EA038640B1 - Макромолекулярные комплексы переходного металла для лечения рака и способ их получения - Google Patents
Макромолекулярные комплексы переходного металла для лечения рака и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA038640B1 EA038640B1 EA201700286A EA201700286A EA038640B1 EA 038640 B1 EA038640 B1 EA 038640B1 EA 201700286 A EA201700286 A EA 201700286A EA 201700286 A EA201700286 A EA 201700286A EA 038640 B1 EA038640 B1 EA 038640B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- bis
- oxy
- macromolecular
- poly
- lactic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 24
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 40
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 100
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 92
- -1 2-hydroxypropanoyloxy Chemical group 0.000 claims description 77
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 claims description 57
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 41
- JFFVXCPVHOPULP-UHFFFAOYSA-L ruthenium(2+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ru+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JFFVXCPVHOPULP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical group [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 13
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 11
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 8
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N beta-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 claims description 5
- GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 claims description 2
- JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N dimethylglyoxime Chemical compound O/N=C(/C)\C(\C)=N\O JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 13
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 6
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 5
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 4
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 4
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003002 phosphanes Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- LXOPBRWTWGELKY-HVDRVSQOSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O LXOPBRWTWGELKY-HVDRVSQOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 101150082208 DIABLO gene Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Chemical group 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 2
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 2
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- FACHRQFCCBUHJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbonochloridoylpyridin-2-yl)pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(Cl)=O)=C1 FACHRQFCCBUHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRPRYSDOVYCOU-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UYRPRYSDOVYCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 125000002353 D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017112 Fe—C Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- MOKYEUQDXDKNDX-DFLSAPQXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]methanol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 MOKYEUQDXDKNDX-DFLSAPQXSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- JMXMXKRNIYCNRV-UHFFFAOYSA-N bis(hydroxymethyl)phosphanylmethanol Chemical compound OCP(CO)CO JMXMXKRNIYCNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007149 pericyclic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N phenoxyboronic acid Chemical class OB(O)OC1=CC=CC=C1 OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001562 poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к макромолекулярным металлоорганическим комплексам переходных металлов, имеющим общую формулу (I)к способу их получения, а также к их бидентатным и монодентатным макролигандам. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим противоопухолевой и антиметастатической активностью, и лекарственным средствам для лечения и/или профилактики аденокарциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы яичника, глиомы или меланомы, и/или для лечения метастазов, содержащим указанные макромолекулярные комплексы переходных металлов, и к применению указанных фармацевтических композиций, лекарственных средств и макромолекулярных комплексов переходных металлов в терапии и/или профилактике рака в качестве противоопухолевого агента при лечении и/или профилактике аденокарциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы яичника, глиомы или меланомы и/или метастазов.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к макромолекулярным комплексам переходных металлов, к фармацевтическим композициям, их содержащим, к их применению в лекарственных средствах, в частности, в качестве противоопухолевых и противометастатических агентов, а также к способу их получения.
Предшествующий уровень техники
В настоящее время комплексы металлов признаны перспективным классом потенциально высокоэффективных средств для терапии рака.
В публикации A. Valente, M.H. Garcia, F. Marques, Y. Miao, C. Rousseau, P. Zinck, First polymer 'ruthenium-cyclopentadienyl' complex as potential anticancer agent (Первый полимерный комплекс рутенияциклопентадиенила в качестве потенциального противоопухолевого агента), Journal of Inorganic Biochemistry 2013, 127, 79-81 описан класс соединений рутения, синтезированных при помощи метил 2,3,4три-O-бензил-α-D-глюкопиранозида (молекулы, представляющей биологический интерес) в качестве инициатора полимеризации лактида, катализируемого диметиламинопиридином, приводя к полилактиду, функционализированному на конце цепи, замещенной D-глюкозой; после этого данный полимер реагировал с 2,2'-бипиридин-4,4'-дикарбонилдихлоридом, давая макролиганд, содержащий сложный эфир, присоединенный к каждому из колец бипиридина, с чистотой приблизительно 75%. Конечное соединение получают в результате реакции синтеза этого макролиганда и [Ru(n5-C5H5)(PPh3)2Cl] в присутствии трифлата серебра в дихлорметане.
В WO 2007/128158A1 (DYSON, Paul, Joseph et al.) раскрыты комплексы переходных металлов для ингибирования резистентности при терапии рака и метастазирования. Указанная патентная заявка включает в себя несколько семейств комплексов переходных металлов; однако в ней не описаны комплексы с макролигандами в своем составе.
Металлоорганические соединения для терапии рака описаны в патентной заявке ЕПВ 07101258.7; однако в ней отсутствует описание соединений, содержащих макромолекулярные лиганды.
В обзорной статье Polymer-Metal Complexes (PMC) for Cancer Therapy (Комплексы полимеров с металлами (КПМ) для терапии рака) (A. Valente, P. Zinck, Recent Research Developments in Polymer Science, 11 (2012): 99-128, опубликованные Transworld Research Network, Тривандрум, Индия (ISBN: 978-817895-538-4)), указаны основные семейства соединений, содержащих в своем составе полимеры. Как указано, в большинстве из них используют платину в качестве центрального металла и не используют циклопентадиенильный лиганд. Подавляющее большинство подходов являются многоядерными, то есть каждая молекула соединения имеет несколько металлических центров в своем составе.
Обзорная статья о макромолекулярных соединениях рутения Syntheses of macromolecular ruthenium compounds: a new approach to the search of anticancer drugs (Синтезы макромолекулярных соединений рутения: новый подход к поиску противоопухолевых препаратов) (A. Valente, M. H. Garcia, Inorganics 2014, 2, 96-114) касается подходов к терапии рака с использованием макромолекулярных соединений рутения. Все найденные в литературе стратегии являются многоядерными подходами, и единственным описанием, в котором предполагается циклопентадиенильный лиганд, является указанная выше статья (A. Valente, M.H. Garcia, F. Marques, Y. Miao, C. Rousseau, P. Zinck, First polymer 'ruthenium-cyclopentadienyl' complex as potential anticancer agent, Journal of Inorganic Biochemistry 2013, 127, 79-81). В настоящем изобретении комплексы являются одноядерными (то есть содержат только один атом металла на молекулу), что является преимуществом, так как позволяет точно контролировать количество вводимого лекарства.
В статье Kai Cao et al., Organometallic macromolecules with piano stool coordination repeating units: chain configuration and simulated solution behaviour (Металлоорганические макромолекулы с повторяющимися звеньями в конфигурации табурета для пианино: конфигурация цепи и имитированное поведение в растворе), Chemical Communications, vol. 50, no. 70, 2014, с. 10062, описаны теоретические расчеты, которые доказывают, что металлоорганические макромолекулы с повторяющимися звеньями Fe-ацил в геометрии табурета для пианино принимают линейную конфигурацию цепи со скелетом P-Fe-C, окруженным ароматическими группами.
В статье Yi-Hsien Liao et al., Ruthenium-containing Organometallic Dendrimers (Рутенийсодержащие металлоорганические дендримеры), J. Chem. Soc, Chem Commun., 1993, 1974-1977, описан конвергентный синтез новых молекулярных архитектур на основе дендримеров рутения и железа. Описанные структуры имеют четыре, шесть и двенадцать звеньев CpM с алкильными цепями (R), сигмасвязанными с металлическим центром.
Разработка эффективных методов, посредством которых лекарства вводят и доставляют к мишени, так же важна в борьбе с раком, как и эффективность самого лекарственного вещества.
Кроме того, необходимы соединения, которые терапевтически более эффективны и могут преодолеть побочные эффекты химиотерапии, вызываемые существующими в настоящее время лекарствами.
Проблемой некоторых подходов к терапии с использованием многоядерных макромолекулярных металлосодержащих соединений является введение приблизительного количества металла на определенное количество лекарственного средства, и, таким образом, представляется, что необходима большая точность и контроль за количеством вводимого металла.
- 1 038640
Еще одной ощущаемой потребностью является стабильность новых соединений в водной среде.
В настоящем изобретении представлены новые металлосодержащие комплексы и новые лекарства, а также содержащие их фармацевтические композиции, которые могут быть доставлены к раковым клеткам с высокой эффективностью и точностью, благодаря включению макролигандов и/или молекул, предоставляющих биологический интерес, в сфере координации используемых металлов.
Новые комплексы по настоящему изобретению включают в себя полимерный лиганд и, следовательно, имеют высокую молекулярную массу. Эта характеристика позволяет получить преимущества лучшего проникновения и удержания в опухолевых тканях, что приводит к преимущественному накоплению комплекса в этих тканях по сравнению с возможным накоплением в здоровых тканях (улучшенное проникновение и эффект удержания, EPR effect - J. Kopecek, P. Kopeckova, T. Minko, Z.R. Lu, HPMA copolymer-anticancer drag conjugates: design, activity, and mechanism of action (Конъюгаты сополимера ГПМА (гидроксипропил метакриламида) - противоракового лекарственного средства: разработка, активность и механизм действия), 2000, Eur. J. Pharm. Biopharm; Y. Matsumura, H. Maeda, A New Concept for Macromolecular Therapeutics in Cancer Chemotherapy: Mechanism of Tumoritropic Accumulation of Proteins and the Antitumor Agent Smancs (Новая концепция макромолекулярной терапии при химиотерапии рака: Механизм опухолевотропного накопления белков и противоопухолевого агента Smancs), 1986, Cancer Res.). Это возможно, так как у опухолей с очень быстрым и аномальным ростом клеток наблюдается недостаточная васкуляризация, вследствие чего молекулы с высокой молекулярной массой могут проникать внутрь клеток, но с трудом выходят из них, так что со временем наблюдается повышенное накопление в опухолевой ткани. Таким образом, может быть обеспечено резкое уменьшение побочных эффектов по сравнению с молекулами с низким молекулярным весом, которые могут свободно проникать и выходить из опухолевых тканей (S. Parveen, R. Misra, S.K. Sahoo, Nanoparticles: a boon to drag delivery, therapeutics, diagnostics and imaging (Наночастицы: находка для доставки лекарственных препаратов, терапии, диагностики и визуализации), 2012, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine).
Некоторые примеры полимерных лигандов можно найти в литературе. Например, в публикации Elke David et al., Photo induced Electron Transfer in Supramolecular assemblies Composed of One-Shell and Two-Shell Dialkoxybenzene-Tethered Ru(ll)-Tris(bipyridine) Derivatives and a Bipyridinium Cyclophane, Journal of the American Chemical Society, vol. 119, no. 22, 1997, с. 7778-7790, описаны фотоиндуцированные реакции переноса электронов в π-донорно-акцепторных супрамолекулярных ансамблях, состоящих из фото сенсибилизатора с π-донорными сайтами, а именно комплексы Ru(Π)-трис(дериватизированный бипиридин) с привязанными диалкоксибензоловыми звеньями в функциональных ответвлениях, и акцептор электронов (а именно катион цикло[бис-(N,N'-п-ксилен-4,4'-бипиридиум)], BXV4+. В публикации Ning Liu et al., Green synthesis of fluorinated biaryl derivatives via thermoregulated ligand/palladiumcatalyzed Suzuki reaction, Journal of Organometallic Chemistry, vol. 696, no. 13, 2011, с. 2641-2647, сообщается о протоколе эффективности для реакции Сузуки между арилгалогенидами и фторированными арилборными кислотами над терморегулируемым полиэтилен-гликофосфин/палладиевым катализатором с использованием воды как носителя, что позволяет получить ряд фторированных биарилов с очень хорошими выходами.
Настоящее изобретение также предлагает новые методы синтеза макромолекулярных комплексов переходных металлов, включая макромолекулы и металлосодержащие лекарственные средства. Кроме того, посредством синтезов по настоящему изобретению получают молекулы соединений по изобретению с контролируемым точным количеством металла со степенью чистоты 80-95%, и, таким образом, такие соединения могут быть использованы для контролируемого введения.
