) (Composto 7) de fórmula (XI):
(XI)
[Tris(1—{1—(1-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico) ilJpropanoato)fosfano-k1?] (carbonilo)(iodeto)(η5ciclopentadienilo) ferro (II) (Composto 8), de fórmula (XII) :
(XII)
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Triflato de [(1-({1-({1-(benziloxi)-l-oxopropano-2-il}oxi)1-(poli-(ácido láctico)}-l-oxopropano-2-il)-4(difenilfosfino)benzoato-k1?] ( (2-benzoilopiridina)-k2N, 0) (η5ciclopentadienilo) ruténio(II) - (Composto 9), de fórmula (XIII):
(XIII)
A presente invenção refere-se a macroligandos bidentados de fórmula geral (XIV):
(XIV) na qual
X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular ou um ligando heteroaromático bidentado macromolecular possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), podendo conter, de preferência, na sua extremidade uma ou mais moléculas de interesse biológico ou uma biomolécula;
a representa polímero;
b representa uma molécula com interesse biológico ou biomolécula.
A presente invenção refere-se ainda a macroligandos monodentados de fórmula geral (XV):
22/59 a Z ΛΑΜΛΛΛΛΛΛ^^.' w (xv) na qual
Z representa um ligando macromolecular heteroaromático monodentado ou um fosfano macromolecular monodentado, podendo conter, de preferência, na sua extremidade uma ou mais moléculas de interesse biológico ou uma biomolécula;
a representa polímero;
b representa uma molécula com interesse biológico ou biomolécula.
São ligandos heteroaromáticos bidentados macromoleculares preferidos da presente invenção:
a) l,l’-{l,l’-(l,l’-{2,2’-bipiridina-4,4’-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-di11))bis(poli(ácido láctico)-11))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-
2,1- di-il)diantraceno-9-carboxilato de fórmula (XVI):
b) l,l’-{l,l’-(l,l’-{2,2’-bipiridina-4,4’-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-di- il) )bis(poli(ácido láctico)-11))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-
2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato de fórmula (XVII):
23/59
(XVII)
c) -bipiridina-4,4’-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra-hidroxioxano-2carboxilato de fórmula (XVIII):
(XVIII)
São ligandos fosfano monodentados macromoleculares preferidos da presente invenção:
d) l-({l-({l-(benziloxi)-l-oxopropano-2-il}oxi)-1(poli-(ácido láctico))}-l-oxopropano-2-il 4(difenilfosfino)benzoato de fórmula (XIX):
(XIX)
24/59
e) tris (1-{1-(1-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)- ílJpropanoato)fosfano de fórmula (XX):
(XX)
Em outro aspecto, constituem objectivos da presente invenção, processos de síntese dos novos compostos organometálicos.
Passo 1) Síntese de macroligandos
a) Síntese de macroligandos heteroaromáticos
Para a síntese de macroligandos heteroaromáticos pode proceder-se do seguinte modo:
i) Um ligando heteroaromático, seleccionado de entre piridinas, bipiridinas, imidazóis, entre outros, contendo, por exemplo, uma função álcool ou amina primária, funciona como iniciador e/ou catalisador da polimerização do(s) monómero(s) de interesse, para obtenção do macroligando heteroaromático. 0 macroligando heteroaromático obtido pode ser purificado, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligado a uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, entre outros) através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox.
ii) Um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível é feito reagir através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox com um ligando heteroaromático (e.g. piridinas, bipiridinas, imidazóis, entre outros). 0 macroligando heteroaromático obtido poderá ser purificado, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligado a uma molécula
25/59 com interesse biológico através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, N-(3-{ [5-(4-clorofenil)-IH-pirrolo[2,3b]piridina-3-il]carbonilo}-2,4-difluorofenil)propano-1sulfonamida, bromocriptina, 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, entre outros.
iii) Uma molécula com interesse biológico (e.g. aminoácidos, bases do ADN, entre outros) contendo, por exemplo, uma função amina ou álcool primário, serve de iniciador e/ou catalisador à polimerização do(s) monómero(s) de interesse. A macromolécula obtida pode ser purificada, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligada a um ligando heteroaromático (e.g. piridinas, bipiridinas, imidazóis, entre outros) através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, periciclicas, rearranjo ou redox, originando o macroligando heteroaromático.
iv) Um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível é feito reagir através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, periciclicas, rearranjo ou redox com uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, N-(3{ [5-(4-clorofenil)-IH-pirrolo[2,3-b]piridina-311]carbonilo}-2,4-difluorofenil) propano-l-sulfonamida, bromocriptina, 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida entre outros). Esta macromolécula pode ser purificada, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligada a um ligando heteroaromático através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, periciclicas, rearranjo ou redox, originando o macroligando heteroaromático (e.g. piridinas, bipiridinas, imidazóis, entre outros).
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b) Síntese de fosfanos macromoleculares
Para a síntese de fosfanos macromoleculares pode proceder-se de um dos seguintes modos:
i) Um fosfano contendo, por exemplo, uma função álcool ou amina primária, serve de iniciador e/ou catalisador à polimerização do(s) monómero(s) de interesse, para obtenção do fosfano macromolecular. 0 fosfano macromolecular obtido poderá ser purificado, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligado a uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, N-(3-{[5-(4-clorofenil)-IH-pirrolo[2,3—
b]piridina-3-il]carbonilo}-2,4-difluorofenil)propano-1sulfonamida, bromocriptina, 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida entre outros) através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox.
ii) Um fosfano é feito reagir com um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível, através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox para originar um fosfano macromolecular. Depois de purificado, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação, o fosfano macromolecular poderá será ligado a uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, entre outros) através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox.
iii) Uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, entre outros) contendo, por exemplo, uma função álcool ou amina primária, serve de iniciador e/ou catalisador à polimerização do(s) monómero(s) de interesse, para obtenção do macroligando. Esta macromolécula poderá ser purificada, se necessário, pelas
27/59 técnicas usuais de purificação e ligada a um fosfano através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, periciclicas, rearranjo ou redox, originando o fosfano macromolecular.
iv) Um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível, é feito reagir, através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, periciclicas, rearranjo ou redox, com uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, N-(3—{[5-(4-clorofenil)-IH-pirrolo[2,3—
b]piridina-3-il]carbonilo}-2,4-difluorofenil)propano-1sulfonamida, bromocriptina, 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida entre outros). Esta macromolécula pode ser purificada, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligada a um fosfano através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, periciclicas, rearranjo ou redox, originando o fosfano macromolecular.
