JP6726678B2 - 癌治療のための高分子遷移金属錯体およびそれらの調製のためのプロセス - Google Patents
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Description
CpRは、シクロペンタジエニルであり、これにおいてRは、Hまたは置換シクロペンタジエニルであって、Rは:好ましくはアミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、タンパク質フラグメント、エストラジオールおよびその誘導体、ビタミン、炭水化物、水、核酸、ヘテロ芳香族配位子から選択される生体分子、生物活性化合物、または基−R1、−R1−NH2、−R1−CCOH、−R1−COO−、−R1OH、−R1−COONCH3(これにおいて、R1は、アルキルまたはアリール基である)から選択され;R基は、任意の環炭素においてシクロペンタジエニル環に結合され得る。Rは、1つより多い炭素原子を占めていてもよく、このことは位置1、2、3、4、および/または5において置換されたシクロペンタジエニル環をもたらし得る;
X、Y、またはZ配位子のうちの1つは、マクロ配位子であり、これはそれ自体がヘテロ芳香族配位子であってもよく、X、Y、およびZは、ヘテロ芳香族配位子、マクロ配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子または生物学的に重要な分子(好ましくは糖、エストロゲン、共役π系を含む分子から選択される)から選択され得、以下の条件下にあり:
−X、Y、またはZの少なくとも1つは、ヘテロ芳香族配位子、CO、またはジメチルスルホキシドであること;および
−X、Y、またはZ配位子の少なくとも1つは、生体分子もしくは生物学的に重要な分子であるか、または生体分子もしくは生物学的に重要な分子を含むこと;
かつ以下のうちの1つの条件下にある:
−X、Y、およびZは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくはホスファン;ヘテロ芳香族分子(これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはO、S、P、N、またはSeから選択される);CO;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;ニトリル;イソニトリル;ジメチルホルムアミド;生体分子または生物学的に重要な分子から選択され、かつX、Y、またはZの少なくとも1つは、マクロ配位子を含むこと;または
−XおよびYは一緒になって、任意の適当な二座マクロ配位子を表し、好ましくは高分子ジホスファン、少なくとも1つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子ヘテロ芳香族分子、高分子オキサラート、または高分子グリシナートから選択され、かつZは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくはホスファン、ヘテロ芳香族分子(これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはO、S、P、N、またはSeから選択される);CO;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;ニトリル;イソニトリル;ジメチルホルムアミドから選択されること;
−XおよびYは一緒になって、任意の適当な二座配位子を表し、好ましくはジホスファン、ヘテロ芳香族分子、オキサラート、グリシナート、トリメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、生体分子、または生物学的に重要な分子から選択され、かつZは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくは高分子ホスファン、高分子ヘテロ芳香族分子(これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはO、S、P、N、またはSeから選択される);高分子ニトリル;または高分子イソニトリルから選択されること]
を有することにより特徴づけられる高分子遷移金属錯体、およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
一般式(XV):
CpRは、シクロペンタジエニルであり、これにおいてRは、Hまたは置換シクロペンタジエニルであって、Rは:生体分子、ヘテロ芳香族配位子、生物活性化合物、または基−R1、−R1−NH2、−R1−CCOH、−R1−COO−、−R1OH、−R1−COONCH3(これにおいて、R1は、アルキルまたはアリール基である)から選択され;R基は、任意の環炭素においてシクロペンタジエニル環に結合され得る。Rは、1つより多い炭素原子を占めていてもよく、位置1、2、3、4、および/または5において置換されたシクロペンタジエニル環をもたらし得る;
X、Y、またはZ配位子のうちの1つは、マクロ配位子であり、これはそれ自体がヘテロ芳香族配位子であってもよく、X、Y、およびZは、ヘテロ芳香族配位子、マクロ配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子から選択され、以下の条件下にあり:
−X、Y、またはZの少なくとも1つは、ヘテロ芳香族配位子、CO、またはジメチルスルホキシドであること;および
−X、Y、またはZ配位子の少なくとも1つは、生体分子もしくは生物学的に重要な分子を含むかまたは生体分子もしくは生物学的に重要な分子であること;
かつ以下のうちの1つの条件下にある:
−X、Y、およびZは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくはホスファン;ヘテロ芳香族分子(これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはO、S、P、N、またはSeから選択される);CO;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;ニトリル;イソニトリル;ジメチルホルムアミド;生体分子または生物学的に重要な分子から選択され、かつX、Y、またはZの少なくとも1つは、マクロ配位子を含むこと;または
−XおよびYは一緒になって、任意の適当な二座マクロ配位子を表し、好ましくは高分子ジホスファン、少なくとも1つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子ヘテロ芳香族分子、高分子オキサラート、または高分子グリシナートから選択され、かつZは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくはホスファン、ヘテロ芳香族分子(これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはO、S、P、N、またはSeから選択される);CO;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;ニトリル;イソニトリル;ジメチルホルムアミドから選択されること;
−XおよびYは一緒になって、任意の適当な二座配位子を表し、好ましくはジホスファン、ヘテロ芳香族分子、オキサラート、グリシナート、トリメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、生体分子、または生物学的に重要な分子から選択され、かつZは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくは高分子ホスファン、高分子ヘテロ芳香族分子(これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはO、S、P、N、またはSeから選択される);高分子ニトリル;または高分子イソニトリルから選択されること]
を有する本発明の化合物を用いて得られることが見出された。