Собранные результаты показывают, что как макромолекулярные соединения по изобретению при введении, так и их фрагменты, образующиеся в определенных условиях, выявленных в опухоли, сохраняют необходимую цитотоксическую активность.
Соединения по настоящему изобретению устойчивы на воздухе и в водной среде в течение периодов времени, достаточных для их использования в качестве лекарственных средств, и обладают повышенной цитотоксичностью по сравнению с лекарственным средством, применяемым в клинической практике в настоящее время, - цисплатином. Это важные и полезные характеристики при разработке новых лекарственных средств.
Новый класс соединений, представляющих собой предмет настоящего изобретения, применяют в терапии рака, как первичной опухоли, так и метастазов, развивающихся от такой опухоли.
Так как соединения по настоящему изобретению поглощают видимый свет, они также могут генерировать активные формы кислорода в возбужденном состоянии (синглетный кислород) и могут быть использованы в фотодинамической терапии для лечения поверхностных форм рака, таких как, например, рак кожи и гортани.
Предметом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции. Комплексы и композиции по изобретению могут быть использованы, например, в качестве лекарственных средств при терапии опухолей как первичной опухоли, так и метастазов такой опухоли, в том числе в фотодинамической терапии для лечения поверхностных форм опухолей, таких как рак кожи и гортани, помимо прочего.
- 2 038640
Такие комплексы и композиции предназначены для местного, внутривенного, подкожного и внутрибрюшинного введения.
Эти и иные преимущества настоящего изобретения будут более понятны и ясны из последующего описания, формулы изобретения и прилагаемых чертежей.
Дополнительные цели, преимущества и характеристики станут очевидными для специалистов в данной области техники на основании анализа описания или практики применения изобретения.
В описании и формуле изобретения следует понимать, что слова содержать и включать в себя и их варианты не исключают наличие иных признаков или компонентов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение было разработано для преодоления недостатков, указанных в известном уровне техники, и цель настоящего изобретения состоит в предоставлении макромолекулярных комплексов переходных металлов, характеризующихся общей формулой (I)
^м·
Y (1) представленных молекулярной формулой [M(CpR)XYZ], в которой
M - рутений;
CpR - циклопентадиенил, где R представляет собой H;
один из лигандов X, Y или Z представляет собой макролиганд, который сам может быть гетероароматическим лигандом; X, Y и Z могут быть выбраны из гетероароматических лигандов, макролигандов, CO, диметилсульфоксида, биомолекулы или молекулы, представляющих биологический интерес, предпочтительно выбранной из сахаров, эстрогенов, молекул, содержащих конъюгированные π-системы, при следующих условиях:
по меньшей мере один из X, Y или Z является гетероароматическим лигандом; и по меньшей мере один из лигандов X, Y или Z содержит или представляет собой биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес;
и выполняется одно из следующих условий:
X и Y вместе представляют собой любой подходящий бидентатный макролиганд, выбранный из макромолекулярных дифосфанов, макромолекулярных гетероароматических молекул, имеющих по меньшей мере одну функциональную метиленокси- или аминооксигруппу на гетероароматическом кольце (кольцах), макромолекулярных оксалатов или макромолекулярных глицинатов, a Z представляет собой любой подходящий монодентатный лиганд, предпочтительно выбранный из фосфанов, гетероароматических молекул, где гетероатомом выбран из O, S, P, N или Se; CO; диметилсульфоксида; ацетонитрила; нитрилов или изонитрилов; X и Y вместе представляют собой любой подходящий бидентатный лиганд, выбранный из дифосфанов, гетероароматических молекул, оксалатов, глицинатов, триметилэтилендиамина, этилендиамина, биомолекулы или молекулы, представляющей биологический интерес, a Z представляет собой любой подходящий монодентатный лиганд, предпочтительно выбранный из макромолекулярных фосфанов, макромолекулярных гетероароматических молекул, где гетероатомом выбран из O, S, P, N или Se; CO; макромолекулярных нитрилов или макромолекулярных изонитрилов, и их фармакологически приемлемые соли.
Макролиганды, макромолекулярные монодентатные лиганды и макромолекулярные бидентатные лиганды представляют собой молекулы с молекулярным весом >1000 г/моль, природные или синтетические, имеющие линейную или разветвленную цепь, содержащие повторяющееся звено и имеющие по крайней мере на одном из концов своих цепей одну или несколько функциональных групп, обеспечивающих их координирование с металлическим центром, и необязательно имеющие на одном из концов своих цепей биомолекулы, предпочтительнее выбранные из аминокислот, пептидов, олигопептидов, белков, фрагментов белков, эстрадиола и его производных, витаминов, углеводов, воды, нуклеиновых кислот или молекул, представляющих биологический интерес. В одном варианте макролиганды представляют собой природные или синтетические полимеры, имеющие линейную или разветвленную цепь, содержащую одно или несколько повторяющихся звеньев, предпочтительно выбранных из полилактида, поликапролактона, поли-N-(2-гидроксипропил) метакриламида, поли-γ,L-глутаминовой кислоты, полилимонной кислоты, полиэтиленгликоля, полиаспарагиновой кислоты; сополимеры, предпочтительно выбранные из поли-γ,L-глутаминовой кислоты - лимонной кислоты, полиэтиленгликоль-блокполиглутаминовой кислоты, полиэтиленгликоль -блок-полиаспарагиновой кислоты, полиэтиленгликоль блок-полимолочной кислоты, полиэтиленгликоль-поликапролактона; или биополимеры, природные или синтетические, предпочтительно выбранные из целлюлозы, крахмала, хитина, белков, пептидов, ДНК и РНК.
Соли металлов представляют собой галогенидные, нитритные, фосфатные, перхлоратные или карбонатные соли.
- 3 038640
Объектом настоящего изобретения также является методика синтеза комплексов по изобретению, как определено в прилагаемых пунктах формулы изобретения.
Другими объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного макромолекулярного металлоорганического комплекса переходного металла формулы (I), (II) или (III), а также его использование в качестве лекарственного средства, в некоторых случаях с другими активными ингредиентами, и/или фармацевтически приемлемыми носителями, и/или эксципиентами, как определено в прилагаемых пунктах формулы изобретения.
Как определено в прилагаемых пунктах формулы изобретения, макромолекулярные металлоорганические комплексы переходного металла и содержащие их фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве противоопухолевых средств и/или в качестве радиосенсибилизирующих веществ для терапии рака и/или профилактики рака, в частности для использования при терапии солидных опухолей, жидкостных опухолей и/или метастазов. Препараты могут быть введены местно, внутривенно, подкожно или внутрибрюшинно.
Эти и иные преимущества настоящего изобретения будут более понятны и очевидны из нижеследующего описания, прилагаемых чертежей и формулы изобретения. Тем не менее, следующие примеры и чертежи приведены для иллюстрации идей изобретения и не ограничивают объем изобретения.
Перечень фигур
На фиг. 1a)-1f) представлены графики химической стабильности в водной среде соединений 1, 2, 3, 4, 5 и 6 соответственно.
На фиг. 2a)-2f) представлены графики результатов гельпроникающей хроматографии соединений 1, 2, 3, 4, 5 и 6 соответственно.
На фиг. 3a) и 3a) представлены графики цитотоксической активности соединений 5 и 6 в отношении опухолевых клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 через 24 и 72 ч инкубации соответственно.
На фиг. 4a) и 4b) представлены графики дозозависимого эффекта цитотоксической активности соединений 5 и 6 через 72 ч инкубации в отношении клеток карциномы яичника человека A2780 и клеток карциномы молочной железы человека MDA-MB-231 соответственно.
На фиг. 5a)-5d) представлены графики цитотоксической активности соединений 1, 2, 3, 4 в отношении клеток опухолей человека через 48 ч инкубации, в отношении линий клеток опухолей человека: опухоли яичников A2780, молочной железы MCF-7, глиомы U87 и меланомы A345 соответственно.
На фиг. 6 представлен график распределения клеток для соединений 5 и 6 в отношении клеток опухоли молочной железы человека MCF-7 через 24 ч инкубации.
На фиг. 7 представлен график результатов апоптотических процессов в клетках опухоли молочной железы человека MCF-7 после обработки и без обработки соединениями 5 и 6.
На фиг. 8 представлены графики результатов анализов для определения типа механизма гибели клеток, вызванного соединениями 5 и 6 в отношении опухолевых клеток MCF-7, через 48 ч инкубации.
На фиг. 9 представлен график результатов иммунофлюоресцентных анализов в клетках опухоли молочной железы человека MCF-7 для определения эффектов воздействия соединений 5 и 6 на цитоскелет.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Термин макролиганд, макромолекулярный монодентатный лиганд и макромолекулярный бидентатный лиганд относится к молекуле с относительно высоким молекулярным весом (>1000 г/моль), природной или синтетической, имеющей линейную или разветвленную цепь, содержащую повторяющееся звено, и имеющей по крайней мере на одном из концов ее цепи одну или несколько функциональных групп, обеспечивающих их координирование с металлическим центром (центрами), и необязательно имеющей на одном из концов своих цепей биомолекулы или исследуемые с точки зрения биологии молекулы, определения которых указаны далее. Ниже дано определение полимеров, которые, как следует понимать, включают в себя также сополимеры или биополимеры, природные или синтетические, составляющие макролигандов.
Под мономером, представляющим интерес подразумевается любая небольшая молекула, которая соединяться с другими мономерами, образуя более крупные молекулы, называемые (со)полимерами.
Термин полимеризация, который включает в себя также сополимеризацию (сополимерализации), следует понимать как химическую реакцию, в результате которой образуются (со)полимеры.
Полимер относится к молекуле, природной или синтетической, имеющей в своей структуре линейную или разветвленную цепь, содержащую одно или несколько повторяющихся звеньев, называемых мономерами. Предпочтительными примерами полимеров являются, помимо прочего, полилактид, поликапролактон, πоли-N-(2-гидроксипроπил)метакриламид, поли(γ,L-глутаминовая кислота), поли(лимонная кислота), полиэтиленгликоль, полиаспарагиновая кислота и т.п. В описании процедур синтеза и в формулах (I)-(III) по изобретению термин полимер включает в себя без четкого определения также сополимеры или биополимеры, природные или синтетические.
Под сополимером подразумевается полимер, образованный разными мономерами. Предпочти
- 4 038640 тельные примеры сополимеров включают, помимо прочего, поли-γ,L-глутаминовую кислоту-лимонную кислоту, полиэтиленгликоль-блок-полиглутаминовую кислоту, полиэтиленгликоль-блокполиаспарагиновую кислоту, полиэтиленгликоль-полимолочную кислоту, полиэтиленгликольполикапролактон.
В контексте полимеризации катализатор представляет собой молекулу, которая ускоряет химическую реакцию, но сама не расходуется. Катализатор участвует в реакции, но регенерируется в конце каждого цикла реакции. Таким образом, одна каталитическая единица приводит к конверсии нескольких единиц реагентов. Катализатор необходимо отличать от инициатора. Инициатор начинает цепь реакций, но расходуется в процессе реакции. Он не катализатор. (ИЮПАК - Руководство по символам и терминологии для физико-химических величин и единиц. Подготовлено для публикации Робертом Л. Беруэллом-младшим, Pergamon Press).
Под биополимерами, природными или синтетическими, подразумеваются полимеры, выделенные живыми существами, или полимеры, которые имитируют биополимеры, полученные в химических процессах; предпочтительными примерами биополимеров являются, помимо прочего, целлюлоза, крахмал, хитин, белки, пептиды, ДНК и РНК.