Passo 2) Síntese dos complexos organometálicos macromoleculares de metais de transição:
i) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares e Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular e Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
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X é um ligando fosfano monodentado macromolecular e Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, faz-se reagir um composto de fórmula [M(CpR)(PP)L] em que PP representa dois ligandos fosfano-s- monodentados macromoleculares ou um ligando fosfano bidentado macromolecular, L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto, com um ligando LI heteroaromático, mono ou bidentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico.
ii) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados, Z é um ligando heteroaromático macromolecular monodentado; ou
X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado, Z é um ligando heteroaromático macromolecular monodentado; ou
X é um ligando fosfano monodentado; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático macromolecular bidentado possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), faz-se reagir um ligando heteroaromático macromolecular com um complexo [M(CpR)(PP)L] em que PP representa dois ligandos fosfano monodentado ou um ligando fosfano bidentado; L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto.
iii) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático
29/59 monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
X é um ligando fosfano monodentado macromolecular; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, reacção directa de um sal de metal (MX3, hidratado ou não hidratado) com o derivado do ciclopentadienilo (CpR) e um excesso do fosfano macromolecular. Após purificação do composto obtido de fórmula geral [M(CpR) (PP)L] (em que PP representa dois ligandos fosfano monodentado macromolecular ou um ligando fosfano bidentado macromolecular; L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto), segue-se uma reacção de substituição do halogeneto (e eventualmente de um fosfano macromolecular) por um ligando heteroaromático mono ou bidentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
iv) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
30/59
X é um ligando fosfano monodentado macromolecular; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, reacção directa de um sal de metal (MX3) , hidratado ou não hidratado) com o derivado do ciclopentadienilo (CpR) e um excesso de fosfano contendo um grupo funcional que permita a funcionalização posterior, como por exemplo o grupo carboxilo. Após purificação do composto obtido de fórmula geral [M(CpR) (PP)L] (em que PP representa dois ligandos fosfano monodentados contendo um grupo funcional ou um ligando fosfano bidentado contendo um grupo funcional; L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto), segue-se uma reacção de substituição do halogeneto (e eventualmente de um fosfano contendo um grupo funcional) por um ligando heteroaromático mono ou bidentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico. De seguida, o composto obtido é feito reagir com um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível, através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox, para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ]. v) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
31/59
X é um ligando fosfano monodentado macromolecular; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
X e Y representam dois ligandos fosfano monodentado, Z é um ligando heteroaromático macromolecular monodentado; ou X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado, Z é um ligando heteroaromático macromolecular monodentado; ou
X é um ligando fosfano monodentado; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático macromolecular bidentado possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), faz-se reagir um ligando macromolecular com um complexo [M(CpR) (NCMe)3]+ [W] - havendo substituição de 1 ou 2 acetonitrilos de acordo com as opções dadas acima. De seguida, sem isolar este composto, é feita a reacção com o(s) outro(s) ligando(s) de interesse (ligando heteroaromático mono ou bidentado, fosfano mono ou bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico), para obtenção do composto com a fórmula pretendida [M (CpR) XYZ]+ [W] ~ (em que W é um anião seleccionado de preferência de PFe, CF3SO3, Cl, I, BPh4, entre outros).
vi) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados_ macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
X é um ligando fosfano monodentado macromolecular, Y e Z representam ligandos heteroaromáticos monodentados, CO,
32/59 dimetilsulfóxido, biomolécula ou molécula com interesse biológico reacção entre o sal de metal (MX3) , hidratado ou não hidratado, L é um halogeneto como por exemplo cloreto ou iodeto, e um fosfano macromolecular em excesso, originando o composto [Ru(fosfano macromolecular)3Ln] (n é 2 ou 3) . Posteriormente, este composto é feito reagir com (CpRJNa^ ou (CpR) na presença de KOBut, originando o composto [M(CpR)(PP)L] (PP representa dois ligandos fosfano monodentado macromolecular). Depois de isolado, L (e eventualmente um fosfano macromolecular) é (são) substituído(s) por um ligando(s) heteroaromático(s) mono ou bidentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
vii) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico reacção entre [Ru (PPhs) 3Cln] em que n é 2 ou 3 e um fosfano bidentado macromolecular originando o composto [Ru(fosfano bidentado macromolecular) 2Cln] (n é 2 ou 3) . Posteriormente, este composto é feito reagir com (CpRJNa^ ou (CpR) na presença de KOBut, originando o composto [M(CpR)(PP)L] (PP é fosfano bidentado macromolecular; L é um halogeneto). Depois de isolado, L é substituído por um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
33/59 viii) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados_ macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, um halogeneto, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou X é um ligando fosfano monodentado macromoleculares, Y e Z representam ligandos heteroaromáticos monodentados, CO, halogeneto, dimetilsulfóxido, biomolécula ou molécula com interesse biológico reacção entre [M(CpR) (CO)2L] em que L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto, e um fosfano macromolecular para originar um complexo do tipo [M(CpR)X(CO)L] em que X é um fosfano monodentado macromolecular, L é um halogeneto. Um ou ambos de CO e L podem ser substituídos por um ligando heteroaromático monodentado, CO, um halogeneto, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
ix) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, um halogeneto, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, reacção entre [M(CpR) (CO)2L] em que L é um halogeneto, e um fosfano bidentado macromolecular para dar um composto de fórmula [M(CpR)XYL] em que X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular e L é um halogeneto). L é substituído seguidamente por um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico.
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Estes compostos, tendo a mesma estrutura geral, e o mesmo fragmento 'M(CpR)' permitem uma síntese muito criteriosa dos polímeros e moléculas de interesse biológico para o fim pretendido, uma vez que as sínteses realizadas têm um elevado grau de rendimento (70-90 %) e, na maioria dos casos, sem necessidade de purificações adicionais. Os produtos são obtidos com um grau de pureza compreendido entre 80-95%, adequado à utilização como fármacos, como se pode verificar pelo carácter monomodal dos cromatogramas obtidos por cromatografia de permeação em gel (Figuras 2a a 2f) e pelos valores de dispersividade compreendidos entre 1.1 - 1.4 (também calculados a partir dos mesmos cromatogramas). A ressonância magnética nuclear permite o cálculo da percentagem de funcionalização que está compreendida entre 80-95% como já foi referido.
O meio reaccional para todas as sínteses inorgânicas/organometálicas acima descritas compreende um solvente ou uma mistura de solventes seleccionados de entre água, etanol, metanol, acetato de etilo, isopropanol, tertbutanol, etilenoglicol, dimetilglioxima, éter dietílico, clorofórmio, diclorometano, benzeno, tolueno, acetona, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetilformamida ou acetonitrilo.
Os procedimentos acima descritos podem ocorrer a temperaturas entre -80 °C e 300 °C, e a pressão entre 10~3 a 100 atm, com ou sem agitação, com irradiação por luz UV, e com a adição de um sal sempre que necessário.
Os complexos da presente invenção são estáveis ao ar e em meio aquoso por um período de tempo adequado para fins medicinais e apresentam propriedades antitumorais e antimetastáticas muito relevantes.
