BR112017012022B1 - Complexos acromoleculares de metais de transição para o tratamento do cancro e seu processo de preparação - Google Patents
Complexos acromoleculares de metais de transição para o tratamento do cancro e seu processo de preparação Download PDFInfo
- Publication number
- BR112017012022B1 BR112017012022B1 BR112017012022-4A BR112017012022A BR112017012022B1 BR 112017012022 B1 BR112017012022 B1 BR 112017012022B1 BR 112017012022 A BR112017012022 A BR 112017012022A BR 112017012022 B1 BR112017012022 B1 BR 112017012022B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- bis
- oxopropane
- oxy
- poly
- bipyridine
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 1 -oxopropane-2,1-di-yl Chemical group 0.000 claims description 181
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 67
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 36
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 6
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 121
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 104
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 83
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 75
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 74
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 29
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 25
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 18
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 13
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 13
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004639 Schlenk technique Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 12
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000007149 pericyclic reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 11
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 150000003002 phosphanes Chemical class 0.000 description 9
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 7
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 7
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical group [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 5
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 5
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 4
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 4
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[13CH]=C1 WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 4
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 4
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Chemical group 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 3
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical group [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052762 osmium Chemical group 0.000 description 3
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical group [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Chemical group 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001562 poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) Polymers 0.000 description 2
- 108010048092 poly(ethylene glycol)-block-poly(glutamic acid) Proteins 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FACHRQFCCBUHJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbonochloridoylpyridin-2-yl)pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(Cl)=O)=C1 FACHRQFCCBUHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 150000000780 D-glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 101150082208 DIABLO gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- MOKYEUQDXDKNDX-DFLSAPQXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]methanol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 MOKYEUQDXDKNDX-DFLSAPQXSA-N 0.000 description 1
- RRXGRDMHWYLJSY-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]pyridin-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CO)C=2)=C1 RRXGRDMHWYLJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- JMXMXKRNIYCNRV-UHFFFAOYSA-N bis(hydroxymethyl)phosphanylmethanol Chemical compound OCP(CO)CO JMXMXKRNIYCNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N dimethylglyoxime Chemical compound O/N=C(/C)\C(\C)=N\O JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008883 metastatic behaviour Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N phenoxyboronic acid Chemical class OB(O)OC1=CC=CC=C1 OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- JFFVXCPVHOPULP-UHFFFAOYSA-L ruthenium(2+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ru+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JFFVXCPVHOPULP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
COMPLEXOS MACROMOLECULARES DE METAIS DE TRANSIÇÃO PARA O TRATAMENTO DO CANCRO E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO. A presente invenção refere-se a complexos macromoleculares de metais de transição caracterizados por terem a fórmula geral (I), aos seus processos de preparação, e a macroligandos bidentados e monodentados. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas e medicamentos contendo os referidos complexos macromoleculares de metais de transição e ao uso das referidas composições farmacêuticas, medicamentos e complexos macromoleculares de metais de transição na terapia e/ou prevenção do cancro, como agente antitumoral em tumores sólidos, líquidos e/ou metástases e/ou como agente radiossensibilizador.
Description
[01] A presente invenção refere-se a complexos macromoleculares de metais de transição, a composições farmacêuticas que os contêm, ao seu uso em medicina, em particular como agentes antitumorais e antimetastáticos, assim como ao processo de preparação dos mesmos.
[02] Os complexos metálicos são actualmente reconhecidos como uma classe emergente de agentes potencialmente muito eficazes para tratamento do cancro.
[03] A. Valente, M.H. Garcia, F. Marques, Y. Miao, C. Rousseau, P. Zinck, “First polymer ‘ruthenium-cyclopentadienyl’ complex as potential anticancer agent”, Journal of Inorganic Biochemistry 2013, 127, 79-81 descrevem uma classe de compostos de ruténio sintetizados usando o metil 2,3,4-tri-O-benzil-a-D-glucopiranosídeo (uma molécula com interesse biológico) como iniciador da polimerização do lactídeo catalisada pela dimetilaminopiridina, da qual resultou um polilactídeo funcionalizado na extremidade da cadeia com uma D-glucose substituída; posteriormente, este polímero reagiu com a 2,2’-bipiridina-4,4’-dicarbonil dicloreto dando origem ao macroligando contendo um éster ligado a cada um dos anéis da bipiridina, com cerca de 75% de pureza. O composto final resulta da síntese entre este macroligando e o [Ru(n5-C5H5)(PPhs)2Cl] na presença do triflato de prata em diclorometano.