В основах биохимии Ленинджера, 4-е изд., авторы Дэвид Л. Нельсон, Майкл М. Кокс, с. 13, W.H. Freeman and Company, Нью-Йорк, 2005 биомолекула(ы) определены как органические соединения с различными функциональными группами, а далее объясняется, что связанные ковалентной связью атомы углерода в составе биомолекул могут образовывать линейные и разветвленные цепи и циклические структуры. К этим углеводородным структурам добавлены группы других атомов, называемые функциональными группами, которые придают молекуле различные химические свойства, а также что большинство биомолекул можно рассматривать в качестве производных углеводородов, в которых атомы водорода заменены различными функциональными группами, образуя различные классы органических соединений. Типичными представителями таких классов являются спирты, которые содержат одну или несколько гидроксильных групп; амины с аминогруппами; альдегиды и кетоны с карбонильными группами и карбоновые кислоты с карбоксильными группами. Многие биомолекулы полифункциональны, т.е. содержат две или несколько разных функциональных групп, каждая из которых имеет свои химические характеристики и участвует в специфических реакциях. В контексте настоящего изобретения биомолекулы ограничены химическими соединениями, определенными выше и присутствующими в живых существах, или молекулами, которые имитируют биомолекулы в смысле настоящего изобретения, синтезированные в химических процессах. Предпочтительными биомолекулами являются аминокислоты, пептиды, олигопептиды, белки, фрагменты белка, эстрадиол и его производные, витамины, углеводы, вода, нуклеиновые кислоты и т.п. Некоторые биомолекулы благодаря своей химической структуре, содержащей гетероароматические атомы, могут сами рассматриваться как гетероароматический лиганд.
Под молекулой, представляющей биологический интерес подразумевается любая природная или синтетическая молекула с потенциальной биологической активностью согласно базе данных Химические Объекты Биологического Интереса (ХОБИ) (Chemical Entities of Biological Interest database, ChEBI), Paula de Matos, Rafael Alcantara, Adriano Dekker, Marcus Ennis, Janna Hastings, Kenneth Haug, Inmaculada Spiteri, Steve Turner и Christoph Steinbeck, Nucleic Acids Research, 2010, Vol. 38, Database issue D249-D254. doi:10.1093/nar/gkp886) доступная онлайн. Согласно определению ХОБИ, рассматриваемые молекулярные объекты являются либо природными, либо синтетическими продуктами, используемыми для вмешательства в процессы живых организмов. Таким образом, соединение считается биологически активным, если оно может взаимодействовать или воздействовать на любую клеточную живую ткань.
Под гетероароматическим лигандом подразумевается любая молекула с системой с одним кольцом или несколькими кольцами, в которой по меньшей мере одно из колец имеет по меньшей мере один гетероатом, например N, O, S, Se, P и т.п.
Под монодентатным лигандом подразумевается любая молекула, имеющая один атом со свободными электронами, доступными для образования координационных связей с переходным металлом; фосфаны, гетероароматические молекулы (гетероатомом которых может быть O, S, P, N, Se и т.п.), CO, диметилсульфоксид, ацетонитрил, нитрилы, изонитрилы.
Под бидентатным лигандом подразумевается любая молекула, имеющая два атома со свободными электронами, доступными для образования координационных связей с одним металлическим центром; предпочтительными бидентатными лигандами являются, помимо прочего, дифосфаны, гетероароматические молекулы, оксалаты, глицинат, триметилэтилендиамин, этилендиамин и т.п.
Под солями металлов (MX3) подразумеваются галогенидные, нитритные, фосфатные, перхлоратные или карбонатные соли, указанные буквой X, и рутения, указанного буквой M.
Было установлено, что наилучшие результаты получают при использовании в качестве противоопухолевых средств соединений по настоящему изобретению, имеющих общую структурную формулу (I)
„и—Z v (I)
- 5 038640 представленных молекулярной формулой [M(CpR)XYZ], в которой
M - рутений;
CpR - циклопентадиенил, где R представляет собой H;
один из лигандов X, Y или Z представляет собой макролиганд, который сам может быть гетероароматическим лигандом; X, Y и Z могут быть выбраны из гетероароматических лигандов, макролигандов, CO, диметилсульфоксида, биомолекулы или молекулы, представляющей биологический интерес, предпочтительно выбранной из сахаров, эстрогена, молекул, содержащих конъюгированные π-системы, при следующих условиях:
по меньшей мере один из X, Y или Z является гетероароматическим лигандом; и по меньшей мере один из лигандов X, Y или Z содержит или представляет собой биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес;
и выполняется одно из следующих условий:
X и Y вместе представляют собой любой подходящий бидентатный макролиганд, выбранный из макромолекулярных дифосфанов, макромолекулярных гетероароматических молекул, имеющих по меньшей мере одну функциональную метиленокси- или аминооксигруппу на гетероароматическом кольце (кольцах), макромолекулярных оксалатов или макромолекулярных глицинатов, a Z представляет собой любой подходящий монодентатный лиганд, выбранный из фосфанов, гетероароматических молекул, где гетероатом выбран из O, S, P, N или Se; CO; диметилсульфоксида; ацетонитрила; нитрилов или изонитрилов;
X и Y вместе представляют собой любой подходящий бидентатный лиганд, выбранный из дифосфанов, гетероароматических молекул, оксалатов, глицинатов, триметилэтилендиамина, этилендиамина, биомолекулы или молекулы, представляющей биологический интерес, a Z представляет собой любой подходящий монодентатный лиганд, выбранный из макромолекулярных фосфанов, макромолекулярных гетероароматических молекул, где гетероатом выбран из O, S, P, N или Se; CO; макромолекулярных нитрилов или макромолекулярных изонитрилов. Таким образом, в одном аспекте настоящего изобретения группой особенно предпочтительных соединений с формулой (I) является группа, представленная общей формулой (II)
Формула (II) в которой
R - H;
M - рутений;
X и Y вместе представляют собой бидентатный макролиганд, имеющий по меньшей мере одну функциональную метиленокси- или аминооксигруппу на гетероароматическом кольце (кольцах), которая может предпочтительно содержать на конце своей цепи одну или несколько молекул, представляющих биологический интерес, или биомолекулу;
Z представляет собой фосфан, CO, диметилсульфоксид, гетероароматический монодентатный лиганд, молекулу, представляющую биологический интерес, или лиганд, включающий в себя молекулу, представляющую биологический интерес, или биомолекулу;
a) представляет собой полимер; а
b) представляет собой молекулу, представляющую биологический интерес.
Еще одной группой особенно предпочтительных соединений с формулой (I) является группа, представленная общей формулой (III)
в которой
R - H;
M - рутений;
X и Y вместе представляют собой бидентатный гетероароматический лиганд, молекулу, представляющую биологический интерес, или биомолекулу;
- 6 038640
Z представляет собой макромолекулярный монодентатный фосфановый лиганд, который может содержать на конце своей цепи молекулу, представляющую биологический интерес, или биомолекулу;
a) представляет собой полимер; а
b) представляет собой молекулу, представляющую биологический интерес.
Соединения с формулой (I) могут быть катионными или нейтральными и могут быть представлены в форме соли, анионы которой могут быть, например, галогенидами, фосфатами, трифлатами, фенилборатами, гексафторфосфатами и т.п.
Согласно настоящему изобретению особенно предпочтительными являются следующие соедине ния:
(2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат)-k2N,N')(карбонил) (п5-циклопентадиенил)гексафторфосфат рутения (II) (соединение 1) формулы (IV) / 1 ос7 о 1 о
[(1,1’-{1,1’-(1,1 '-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)} бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))} бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)диантрацен-9-карбоксилат)k2N,N'](карбонил) (п5-циклопентадиенил)гексафторфосфат рутения (II) (соединение 2) формулы (V)
[(1,1’-{1,Г-(1,1 '-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)} бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))} бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)диантрацен-9-карбоксилат)k2N,N'](трифенилфосфан) (п5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 3) формулы (VI)
(VI)
[(1,1'-{1,1'-(1,1 '-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)} бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)динафталин-2-карбоксилат)k2N,N'](трифенилфосфан) (п5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 4) формулы (VII) / чу
Ru I ph3p/
ΧχΧΧΧο (VII) (2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноил окси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат)-k2N,N')(трифенилфосфан) (п5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 5) формулы (VIII)
- 7 038640
(VIII)
[(1,Г-{1,Г-(1,Г-{ 2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)} бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 диил))бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)ди(2S,3S,4S,5R,6R)3,4,5,6-тетрагидроксиоксан-2-карбоксилат)-k2N,N'](трифенилфосфан)(η5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 6) формулы (IX) он о . о но^А-он —(γΑνΑνθχ
Ru Y ph3p/ ιγγΜγ о I о ноА^он он (IX)
[(1-({1-({1 -(бензилокси)-1 -оксопропан-2-ил}окси)-1 -(поли(молочная кислота)) }-1 -оксопропан-2ил)-4-(дифенилфосфино)бензоат-k1P](2-бензоилпиридин)-k2N,O)(η5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 7) формулы (X) ~1 СЕ38Оз , I
А (X)
[1-({1-({1 -(бензилокси)-1 -оксопропан-2-ил}окси)-1 -(поли(молочная кислота))}-1 -оксопропан-2-ил4-(дифенилфосфино)бензоат-k1P](карбонил) (иодид) (п5-циклопентадиенил)железа (II) (соединение 8) формулы (XI)
(XI)
[Трис(1-{1-(1-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат)фосфан-k1P](карбонил)-(иодид)(п5-циклопентадиенил)железа (II) (соединение 9) формулы (XII)
Fe.
'СО (ХП)
Предпочтительные макромолекулярные бидентатные гетероароматические лиганды по настоящему изобретению:
a) 1,1'-{1,1'-(1,1 '-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)} бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))} бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)диантрацен-9-карбоксилат формулы (XIII)
(XIII)
- 8 038640
b) 1,1'-{1,1'-(1,1 '-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)} бис-(окси)бис-(1 -оксопропан-2,1 диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)динафталин-2-карбоксилат формулы (XIV)
(xiv)
c) 1,1'-{1,1'-(1,1 '-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)} бис-(окси)бис( 1 -оксопропан-2,1 -диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)ди(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-тетрагидроскиоксан-2-карбоксилат формулы (XV) он
он (XV)
Предпочтительные макромолекулярные монодентатные фосфановые лиганды по настоящему изобретению:
d) 1-({1-({1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота))}-1-оксопропан-2ил-4-(дифенилфосфино)бензоат формулы (XVI)
(XVI)
В еще одном аспекте предмет настоящего изобретения состоит в представлении процедуры синтеза новых металлоорганических соединений.