Assim, e num outro aspecto, a presente invenção tem por objecto composições farmacêuticas e medicamentos que
35/59 compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um complexo de metal de transição macromolecular da presente invenção ou de um seu sal, opcionalmente em associação com outros ingredientes activos e/ou com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os complexos organometálicos macromoleculares de metais de transição de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) como acima definidos e as composições e medicamentos de acordo com a invenção podem ser usados por exemplo no tratamento de tumores, quer do tumor principal, quer das metástases, dele originadas. Exemplos de tumores são carcinomas da mama, carcinoma do ovário, da próstata, do pâncreas, glioma, leucemia e melanoma, entre outros. Podem ser também usados em terapia fotodinâmica para o tratamento de cancros superficiais como o cancro da pele, faringe, entre outros.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção tem por objecto o uso dos compostos de fórmula (I) em medicina, nomeadamente no tratamento e/ou prevenção do cancro, incluindo o tratamento de tumores sólidos, líquidos e/ou metástases. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser usados em composições farmacêuticas ou medicamentos como agentes antitumorais e/ou como agentes radiossensibilizadores para a terapia do cancro.
Os exemplos particulares que se apresentam a seguir destinam-se apenas a ilustrar a presente invenção não devem ser interpretados como limitações da presente invenção.
Exemplos
I - Síntese
Exemplo 1
Síntese de um macroligando heteroaromático: 2,2'-bipiridina
4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2 hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)
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A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Uma mistura de 1 g de 3,6-dimetil-l,4-dioxano-2,5-diona, 56.5 mg de dimetilaminopiridina e 37.5 mg de 2,2'-bipiridina-4,4'dimetanol foi aquecida a 135 °C num banho de óleo sob agitação. Após fusão da 3,6-dimetil-l,4-dioxano-2,5-diona aguardaram-se 5 minutos, e no final deste tempo a reacção foi terminada com a adição de um excesso de uma mistura de metanol/água. De seguida, o produto foi precipitado em cerca de 50 ml de uma mistura metanol/água. O solvente foi evaporado a vácuo e o produto obtido lavado com éter dietílico e seco a vácuo, obtendo-se assim cerca de 750 mg do composto do título sob a forma de um produto branco.
1H NMR [CD3CI3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 8.67 [d, Hmeta bipiridina] , 8.30 [s, Hortho bipiridina] , 7.27 bipiridina], 5.26 [s, -CH2O bipiridina], 5.16 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.36 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.49 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
Exemplo 2
Síntese de um macroligando heteroaromático funcionalizado com uma molécula com interesse biológico: 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1oxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 300 mg de 2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-ilJpropanoato), obtido no exemplo 1, em tetra-hidrofurano (THF) anidro e
37/59 adicionaram-se 25 μΐ de trietilamina. A reacção prosseguiu durante 1 h. No final deste tempo foram adicionados à solução 36.5 mg de ácido antraceno-9-carboxílico e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo do THF até remoção completa da água formada ao longo da reacção usando uma montagem de Dean-Stark. Finalmente o composto obtido foi seco sob vácuo, obtendo-se assim cerca de 300 mg do composto do titulo 1'{1,1’- (1,1’-{2,2'-bipiridina-4,4’-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato do título sob a forma de um produto branco.
1H NMR [CD3CI3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 8.67 [d, Hmeta bípírídína], 8.38 [d, Hpaz-a antraceno + Hortho bipiridina], 8.16 [d, H-aromático antraceno], 7.95 [d, Haromático antraceno], 7.43 [t, H-aromático antraceno], 7.27 [d, Hpaz-a bipiridina], 5.26 [s, -CH2O bipiridina], 5.16 [m, CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.36 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.57 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.50 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
Exemplo 3
Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)k2N,N') (carbonilo) (η5-ciclopentadienilo) ruténio(II) Composto 1
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 15 mg de [Ru(Cp) (NCMe)s] [PFe] em diclorometano anidro. A solução obtida foi arrefecida até 0 °C usando gelo. Assim que se
38/59 atingiu a temperatura de 0 °C, adicionam-se 170 mg de 2,2'bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato) obtido no exemplo 1. Após 5 min, a solução foi retirada do gelo e deixada reagir durante cerca de 30 min à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, fez-se passar um fluxo de CO durante cerca de 15 min. De seguida a solução foi filtrada com Celite e o filtrado foi evaporado até ao limite de precipitação do composto. Adicionaram-se cerca de 15 ml de hexano anidro para forçar a precipitação. Decantou-se a solução e o precipitado foi seco a vácuo. O produto foi recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim 150 mg do composto hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis {metileno}bis(2—{2—(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il Jpropanoato)-k2N, Ν' ) (carbonilo) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (11) do título sob a forma de um sal de cor acastanhada.
1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.2 8 [d, Hmeta bipiridina] , 8.49 [s, Hozr/w bipiridina] , 7.69 bipiridina] , 5.51 [s, r|5-ciclopentadienilo ] , 5.30 [m, -CHcadeia principal do polilactídeo + -CH2O bipiridina], [q, -CHterminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.39 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
Exemplo 4
Sintese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Hexafluorofosfato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis (metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N'] (carbonilo) (η5-ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 2
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A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 15 mg de [Ru(Cp)(NCMe)sJ [PFe] em diclorometano anidro. A solução obtida foi arrefecida até aos 0 °C usando gelo. Assim que atingiu a temperatura de 0 °C, adicionaram-se 170 mg de 1,1'{1,1’- (1,1’-{2,2 '-bipiridina-4,4’-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato obtido no exemplo 2. Após 5 min, a solução foi retirada do gelo e deixada reagir durante cerca de 30 min à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, fez-se passar um fluxo de CO durante cerca de 15 min. De seguida a solução foi filtrada com Celite e o filtrado foi evaporado até ao limite de precipitação do composto. Adicionaram-se cerca de 15 ml de hexano anidro para forçar a precipitação. Decantou-se a solução e o precipitado foi seco a vácuo. O produto foi recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 150 mg do composto hexafluorofosfato de [ (1, 1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato) - k2N,N'] (carbonilo) (η5ciclopentadienilo) ruténio(II) sob a forma de um sal de cor acastanhada.
1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 8.71 [d, Hmeta bipiridina] , 8.62 [s, Hpa^a antraceno] , 8.49 [s, Hortho bipiridina] , 8.22 [d, H-aromático antraceno], 8.11 [d, Haromático antraceno], 7.55 [m, H-aromático antraceno], 7.45 [d, bipiridina] , 5.38 [s, r|5-ciclopentadienilo] , 5.21 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo + -CH2O bipiridina], 4.31 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia
40/59 principal do polilactideo], 1.39 [m, -CH3 terminal do polilactideo].
Exemplo 5
Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N'] (trifenilfosfano) (η5-ciclopentadienilo) ruténio(II)) Composto 3
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 70 mg de [RuCp (PPhs) 2CI] em diclorometano anidro. Em seguida juntaram-se 450 mg de 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'dí-íIbís(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-di11))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-dí-íl) diantraceno-9-carboxilato obtido no exemplo 2 e 24.6 mg de AgCFsSOs. A mistura obtida foi levada a refluxo durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução para remover o AgCl precipitado. Seguidamente o produto foi seco a vácuo, lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 430 mg do composto triflato de [ (1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'bipiridína-4,4'-dí-íIbís(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-dí-íl))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(loxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N'] (trifenilfosfano) (η5-οίclopentadienilo) ruténio(II) do título sob a forma de um sal de cor laranja.