[04] O pedido WO 2007/128158A1 (DYSON, Paul, Joseph et al) divulga complexos de metais de transição para inibir a resistência no tratamento do cancro e de metástases. Este pedido contempla várias famílias de complexos de metais de transição; não divulga todavia complexos com macroligandos na sua constituição.
[05] No pedido EP 07101258.7, divulgam-se compostos organometálicos para o tratamento do cancro; contudo não há indicação de compostos contendo ligandos macromoleculares.
[06] No artigo de revisão “Polymer-Metal Complexes (PMC) for Cancer Therapy” (A. Valente, P. Zinck, Recent Research Developments in Polymer Science, 11 (2012):99-128, publicado por Transworld Research Network, Trivandrum, India (ISBN: 978-81-7895-5384)), são referidas as principais famílias de compostos contendo polímeros na sua constituição. A maioria dos mesmos tem sido reportada usando a platina como metal central e sem usar o ligando ciclopentadienilo. A grande maioria das abordagens são multinucleares, ou seja, cada molécula de composto apresenta vários centros metálicos na sua constituição.
[07] O artigo de revisão de compostos macromoleculares de ruténio “Syntheses of macromolecular ruthenium compounds: a new approach to the search of anticancer drugs”(A. Valente, M. H. Garcia, Inorganics 2014, 2, 96-114) faz referência às abordagens para a terapia do cancro usando compostos de ruténio macromoleculares. Todas as abordagens encontradas na literatura são abordagens multinucleares e a única divulgação que contempla o ligando ciclopentadienilo é o artigo acima referido (A. Valente, M.H. Garcia, F. Marques, Y. Miao, C. Rousseau, P. Zinck, “First polymer ‘ruthenium-cyclopentadienyl’ complex as potential anticancer agent”, Journal of Inorganic Biochemistry 2013, 127, 79-81). Vantajosamente, os complexos da presente invenção são mononucleares (i.e. contêm apenas um átomo metálico por molécula), o que permite um controlo preciso da quantidade de fármaco a administrar.
[08] O desenvolvimento de métodos efectivos através dos quais os fármacos são administrados e distribuídos até ao seu alvo é tão importante no combate ao cancro como a eficiência do próprio fármaco.
[09] Além disso, existe a necessidade de compostos que sejam terapeuticamente mais eficazes e ainda que sejam capazes de ultrapassar os efeitos secundários da quimioterapia causados pelos fármacos actualmente disponíveis.
[010] Diversas abordagens de tratamento com compostos metálicos macromoleculares multinucleares apresentam o problema da administração numa percentagem aproximada de metal por uma determinada quantidade de fármaco, sentindo-se por isso uma grande necessidade de maior rigor e controlo sobre a quantidade de metal em administração.
[011] Outra necessidade sentida é a de estabilidade por parte dos novos compostos em meio aquoso.
[012] A presente invenção proporciona novos complexos metálicos e novos fármacos e composições farmacêuticas que os contêm que podem ser distribuídos às células cancerígenas com elevada eficiência e precisão, devido à inclusão de macroligandos e/ou moléculas de interesse biológico na esfera de coordenação dos metais usados.