Rは、Hであり;
Mは、ルテニウムまたは鉄を表し;
XおよびYは一緒になって、少なくとも1つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する二座マクロ配位子を表し、これは、好ましくは、その鎖末端において、1つ以上の生物学的に重要な分子または生体分子を含有でき;
Zは、ホスファン、CO、ジメチルスルホキシド、ヘテロ芳香族単座配位子、生物学的に重要な分子、または生物学的に重要な分子もしくは生体分子を含む配位子を表し;
aは、ポリマーを表し;かつ
bは、生物学的に重要な分子を表す]
によって表されるものである。
Rは、Hであり;
Mは、ルテニウムまたは鉄を表し;
XおよびYは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、または生物学的に重要な分子もしくは生体分子を表し;
Zは、高分子単座ホスファン配位子を表しており、これは、その鎖末端において、生物学的に重要な分子もしくは生体分子を含有でき;
aは、ポリマーを表し;かつ
bは、生物学的に重要な分子を表す]
によって表されるものである。
Rは、Hであり;
Mは、ルテニウムまたは鉄を表し;
Zは、単座マクロ配位子(これにおいてポリマーは、好ましくはホスファンまたはヘテロ芳香族配位子に結合される)を表しており、これは、その鎖末端において、生物学的に重要な分子を含有してもよく;
Yは、好ましくはCOを表し;
Xは、ハロゲン化物、生物学的に重要な配位子、または生体分子を表し;
aは、ポリマーを表し;かつ
bは、生物学的に重要な分子、または生体分子を表す]
によって表されるものである。
式(V):
式(VI):
式(VII):
式(VIII):
式(IX):
式(X):
式(XI):
式(XII):
式(XIII):
XおよびYは一緒になって、少なくとも1つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子二座ホスファン配位子、または高分子二座ヘテロ芳香族配位子を表し、かつこれは、好ましくは、その鎖末端において、1つ以上の生物学的に重要な分子または生体分子を含有でき;
aは、ポリマーを表し;かつ
bは、生物学的に重要な分子、または生体分子を表す]
の二座マクロ配位子に関する。
Zは、高分子ヘテロ芳香族単座配位子または高分子単座ホスファンを表し、かつこれは、その鎖末端において、1つ以上の生物学的に重要な分子または生体分子を含有でき;
aは、ポリマーを表し;
bは、生物学的に重要な分子、または生体分子を表す]
の単座マクロ配位子にも関する。
a) 式(XVI):
b) 式(XVII):
c) 式(XVIII):
d) 式(XIX):
e) 式(XX):
a)ヘテロ芳香族マクロ配位子の合成
ヘテロ芳香族マクロ配位子の合成は、以下のように行い得る:
i)例えば第一級アミンまたはアルコール官能基を含有する、中でもピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択されるヘテロ芳香族配位子は、重要なモノマーの重合の開始剤および/または触媒として作用して、ヘテロ芳香族マクロ配位子を与える。得られたヘテロ芳香族マクロ配位子は、必要であれば、通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子(中でも例えば、糖、エストロゲン、π共役系を含有する分子)に結合される。
ii)予め調製された、または市販のポリマーは、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ヘテロ芳香族配位子(中でも例えば、ピリジン、ビピリジン、およびイミダゾール)と反応される。得られたヘテロ芳香族マクロ配位子は、必要であれば、通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子(中でも例えば、糖、エストロゲン、π共役系を含有する分子、N−(3−{[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド、ブロモクリプチン、4−メチル−5−オキソ−2,3,4,6,8−ペントアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,7,9−トリエノ−9−カルボキサミド)に結合される。
iii)例えば第一級アミンまたはアルコール官能基を含有する、生物学的に重要な分子(中でも例えばアミノ酸、DNA塩基)は、重要なモノマーの重合のための開始剤および/または触媒として作用する。得られた高分子は、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ヘテロ芳香族配位子(中でも例えば、ピリジン、ビピリジン、イミダゾール)に結合されて、ヘテロ芳香族マクロ配位子を与える。
iv)予め調製された、または市販のポリマーは、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子(中でも例えば、糖、エストロゲン、共役π系を含む分子、N−(3−{[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド、ブロモクリプチン、4−メチル−5−オキソ−2,3,4,6,8−ペントアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,7,9−トリエノ−9−カルボキサミド)と反応される。高分子は、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ヘテロ芳香族(中でも例えば、ピリジン、ビピリジン、およびイミダゾール)配位子に結合されて、ヘテロ芳香族マクロ配位子を与える。
高分子ホスファンの合成は、以下のように行い得る:
i)例えば第一級アミンまたはアルコール官能基を含有するホスファンは、重要なモノマーの重合のための開始剤および/または触媒として作用して、高分子ホスファンを与える。得られた高分子ホスファンは、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子(中でも例えば、糖、エストロゲン、共役π系を含む分子、N−(3−{[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド、ブロモクリプチン、4−メチル−5−オキソ−2,3,4,6,8−ペントアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,7,9−トリエノ−9−カルボキサミド)に結合される。
ii)ホスファンは、予め調製された、または市販のポリマーと、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により反応されて、高分子ホスファンを与える。必要であれば通常の精製技術による精製の後、高分子ホスファンは、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子(中でも例えば、糖、エストロゲン、π共役系を含有する分子)に結合され得る。
iii)例えば第一級アミンまたはアルコール官能基を含有する生物学的に重要な分子(中でも例えば、糖、エストロゲン、π共役系を含有する分子)は、重要なモノマーの重合のための開始剤および/または触媒として作用して、マクロ配位子を与える。この高分子は、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ホスファンに結合されて、高分子ホスファンを与える。
iv)予め調製された、または市販のポリマーは、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子(中でも例えば、糖、エストロゲン、共役π系を含む分子、N−(3−{[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}−2,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド、ブロモクリプチン、4−メチル−5−オキソ−2,3,4,6,8−ペントアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,7,9−トリエノ−9−カルボキサミド)と反応される。この高分子は、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ホスファンに結合されて、高分子ホスファンを与える。