1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.51 [d, Hmeta bípírídína], 8.49 [m, H-aromático antraceno +
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Hortho bipiridina] , 7.70 [m, H-aromático antraceno] , 7.57 [m, Haromático fosfano], 7.57 [d, bipiridina], 7.43 [m, Haromático fosfano], 7.13 [m, H-aromático fosfano], 5.35 [s, CH2O- bipiridina], 5.21 [m, -CH- cadeia principal do polilactideo] , 4.94 [s, r|5-ciclopentadienilo] , 4.31 [m, -CHterminal do polilactideo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactideo], 1.39 [m, -CH3 terminal do polilactideo].
Exemplo 6
Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Triflato de [(1,1' {1, 1' - (1, 1'-{2,2 '-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato) -k2N,N' ] (trifenilfosfano) (η5-ciclopentadienilo) ruténio (II) - Composto 4
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 70 mg de [RuCp (PPhs) 2CI] em diclorometano anidro. Em seguida juntaram-se 450 mg de (1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil) )bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il) dinaftaleno-2-carboxilato) e 24.6 mg de AgCFsSOs. A mistura obtida foi levada a refluxo durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução para remover o AgCl precipitado. Seguidamente o produto foi seco a vácuo, lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 420 mg de triflato de [ (1,1'-{1,1'(l,l'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil) )bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano
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2., 1-di-il) dinaftaleno-2-carboxilato) k2N,N'] (trifenilfosfano) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (11) do titulo sob a forma de um sal de cor laranja.
1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.51 [d, Hmeta bipiridlna], 8.66 [m, H-aromático naftaleno + Hortho bipiridina] , 8.09 [m, bipiridina] , 7.97 [d, Haromático naftaleno], 7.77 [d, H-aromático naftaleno], 7.57 [m, H-aromático naftaleno], 7.45 [t, H-aromático fosfano], 7.34, [t, H-aromático fosfano], 7.16 [m, H-aromático naftaleno], 5.22 [m, -CH2O- bipiridina + -CH- cadeia principal do polilactideo] , 4.95 [s, r|5-ciclopentadienilo] , 4.30 [m, CH- terminal do polilactideo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactideo + -CH3 terminal do polilactideo].
Exemplo 7
Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: triflato de (2,2'bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)k2N,N') (trifenilfosfano) (η5-αία1ορβηίΗάίθηί1ο) ruténio (II) Composto 5
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 70 mg de [RuCp (PPhs) 2CI] em diclorometano anidro. Em seguida juntaram-se 450 mg de 2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis{metileno}bis(2—{2—(2-hidroxipropanoiloxi) poli(ácido láctico)-il}propanoato) obtido no exemplo 1 e 24.6 mg de AgCFsSOs. A mistura obtida foi levada a refluxo durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução para remover o AgCl precipitado. Seguidamente o produto foi seco a vácuo, lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 430 mg
43/59 de triflato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2{2-(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)k2N,N') (trifenilfosfano) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (II) sob a forma de um sal de cor laranja.
1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.53 [d, Hmeta bipiridlna], 8.11 [s, Hortho bipiridina] , 7.69 [d, Hpaz-a bipiridina] , 7.60-7.10 [m, H-aromático fosfano], 5.48 [s,CH2O- bipiridina], 5.20 [m, -CH- cadeia principal do polilactideo] , 4.97 [s, r|5-ciclopentadienilo] , 4.32 [m, -CHterminal do polilactideo], 1.57 [m, -CH3 cadeia principal do polilactideo], 1.40 [m, -CH3 terminal do polilactideo].
Exemplo 8
Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Triflato de [(1,1' {1, 1' -(1, 1'-{2,2 '-bipiridina-4,4'-diilbis (metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il) di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra-hidroxioxano-2carboxilato)- k2N,N'] (trifenilfosfano) (η5-ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 6
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 70 mg de [RuCp (PPhs) 2CI] em diclorometano anidro. Em seguida juntaram-se 450 mg de 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil) )bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il) di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra-hidroxioxano-2carboxilato) e 24.6 mg de AgCFsSOs. A mistura obtida foi levada a refluxo durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução para remover o AgCl precipitado. Seguidamente o produto foi seco a vácuo, lavado com hexano e
44/59 recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim 400 mg de triflato de [ (1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(loxopropano-2,1-di-il) di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetrahidroxioxano-2-carboxilato)- k2N,N'] (trifenilfosfano) (η5ciclopentadienilo) ruténio(II) do titulo sob a forma de um sal de cor laranja.
1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.53 [d, Hmeta bipiridlna], 8.10 [s, Ho^t^o bipiridina] , 7.677.11 [m, H-aromático fosfano + bipiridina] , 5.49-5.31 [m, H éster glucorónico], 5.20 [m, -CH2O- bipiridina + -CH- cadeia principal do polilactideo] , 4.96 [s, r|5-ciclopentadienilo] , 4.30 [m, -CH- terminal do polilactideo + H éster glucorónico], 3.47-3.29 [m, H éster glucorónico], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactideo], 1.39 [m, -CH3 terminal do polilactideo].
Exemplo 9
Síntese de um fosfano macromolecular: 1-({1-({1-(benziloxi)l-oxopropano-2-il }oxi) -1- (poli- (ácido láctico) ) } -1oxopropano-2-il)-4-(difenilfosfino)benzoato
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Uma mistura de 1 g de 3,6-dimetil-l,4-dioxano-2,5-diona, 28.25 mg de dimetilaminopiridina e 11.98 μΐ de isopropanol foi aquecida a 135 °C num banho de óleo e com agitação. Assim que o 3,6dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona fundiu aguardaram-se 5 minutos. No final deste tempo a reacção foi terminada com a adição de um excesso de uma mistura de metanol/água. De seguida, o produto foi precipitado em cerca de 50 ml de uma mistura metanol/água. O solvente foi evaporado a vácuo e o produto foi
45/59 lavado com éter dietilico e seco a vácuo. De seguida dissolveram-se 270 mg deste polímero em THF anidro e adicionaram-se 10 μΐ de trietilamina. A reacção prosseguiu durante 1 h. No final deste tempo adicionaram-se 23 mg de ácido 4-(difenilfosfano)benzóico e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo do THF até remoção completa da água formada ao longo da reacção usando uma montagem de Dean-Stark. Finalmente o produto foi seco sob vácuo, obtendo-se assim 700 mg do composto do título sob a forma de um produto branco.