[013] Os novos complexos da presente invenção incluem um ligando polimérico e, consequentemente, apresentam peso molecular elevado. Esta característica permite o benefício de um aumento da permeação e retenção nos tecidos tumorais, do que resulta uma acumulação preferencial nestes tecidos face à que pode ocorrer em tecidos saudáveis (“enhanced permeation and retention effect”, EPR effect (J. Kopecek, P. Kopeckova, T. Minko, Z.R. Lu, “HPMA copolymer-anticancer drug conjugates: design, activity, and mechanism of action”, 2000, Eur. J. Pharm. Biopharm; Y. Matsumura, H. Maeda, “A New Concept for Macromolecular Therapeutics in Cancer Chemotherapy: Mechanism of Tumoritropic Accumulation of Proteins and the Antitumor Agent Smancs”, 1986, Cancer Res.) Isto é possível uma vez que os tumores, com crescimento celular muito rápido e anormal, têm uma vascularização deficiente, permitindo que as moléculas com elevada massa molecular entrem nas células, mas tenham dificuldade em sair, fazendo com que haja uma maior acumulação no tecido tumoral ao longo do tempo. Desta forma, pode obter-se uma drástica diminuição dos efeitos secundários relativamente às moléculas com um baixo peso molecular, que podem entrar e sair livremente dos tecidos tumorais (S. Parveen, R. Misra, S.K. Sahoo, “Nanoparticles: a boon to drug delivery, therapeutics, diagnostics and imaging”, 2012, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine).
[014] A presente invenção proporciona também novos processos de síntese de complexos macromoleculares de metais de transição, incluindo das macromoléculas e dos metalofármacos. Para além disso, os processos de síntese da presente invenção proporcionam moléculas dos compostos da presente invenção com uma quantidade precisa de metal, controlada, com um grau de pureza compreendido entre 80-95% e consequentemente tais compostos são aptos a administração controlada.
[015] Os resultados já reunidos indicam que quer os compostos macromoleculares da presente invenção quando administrados quer os seus fragmentos originados nas condições específicas encontradas no tumor mantêm a actividade citotóxica desejada.
[016] Os compostos da presente invenção são estáveis ao ar e em meio aquoso por períodos de tempo adequados ao seu uso como medicamentos e apresentam citotoxicidade melhorada relativamente ao fármaco em uso clínico, a cisplatina. Estas são características importantes e vantajosas quando se pretendem desenvolver novos fármacos.
[017] A nova classe de compostos objecto da presente invenção tem aplicação no tratamento do cancro, quer do tumor principal, quer das metástases dele originadas.
[018] Uma vez que os compostos da presente invenção absorvem luz visível podem também gerar espécies reativas de oxigénio no estado excitado (singleto), e ser utilizados em terapia fotodinâmica para o tratamento de cancros superficiais como o cancro da pele, faringe, entre outros.
[019] A presente invenção tem por objecto composições farmacêuticas. Os complexos e composições de acordo com a invenção podem ser usados por exemplo como medicamentos no tratamento de tumores, quer do tumor principal, quer das metástases, dele originadas, incluindo em terapia fotodinâmica para o tratamento de cancros superficiais como o cancro da pele e faringe, entre outros.
[020] Tais complexos e composições destinam-se ao uso pela via de administração tópica, intravenosa, subcutânea e intraperitoneal.
[021] Estas e outras vantagens da presente invenção ficarão mais evidentes e serão melhor compreendidas com recurso às figuras, descrição e reivindicações anexas que se seguem.
[022] Objectivos, vantagens e características adicionais tornar-se-ão evidentes para as pessoas competentes na matéria pela análise da descrição ou pela prática da invenção.
[023] Além disto, a presente invenção abrange todas as combinações possíveis das concretizações particulares e preferidas aqui descritas.
[024] Através da descrição e das reivindicações a palavra “compreender” e “incluir” e as suas variações não são entendidas como excluindo outras características técnicas ou componentes.