i)一般式(I):
[式中、
XおよびYは、2つの高分子単座ホスファン配位子を表し、かつZは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
XおよびYは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し;Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子から選択され;または
Xは、高分子単座ホスファン配位子であり、かつYおよびZは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す]
の本発明の錯体の合成のための、
式[M(CpR)(PP)L]
[式中、PPは、2つの高分子単座ホスファン配位子、または1つの高分子二座ホスファン配位子を表し、Lは、例えば塩化物もしくはヨウ化物などのハロゲン化物である]
の化合物と、ヘテロ芳香族単座もしくは二座配位子L1、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子との間の反応。
[式中、
XおよびYは、2つの単座ホスファン配位子を表し、Zは、高分子ヘテロ芳香族単座配位子であり;または
XおよびYは一緒になって、二座ホスファン配位子を表し、Zは、高分子単座芳香族配位子であり;または
Xは、単座ホスファン配位子であり;YおよびZは一緒になって、少なくとも1つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子二座ヘテロ芳香族配位子を表す]
の本発明の錯体の合成のための、
高分子ヘテロ芳香族配位子と、錯体[M(CpR)(PP)L]
[式中、PPは、2つの単座ホスファン配位子、または1つの二座ホスファン配位子を表し;Lは、例えば塩化物もしくはヨウ化物などのハロゲン化物である]
との間の反応。
[式中、
XおよびYは、2つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
XおよびYは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
Xは、高分子単座ホスファン配位子であり;かつYおよびZは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す]
の本発明の錯体の合成のための、
水和または非水和の金属塩(MX3)と、シクロペンタジエニル誘導体(CpR)と、および過剰の高分子ホスファンとの間の直接反応。得られた一般式[M(CpR)(PP)L](式中、PPは、2つの高分子単座ホスファン配位子、または1つの高分子二座ホスファン配位子を表し;Lは、例えば塩化物もしくはヨウ化物などのハロゲン化物である)の化合物の精製の後、ハロゲン化物(および最終的には1つの高分子ホスファン)の、ヘテロ芳香族単座もしくは二座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子による置換の反応が続けられ、式[M(CpR)XYZ]の最終化合物を得る。
[式中、
XおよびYは、2つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
XおよびYは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
Xは、高分子単座ホスファン配位子であり;YおよびZは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す]
の本発明の錯体の合成のための、
水和または非水和の金属塩(MX3)と、シクロペンタジエニル誘導体(CpR)と、および、例えばカルボキシル基などのさらなる官能化を可能にする一官能基を含有する過剰のホスファンとの間の直接反応。得られた一般式[M(CpR)(PP)L](式中、PPは、一官能基を含有する2つの単座ホスファン配位子、または一官能基を含有する1つの二座ホスファン配位子を表し;Lは、例えば塩化物もしくはヨウ化物などのハロゲン化物である)の化合物の精製の後、ハロゲン化物(および最終的には一官能基を含有する1つのホスファン)の、ヘテロ芳香族単座もしくは二座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子による置換の反応が続けられる。次いで、得られた化合物は、予め調製された、または市販のポリマーと、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により反応されて、式[M(CpR)XYZ]の最終化合物を得る。
[式中、
XおよびYは、2つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
XおよびYは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
Xは、高分子単座ホスファン配位子であり;YおよびZは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、生体分子、または生物学的に重要な分子を表し;または
XおよびYは、2つの単座ホスファン配位子を表し、Zは、高分子単座ヘテロ芳香族配位子であり;または
XおよびYは一緒になって、二座ホスファン配位子を表し、Zは、高分子単座ヘテロ芳香族配位子であり;または
Xは、単座ホスファン配位子であり;YおよびZは一緒になって、少なくとも1つのメチレンオキシまたはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子二座ヘテロ芳香族配位子を表す]
の本発明の錯体の合成のための、
高分子配位子と、上記に示した任意選択によって1または2個のアセトニトリルが置換された錯体[M(CpR)(NCMe)3]+[W]−との間の反応。次いで、この化合物を単離することなく、別の重要な配位子(ヘテロ芳香族単座もしくは二座配位子、単座もしくは二座ホスファン、生体分子または生物学的に重要な分子)と反応させて、所望の式[M(CpR)XYZ]+[W]−(式中、Wは、好ましくは、中でもPF6、CF3SO3、Cl、I、BPh4から選択される、アニオンである)を得る。
[式中、
XおよびYは、2つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
Xは、高分子単座ホスファン配位子であり、YおよびZは、単座ヘテロ芳香族配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す]
の本発明の錯体の合成のための、
水和または非水和の金属塩(MX3)(これにおいて、Xは、例えば塩化物またはヨウ化物などのハロゲン化物である)と、過剰の高分子ホスファンとの間の反応であり、化合物[Ru(高分子ホスファン)3Ln](nは、2または3である)を与える。その後、この化合物は、KOButの存在下に(CpR)Naまたは(CpR)と反応されて、化合物[M(CpR)(PP)L](PPは、2つの高分子単座ホスファン配位子を表す)を与える。単離後、L(および最終的には1つの高分子ホスファン)は、単座または二座ヘテロ芳香族配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子により置換されて、式[M(CpR)XYZ]の最終化合物を得る。
[式中、
XおよびYは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子である]
の本発明の錯体の合成のための、