1H NMR [CD3CI3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 7.41-7.20 [m, H-aromáticos benzil e fosfano], 5.19 [m, -CHcadeia principal do polilactídeo], 4.39 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.52 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.41 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
Exemplo 10
Síntese de um complexo organometálico de ferro contendo um fosfano macromolecular: [1-({1-({1-(benziloxi)-1-oxopropano2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-l-oxopropano-2-il 4(difenilfosfino)benzoato-k1P](carbonilo) (iodeto) (η5ciclopentadienilo) ferro (II)- Composto 7
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. 810 mg de [FeCp(CO)2l] foram dissolvidos em acetona anidra. De seguida juntaram-se 900 mg de ácido 4-(difenilfosfano)benzoico (BZA). A mistura foi irradiada com UV (lâmpada de 230V, 300W) durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução; seguidamente o solvente do filtrado foi evaporado. 0 composto obtido foi lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se o composto pretendido [FeCp(P(Ph2) (BZA)) (CO)I]. 95 mg deste composto foram dissolvidos em cerca de 50 ml de THF anidro e adicionam-se 50
46/59 μΐ de trietilamina. A reacção prosseguiu durante 1 h. No final deste tempo foram adicionados 420 mg do polímero pretendido e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo do THF até remoção completa da água formada ao longo da reacção usando uma montagem de Dean-Stark. Finalmente o produto foi seco sob vácuo, obtendo-se assim 390 mg do composto [1— ({1— ({1 — (benziloxi)-l-oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}l-oxopropano-2-il 4-(difenilfosfino)benzoato-k1?] (carbonilo) (iodeto) (r|5-ciclopentadienilo) ferro (II) do título sob a forma de um composto sólido neutro de cor verde acastanhado.
1H NMR [dmso-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 7.90-7.30 [m, H aromáticos fosfano + H aromáticos benzil], 5.1 [m, r|5-ciclopentadienilo + -CH- cadeia principal do polilactídeo + -CH2O benzil], 4.63 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.24 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.24 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
O carácter monomodal da distribuição das macromoléculas, representado nas Figuras 2a a 2f, mostra uma dispersividade de 1,1 para o composto 6, de 1,2 para os compostos 2, 3 e 5, de 1,3 para o composto 4 e de 1,4 para o composto 1, o que evidencia a presença de uma única população/espécie de composto (carácter monomodal) com valores de massas moleculares muito similares (dispersividade próxima de 1).
Exemplo 11
Síntese de um fosfano macromolecular: tris(l-{1-(1hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)ilIpropanoato)fosfano
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Uma mistura de 1 g de (3S)-cis-3,6-dimetil-l,4-dioxano-2,5-diona, 56.5 mg de
47/59 dimetilaminopiridina e 30 mg de tris(hidroximetil)fosfina foi aquecida a 120 °C num banho de óleo sob agitação. Após fusão da (3S)-cis-3,6-dimetil-l,4-dioxano-2,5-diona aguardaram-se 15 minutos, e no final deste tempo a reação foi terminada com a adição de um excesso de uma mistura de metanol/água. De seguida, o produto foi precipitado em cerca de 50 ml de uma mistura metanol/água. O solvente foi evaporado a vácuo e o produto obtido lavado com éter dietilico e seco a vácuo, obtendo-se assim cerca de 900 mg do composto do título sob a forma de um produto branco.
1H NMR [CDCI3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 5.16 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo] , 4.58 [s, -CH2O fosfina], 4.36 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.58 [m, CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.50 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
Exemplo 12
Síntese de um complexo organometálico de ferro contendo um fosfano macromolecular: [tris(l-{1-(1hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)il}propanoato)fosfano-k1P] (carbonilo)(iodeto)(η5ciclopentadienilo) ferro (II) - Composto 8
A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 40 mg de [FeCp(CO)2I] em acetona anidra. Em seguida juntaram-se 445 mg de tris(1-{1-(1-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)fosfano preparado no exemplo 11. A mistura obtida foi irradiada por com UV (lâmpada de 230V, 300W) durante 8 horas sob agitação e atmosfera de azoto. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução; seguidamente o solvente do filtrado foi evaporado. O composto obtido foi lavado com hexano e recristalizado com acetona/n-hexano anidros, obtendo-se
48/59 assim cerca de 450 mg do composto do titulo sob a forma de um sólido neutro de cor verde acastanhado.
1H NMR [CDCI3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 5.16 [m, -CH2O- fosfina, -CH- cadeia principal do polilactideo], 4.63 [s, r|5-ciclopentadienilo] , 4.31 [m, -CH- terminal do polilactideo], 1.57 [m, -CH3cadeia principal do polilactideo], 1.50 [m, -CH3 terminal do polilactideo]
Exemplo 13
Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um fosfano macromolecular de fórmula (III): Triflato de[ (1-({1-({1-(benziloxi)-l-oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli(ácido láctico) }-l-oxopropano-2-il) -4(difenilfosfino)benzoato-k* 1P] ((2-benzoilopiridina)-k2N,O) (η5ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 9
137 mg de ({1-({1-(benziloxi)-l-oxopropano-2-il}oxi)-1(poli-(ácido láctico))}-l-oxopropano-2-il) foram dissolvidos em cerca de 50 ml de THF anidro e adicionaram-se 50 μΐ de trietilamina. A reacção prosseguiu durante Ih. Após este tempo foram adicionados 68 mg de triflato de [ (2-benzoílopiridina) -k2N,0 ] [ (4-(difenilofosfinobenzoato) )-k1?] ( η5ciclopentadienilo) ruténio (II) e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo do THF até remoção completa da água formada ao longo da reacção usando uma montagem de Dean-Stark. O produto foi seco a vácuo, obtendo-se assim 93 mg do composto do título sob a forma de um produto sólido de cor violeta.
1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.89 [d, Hortho piridina] , 8.30 [d, Hmeta piridina] , 8.05 [t, Hpa^a piridina], 7.95 [d, H-aromático fosfano], 7.60-7.20 [m, Haromático fosfano + H-aromático benzil], 5.20 [m, -CH2-benzil do grupo terminal do polilactideo, -CH- cadeia principal do polilactideo], 4.88 [s, r|5-ciclopentadienilo ] , 4.32 [m, -CH49/59 terminal do polilactideo],
1.55 [m,
-CH3 cadeia principal do polilactideo], 1.47 [m, -CH3 terminal do polilactideo]
II - Actividade biológica
Exemplo 14
Ensaios de inibição de viabilidade celular in vitro
A título exemplificativo estudou-se a actividade citotóxica dos compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, através da determinação da concentração requerida para a inibição em 50% da viabilidade celular (IC50), parâmetro usado para avaliar a inibição da actividade ín vitro, em linhas tumorais humanas para alguns compostos da presente invenção.
a) A actividade citotóxica dos compostos 5 e 6 foi avaliada em células tumorais humanas de adenocarcinoma da mama MCF-7 procedendo do seguinte modo para cada composto em ensaio:
A cultura da linha celular de carcinoma humano da mama (MCF-7; ATCC), foi efectuada em meio DMEM (Gibco) contendo GlutaMax I e foi completado com 10% de FBS e 1% de penicilinaestreptomicina e mantido a 37 °C numa atmosfera humidificada contendo 5% de CO2.