Этап 1. Синтез макромолекулярных металлорганических комплексов переходных металлов:
i) Для синтеза комплексов по настоящему изобретению с общей формулой (I), в которых
X и Y вместе представляют собой макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд, Z представляет собой гетероароматический монодентатный лиганд, CO, диметилсульфоксид, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес; или
X представляет собой макромолекулярный монодентатный фосфановый лиганд, Y и Z вместе представляют собой гетероароматический бидентатный лиганд, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес, проводят реакцию между соединением формулы [M(CpR)(PP)L], где PP - два макромолекулярных монодентатных фосфановых лиганда или макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд, L - галогенид, например хлорид или иодид, и гетероароматический моно- или бидентатный лиганд L1, CO, диметилсульфоксид, биомолекула или молекула, представляющая биологический интерес.
ii) Для синтеза комплексов по настоящему изобретению с общей формулой (I), в которой
X и Y вместе представляют собой бидентатный фосфановый лиганд, Z представляет собой макромолекулярный монодентатный гетероароматический лиганд; или
X представляет собой монодентатный фосфановый лиганд, Y и Z вместе представляют собой макромолекулярный гетероароматический бидентатный лиганд, имеющий по меньшей мере одну функциональную метиленокси- или аминооксигруппу на гетероароматическом кольце (кольцах), проводят реакцию между макромолекулярным гетероароматическим лигандом и комплексом [M(CpR)(PP)L], где PP - два монодентатных фосфановых лиганда или бидентатный фосфановый лиганд, L - галогенид, например хлорид или иодид.
iii) Для синтеза комплексов по настоящему изобретению с общей формулой (I), в которой
X и Y вместе представляют собой макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд, Z представляет собой гетероароматический монодентатный лиганд, CO, диметилсульфоксид, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес; или
X представляет собой макромолекулярный монодентатный фосфановый лиганд, Y и Z вместе пред
- 9 038640 ставляют собой гетероароматический бидентатный лиганд, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес, проводят прямую реакцию между солью металла (MX3), гидратированной или не гидратированной, и производным циклопентадиенила (CpR) и избытком макромолекулярного фосфана. После очистки полученного соединения общей формулы [M(CpR)(PP)L] (где PP - два макромолекулярных монодентатных фосфановых лиганда или макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд; L - галогенид, например хлорид или иодид) проводят реакцию замещения галогенида (и, в результате, одного макромолекулярного фосфана) гетероароматическим моно- или бидентатным лигандом, CO, диметилсульфоксидом, биомолекулой или молекулой, представляющей биологический интерес, с получением конечного соединения с формулой [M(CpR)XYZ].
iv) Для синтеза комплексов по настоящему изобретению с общей формулой (I), в которой
X и Y вместе представляют собой макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд, Z представляет собой гетероароматический монодентатный лиганд, CO, диметилсульфоксид, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес; или
X представляет собой макромолекулярный монодентатный фосфановый лиганд, a Y и Z вместе представляют собой гетероароматический бидентатный лиганд, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес, проводят прямую реакцию между солью металла (MX3), гидратированной или негидратированной, и производным циклопентадиенила (CpR) и избытком фосфана, содержащего функциональную группу, позволяющую осуществлять последующую функционализацию, например получение карбоксильной группы. После очистки полученного соединения с общей формулой [M(CpR)(PP)L] (где PP - два монодентатных фосфановых лиганда, содержащих функциональную группу, или бидентатный фосфановый лиганд, содержащий функциональную группу; L - галогенид, например хлорид или иодид) проводят реакцию замещения галогенида (и, в результате, одного фосфана, содержащего функциональную группу) гетероароматическим моно- или бидентатным лигандом, CO, диметилсульфоксидом, биомолекулой или молекулой, представляющей биологический интерес. Затем проводят реакцию полученного соединения с предварительно произведенным или закупленным на рынке полимером посредством реакций конденсации, замещения, присоединения, элиминации, перегруппировки, окислительно-восстановительной реакции или перициклической реакции с получением конечного соединения с формулой [M(CpR)XYZ].
v) Для синтеза комплексов по настоящему изобретению с общей формулой (I), в которой
X и Y вместе представляют собой один макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд, Z представляет собой гетероароматический монодентатный лиганд, CO, диметилсульфоксид, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес; или
X представляет собой макромолекулярный монодентатный фосфановый лиганд, a Y и Z вместе представляют собой гетероароматический бидентатный лиганд, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес; или
X и Y вместе представляют собой бидентатный фосфановый лиганд, Z представляет собой макромолекулярный монодентатный гетероароматический лиганд; или
X представляет собой монодентатный фосфановый лиганд, a Y и Z вместе представляют собой макромолекулярный гетероароматический бидентатный лиганд, имеющий по меньшей мере одну функциональную метиленокси- или аминооксигруппу на гетероароматическом кольце (кольцах), проводят реакцию между макромолекулярным лигандом и комплексом [M(CpR)(NCMe)3]+[W]- с замещением 1 или 2 ацетонитрилов в соответствии с вариантами, указанными выше. Затем, не выделяя данное соединение, проводят реакцию с другим представляющим интерес лигандом (лигандами) (гетероароматическим моно- или бидентатным лигандом, моно- или бидентатным фосфаном, биомолекулой или молекулой, представляющей биологический интерес), с получением соединения с желаемой формулой [M(CpR)XYZ]+[W]- (где W - анион, предпочтительно выбранный из PF6, CF3SO3, Cl, I, BPh.4 и т.п.).
vi) Для синтеза комплексов по настоящему изобретению с общей формулой (I), в которой
X и Y вместе представляют собой макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд, Z представляет собой гетероароматический монодентатный лиганд, CO, диметилсульфоксид, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес, проводят реакцию между [Ru(PPh3)3Cln], где n равно 2 или 3, и макромолекулярным бидентатным фосфаном с получением соединения [Ru(макромолекулярный бидентатный фосфαн)2Clll| (n равно 2 или 3). Затем проводят реакцию данного соединения с (CpR)Na или (CpR) в присутствии KOBut с получением соединения [M(CpR)(PP)L] (PP - макромолекулярный бидентатный фосфан; L - галогенид). После выделения L замещают гетероароматическим монодентатным лигандом, CO, диметилсульфоксидом, биомолекулой или молекулой, представляющей биологический интерес, с получением конечного соединения с формулой [M(CpR)XYZ].
vii) Для синтеза комплексов по настоящему изобретению с общей формулой (I), в которой
X и Y вместе представляют собой макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд, Z представляет собой гетероароматический монодентатный лиганд, CO, галогенид, диметилсульфоксид, биомолекулу или молекулу, представляющую биологический интерес,
- 10 038640 проводят реакцию между [M(CpR)(CO)2L], где L - галогенид, и макромолекулярным бидентатным фосфаном для получения комплекса типа [M(CpR)XYL], где X и Y вместе представляют собой макромолекулярный бидентатный фосфановый лиганд, a L - галогенид). Затем L замещают гетероароматическим монодентатным лигандом, CO, диметилсульфоксидом, биомолекулой или молекулой, представляющей биологический интерес.
Эти соединения, имеющие одинаковую общую структуру и один и тот же фрагмент M(CpR), позволяют выполнить достаточный критериальный синтез полимеров и молекул, представляющих биологический интерес, в максимальном соответствии с назначением, так как выполненные процедуры синтеза обеспечивают высокий выход (70-90%), и в большинстве случаев дополнительная очистка не требуется. Получают продукты со степенью чистоты от 80 до 95%, пригодные для использования в качестве фармацевтических препаратов, что подтверждается мономодальным характером хроматограмм, полученных гельпроникающей хроматографией (фиг. 2a)-2f)), и значениями дисперсности 1,1-1,4 (также рассчитанными на основании этих хроматограмм). Ядерный магнитный резонанс позволяет рассчитать процент функционализации, равный 80-95%, как указано выше.
Реакционная среда для всех описанных выше процедур синтеза неорганических/металлоорганических соединений включает в себя растворитель или смесь растворителей, выбранных из воды, этанола, метанола, этилацетата, изопропанола, трет-бутанола, этиленгликоля, диметилглиоксима, диэтилового эфира, хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола, ацетона, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, диоксана, диметилформамида или ацетонитрила.
Описанные выше процедуры могут протекать при температуре от -80 до 300°C и при давлении от 10-3 до 100 атмосфер с перемешиванием или без него, при необходимости с УФ-облучением, и с добавлением соли, где требуется.
Комплексы по настоящему изобретению устойчивы на воздухе и устойчивы в водных средах в течение периода, необходимого для медицинских целей, и обладают очень важными противоопухолевыми и противометастатическими свойствами.
Таким образом, в еще одном аспекте целью настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций и лекарственных средств, содержащих фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного макромолекулярного комплекса переходного металла по настоящему изобретению и его соли, по выбору в сочетании с другими активными ингредиентами и/или фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
Макромолекулярные металлоорганические комплексы переходных металлов с формулами (I), (II) или (III), определенные выше, и композиции и лекарственные средства по изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, для терапии опухолей, как первичной опухоли, так и метастазов, развившихся из нее. Примерами опухолей являются карциномы молочной железы, яичника, простаты, поджелудочной железы, глиома, лейкемия и меланома и т.п. Также они могут быть использованы в фотодинамической терапии для лечения поверхностных раков, например рака кожи и гортани, среди прочих.
В еще одном аспекте объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) в лекарственном средстве, а именно в терапии и/или профилактике рака, включая терапию солидных опухолей, жидкостных опухолей и/или метастазов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях или лекарственных средствах в качестве противоопухолевых агентов и/или в качестве радиосенсибилизирующих агентов для терапии рака.
Конкретные примеры, представленные ниже, приведены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и не должны толковаться как ограничение настоящего изобретения.
Описание вариантов осуществления
Примеры.
I. Синтез.
Пример 1. Синтез металлоорганического комплекса рутения, содержащего гетероароматический макролиганд: (2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}nропаноат)-k2N,N')(карбонил)(η5-циклопентадиенил)гексафторфосфат рутения (II) - соединение 1.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота, растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. 15 мг [Ru(Cp)(NCMe)3][PF6] растворяли в безводном дихлорметане. Полученный раствор охлаждали до 0°C при помощи льда. После достижения температуры 0°C добавили 170 мг 2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)поли(молочной кислоты)-ил}пропаноата). Через 5 мин раствор сняли со льда и оставили для протекания реакции приблизительно на 30 мин при комнатной температуре. По окончании этого периода через раствор продували поток CO в течение приблизительно 15 мин. Затем раствор фильтровали с помощью целита и фильтрат выпаривали до предела осаждения соединения. Для усиления осаждения добавили около 15 мл безводного гексана. Раствор декантировали, а осадок высушивали под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из безводного дихлорметана/гексана с получением 150 мг указанного в заголовке соединения (2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)по
- 11 038640 ли(молочная кислота)-ил}пропаноат)-k2N,N')(карбонил)(η5-циклопентадиенил) гексафторфосфат рутения (II) в виде соли коричневатого цвета.
1H ЯМР [ацетон-de, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 9,28 [d, Нметабипиридин], 8,49 [s, Нортобипиридин], 7,69 Нпарабипиридин], 5,51 [s, п5-циклопентадиенил], 5,30 [m, основная цепь -CH- полилактида + -CH2O бипиридин], [q, концевая группа -CH- полилактида], 1,55 [m, основная цепь -CH3 полилактида], 1,39 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
Пример 2. Альтернативный синтез металлоорганического комплекса рутения, содержащего гетероароматический макролиганд: [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис(1 -оксопропан-2,1 -диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)диантрацен-9-карбоксилат)-k2N,N'](карбонил) (п5-циклопентадиенил)гексафторфосфат рутения (II) - соединение 2.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота, растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. 15 мг [Ru(Cp)(NCMe)3][PF6] растворяли в безводном дихлорметане. Полученный раствор охлаждали до 0°C при помощи льда. После достижения температуры 0°C добавили 170 мг 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис(1 -оксопропан-2,1 -диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)диантрацен-9-карбоксилата. Через 5 мин раствор сняли со льда и оставили для протекания реакции приблизительно на 30 мин при комнатной температуре. По окончании этого периода через раствор продували поток CO в течение приблизительно 15 мин. Затем раствор фильтровали с помощью целита и фильтрат выпаривали до предела осаждения соединения. Для усиления осаждения добавили около 15 мл безводного гексана. Раствор декантировали, а осадок высушивали под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из безводного дихлорметана/гексана с получением приблизительно 150 мг соединения [(1,1'-{1,Γ-(1,Γ{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)диантрацен-9-карбоксилат)-k2N,N'](карбонил)(η5циклопентадиенил)гексафторфосфат рутения (II) в форме соли коричневатого цвета.