[Ru(PPh3)3Cln](これにおいて、nは、2または3である)と、高分子二座ホスファンとの間の反応であり、化合物[Ru(高分子二座ホスファン)2Cln](nは、2または3である)を与える。その後、この化合物は、KOButの存在下に(CpR)Naまたは(CpR)と反応されて、化合物[M(CpR)(PP)L](PPは、高分子二座ホスファンであり;Lは、ハロゲン化物である)を与える。単離後、Lは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子により置換されて、式[M(CpR)XYZ]の最終化合物を得る。
[式中、
XおよびYは、2つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ハロゲン化物、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり;または
Xは、高分子単座ホスファン配位子であり、YおよびZは、単座ヘテロ芳香族配位子、CO、ハロゲン化物、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す]
の本発明の錯体の合成のための、
[M(CpR)(CO)2L](これにおいて、Lは、例えば塩化物またはヨウ化物などのハロゲン化物である)と、高分子ホスファンとの間の反応であり、[M(CpR)X(CO)L]型(これにおいて、Xは、高分子単座ホスファンであり、Lは、ハロゲン化物である)の錯体を与える。COおよびLの、一方または双方は、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ハロゲン化物、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子により置換されて、式[M(CpR)XYZ]の最終化合物を得る。
[式中、
XおよびYは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Zは、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ハロゲン化物、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子である]
の本発明の錯体の合成のための、
[M(CpR)(CO)2L](これにおいて、Lは、ハロゲン化物である)と、高分子二座ホスファンとの間の反応であり、式[M(CpR)XYL](式中、XおよびYは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、かつLは、ハロゲン化物である)の化合物を与える。Lは、次いで、ヘテロ芳香族単座配位子、CO、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子により置換される。
実施例1
[ヘテロ芳香族マクロ配位子:2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス{メチレン}ビス(2−{2−(2−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)の合成]
合成は、シュレンク(Schlenk)技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。1gの3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオン、56.5mgのジメチルアミノピリジン、および37.5mgの2,2´−ビピリジン−4,4´−ジメタノールの混合物を、油浴中で攪拌下に135℃で加熱した。3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンの溶解後、それを5分間静置し、この時間の後、過剰のメタノール/水混合物の添加により反応をクエンチした。次いで、生成物を約50mlのメタノール/水混合物中で沈殿させた。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、約750mgの標題化合物を白色の生成物として得た。
[生物学的に重要な分子で官能化されたヘテロ芳香族マクロ配位子:1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジアントラセン−9−カルボキシラートの合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。実施例1で得られた300mgの2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス{メチレン}ビス(2−{2−(2−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)を、無水テトラヒドロフラン(THF)中に溶解して、25μlのトリエチルアミンを添加した。反応を1時間継続した。この時間の後、36.5mgのアントラセン−9−カルボン酸を溶液に添加し、ディーン・スターク(Dean−Stark)装置を用いて、反応中に生成された水を完全に除去するまで、THF還流温度において反応を継続した。最後に、得られた化合物を真空下に乾燥させて、約300mgの標題化合物1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジアントラセン−9−カルボキシラートを、白色の生成物として得た。
8.16[d、H−芳香族 アントラセン]、7.95[d、H−芳香族 アントラセン]、7.43[t、H−芳香族 アントラセン]、7.27[d、Hpara ビピリジン]、
5.26[s、−CH2O ビピリジン]、5,16[m、−CH− ポリラクチド主鎖]、4.36[q、−CH− ポリラクチド末端基]、1.57[m、−CH3 ポリラクチド主鎖]、1.50[m、−CH3 ポリラクチド末端基]。
[ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体:(2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス{メチレン}ビス(2−{2−(2−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)−k2N,N´)(カルボニル)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)ヘキサフルオロフォスファート−化合物1の代替合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。15mgの[Ru(Cp)(NCMe)3][PF6]を、無水ジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を、氷を用いて0℃に冷却した。ひとたび0℃の温度に達すれば、実施例1で得られた170mgの2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス{メチレン}ビス(2−{2−(2−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)を添加した。5分後、溶液を氷から取出し、室温で約30分間反応させた。この時間の後、CO流を約15分間にわたり通した。次に、溶液をセライト(Celite)で濾過し、濾液を化合物の析出限界まで蒸発させた。約15mlの無水ヘキサンを添加して、強制析出させた。溶媒を傾瀉し、沈殿を真空下に乾燥させた。生成物を無水ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させて、150mgの標題化合物(2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス{メチレン}ビス(2−{2−(2−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)−k2N,N´)(カルボニル)(η5−シクロペンタ−ジエニロ(dienilo))ルテニウム(II)ヘキサフルオロフォスファートを、茶色がかった塩として得た。
[ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体:[(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジアントラセン−9−カルボキシラート)−k2N,N´](カルボニル)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)ヘキサフルオロフォスファート−化合物2の代替合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。15mgの[Ru(Cp)(NCMe)3][PF6]を、無水ジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を、氷を用いて0℃に冷却した。ひとたび0℃の温度に達すれば、実施例2で得られた170mgの1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジアントラセン−9−カルボキシラートを添加した。5分後、溶液を氷から取出し、室温で約30分間反応させた。この時間の後、CO流を約15分間にわたり通した。次に、溶液をセライトで濾過し、濾液を化合物の析出限界まで蒸発させた。約15mlの無水ヘキサンを添加して、強制析出させた。溶媒を傾瀉し、沈殿を真空下に乾燥させた。生成物を無水ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させて、約150mgの化合物[(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジアントラセン−9−カルボキシラート)−k2N,N´](カルボニル)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)ヘキサフルオロフォスファートを、茶色がかった塩として得た。
[ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体:[(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジアントラセン−9−カルボキシラート)−k2N,N´](トリフェニルホスファン)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラート−化合物3の代替合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。70mgの[RuCp(PPh3)2Cl]を、無水ジクロロメタン中に溶解した。次いで、実施例2で得られた450mgの1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジアントラセン−9−カルボキシラート、および24.6mgのAgCF3SO3を添加した。得られた混合物を、3時間にわたり攪拌しながら還流した。これを静置し、溶液を濾過して、沈殿したAgClを除去した。次に、生成物を真空下に乾燥させ、ヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させて、約430mg標題の化合物[(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジアントラセン−9−カルボキシラート)−k2N,N´](トリフェニルホスファン)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラートを橙色の塩として得た。
[ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体:[(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジナフタレン−2−カルボキシラート)−k2N,N´](トリフェニルホスファン)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラート−化合物4の代替合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。70mgの[RuCp(PPh3)2Cl]を、無水ジクロロメタン中に溶解した。次いで、450mgの(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)−ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジナフタレン−2−カルボキシラート)、および24.6mgのAgCF3SO3を添加した。得られた混合物を、3時間にわたり攪拌しながら還流した。これを静置し、溶液を濾過して、沈殿したAgClを除去した。次に、生成物を真空下に乾燥させ、ヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させて、約420mgの標題の[(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジナフタレン−2−カルボキシラート)−k2N,N´](トリフェニルホスファン)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラートを橙色の塩として得た。
[ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体:(2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス{メチレン}ビス(2−{2−(2−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)−k2N,N´)(トリフェニルホスファン)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラート(化合物5)の代替合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。70mgの[RuCp(PPh3)2Cl]を、無水ジクロロメタン中に溶解した。次いで、実施例1で得られた450mgの2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス{メチレン}ビス(2−{2−(2−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)、および24.6mgのAgCF3SO3を添加した。得られた混合物を、3時間にわたり攪拌しながら還流した。これを静置し、溶液を濾過して、沈殿したAgClを除去した。次に、生成物を真空下に乾燥させ、ヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させて、約430mgの(2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス{メチレン}ビス(2−{2−(2−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)−k2N,N´)(トリフェニルホスファン)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラートを橙色の塩として得た。
[ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体:[(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジ(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシオキサン−2−カルボキシラート)−k2N,N´](トリフェニルホスファン)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラート−化合物6の代替合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。70mgの[RuCp(PPh3)2Cl]を、無水ジクロロメタン中に溶解した。次いで、450mgの1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジ(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシオキサン−2−カルボキシラート)、および24.6mgのAgCF3SO3を添加した。得られた混合物を、3時間にわたり攪拌しながら還流した。これを静置し、溶液を濾過して、沈殿したAgClを除去した。次に、生成物を真空下に乾燥させ、ヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させて、400mgの標題の[(1,1´−{1,1´−(1,1´−{2,2´−ビピリジン−4,4´−ジイルビス(メチレン)}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル))ビス(ポリ(乳酸)−イル))}ビス(オキシ)ビス(1−オキソプロパン−2,1−ジイル)ジ(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシオキサン−2−カルボキシラート)−k2N,N´](トリフェニルホスファン)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラートを橙色の塩として得た。
[高分子1−({1−({1−(ベンジルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イル}オキシ)−1−(ポリ−(乳酸))}−1−オキソプロパン−2−イル−4−(ジフェニルホスフィノ)ベンゾアートの合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。1gの3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオン、28.25mgのジメチルアミノピリジン、および11.98μlのフェニルメタノールの混合物を、油浴中で攪拌しながら135℃で加熱した。3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンがひとたび溶解すれば、それを5分間静置した。この時間の後、過剰のメタノール/水混合物の添加により反応をクエンチした。次いで、生成物を約50mlのメタノール/水混合物中で沈殿させた。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。270mgのこのポリマーを、無水THF中に溶解し、10μlのトリエチルアミンを添加した。反応を1時間継続した。この時間の後、23mgの4−(ジフェニルホスファン)安息香酸を添加し、ディーン・スターク装置を用いて、反応において生成された水を完全に除去するまでTHF還流温度において反応を継続した。最後に、生成物を真空下に乾燥させて、700mgの
標題化合物を白色の生成物として得た。
[高分子ホスファンを含有する鉄の有機金属錯体:[1−({1−({1−(ベンジルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イル}オキシ)−1−(ポリ−(乳酸))}−1−オキソプロパン−2−イル4−(ジフェニルホスフィノ)ベンゾアート−k1P](カルボニル)(ヨージド)(η5−シクロペンタジエニル)鉄(II)−化合物7の合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。810mgの[FeCp(CO)2I]を、無水アセトン中に溶解した。次いで、900mgの4−(ジフェニルホスファン)安息香酸(BZA)を添加した。混合物をUV(230V、300Wランプ)で、攪拌しながら3時間照射した。これを静置し、溶液を濾過し、次いで濾液の溶媒を蒸発させた。得られた化合物をヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化して、所望の化合物[FeCp(P(P(Ph2)(BZA)(CO)I]を得た。この化合物95mgを、約50mlの無水THF中に溶解し、50μlのトリメチルアミンを添加した。反応を1時間継続した。この時間の後、420mgの所望のポリマーを添加し、ディーン・スターク装置を用いて、反応において生成された水を完全に除去するまでTHF還流温度において反応を継続した。最後に、生成物を真空下に乾燥させて、390mgの標題化合物[1−({1−({1−(ベンジルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イル}オキシ)−1−(ポリ−(乳酸))}−1−オキソプロパン−2−イル4−(ジフェニルホスフィノ)ベンゾアート−k1P](カルボニル)(ヨージド)(η5−シクロペンタジエニル)鉄(II)
を緑褐色の中性の固体化合物として得た。
[高分子ホスファン:トリス(1−{1−(1−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)ホスファンの合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。1gの(3S)−シス−3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオン、56.5mgのジメチルアミノピリジン、および30mgのトリス(ヒドロキシメチル)ホスフィンの混合物を、油浴中で攪拌下に120℃に温めた。(3S)−シス−3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンの溶解後、それを5分間静置し、この時間の後、過剰のメタノール/水混合物の添加により反応をクエンチした。次いで、生成物を約50mlのメタノール/水混合物中で沈殿させた。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、約900mgの標題化合物を白色の生成物として得た。
[高分子ホスファンを含有する鉄有機金属錯体:[トリス(1−{1−(1−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)ホスファン−k1P](カルボニル)(ヨージド)(η5−シクロペンタジエニル)鉄(II)−化合物8の合成]
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。40mgの[FeCp(CO)2I]を、無水アセトン中に溶解した。その後、上記の実施例で調製された445mgのトリス(1−{1−(1−ヒドロキシプロパノイルオキシ)ポリ(乳酸)−イル}プロパノアート)ホスファンを添加した。得られた混合物を、UV(230Vランプ、300W)により、攪拌下および窒素雰囲気下で8時間照射した。溶液を静置し、濾過し、濾液溶媒を蒸発させた。得られた化合物をヘキサンで洗浄し、無水アセトン/n−ヘキサンで再結晶化し、かくて約450mgの標題化合物を緑褐色の中性の固体化合物として得た。
[高分子ホスファンを含有するルテニウム有機金属錯体:[(1−({1−({1−(ベンジルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イル}オキシ)−1−(ポリ−(乳酸))}−1−オキソプロパン−2−イル)−4−(ジフェニルホスフィノ)ベンゾアート−k1P](2−ベンゾイルピリジン)−k2N,O)(η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラート−化合物9の代替合成]