A cultura de células foi feita em frascos contendo o meio próprio à proliferação celular e que permite a adesão das células.
Quando as células atingiram a confluência necessária, foram dissociadas através da adição de uma solução de tripsinaEDTA a 0.05% (Gbico). A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio do MTT que mede a redução do brometo de 3-(4,5dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) a azul de formazano pelas células viáveis. Para isso, as células foram semeadas em 200 μΐ de meio celular completo em placas de 96 poços. A densidade celular foi de 2 χ 104 células (MCF-7) viáveis por poço.
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As células ficaram a aderir durante 24 h, seguindo-se a adição das várias diluições em meio (200 μΐ) do composto em ensaio. O composto em ensaio foi primeiramente solubilizado em DMSO e depois no meio celular e adicionado às células em concentrações 1-100 μΜ. As concentrações finais de DMSO no meio foram inferiores a 0.5 %. Após as 24 h e 72 h de incubação, 37 °C/5% CO2, o meio foi substituído por 200 μΐ da solução de MTT (0.5 mg/ml em tampão fosfatos-PBS). Após 3-4 h de incubação, a solução de MTT foi removida e os cristais de formazano formados pelas células viáveis foram dissolvidos em DMSO (200 μΐ) . A viabilidade celular foi avaliada medindo a absorvância a 570 nm, usando o espectrofotómetro de placas. A citotoxicidade do composto em ensaio foi quantificada calculando a concentração de droga que inibe o crescimento de 50 % das células (IC50) (GraphPad Prism software). A avaliação foi feita com, pelo menos duas experiências independentes, cada uma compreendendo seis replicados por concentração. As curvas dose-resposta de viabilidade celular, respectivamente após 24 h e 72 h de incubação, estão representadas nos gráficos das Figuras 3a e 3b. Os resultados obtidos mostram claramente que ambos os compostos 5 e 6 são citotóxicos para a linha celular MCF-7 na gama do-s- micromolar. Para além disso, há uma clara relação de dose-resposta.
b) A actividade citotóxica dos compostos 5 e 6 foi avaliada em células de carcinoma do ovário humanas A2780 e em células de carcinoma da mama humanas MDA-MB-231 procedendo do seguinte modo para cada composto em ensaio:
As culturas das linhas celulares de carcinoma humano da mama (MDA-MB-231; ATCC) e do ovário (A2780, ATCC), foram efectuadas em meio DMEM (Gibco) contendo GlutaMax I (MDA-MB231) ou RPMI (A2780) e foram completados com 10% de FBS e 1% de penicilina-estreptomicina e mantidas a 37 °C numa atmosfera humidificada contendo 5% de CO2.
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A cultura de células foi feita em frascos contendo o meio próprio à proliferação celular e que permite a adesão das células.
Quando as células atingiram a confluência necessária, foram dissociadas através da adição de uma solução de tripsinaEDTA a 0.05% (Gbico). A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio do MTT que mede a redução do brometo de 3-(4,5dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) a azul de formazano pelas células viáveis. Para isso, as células foram semeadas em 200 μΐ de meio celular completo em placas de 96 poços. A densidade celular foi de 2 χ 104 células (MDA-MB-231 e A2780) viáveis por poço. As células ficaram a aderir durante 24 h, seguindo-se a adição das várias diluições em meio (200 μΐ) do composto em ensaio. O composto em ensaio foi primeiramente solubilizado em DMSO e depois no meio celular e adicionado às células em concentrações 1-100 μΜ. As concentrações finais de DMSO no meio foram inferiores a 0.5 %. Após as 24 h e 72 h de incubação, 37 °C/5% CO2, o meio foi substituído por 200 μΐ da solução de MTT (0.5 mg/ml em tampão fosfatos-PBS). Após 3-4 h de incubação, a solução de MTT foi removida e os cristais de formazano formados pelas células viáveis foram dissolvidos em DMSO (200 μΐ) . A viabilidade celular foi avaliada medindo a absorvância a 570 nm, usando o espectrofotómetro de placas. A citotoxicidade do composto em ensaio foi quantificada calculando a concentração de droga que inibe o crescimento de 50 % das células (IC50) (GraphPad Prism software). A avaliação foi feita com, pelo menos duas experiências independentes, cada uma compreendendo seis replicados por concentração. As curvas dose-resposta de viabilidade celular após 72 h de incubação estão representadas nos gráficos das Figuras 4a e 4b. Os resultados obtidos evidenciam que ambos os compostos 5 e 6 são citotóxicos para
52/59 as linhas celulares MDA-MB-231 e A2780 na gama dos micromolar. Para além disso, há uma clara relação de dose-resposta.
c) A actividade citotóxica dos compostos 1, 2, 3 e 4 foi avaliada em células tumorais das linhas tumorais humanas do ovário A2780, da mama MCF-7, do glioma U87 e do melanoma A345 procedendo do seguinte modo para cada composto em ensaio:
As culturas das linhas celulares de carcinoma humano da mama (MCF-7; ATCC) , do ovário (A2780, ATCC), do glioma (U87, ATCC) e do melanoma (A345; ATCC) foram efectuadas em meio DMEM (Gibco) contendo GlutaMax I (MCF-7; U87; A345) ou RPMI (A2780) e foram completados com 10% de FBS e 1% de penicilinaestreptomicina e mantida a 37 °C numa atmosfera humidificada contendo 5% de CO2. A cultura de células foi feita em frascos contendo o meio próprio à proliferação celular e que permite a adesão das células. Quando as células atingiram a confluência necessária, foram dissociadas através da adição de uma solução de tripsina-EDTA a 0.05% (Gbico). A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio do MTT que mede a redução do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) a azul de formazano pelas células viáveis. Para isso, as células foram semeadas em 200 μΐ de meio celular completo em placas de 96 poços. A densidade celular foi de 2 χ 104 (MCF-7) células viáveis por poço. As células ficaram a aderir durante 24 h, seguindo-se a adição das várias diluições em meio (200 μΐ) do composto em ensaio. O composto em ensaio foi primeiramente solubilizado em DMSO e depois no meio celular e adicionado às células em concentrações 1-100 μΜ. As concentrações finais de DMSO no meio foram inferiores a 0.5 %. Após as 24 h e 72 h de incubação, 37 °C/5% CO2, o meio foi substituído por 200 μΐ da solução de MTT (0.5 mg/ml em tampão fosfatos - PBS). Após 3-4 h de incubação, a solução de MTT foi removida e os cristais de formazano formados pelas células viáveis foram dissolvidos em DMSO (200 μΐ) . A viabilidade celular foi avaliada medindo a
53/59 absorvância a 570 nm, usando o espectrofotómetro de placas. A citotoxicidade do composto em ensaio foi quantificada calculando a concentração de droga que inibe o crescimento de 50 % das células (IC50) (GraphPad Prism software). A avaliação foi feita com, pelo menos duas experiências independentes, cada uma compreendendo seis replicados por concentração. Os resultados obtidos após 48 h de incubação são apresentados nos gráficos das Figuras 5a a 5d, respectivamente, demonstrando que todos os compostos são citotóxicos para as quatro linhas celulares. Os compostos 3 e 4 (contendo o ligando trifenilfosfano), são os mais activos (relativamente aos compostos 1 e 2 que contêm um ligando 00). De notar os valores notáveis obtidos para a linha altamente mortífera do glioma (o valor encontrado na literatura para a cisplatina é de 130 ± 53 μΜ (0. Patapova, A. Haghighi, F. Bost, C. Liu, M.J. Birrer, R. Gjerset, D. Mercota, J. Biol. Chem. 1997, 272:14041-14044) .