1H ЯМР [ацетон-d6, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 8,71 [d, Нметабипиридин], 8,62 [s, Нпараантрацен], 8,49 [s, Нортобипиридин], 8,22 [d, H-ароматический антрацен], 8,11 [d, H-ароматический антрацен], 7,55 [m, H-ароматический антрацен], 7,45 [d, Нпарабипиридин], 5,38 [s, п5-циклопентадиенил], 5,21 [m, основная цепь -CH- полилактида+-CH2O бипиридин], 4,31 [q, концевая группа -CHполилактида], 1,55 [m, основная цепь -CH3 полилактида], 1,39 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
Пример 3. Альтернативный синтез металлоорганического комплекса рутения, содержащего гетероароматический макролиганд: [(1,1'-(1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис(1-оксопропан-2,1-диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1диил)диантрацен-9-карбоксилат)-k2N,N'](трифенилфосфан)(η5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) соединение 3.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота, растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. 70 мг [RuCp(PPh3)2Cl] растворили в безводном дихлорметане. Затем добавляли 450 мг 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1оксопропан-2,1-диил)диантрацен-9-карбоксилата, и 24,6 мг AgCF3SO3. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Ее оставили для отстаивания, и раствор отфильтровывали для удаления осажденного AgCl. Затем продукт высушивали в вакууме, промывали гексаном и перекристаллизовывали из безводного дихлорметана/гексана с получением приблизительно 430 мг указанного в заголовке соединения [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 диил)диантрацен-9-карбоксилат)-k2N,N'](трифенилфосфан)(η5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) в виде соли оранжевого цвета.
1H ЯМР [ацетон-d6, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 9,51 [d, Нметабипиридин], 8,49 [m, H-ароматический антрацен+Нортобипиридин], 7,70 [m, H-ароматический антрацен], 7,57 [[m, Hароматический фосфан], 7,57 [d, Нпарабипиридин], 7,43 [m, H-ароматический фосфан], 7,13 [m, Hароматический фосфан], 5,35 [s, -CH2O-бипиридин], 5,21 [m, основная цепь -CH- полилактида], 4,94 [s, П5-циклопентадиенил], 4,31 [m, концевая группа -CH-полилактида], 1,55 [m, основная цепь -CH3 полилактида], 1,39 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
Пример 4. Альтернативный синтез металлоорганического комплекса рутения, содержащего гетероароматический макролиганд: [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис(1 -оксопропан-2,1 -диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 диил)динафталин-2-карбоксилат)-k2N,N'](трифенилфосфан)(η5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) соединение 4.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота, растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. 70 мг [RuCp(PPh3)2Cl] растворяли в безводном дихлорметане. Затем добавили 450 мг 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(мети- 12 038640 лен)}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 оксопропан-2,1-диил)динафталин-2-карбоксилат) и 24,6 мг AgCF3SO3. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Ее оставили для отстаивания, и раствор отфильтровывали для удаления осажденного AgCl. Затем продукт высушивали под вакуумом, промывали гексаном и перекристаллизовывали из безводного дихлорметана/гексана с получением приблизительно 420 мг указанного в заголовке соединения [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис(метилен)}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 оксопропан-2,1 -диил)динафталин-2-карбоксилат)-k2N,N')] (трифенилфосфан)(п5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) в виде соли оранжевого цвета.
1H ЯМР [ацетон-de, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 9,51 [d, Нметабипиридин], 8,66 [m, H-ароматический нафталин+Нортобипиридин], 8,09 [m, Нпарабипиридин], 7,97 [d, H-ароматический нафталин], 7,77 [d, H-ароматический нафталин], 7,57 [m, H-ароматический нафталин], 7,45 [t, H-ароматический фосфан], 7,34, [t, H-ароматический фосфан], 7,16 [m, H-ароматический нафталин], 5,22 [m, -CH2Oбипиридин+основная цепь -CH-полилактида], 4,95 [s, п5-циклопентадиенил], 4,30 [m, концевая группа CH-полилактида], 1,55 [m, основная цепь -CH3 полилактида+концевая группа -CH3 полилактида].
Пример 5. Альтернативный синтез металлоорганического комплекса рутения, содержащего гетероароматический макролиганд: (2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси) поли(молочная кислота)-ил}пропаноат)-k2N,N')(трифенилфосфан)(η5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) - соединение 5.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота, растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. 70 мг [RuCp(PPh3)2Cl] растворяли в безводном дихлорметане. Затем добавили 450 мг 2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2гидроксипропаноилокси)поли(молочной кислоты)-ил}пропаноата) и 24,6 мг AgCF3SO3. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Ее оставили для отстаивания, и раствор отфильтровывали для удаления осажденного AgCl. Затем продукт высушивали в вакууме, промывали гексаном и перекристаллизовывали из безводного дихлорметана/гексана с получением 430 мг соединения (2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)поли (молочная кислота)-ил}пропаноат)-k2N,N')(трифенилфосфан)(η5-циклопентаgиенил)трифлат рутения (II) в виде соли оранжевого цвета.
1H ЯМР [ацетон-d6, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 9,53 [d, Нметабипиридин], 8,11 [s, Нортобипиридин], 7,69 [d, Нпарабипиридин], 7,60-7,10 [m, H-ароматический фосфан], 5,48 [s, -CH2Oбипиридин], 5,20 [m, основная цепь -CH- полилактида], 4,97 [s, п5-циклопентадиенил], 4,32 [m, концевая группа -CH- полилактида], 1,57 [m, основная цепь -CH3 полилактида], 1,40 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
Пример 6. Альтернативный синтез металлоорганического комплекса рутения, содержащего гетероароматический макролиганд: [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис(1 -оксопропан-2,1 -диил))бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)ди(2S, 3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-тетрагидроксиоксан-2-карбоксилат)-k2N,N'](трифенилфосфан)(η5-циклопентаgиенил)трифлат рутения (II) - соединение 6.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота, растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. 70 мг [RuCp(PPh3)2Cl] растворяли в безводном дихлорметане. Затем добавили 450 мг 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис-(поли (молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис(1оксопропан-2,1-диил)ди(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-тетрагидроксиоксан-2-карбоксилат) и 24,6 мг AgCF3SO3. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Ее оставили для отстаивания и раствор отфильтровывали для удаления осажденного AgCl. Затем продукт высушивали под вакуумом, промывали гексаном и перекристаллизовывали из безводного дихлорметана/гексана с получением приблизительно 400 мг указанного в заголовке соединения [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис-(поли (молочная кислота)-ил))}бис(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)ди(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-теΊрагидроксиоксан-2-карбоксилат)-k2N,N'] (трифенилфосфан)(п5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) в виде соли оранжевого цвета.
1H ЯМР [ацетон-d6, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 9,53 [d, Нметабипиридин], 8,10 [s, Нортобипиридин], 7,67-7,11 [m, H-ароматический фосфан+Нпарабипиридин], 5,49-5,31 [m, Hглюкуроновый сложный эфир], 5,20 [m, - CH2O- бипиридин+основная цепь -CH-полилактида], 4,96 [s, η5циклопентадиенил], 4,30 [m, концевая группа -CH-полилактида+H- глюкуроновый сложный эфир], 3,473,29 [m, H-глюкуроновый сложный эфир], 1,55 [m, основная цель -CH3 полилактида], 1,39 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
Пример 7. Альтернативный синтез металлоорганического комплекса рутения, содержащего макромолекулярный фосфан: [1-({1-({1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота))}-1оксопропан-2-ил)-4-(дифенилфосфино)бензоат-kl·P](2-бензоилпиридин)-k2N,O)(η5-циклопентаgиенил)трифлат рутения (II) - соединение 7.
- 13 038640
137 мг ({1-({1-({1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота))}-1оксопропан-2-ил) растворяли в приблизительно 50 мл безводного ТГФ и добавили 50 мкл триэтиламина. Реакцию проводили в течение 1 ч. По истечении этого периода к раствору добавили 68 мг [(2бензоилпиридин)-k2N,O][(4-(дифенилфосфинобензоат))-k1P](η5-циклопентадиенил)mрифлат рутения (II) и реакцию продолжали при температуре кипения ТГФ до полного удаления воды, образующейся во время реакции, с использованием аппарата Дина-Старка. Продукт высушивали в вакууме с получением 93 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества фиолетового цвета.
1H ЯМР [ацетон-d6, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 9,89 [d, Нортопиридин], 8,30 [d, Нметапиридин], 8,05 [t, Нпарапиридин], 7,95 [d, H-ароматический фосфан], 7,68 [m, Нметапиридин], 7,60-7,20 [m, H-ароматический фосфан+H-ароматический бензил], 5,20 [m, концевая группа -CH2- бензил полилактида, основная цепь -CH- полилактида], 4,88 [s, п5-циклопентадиенил], 4,32 [m, концевая группа -CHполилактида], 1,55 [m, основная цепь -CH3 полилактида], 1,47 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
Мономодальный характер распределения макромолекул, представленный на фиг. 2a)-2f), показывает дисперсность 1,1 для соединения 6; 1,2 - для соединений 2, 3 и 5; 1,3 - для соединения 4 и 1,4 -для соединения 1, что отражает наличие единой популяции/вида соединения (мономодальный характер) с очень близкими значениями молекулярной массы (дисперсность около 1).
Пример 8. Синтез металлоорганического комплекса железа, содержащего макромолекулярный фосфан: [1-({1-({1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота))}-1-оксопропан-2ил-4-(дифенилфосфино)бензоат-k1P](карбонил)(иодид)(η5-циклопентαдиенил)железа(II) - соединение 8.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота и растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. Растворили 810 мг [FeCp(CO)2I] в безводном ацетоне. Затем добавляли 900 мг 4-(дифенилфосфан)бензойной кислоты (БЗК). Смесь облучали ультрафиолетовым излучением (лампы 230 В, 300 Вт) в течение 3 ч при перемешивании. Ее оставили для отстаивания, и раствор отфильтровали; затем растворитель фильтрата выпарили. Полученное соединение промыли гексаном и перекристаллизовали из безводного дихлорметана/гексана с получением желаемого соединения [FeCp(P(Ph2)(BZA))(CO)I]. Затем 95 мг этого соединения растворили в приблизительно 50 мл безводного ТГФ и добавили 50 мкл триэтиламина. Реакцию проводили в течение 1 ч. По истечении этого периода к раствору добавили 420 мг желаемого полимера и реакцию продолжали при температуре кипения ТГФ до полного удаления воды, образующейся во время реакции, при помощи аппарата ДинаСтарка. В конце продукт высушили в вакууме с получением 390 мг указанного в заголовке соединения [1-({1-({1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота))}-1-оксопропан-2-ил-4(дифенилфосфино) бензоат-k1P](карбонил)(иодид)(η5-циклопентαдиенил)железа (II) в виде нейтрального твердого соединения коричневато-зеленого цвета.
Ή ЯМР [ацетон-d6, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 7,90-7,30 [m, H-ароматический фосфан+H-ароматический бензил], 5,1 [m, п5-циклопентадиенил+основная цепь -CH- полилактида+ -CH2O бензил], 4,63 [q, концевая группа -CH- полилактида], 1,24 [m, основная цепь -CH3 полилактида], 1,24 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
Пример 9. Синтез макромолекулярного фосфана: трис(1-{1-(1-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат) фосфан.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота и растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. Смесь 1 г (3S)-цис-3,6-диметил-1,4диоксан-2,5-диона, 56,5 мг диметиламинопиридина и 30 мг трис(гидроксиметил)фосфина нагревали при 120°C на масляной бане при перемешивании. После расплавления (3S)-цис-3,6-диметил-1,4-диоксан-2,5диона реактивную смесь оставили на 5 мин, и после этого периода реакционную смесь резко охладили посредством добавления избытка смеси метанола с водой. Затем продукт осадили примерно в 50 мл смеси метанола с водой. Растворитель выпарили в вакууме, полученный продукт промыли диэтиловым эфиром и высушили в вакууме с получением около 900 мг указанного в заголовке соединения в виде белого продукта.