137mgの({1−({1−(ベンジルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イル}オキシ)−1−(ポリ−(乳酸))}−1−オキソプロパン−2−イル)を、約50mLの無水THF中に溶解し、50μlのトリエチルアミンを添加した。反応を1時間継続した。この時間の後、68mgの[(2−ベンゾイルピリジン)−k2N,O][(4−(ジフェニルホスフィノベンゾアート))−k1P](η5−シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラートを添加し、ディーン・スターク装置を用いて、反応全体を通して生成された水を完全に除去するまでTHF還流温度において反応を継続した。生成物を真空下に乾燥させて、93gの標題化合物を紫色の固体生成物として得た。
5.20[m、−CH2−ベンジル− ポリラクチド末端基、−CH− ポリラクチド主鎖]、4.88[s、η5−シクロペンタジエニル]、4.32[m、−CH− ポリラクチド末端基]、1.55[m、−CH3 ポリラクチド主鎖]、1.47[m、−CH3 ポリラクチド末端基]。
実施例14
[インビトロでの細胞生存率阻害アッセイ]
例として、化合物1、2、3、4、5、および6の細胞障害活性を、インビトロ活性の阻害をヒト腫瘍系において本発明のいくつかの化合物について評価するために使用されるパラメータ、細胞生存率の50%阻害に必要な濃度(IC50)を測定することにより調べた。
ヌードマウスN:NIH(S)II−nu/nu(これに対して乳腺で腫瘍(MDA−MB−231)が誘発された)で得られた結果は、1日当たり2.5mg/kgの試験薬物の10日間の投与が、対照のマウスに対し約50%において腫瘍抑制を誘導することを示す。最も重要な結果は、処置後に主要な臓器(肺、腎臓、肝臓、および心臓)内に転移が無いのに対し、対照の全てのマウスが転移を示したことである。これらの結果は、この薬物が原発腫瘍に対してだけでなく、おそらくは腫瘍の血管形成を妨害して、転移挙動の阻害を介しても作用できることを示唆している。
[アポトーシスアッセイ]
MCF−7乳癌のヒト細胞において、化合物5および6により誘導されるアポトーシスを、未処理の細胞に比較してアッセイするため、35のアポトーシスプロセス関連タンパク質の発現の相対レベルを同時に検出するための、迅速かつ感度のよい方法を提供するアポトーシスプロセスの検出用キット、Human Apoptosis Arrayを、製造業者の指示に従って進めて使用した。
[化合物5および6により誘導される細胞死のメカニズムの決定]
濃度10μMでの48時間のインキュベーション後のMCF−7癌細胞系において、化合物5および6により誘導される細胞死のタイプを、アネキシン(Annexin)V/プロピジウムヨウ化物(PI)サイトメトリーをベースとするアッセイにより測定した。このアッセイは、細胞が生きているか、アポトーシス性か、または壊死性であるかを、形質膜の完全性および透過性における変化によって決定するために広く使用される。概して、アネキシンV/PIは、細胞死を研究するために一般に使用されるアプローチである(Riegerら、2011年)。
[細胞骨格に対する化合物5および6の影響]
化合物5および6の双方が細胞骨格と相互作用したことを示唆した先の結果(図9)を考慮して、MCF−7癌細胞系において免疫蛍光染色技術を実施した。
Claims (23)
- 下記のいずれかの式で表される高分子遷移金属錯体:
- 中性であることを特徴とする、請求項1に記載の高分子遷移金属錯体。
- 下記のいずれかの式で表される二座マクロ配位子:
- 下記のいずれかの式で表される単座マクロ配位子:
- 請求項1または2に記載の高分子遷移金属錯体の合成方法であって:
i)高分子遷移金属錯体が下記式:
1または2個のアセトニトリルが置換された錯体[M(CpR)(NCMe) 3 ] + [W] − (式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、WはPF 6 である)を、下記式:
ii)高分子遷移金属錯体が下記式:
1または2個のアセトニトリルが置換された錯体[M(CpR)(NCMe) 3 ] + [W] − (式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、WはPF 6 である)を、下記式:
iii)高分子遷移金属錯体が下記式:
錯体[M(CpR)(PP)L](式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、PPはPPh 3 の2つの配位子、Lはハロゲン化物である)とAgCF 3 SO 3 を、下記式:
1または2個のアセトニトリルが置換された錯体[M(CpR)(NCMe) 3 ] + [W] − (式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、WはCF 3 SO 3 である)を、下記式:
iv)高分子遷移金属錯体が下記式:
錯体[M(CpR)(PP)L](式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、PPはPPh 3 の2つの配位子、Lはハロゲン化物である)とAgCF 3 SO 3 を、下記式:
1または2個のアセトニトリルが置換された錯体[M(CpR)(NCMe) 3 ] + [W] − (式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、WはCF 3 SO 3 である)を、下記式:
v)高分子遷移金属錯体が下記式:
錯体[M(CpR)(PP)L](式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、PPはPPh 3 の2つの配位子、Lはハロゲン化物である)とAgCF 3 SO 3 を、下記式:
1または2個のアセトニトリルが置換された錯体[M(CpR)(NCMe) 3 ] + [W] − (式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、WはCF 3 SO 3 である)を、下記式:
vi)高分子遷移金属錯体が下記式:
錯体[M(CpR)(PP)L](式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、PPはPPh 3 の2つの配位子、Lはハロゲン化物である)とAgCF 3 SO 3 を、下記式:
1または2個のアセトニトリルが置換された錯体[M(CpR)(NCMe) 3 ] + [W] − (式中、MはRu、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、WはCF 3 SO 3 である)を、下記式:
vii)高分子遷移金属錯体が下記式:
錯体[M(CpR)(CO) 2 L](式中、MはFe、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、Lはヨウ化物である)を、下記式:
viii)高分子遷移金属錯体が下記式:
錯体[M(CpR)(CO) 2 L](式中、MはFe、Cpはシクロペンタジエニル、RはH、Lはヨウ化物である)を、下記式:
ix)高分子遷移金属錯体が下記式:
({1−({1−(ベンジルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イル}オキシ)−1−(ポリ−(乳酸))}−1−オキソプロパン−2−イル)を、[(2−ベンゾイルピリジン)−k 2 N,O][(4−(ジフェニルホスフィノベンゾアート))−k 1 P](η 5 −シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)トリフラートと反応させること;
を特徴とする、該合成方法。 - 請求項3に記載の二座マクロ配位子の合成方法であって、高分子配位子が以下の工程によって調製されることを特徴とする合成方法:
i)開始剤としてのヘテロ芳香族配位子2,2’−ビピリジン−4,4’−ジメタノールおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式:
ヘテロ芳香族マクロ配位子が下記式:
開始剤としてのヘテロ芳香族配位子2,2’−ビピリジン−4,4’−ジメタノールおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式:
ヘテロ芳香族マクロ配位子が下記式:
開始剤としてのヘテロ芳香族配位子2,2’−ビピリジン−4,4’−ジメタノールおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式:
ヘテロ芳香族マクロ配位子が下記式:
開始剤としてのヘテロ芳香族配位子2,2’−ビピリジン−4,4’−ジメタノールおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式:
ii)限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで、最終的にはポリマーを精製し、該ポリマーとアントラセン−9−カルボン酸を反応により結合させ、そして、最終的には得られた高分子を精製し、ヘテロ芳香族配位子2,2’−ビピリジン−4,4’−ジメタールと結合させて、下記式:
限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで、最終的にはポリマーを精製し、該ポリマーとジナフタレン−2−カルボン酸を反応により結合させ、そして、最終的には得られた高分子を精製し、ヘテロ芳香族配位子2,2’−ビピリジン−4,4’−ジメタールと結合させて、下記式:
限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで、最終的にはポリマーを精製し、該ポリマーと(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシオキサン−2−カルボン酸を反応により結合させ、そして、最終的には得られた高分子を精製し、ヘテロ芳香族配位子2,2’−ビピリジン−4,4’−ジメタールと結合させて、下記式:
- 請求項4に記載の単座マクロ配位子の合成方法であって、高分子ホスファンが以下の工程によって調製されることを特徴とする合成方法:
i)開始剤としてのトリス(ヒドロキシメチル)ホスフィンおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式:
ii)限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで、最終的にはポリマーを精製し、該ポリマーとトリス(ヒドロキシメチル)ホスフィンを結合させて、下記式:
iii)開始剤としての4−(ジフェニルホスファン)安息香酸および限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、高分子ホスファンを得、フェニルメタノールと結合させて、下記式:
iv)限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、ポリマーを得、フェニルメタノールと結合させて、次いで、最終的には精製して、4−(ジフェニルホスファン)安息香酸を結合させて、下記式:
- 請求項5に記載の高分子遷移金属錯体の合成方法であって、反応媒体が、水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、tert−ブタノール、エチレングリコール、ジメチルグリオキシム、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルから選択される、溶媒または溶媒混合物を含むことを特徴とする、該合成方法。
- 請求項6に記載の二座マクロ配位子の合成方法であって、反応媒体が、水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、tert−ブタノール、エチレングリコール、ジメチルグリオキシム、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルから選択される、溶媒または溶媒混合物を含むことを特徴とする、該合成方法。
- 請求項7に記載の単座マクロ配位子の合成方法であって、反応媒体が、水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、tert−ブタノール、エチレングリコール、ジメチルグリオキシム、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルから選択される、溶媒または溶媒混合物を含むことを特徴とする、該合成方法。
- 請求項5に記載の高分子遷移金属錯体の合成方法であって、それが−80℃と300℃の間の温度において、かつ10−3−100atmの圧力において、攪拌の有り無しで、必要であればUV光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
- 請求項6に記載の二座マクロ配位子の合成方法であって、それが−80℃と300℃の間の温度において、かつ10 −3 −100atmの圧力において、攪拌の有り無しで、必要であればUV光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
- 請求項7に記載の単座マクロ配位子の合成方法であって、それが−80℃と300℃の間の温度において、かつ10 −3 −100atmの圧力において、攪拌の有り無しで、必要であればUV光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
- 請求項5に記載の高分子遷移金属錯体の合成方法であって、UV光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
- 請求項6に記載の二座マクロ配位子の合成方法であって、UV光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
- 請求項7に記載の単座マクロ配位子の合成方法であって、UV光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
- 医薬組成物であって、前記組成物が請求項1または2に記載の、少なくとも1つの高分子遷移金属錯体の薬学的有効量を、他の活性成分および/または薬学的に許容されるビヒクルおよび/または賦形剤と組合せて含むことを特徴とする、該医薬組成物。
- 医薬であって、前記医薬が請求項1または2に記載の、少なくとも1つの高分子遷移金属錯体の薬学的有効量を、他の活性成分および/または薬学的に許容されるビヒクルおよび/または賦形剤と組合せて含むことを特徴とする、該医薬。
- 癌治療のための抗腫瘍剤の製造および/または癌治療および/もしくは癌予防および/もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 癌治療のための抗腫瘍剤の製造および/または癌治療および/もしくは癌予防および/もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における請求項18に記載の医薬の使用。
- 癌治療のための抗腫瘍剤の製造および/または癌治療および/もしくは癌予防および/もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における高分子遷移金属錯体の使用であって、前記高分子遷移金属錯体が、下記のいずれかの式で表される高分子遷移金属錯体であることを特徴とする、使用:
- 癌治療のための抗腫瘍剤の製造および/または癌治療および/もしくは癌予防および/もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における請求項17に記載の医薬組成物であって、局所、静脈内、皮下または腹腔内投与による用途用であることを特徴とする、医薬組成物。
- 癌治療のための抗腫瘍剤の製造および/または癌治療および/もしくは癌予防および/もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における請求項18に記載の医薬であって、局所、静脈内、皮下または腹腔内投与による用途用であることを特徴とする、医薬。
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