Tal como representado nas Figuras la a If a variação relativa (%) da absorvância a comprimento de onda fixo ao longo do tempo (>24 h) respectivamente para os compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 numa mistura de 5% de DMSO : 95% de meio celular mostram a estabilidade química adequada em meio aquoso dos compostos.
Os resultados encontram-se entre os valores mais baixos de citotoxicidade para compostos com estrutura do tipo banco de piano (e.g. P. C. A. Bruíjníncx, P. J. Sadler, In: in R. Van Eldik, C. D. Hubbard (Eds), Advances in Inorganic Chemistry, 61, Academic Press, London, 2009, pp. 1-61) e exibem actividade numa gama de concentrações micromolar, sendo, na maioria dos casos melhores que a do composto de referência cisplatina tal como se pode ver na Tabela 1 seguinte. Na Tabela 1 apresentam-se os valores de IC50, a concentração requerida para a inibição da viabilidade celular em 50% em células MCF7, A2780 e MDA-MB-231, correspondentes a dois novos compostos,
54/59 compostos 5 e 6, cujas curvas dose-resposta de viabilidade celular estão representadas nas Figuras 3b), 4a) e 4b).
TABELA 1
| IC50 após 72h de incubação | |||
| MCF-7(μΜ) | A2780 (μΜ) | MDA-MB- 231 (μΜ) | |
| Composto 5 | 4.09 ± 1.97 | 3.4 ± 1.3 | 2.7 ± 0.55 |
| Composto 6 | 4.62 ± 1.15 | 2.20 ± 0.85 | 5.96 ± 3.25 |
| Cisplatina | 28 ± 6.0 | 2.0 ± 0.10 | 39 ± 5.0 |
Na tabela 2, que se segue, apresentam-se os valores de IC50, em células MCF-7, correspondentes aos compostos 5 e 6, cujas curvas dose-resposta de viabilidade celular estão representadas na Figura 3a).
TABELA 2
| IC50 após 24h de incubação | |
| MCF-7 (μΜ) | |
| Composto 5 | 4.25 ± 1.15 |
| Composto 6 | 5.00 ± 1.65 |
Uma vez atingido o tecido tumoral e por efeito de permeabilidade e retenção melhorado (EPR) os compostos poderão acumular-se aí, aumentando a eficiência do fármaco e permitindo por isso diminuir o número de doses de tratamento 55/59 e o espaçamento temporal, o que representa uma vantagem de grande importância em quimioterapia.
Os estudos de distribuição celular destes compostos em células tumorais mostram que os mesmos se encontram maioritariamente localizados no citoesqueleto, núcleo e/ou citoplasma destas células, indicando que os mesmos se acumulam no interior da célula, o que abre boas perspectivas para o seu uso em terapia dirigida, nomeadamente a alvos intracelulares. No gráfico da Figura 6 mostra-se a distribuição celular dos compostos 5 e 6 em células tumorais humanas da mama MCF-7 após 24 h de incubação estando as diferenças observadas relacionadas com a molécula de interesse biológico (-0H em composto 5 vs. açúcar em composto 6) usada em cada um dos diferentes compostos.
Pode concluir-se pela evidência que os fármacos de acordo com a presente invenção que incluem moléculas reconhecidas pelo alvo tumoral chegam às células tumorais com elevada precisão. A eficiência de estes fármacos é acrescida também de o produto remanescente da biodegradação do polímero, que contém a unidade organometálica, apresenta igualmente citotoxicidade para as células tumorais. Esta característica dos compostos da presente invenção pode ser também a chave para ultrapassar os terríveis efeitos secundários da quimioterapia, causados pelos fármacos actualmente em uso.
A capacidade de actuação ao nível das metástases é de extrema importância, uma vez que a grande maioria das mortes causadas por cancro é devida às metástases e não ao tumor primário. É previsível que os compostos de acordo com a presente invenção apresentem também propriedades favoráveis no combate a metástases, para além da actuação a nível do tumor primário, tendo em consideração, em primeiro lugar, os excelentes resultados obtidos in vitro em linhas celulares altamente metastáticas, como as MDA-MB-231 e em segundo lugar,
56/59 os resultados dos estudos in vivo em ratinhos nude usando compostos de baixo peso molecular (ou seja que não incluem polímeros na sua estrutura) por nós já sintetizados. Os resultados obtidos em ratinhos nude N:NIH(S)II-nu/nu, aos quais foi induzido um tumor (MDA-MB-231) na glândula mamária, mostraram que a injecção de 2.5 mg/kg por dia da droga em estudo, durante 10 dias, induz uma supressão tumoral em cerca de 50 % relativamente aos ratinhos controlo. O resultado mais importante é a ausência de metástases nos principais órgãos (pulmão, rins, fígado, coração) após o tratamento, enquanto que todos os ratinhos controlo apresentaram metástases. Estes resultados sugerem que esta droga pode actuar não só sobre o tumor primário, mas também pela inibição do comportamento metastático, provavelmente interferindo com a angiogénese tumoral.
Para além disso, os compostos da presente invenção provocam morte celular por apoptose, que é um mecanismo de morte celular controlada que evita a lise da célula afectada para o meio circundante, aparentemente por via mitocondrial, como comprovado por ensaios de apoptose e microscopia electrónica de varrimento como a seguir se descreve.
Exemplo 15
Ensaios de apoptose
Usou-se um kit para detecção de processos apoptóticos, o Human Apoptosis Array, que proporciona um método rápido e sensível para detectar simultaneamente os níveis de expressão relativos de 35 proteínas relacionadas com o processo de apoptose (as células-controlo indicam um nivel de expressão de 100%) para ensaiar a apoptose induzida pelos compostos 5 e 6 em células humanas de cancro da mama MCF-7, comparando com
57/59 células não tratadas, procedendo de acordo com as instruções do fabricante.
Após incubação de 24 h com os compostos 5 e 6 verificouse uma diminuição da expressão das proteínas catalase e SMAC diablo em estudo sugerindo que o processo de apoptose é induzido através da via intrínseca-mitocondrial. A via intrínseca é ativada por stress intracelular ou extracelular. Os sinais que são transduzidos em resposta a estes estímulos convergem principalmente para a mitocôndria. Este organelo integra os estímulos de morte celular, induzindo a permeabilização mitocondrial e consequente libertação de moléculas pró-apoptóticas nela presentes. Estes resultados sugerem também que os complexos parecem induzir níveis elevados de stress oxidativo nas células tumorais. Os resultados obtidos são apresentados no gráfico da Figura 7.