1H ЯМР [CDCl3, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 5,16 [m, основная цепь -CH- полилактида], 4,58 [s, -CH2O фосфин], 4,36 [q, концевая группа -CH- полилактида], 1,58 [m, основная цепь -CH3 полилактида], 1,50 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
Пример 10. Синтез металлоорганического комплекса железа, содержащего макромолекулярный фосфан: [трис( 1-{1-(1 -гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат)фосфан-k1P] (карбонил)-(иодид)(п5-никлопентадиенил)железа (II) - соединение 9.
Синтез проводили с использованием методов Шленка в инертной атмосфере азота и растворители предварительно высушивали и перегоняли в атмосфере азота. Растворили 40 мг [FeCp(CO)2I] в безводном ацетоне. Затем добавили 445 мг трис(1-{1-(1-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)ил}пропаноат)фосфан, полученный в вышеуказанном примере. Полученную смесь облучали ультрафиолетовым излучением (лампы 230 В, 300 Вт) в течение 8 ч при перемешивании и в атмосфере азота. Раствор оставили для отстаивания и отфильтровали; затем растворитель фильтрата выпарили. Полученное соединение промыли гексаном и перекристаллизовали с использованием безводного ацетона/ н-гексана с
- 14 038640 получением около 450 мг указанного в заголовке соединения в виде нейтрального твердого соединения коричневато-зеленого цвета.
1H ЯМР [CDCl3, Me4Si, δ/м.д. (мультиплетность, отнесение)]: 5,16 [m, -CH2O- фосфин, основная цепь -CH- полилактида], 4,63 [s, п5-циклопентадиенил], 4,31 [m, концевая группа -CH- полилактида], 1,57 [m, основная цепь -CH3 полилактида], 1,50 [m, концевая группа -CH3 полилактида].
II. Биологическая активность.
Прим ер 11. Анализы ингибирования жизнеспособности клеток in vitro.
В качестве примера цитотоксическую активность исследовали для соединений 1- 6 путем определения концентрации, необходимой для 50%-го ингибирования жизнеспособности клеток (ИК50) - параметра, используемого для оценки ингибирования активности in vitro на линиях опухолей человека для некоторых соединений по настоящему изобретению.
a) Цитотоксическую активность соединений 5 и 6 оценивали на человеческих опухолевых клетках аденокарциномы молочной железы MCF-7 следующим образом для каждого испытываемого соединения:
Культуру линии клеток карциномы молочной железы человека (MCF-7, Американская коллекция типовых культур) помещали в среду DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) (Gibco), содержащую GlutaMax I, к ней добавляли 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 1% пенициллина-стрептомицина и выдерживали при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2.
Культуру клеток получали в колбах, содержащих среду, подходящую для пролиферации клеток и обеспечивающую возможность адгезии клеток.
После достижения необходимой конфлюентности клетки собирали добавлением 0,05%-го раствора трипсин-ЭДТА (Gibco®). Жизнеспособность клеток оценивали с помощью теста MTT, основанного на измерении восстановления жизнеспособными клетками 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (MTT) до синего формазана. Для этого клетки высеивали в 200 мкл полной клеточной среды в 96-луночные планшеты. Плотность клеток составляла 2х104 жизнеспособных клеток (MCF-7) на лунку.
Клетки оставили для адгезии на 24 ч, затем добавили различные разведения в среды (200 мкл) испытываемого соединения. Испытываемое соединение сначала растворяли в ДМСО, затем в клеточной среде и добавили к клеткам в концентрациях 1-100 мкМ. Конечные концентрации ДМСО в среде составляли менее 0,5%. После инкубации в течение 24 и 72 ч при 37°C/ 5% CO2 среду заменили на 200 мкл раствора MTT (0,5 мг/мл в физиологическом растворе с фосфатным буфером - ФСБ). После инкубации в течение 3-4 ч раствор MTT удаляли и кристаллы формазана, образованные жизнеспособными клетками, растворяли в ДМСО (200 мкл). Жизнеспособность клеток оценивали посредством измерения оптической плотности на длине волны 570 нм при помощи планшетного спектрофотометра. Цитотоксичность испытываемого соединения определяли количественно путем расчета концентрации лекарства, которая ингибирует рост 50% клеток (ИК50) (программное обеспечение GraphPad Prism). Оценку выполняли с помощью не менее двух независимых экспериментов, каждый из которых включал в себя шесть параллельных анализов на каждую концентрацию. Кривые зависимости доза-эффект жизнеспособности клеток после инкубации в течении 24 и 72 ч соответственно представлены на графиках фиг. 3 a) и 3b). Полученные результаты ясно показывают, что оба соединения 5 и 6 цитотоксичны для линии клеток MCF-7 в микромолярном диапазоне. Кроме того, существует отчетливая зависимость доза-эффект.
b) Цитотоксическую активность соединений 5 и 6 оценивали на клетках карциномы яичников человека A2780 и клетках карциномы молочной железы человека MDA-MB-231 следующим образом для каждого испытываемого соединения:
Культуры линий клеток карциномы молочной железы человека (MDA-MB-231, Американская коллекция типовых культур) и яичников (A2780, Американская коллекция типовых культур) содержали в среде DMEM (Gibco), содержащей GlutaMax I (MDA-MB-231) или RPMI-раствор (A2780), к ним добавили 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 1% пенициллина-стрептомицина и выдерживали при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2.
Культуру клеток получали в колбах, содержащих среду, подходящую для пролиферации клеток и обеспечивающую возможность адгезии клеток.
После достижения необходимой конфлюентности клетки собирали добавлением 0,05%-го раствора трипсин-ЭДТА (Gibco®). Жизнеспособность клеток оценивали с помощью теста MTT, основанного на измерении восстановления жизнеспособными клетками 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолия бромида (MTT) до синего формазана. Для этого клетки высеивали в 200 мкл полной клеточной среды в 96-луночные планшеты. Плотность клеток составляла 2х104 жизнеспособных клеток (MDA-MB-231 и А2780) на лунку.
Клетки оставили для адгезии на 24 ч, затем добавили различные разведения в среды (200 мкл) испытываемого соединения. Испытываемое соединение сначала растворяли в ДМСО, затем в клеточной среде и добавили к клеткам в концентрациях 1-100 мкМ. Конечные концентрации ДМСО в среде составляли менее 0,5%. После инкубации в течение 24 и 72 ч при 37°C/5% CO2 среду заменили на 200 мкл раствора MTT (0,5 мг/мл в физиологическом растворе с фосфатным буфером - ФСБ). После инкубации в
- 15 038640 течение 3-4 ч раствор MTT удалили и кристаллы формазана, образованные жизнеспособными клетками, растворили в ДМСО (200 мкл). Жизнеспособность клеток оценивали измерением оптической плотности на длине волны 570 нм при помощи планшетного спектрофотометра.
Цитотоксичность испытываемого соединения определяли количественно путем расчета концентрации лекарства, которая ингибирует рост 50% клеток (ИК50) (программное обеспечение GraphPad Prism). Оценку выполняли с помощью не менее двух независимых экспериментов, каждый из которых включал в себя шесть параллельных анализов на концентрацию. Кривые зависимости доза-эффект жизнеспособности клеток после инкубации в течении 72 ч представлены на графиках фиг. 4a) и 4b). Полученные результаты ясно показывают, что оба соединения 5 и 6 цитотоксичны для линии клеток MDA-MB-231 и A2780 в микромолярном диапазоне. Кроме того, существует отчетливая зависимость доза-эффект.
c) Цитотоксическую активность соединений 1, 2, 3 и 4 оценивали на опухолевых клетках опухолевых линий карциномы яичников человека A2780, клетках карциномы молочной железы человека MCF-7, глиомы U87 и меланомы A345 следующим образом для каждого испытываемого соединения:
Культуры линий клеток карциномы молочной железы человека (MCF-7, Американская коллекция типовых культур), глиомы (U87, Американская коллекция типовых культур) и меланомы (A3 45, Американская коллекция типовых культур) содержали в среде DMEM (Gibco®), содержащей GlutaMax I (MCF7; U87; A345) или RPMI-раствор (A2780), к ним добавили 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 1% пенициллина-стрептомицина и выдерживали при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2. Культуру клеток получали в колбах, содержащих среду, подходящую для пролиферации клеток и обеспечивающую возможность адгезии клеток. После достижения необходимой конфлюентности клетки собирали добавлением 0,05%-го раствора трипсин-ЭДТА (Gibco®). Жизнеспособность клеток оценивали с помощью теста MTT, которым измеряют восстановление жизнеспособными клетками 3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (MTT) до синего формазана. Для этого клетки высеивали в 200 мкл полной клеточной среды в 96-луночные планшеты. Плотность клеток составляла 2х104 жизнеспособных клеток (MCF-7) на лунку. Клетки оставили для адгезии на 24 ч, затем добавляли различные разведения в среды (200 мкл) испытываемого соединения. Испытываемое соединение сначала растворяли в ДМСО, затем в клеточной среде и добавили к клеткам в концентрациях 1-100 мкМ. Конечные концентрации ДМСО в среде составляли менее 0,5%. После инкубации в течение 24 и 72 ч при 37°C/5% CO2 среду заменили на 200 мкл раствора MTT (0,5 мг/мл в физиологическом растворе с фосфатным буфером - ФСБ). После инкубации в течение 3-4 ч раствор MTT удалили и кристаллы формазана, образованные жизнеспособными клетками, растворяли в ДМСО (200 мкл). Жизнеспособность клеток оценивали измерением оптической плотности на длине волны 570 нм с помощью планшетного спектрофотометра. Цитотоксичность испытываемого соединения определяли количественно расчетом концентрации лекарства, которая ингибирует рост 50% клеток (ИК50) (программное обеспечение GraphPad Prism). Оценку выполняли с помощью не менее двух независимых экспериментов, каждый из которых включал в себя шесть параллельных анализов на концентрацию. Результаты, полученные после инкубации в течении 48 ч, показаны на графиках фиг. 5a)-5d) соответственно, которые показывают, что все соединения цитотоксичны для всех четырех линий клеток. Соединения 3 и 4 (содержащие трифенилфосфановый лиганд) являются наиболее активными (относительно соединений 1 и 2, которые содержат лиганд CO). Следует отметить, что особенно примечательны значения, полученные для характеризующейся высокой смертельностью линии глиомы (значение, обнаруженное в литературе для цисплатина, составляет 130±53 мкМ (О. Patapova, A. Haghighi, F. Bost, С. Liu, M.J. Birrer, R. Gjerset, D. Mercota, J. Biol. Chem. 1997, 272:14041-14044).
Как показано на фиг. 1a)-1f), относительное изменение (%) абсорбции на установленной длине волны в течение времени (>24 ч) для соединений 1-6 соответственно в смеси с 5% ДМСО: 95% клеточной среды показывают соответствующую химическую устойчивость в водной среде соединений.
Результаты относятся к более низким значениям цитотоксичности для соединений типа табурет пианиста (например, Р.С.А. Bruijnincx, P.J. Sadler, В: R. Van Eldik, C.D. Hubbard (Eds), Advances in Inorganic Chemistry, 61, Academic Press, London, 2009, с. 1-61), и соединения демонстрируют активность в диапазоне микромолярных концентраций и в большинстве случаев показывают лучшую эффективность, чем контрольное соединение, цисплатин, как показано в табл. 1 ниже. В табл. 1 приведены значения ИК50, концентрации, необходимой для 50%-го ингибирования жизнеспособности клеток в клетках MCF7, A2780 и MDA-MB-231, что соответствует двум новым соединениям, соединениям 5 и 6, кривые зависимости доза-реакция жизнеспособности клеток которых представлены на фиг. 3b), 4a) и 4b).
Таблица 1
| ИК50 после инкубации в течение 72 часов | |||
| MCF-7(mkM) | А2780 (мкМ) | MDA-MB-231 (мкМ) | |
| Соединение 5 | 4,09 ± 1,97 | 3,4 ±1,3 | 2,7 ± 0,55 |
| Соединение 6 | 4,62 ± 1,15 | 2,20 ± 0,85 | 5,96 ± 3,25 |
| Цисплатин | 28 ± 6,0 | 2,0 ±0,10 | 39 ± 5,0 |
- 16 038640
В табл. 2 ниже показаны значения ИК50 в клетках MCF-7, соответствующие соединениям 5 и 6, кривые зависимости доза-эффект жизнеспособности клеток которых представлены на фиг. 3 a).
Таблица 2
| ИКр после инкубации в течение 24 часов | |
| MCF-7 (мкМ) | |
| Соединение 5 | 4,25 ±1,15 |
| Соединение 6 | 5,00 ±1,65 |
После попадания в опухолевую ткань и вследствие улучшенного эффекта проницаемости и удерживания (ЭПУ) соединения могут накапливаться в опухолевых тканях, что повышает эффективность лекарственного средства и, тем самым, позволяет уменьшить количество терапевтических доз и период времени, что обеспечивает важное преимущество в химиотерапии.
Исследования распределения этих соединений в опухолевых клетках показывают, что они преимущественно расположены на цитоскелете, в ядре и/или цитоплазме этих клеток, что означает, что они накапливаются внутри клетки, что открывает отличные перспективы для их использования в прицельной терапии, а именно в отношении внутриклеточных мишеней. На графике на фиг. 6 показано распределение соединений 5 и 6 в клетках опухоли молочной железы человека MCF-7 после инкубации в течение 24 ч, это распределение имеет различия, обусловленные различными молекулами, представляющими биологический интерес (-OH в соединении 5 против сахара в соединении 6), используемыми в каждом из этих соединений.
На основании полученных данных можно сделать вывод, что лекарственные средства по настоящему изобретению, включая молекулы, распознаваемые опухолевой мишенью, могут попасть в опухолевые клетки с высокой точностью. Эффективность этих лекарственных средств также увеличена вследствие остаточного продукта биологического разложения полимера, который содержит металлоорганическую единицу, также демонстрирующую цитотоксичность в отношении опухолевых клеток. Эта особенность соединений по настоящему изобретению также может быть важным фактором в процессе нейтрализации неблагоприятных побочных эффектов химиотерапии, вызванных применяемыми в настоящее время лекарственными средствами.
Способность оказывать воздействие на уровне метастазов имеет решающее значение, так как подавляющее большинство летальных исходов, вызванных раком, связано с метастазами, а не с первичной опухолью. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению также продемонстрируют благоприятные свойства в отношении борьбы с метастазами дополнительно к действию на уровне первичной опухоли с учетом, в первую очередь, превосходных результатов, полученных in vitro в высокометастатических линиях клеток, например MDA-MB-231, и во-вторых, результаты исследований in vivo у голых мышей с использованием низкомолекулярных соединений (т.е. не содержащих в своем составе полимеров), уже синтезированных нами. Результаты, полученные у голых мышей N:NIH(S)II-nu/nu, у которых индуцировали опухоль (MDA-MB-231) в молочной железе, показали, что инъекция 2,5 мг/кг в день испытываемого лекарственного средства в течение 10 суток индуцирует подавление опухоли примерно у 50% по сравнению с контрольными мышами. Наиболее важным результатом является отсутствие метастазов в основных органах (легких, почках, печени и сердце) после терапии, при этом у всех контрольных мышей были выявлены метастазы. Эти результаты позволяют предположить, что данное лекарственное средство может оказывать воздействие не только на первичную опухоль, но также ингибировать развитие метастазов, вероятно, посредством воздействия на ангиогенез опухоли.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению вызывают гибель клеток вследствие апоптоза, который представляет собой контролируемый механизм клеточной смерти, который предотвращает лизис пораженной клетки в окружающие ткани, по-видимому, митохондриальным путем, что подтверждено исследованиями апоптоза, описанными ниже.
Пример 12. Исследование апоптоза.
Для исследования апоптоза, индуцированного соединениями 5 и 6 в клетках рака молочной железы человека MCF-7, по сравнению с клетками, на которых терапию не проводили, использовали комплект для определения апоптотического процесса Human Apoptosis Array, который представляет собой быстрый и чувствительный способ одновременного определения относительных уровней экспрессии 35 протеинов, связанных с процессом апоптоза (контрольные клетки показывают 100%-й уровень экспрессии), выполняемый в соответствии с инструкциями производителя.
После инкубации в течение 24 ч с соединениями 5 и 6 наблюдалось уменьшение экспрессии исследуемой каталазы и белков SMAC/diablo, что указывало на то, что процесс апоптоза индуцируется через внутренний митохондриальный путь. Внутренний путь запускается внутриклеточным или внеклеточным стрессом. Сигналы, которые трансдуцируются в ответ на данные стимулы, направляются главным образом на митохондрии. Эта органелла объединяет стимулы смерти клеток, индуцируя митохондриальную пермеабилизацию и последующее высвобождение проапоптотических молекул, присутствующих в митохондрии. Эти результаты также позволяют предположить, что комплексы индуцируют высокие уровни
- 17 038640 окислительного стресса в опухолевых клетках. Полученные результаты показаны на графике фиг. 7.
Пример 13. Определение механизма гибели клеток, вызванной соединениями 5и 6.
Тип гибели клеток, вызванной соединениями 5 и 6 в линии клеток рака MCF-7 после инкубации в течение 48 ч при концентрации 10 мкМ, определяли с помощью цитометрического анализа на основе окрашивания аннексином V/иодидом пропидиума (ИП). Этот анализ широко используют для определения того, являются ли клетки жизнеспособными, апоптозными или некротическими, на основании различий в целостности и проницаемости клеточных мембран. В целом, окрашивание аннексином V/ПИ является широко используемым подходом для исследования гибели клеток (Rieger et al. 2011).
Результаты показали, что после инкубации с соединениями 5 и 6 увеличился процент клеток, окрашенных аннексином V (фиг. 8), по сравнению с контролем. Аннексин V является маркером раннего апоптоза, что указывает на то, что в этом случае тип гибели клеток, вызванной этими соединениями, является апоптозом. Что касается двойного окрашивания обоими маркерами, то оно позволяет предположить поздний апоптоз. Цисплатин использовали как положительный контроль, поскольку известно, что он индуцирует апоптоз.
Пример 14. Воздействие соединений 5 и 6 на цитоскелет.
С учетом предыдущих результатов, которые позволяют сделать вывод о том, что оба соединения 5 и 6 взаимодействуют с цитоскелетом (фиг. 9), на линии раковых клеток MCF-7 применяли способ иммунофлуоресценции.
В этом иммунофлуоресцентном анализе использовали фаллоидин Alexa Fluor 488®, который представляет собой высокоаффинный зонд филаментного актина (Ф-актина), конъюгированный с зеленым флуоресцентным красителем Alexa Fluor® 488. Для выполнения окрашивания ядер использовали флуоресцентный краситель DAPI (синий) (фиг. 9). В контрольных клетках можно было наблюдать целостность филаментов Ф-актина, где наблюдается четкое разграничение клеток. Наоборот, в клетках, инкубированных с соединениями 5 и 6, организация цитоскелета нарушается. Кроме того, также может быть обнаружено появление некоторых пунктирообразных структур внутри ядер клеток, обработанных обоими соединениями.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Макромолекулярный металлоорганический комплекс переходного металла, представляющий собой (2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат)-k2N,N')(карбонил) (п5-циклопентадиенил)гексафторфосфат рутения (II) (соединение 1);[(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)диантрацен-9-карбоксилат)k2N,N'](карбонил)(η5-циклопентадиенил)гексафторфосфат рутения (II) (соединение 2);[(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-( 1 -оксопропан-2,1 -диил)диантрацен-9-карбоксилат)k2N,N'](трифенилфосфан) (п5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 3);[(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)динафталин-2-карбоксилат)k2N,N'](трифенилфосфан) (п5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 4);(2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат)-k2N,N') (трифенилфосфан)(п5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 5);[(1,Г-{1,Г-(1,Г-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1диил))бис-(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)ди(2S,3S,4S,5R,6R)3,4,5,6-теmрагидроксиоксан-2-карбоксилат)-k2N,N'](трифенилфосфан)(η5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 6);[1-({1-({1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота)}-1-оксопропан-2-ил)4-(дифенилфосфино)бензоат-k1P](2-бензоилпиридин)-k2N,O)(η5-циклопентадиенил)трифлат рутения (II) (соединение 7);[1-({1-({1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота)}-1-оксопропан-2-ил)4-(дифенилфосфино)бензоат-k1P](карбонил)(йодид))(η5-циклопентадиенил)железа (II) (соединение 8) или[трис( 1-{1-(1 -гидроксипропаноилокси)поли(молочная кuслота)-ил}пропаноат)фосфан-k1P] (карбонил)-(иодид)(п5-циклопентадиенил)железа (II) (соединение 9).
- 2. Макромолекулярный бидентатный гетероароматический лиганд, представляющий собой1,Г-{1,Г-(1,Г-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)диантрацен-9-карбоксилат;1,Г-{1,Г-(1,Г-{2,2'-бипиридин-4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)бис- 18 038640 (поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)динафталин-2-карбоксилат или1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-(метилен)}бис-(окси)бис(1-оксопропан-2,1-диил)бис(поли(молочная кислота)-ил))}бис-(окси)бис-(1-оксопропан-2,1-диил)ди(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-тетрагидроксиоксан-2-карбоксилат.
- 3. Макромолекулярный монодентатный фосфановый лиганд, представляющий собой[1-({1-({1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота))}-1-оксопропан-2-ил 4-(дифенилфосфино)бензоат или трис( 1-{1-(1 -гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат)фосфан.
- 4. Способ синтеза макромолекулярных металлоорганических комплексов переходных металлов, представляющих собой соединения 1 и 2 по п.1, в котором проводят реакцию между бидентатным лигандом по п.2 или бидентатным лигандом 2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат и комплексом [M(Cp)(NCMe)3]+[W]- в реакционной среде, включающей в себя растворитель или смесь растворителей, где M представляет собой рутений, Cp - производное циклопентадиенила, W - анион, выбранный из PF6 и CF3SO3, с замещением 1 или 2 ацетонитрилов, а затем без выделения данного соединения реакцию с PPh3 или CO.
- 5. Способ синтеза макромолекулярных металлоорганических комплексов переходных металлов, представляющих собой соединения 3-6 по п.1, в котором проводят реакцию между бидентатным лигандом по п.2 или бидентатным лигандом 2,2'-бипиридин-4,4'-диилбис-{метилен}бис-(2-{2-(2-гидроксипропаноилокси)поли(молочная кислота)-ил}пропаноат и комплексом [M(Cp)(PP)L] и AgCF3SO3 в реакционной среде, включающей в себя растворитель или смесь растворителей, где M представляет собой рутений, Cp - производное циклопентадиенила, PP представляет собой две группы PPh3, L представляет собой галогенид, выбранный из хлорида и иодида.
- 6. Способ синтеза макромолекулярных металлоорганических комплексов переходных металлов, представляющих собой соединения 8 и 9 по п.1, в котором проводят реакцию между макромолекулярным монодентатным фосфановым лигандом по п.3 с комплексом [M(Cp)(CO)2L] в реакционной среде, включающей в себя растворитель или смесь растворителей, где M представляет собой железо, Cp представляет собой циклопентадиенил; L представляет собой иодид.
- 7. Способ синтеза макромолекулярных металлоорганических комплексов переходных металлов, представляющих собой соединение 7 по п.1, в котором проводят реакцию между 1-({1-({1-(бензилокси)1-оксопропан-2-ил}окси)-1-(поли(молочная кислота)}-1-оксопропан-2-ил) и [(2-бензоилпиридин)k2N,O)](4-дифенилфосфинобензоат-kl·P](η5-циклопентадиенил)трифлатом рутения (II) в реакционной среде, включающей в себя растворитель или смесь растворителей.