Exemplo 16
Determinação do mecanismo de morte celular causado pelos compostos 5 e 6 tipo de mecanismo de morte celular induzido pelos compostos 5 e 6 nas células tumorais MCF-7 após 48 h de incubação a uma concentração de 10 μΜ foi determinada usando o ensaio de citometria Anexina V/ lodeto de Propídeo (PI) . Este ensaio é comummente usado para determinar as células viáveis, apoptóticas ou necróticas de acordo com as diferenças na integridade e permeabilidade da membrana plasmática. No geral, o ensaio de Anexina V/PI é usado para estudar o mecanismo de morte celular (Rieger et al. 2011) . Os resultados mostraram que a incubação dos compostos 5 e 6 levaram a um aumento da percentagem de células coradas com Anexina V (Figura 8) comparativamente com as células controle. A Anexina V é um marcador de apoptose em fase inicial. Isto indica que no presente caso os compostos provocam apoptose. Há também um
58/59 aumento das células duplamente coradas sugerindo também a presença de apoptose tardia. A cisplatina foi usada como um controlo positivo, uma vez que se sabe que induz apoptose.
Exemplo 17
Efeito dos compostos 5 e 6 no citoesqueleto
De acordo com os resultados prévios que sugeriam que ambos os compostos 5 e 6 interagem com o citoesqueleto (Figura 9), um ensaio baseado numa técnica de imunofluorescência foi realizado usando as células tumorais MCF-7. Neste ensaio de imunofluorescência usou-se a faloidina Alexa Fluor 488®, que é uma sonda de actina filamentosa (F-actina) com elevada afinidade conjugada ao corante verde-fluorescente Alexa Fluor® 488. Tal como representado na Figura 9, por forma a obter-se uma coloração do núcleo, usou-se o DAPI (azul), podendo-se ver que as células controlo mantém a integridade dos filamentos de F-actina assim como uma clara delimitação das células. Pelo contrário, as células incubadas com os compostos 5 e 6 apresentam um citoesqueleto que perdeu a sua organização. Para além disso, pode verificar-se ainda o aparecimento de estruturas em forma de ponto dentro do núcleo das células tratadas com ambos os compostos.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1. Complexos macromoleculares de metais de transição caracterizados por serem:hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis{metileno}bis(2—{2—(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-ilJpropanoato)-k2N, Ν') (carbonilo) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II);hexafluorofosfato de [ (1, 1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato)-k2N, Ν'] (carbonilo) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II);triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il)) }bis (oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato)k2N,N'] (trifenilfosfano) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (11) ;triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil) )bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato)k2N,N'] (trifenilfosfano) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (11) ;triflato de (2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis{metileno}bis(2—{2—(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-ilJpropanoato)-k2N, Ν') (trifenilfosfano) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II);triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil) )bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetrahidroxioxano-2carboxilato)-k2N, Ν'] (trifenilfosfano) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II);[1- ( {1-({1-(benziloxi)-l-oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli(ácido láctico))}-l-oxopropano-2-il 4(difenilfosfino)benzoato-k1?] (carbonilo)(iodeto)(η3 * 5ciclopentadienilo)ferro (II);[tris(1—{1—(1-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)ilJpropanoato)fosfano-k1?] (carbonilo)(iodeto)(η5ciclopentadienilo) ferro (II); ou triflato de [(1-({1-({1-(benziloxi)-l-oxopropano-2il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico)}-l-oxopropano-2-il)-4(difenilfosfino)benzoato-klP] ((2-benzoílopiridina)k2N,O)(p5-ciclopentadienilo) ruténio(II) e os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
- 2. Macroligandos bidentados caracterizados por serem: l,l’-{l,l’-(l,l’-{2,2’-bipiridina-4,4’-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato;l,l’-{l,l’-(l,l’-{2,2’-bipiridina-4,4’-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil) )bis(poli(ácido láctico)-il)) }bis (oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato; ou l,l’-{l,l’-(l,l’-{2,2’-bipiridina-4,4’-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-di- il) )bis(poli(ácido láctico)-il)) }bis (oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetrahidroxioxano-2carboxilato.
- 3. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um complexo organometálico macromolecular de metal de transição de acordo com a reivindicação 1.
- 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um complexo organometálico macromolecular de metal de transição de acordo com a reivindicação 1, em associação com outros ingredientes activos e/ou com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
- 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 caracterizada por ser para uso na terapia e/ou prevenção do cancro, como agente antitumoral em tumores sólidos, líquidos e/ou metástases e/ou como agente radiossensibilizador.
- 6. Complexo organometálico macromolecular de metal de transição de acordo com a reivindicação 1, para uso na terapia e/ou prevenção do cancro, como agente antitumoral em tumores sólidos, líquidos e/ou metástases e/ou como agente radiossensibilizador, caracterizado por o referido composto ser:hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis{metileno}bis(2—{2—(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-ilJpropanoato)-k2N, Ν') (carbonilo) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II);hexafluorofosfato de [ (1, 1'-{1, 1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato)-k2N, Ν'] (carbonilo) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II);triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il)) }bis (oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato)k2N,N'] (trifenilfosfano) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (11) ;triflato de [(1, 1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-diil))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato)k2N,N'] (trifenilfosfano) (r|5-ciclopentadienilo) ruténio (11) ;triflato de (2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis{metileno}bis(2—{2—(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-ilJpropanoato)-k2N, Ν') (trifenilfosfano) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II);triflato de [(1, 1'-{1, 1'-(1, 1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(l-oxopropano-2,1-di- il) )bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetrahidroxioxano-2carboxilato)-k2N,Ν'] (trifenilfosfano) (η5ciclopentadienilo)ruténio(II);[1- ( {1-({1-(benziloxi)-l-oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli(ácido láctico))}-l-oxopropano-2-il 4(difenilfosfino)benzoato-k1?] (carbonilo)(iodeto)(η5ciclopentadienilo)ferro (II);[tris(1—{1—(1-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)ilJpropanoato)fosfano-k1?] (carbonilo) (iodeto) (η5ciclopentadienilo) ferro (II); ou triflato de [(1-({1-({1-(benziloxi)-l-oxopropano-2il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico)}-l-oxopropano-2-il)-4(difenilfosfino)benzoato-klP] ((2-benzoilopiridina)k2N,O)(g5-ciclopentadienilo) ruténio(II);e os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
- 7. Composição farmacêutica da acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, ou complexo organometálico macromolecular de metal de transição para uso na terapia e/ou prevenção do cancro, como agente antitumoral em tumores sólidos, líquidos e/ou metástases e/ou como agente radiossensibilizador, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a referida composição ou o referido complexo organometálico macromolecular de metal de transição ser para ser administrado por via tópica, intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal.
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