- 8. Способ по любому из пп.4-7, в котором реакционная среда включает в себя растворитель или смесь растворителей, выбранных из воды, этанола, метанола, этилацетата, изопропанола, трет-бутанола, этиленгликоля, диметилглиоксима, диэтилового эфира, хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола, ацетона, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, диоксана, диметилформамида или ацетонитрила.
- 9. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой и антиметастатической активностью, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного макромолекулярного металлоорганического комплекса переходного металла по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9, предназначенная для применения в качестве противоопухолевого и антиметастатического агента при лечении аденокарциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы яичника, глиомы или меланомы и/или метастазов.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, предназначенная для местного, внутривенного, подкожного или внутрибрюшинного введения.
- 12. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики аденокарциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы яичника, глиомы или меланомы и/или для лечения метастазов, отличающееся тем, что оно содержит фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного макромолекулярного металлоорганического комплекса переходного металла по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
- 13. Лекарственное средство по п.12, выполненное с возможностью местного, внутривенного, подкожного или внутрибрюшинного введения.
- 14. Применение макромолекулярного металлоорганического комплекса переходного металла по п.1 в качестве противоопухолевого агента при лечении и/или профилактике аденокарциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы яичника, глиомы или меланомы и/или метастазов.
- 15. Применение по п.14, в котором макромолекулярный металлоорганический комплекс переходного металла предназначен для местного, внутривенного, подкожного или внутрибрюшинного введения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT108082A PT108082B (pt) | 2014-12-06 | 2014-12-06 | Complexos macromoleculares de metais de transição para o tratamento do cancro e seu processo de preparação |
| PCT/IB2015/002312 WO2016087932A2 (en) | 2014-12-06 | 2015-12-07 | Macromolecular transition metal complexes for treatment of cancer and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201700286A1 EA201700286A1 (ru) | 2018-03-30 |
| EA038640B1 true EA038640B1 (ru) | 2021-09-28 |
Family
ID=55071071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201700286A EA038640B1 (ru) | 2014-12-06 | 2015-12-07 | Макромолекулярные комплексы переходного металла для лечения рака и способ их получения |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11168179B2 (ru) |
| EP (1) | EP3227307B1 (ru) |
| JP (1) | JP6726678B2 (ru) |
| CN (1) | CN107466297B (ru) |
| BR (1) | BR112017012022B1 (ru) |
| CA (1) | CA2970026C (ru) |
| EA (1) | EA038640B1 (ru) |
| PT (1) | PT108082B (ru) |
| WO (1) | WO2016087932A2 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105377862B (zh) | 2013-03-15 | 2019-09-13 | 希瑞·安·麦克法兰 | 用作光动力化合物的金属基配合物及其用途 |
| GB202003320D0 (en) * | 2020-03-06 | 2020-04-22 | Univ Aston | Antibiotics |
| WO2023161781A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Faculdade De Ciências Da Universidade De Lisboa | Use of an organometallic ruthenium compound for the prevention and/or treatment of diseases and/or conditions related to cancer in an individual |
| WO2023199134A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Faculdade De Ciências Da Universidade De Lisboa | Organometallic complex, controlled-release multi-functional drug, pharmaceutical composition, processes for the preparation thereof and their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007128158A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Transition metal complexes for inhibiting resistance in the treatment of cancer and metastasis |
-
2014
- 2014-12-06 PT PT108082A patent/PT108082B/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-12-07 CA CA2970026A patent/CA2970026C/en active Active
- 2015-12-07 US US15/533,289 patent/US11168179B2/en active Active
- 2015-12-07 BR BR112017012022-4A patent/BR112017012022B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-07 EP EP15820592.2A patent/EP3227307B1/en active Active
- 2015-12-07 EA EA201700286A patent/EA038640B1/ru unknown
- 2015-12-07 CN CN201580075620.4A patent/CN107466297B/zh active Active
- 2015-12-07 JP JP2017548356A patent/JP6726678B2/ja active Active
- 2015-12-07 WO PCT/IB2015/002312 patent/WO2016087932A2/en active Application Filing
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| CÔRTE-REAL LEONOR; ROBALO M. PAULA; MARQUES FERNANDA; NOGUEIRA GUILHERME; AVECILLA FERNANDO; J.L. SILVA TIAGO; C. SANTOS FILIPA; T: "The key role of coligands in novel ruthenium(II)-cyclopentadienyl bipyridine derivatives: Ranging from non-cytotoxic to highly cytotoxic compounds", JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY, ELSEVIER INC., US, vol. 150, 20 June 2015 (2015-06-20), US, pages 148 - 159, XP029322862, ISSN: 0162-0134, DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2015.06.015 * |
| ELKE DAVID, ROLAND BORN, EVGENY KAGANER, ERNESTO JOSELEVICH, HEINZ D�RR, ITAMAR WILLNER: "Photoinduced Electron Transfer in Supramolecular Assemblies Composed of One-Shell and Two-Shell Dialkoxybenzene-Tethered Ru(II)−Tris(bipyridine) Derivatives and a Bipyridinium Cyclophane", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 119, no. 33, 1 August 1997 (1997-08-01), pages 7778 - 7790, XP055282105, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/ja9703382 * |
| GON�ALVES ANA CRISTINA; MORAIS T�NIA S.; ROBALO M. PAULA; MARQUES FERNANDA; AVECILLA FERNANDO; MATOS CRISTINA P.; SANTOS ISABEL; T: "Important cytotoxicity of novel iron(II) cyclopentadienyl complexes with imidazole based ligands", JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY, ELSEVIER INC., US, vol. 129, 31 July 2013 (2013-07-31), US, pages 1 - 8, XP028763086, ISSN: 0162-0134, DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2013.07.033 * |
| KAI CAO, JONATHAN WARD, RYAN C. AMOS, MOON GON JEONG, KYOUNG TAEK KIM, MARIO GAUTHIER, DANIEL FOUCHER, XIAOSONG WANG: "Organometallic macromolecules with piano stool coordination repeating units: chain configuration and stimulated solution behaviour", CHEMICAL COMMUNICATIONS, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, UK, vol. 50, no. 70, 10 July 2014 (2014-07-10), UK, pages 10062, XP055261330, ISSN: 1359-7345, DOI: 10.1039/C4CC03064H * |
| NING LIU; CHUN LIU; ZILIN JIN;: "Green synthesis of fluorinated biaryl derivatives via thermoregulated ligand/palladium-catalyzed Suzuki reaction", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 696, no. 13, 8 April 2011 (2011-04-08), AMSTERDAM, NL, pages 2641 - 2647, XP028222014, ISSN: 0022-328X, DOI: 10.1016/j.jorganchem.2011.04.007 * |
| SIEN LIAO ET AL.: "Ruthenium-containing organometallic dendrimers", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS, no. 23, 1 January 1993 (1993-01-01), page 1774, XP055261332, GB ISSN: 0022-4936, DOI: 10.1039/c39930001774 schemes 2-4 * |
| VALENTE ANDREIA; GARCIA MARIA HELENA; MARQUES FERNANDA; MIAO YONG; ROUSSEAU CYRIL; ZINCK PHILIPPE: "First polymer "ruthenium-cyclopentadienyl" complex as potential anticanc", JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY, ELSEVIER INC., US, vol. 127, 12 July 2013 (2013-07-12), US, pages 79 - 81, XP028712766, ISSN: 0162-0134, DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2013.07.002 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112017012022B1 (pt) | 2023-11-21 |
| CA2970026A1 (en) | 2016-06-09 |
| PT108082B (pt) | 2020-12-15 |
| BR112017012022A2 (pt) | 2018-01-16 |
| EP3227307B1 (en) | 2020-10-21 |
| CN107466297A (zh) | 2017-12-12 |
| US11168179B2 (en) | 2021-11-09 |
| WO2016087932A3 (en) | 2016-08-18 |
| JP6726678B2 (ja) | 2020-07-22 |
| PT108082A (pt) | 2016-06-06 |
| JP2018501306A (ja) | 2018-01-18 |
| EA201700286A1 (ru) | 2018-03-30 |
| WO2016087932A2 (en) | 2016-06-09 |
| US20180009940A1 (en) | 2018-01-11 |
| CA2970026C (en) | 2023-06-13 |
| CN107466297B (zh) | 2020-10-30 |
| EP3227307A2 (en) | 2017-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Subarkhan et al. | Novel tetranuclear ruthenium (II) arene complexes showing potent cytotoxic and antimetastatic activity as well as low toxicity in vivo | |
| Li et al. | Half-sandwich iridium and ruthenium complexes: effective tracking in cells and anticancer studies | |
| Wang et al. | Mitochondria-targeted platinum (II) complexes induce apoptosis-dependent autophagic cell death mediated by ER-stress in A549 cancer cells | |
| Ray et al. | Anticancer and antimicrobial metallopharmaceutical agents based on palladium, gold, and silver N-heterocyclic carbene complexes | |
| Chen et al. | Light-up mitophagy in live cells with dual-functional theranostic phosphorescent iridium (III) complexes | |
| Pucci et al. | Improving the bioactivity of Zn (II)-curcumin based complexes | |
| Martínez et al. | Synthesis and biological evaluation of Ru (II) and Pt (II) complexes bearing carboxyl groups as potential anticancer targeted drugs | |
| Ali et al. | Enhanced G-quadruplex DNA stabilization and telomerase inhibition by novel fluorescein derived salen and salphen based Ni (II) and Pd (II) complexes | |
| Vayá et al. | Photoactive assemblies of organic compounds and biomolecules: drug–protein supramolecular systems | |
| M Santos et al. | Recent advances of metallocenes for medicinal chemistry | |
| JP6726678B2 (ja) | 癌治療のための高分子遷移金属錯体およびそれらの調製のためのプロセス | |
| Wu et al. | New potential anticancer agent of carborane derivatives: selective cellular interaction and activity of ferrocene-substituted dithio-o-carborane conjugates | |
| Oguz et al. | Synthesis and evaluation of the antitumor activity of Calix [4] arene L-proline derivatives | |
| Zhao et al. | Novel binuclear and trinuclear metal (II) complexes: DNA interactions and in vitro anticancer activity through apoptosis | |
| Song et al. | Discovery of selective, antimetastatic and anti-cancer stem cell metallohelices via post-assembly modification | |
| Zhao et al. | Nucleus-enriched ruthenium polypyridine complex acts as a potent inhibitor to suppress triple-negative breast cancer metastasis in vivo | |
| Lv et al. | Unlocking the potential of iridium and ruthenium arene complexes as anti-tumor and anti-metastasis chemotherapeutic agents | |
| Nguyen et al. | Synergetic anticancer activity of gold porphyrin appended to phenyl tin malonate organometallic complexes | |
| Lakouraj et al. | Novel anticancer and antibacterial organometallic polymer based on ferrocene as a building block and xanthone bioactive scaffolds: Synthesis, characterization, and biological study | |
| CN110857310B (zh) | 一种具有光活性的多联吡啶钌配合物及其应用 | |
| Komlyagina et al. | Effects of bis (imino) acenaphthene (bian)-derived ligands on the cytotoxicity, DNA interactions, and redox activity of palladium (II) bipyridine complexes | |
| Mitchell et al. | Triarylphosphine-coordinated bipyridyl Ru (II) complexes induce mitochondrial dysfunction | |
| JP2004502696A (ja) | 癌治療用のルテニウム（ｉｉ）化合物 | |
| Churusova et al. | Pincer–dipeptide and pseudodipeptide conjugates: Synthesis and bioactivity studies | |
| ES2845653T3 (es) | Complejos macromoleculares de metales de transición para el tratamiento del cáncer y procedimiento para su preparación |