[025] A presente invenção foi realizada tendo em vista superar as desvantagens referidas no estado da técnica e é objecto da presente invenção proporcionar complexos macromoleculares de metais de transição caracterizados por terem a fórmula geral (I):
[026] representáveis pela fórmula molecular [M(CpR)XYZ], onde:
[027] M é ruténio, ferro, ródio, irídio ou ósmio;
[028] - CpR é ciclopentadienilo quando R é H ou ciclopentadienilo substituído, sendo R seleccionado de entre: uma biomolécula, de preferência seleccionada de entre aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, proteínas, os fragmentos de proteínas, o estradiol e seus derivados, vitaminas, carbo-hidratos, água, ácidos nucleicos, um ligando heteroaromático, um composto bioactivo ou um radical -R1, -R1-NH2, -R1- CCOH, -R1-COO-, -R1-OH, -R1-COONCH3, onde R1 é um grupo alquilo ou arilo; os grupos R, podem estar ligados ao anel de ciclopentadienilo por qualquer um dos carbonos do anel. R pode ocupar mais do que um átomo de carbono, podendo originar um anel ciclopentadienilo substituído na posições 1, 2, 3, 4 e/ou 5;
[029] - um dos ligandos X, Y ou Z é um macroligando, o qual pode ser ele próprio um ligando heteroaromático, podendo X, Y e Z ser seleccionados de entre ligandos heteroaromáticos, macroligandos, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, seleccionada de preferência de entre açúcares, estrogénio, moléculas compreendendo sistemas π conjugados, com as seguintes condições:
[030] - pelo menos um de X, Y ou Z é um ligando heteroaromático, CO ou dimetilsulfóxido; e
[031] - pelo menos um dos ligandos X, Y ou Z compreende ou é uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico;
[032] e uma das seguintes condições:
[033] - X, Y e Z são quaisquer ligandos monodentados adequados, seleccionados de preferência de entre fosfanos; moléculas heteroaromáticas em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado, e é, de preferência, seleccionado de entre O, S, P, N ou Se; CO; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; nitrilos; isonitrilos; dimetilformamida; uma biomolécula ou uma molécula de interesse biológico e pelo menos um de X, Y ou Z inclui um macroligando; ou
[034] - X e Y representam em conjunto qualquer macroligando bidentado adequado seleccionado de preferência de entre difosfanos macromoleculares, moléculas heteroaromáticas macromoleculares possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), oxalatos macromoleculares ou glicinatos macromoleculares e Z é qualquer ligando monodentado adequado seleccionado de preferência de entre fosfanos, moléculas heteroaromáticas em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado e é de preferência seleccionado de entre O, S, P, N ou Se; CO; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; nitrilos; isonitrilos; ou dimetilformamida;
[035] - X e Y representam em conjunto qualquer ligando bidentado adequado seleccionado de preferência de entre difosfanos, moléculas heteroaromáticas, oxalatos, glicinatos, trimetiletilenodiamina, etilenodiamina, uma biomolécula ou uma molécula de interesse biológico, e Z é qualquer ligando monodentado adequado seleccionado de preferência de entre fosfanos macromoleculares, moléculas heteroaromáticas macromoleculares em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado e é de preferência seleccionado de entre O, S, P, N ou Se; nitrilos macromoleculares; ou isonitrilos macromoleculares;
[036] e os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
[037] Os macroligandos, os ligandos monodentados macromoleculares e os ligandos bidentados macromoleculares são moléculas com peso molecular > 1000 g/mol, naturais ou sintéticas, de cadeia linear ou ramificada, compreendendo uma unidade de repetição, e possuem pelo menos numa das suas extremidades um ou mais grupos funcionais que permitem a sua coordenação a um centro metálico e opcionalmente apresentam numa das suas extremidades biomoléculas, seleccionadas de preferência de entre aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, proteínas, os fragmentos de proteínas, o estradiol e seus derivados, vitaminas, carbo-hidratos, água, ácidos nucleicos, ou moléculas de interesse biológico. Numa concretização os macroligandos são polímeros naturais ou sintéticos de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais unidades de repetição seleccionados de preferência de entre polilactídeo, policaprolactona, poli-N- (2-hidroxipropil)metacrilamida, poli(Y,L-ácido glutâmico), poli(ácido cítrico), poli(etilenoglicol), poli(ácido aspártico); copolímeros seleccionados de preferência de entre poli(Y,L-ácido glutâmico)-ácido cítrico, poli(etilenoglicol)-bloco-poli(ácido glutâmico), poli(etilenoglicol)-bloco- poli(ácido aspártico), poli(etilenoglicol)-poli(ácido láctico), poli(etilenoglicol)-poli(caprolactona); ou biopolímeros, naturais ou sintéticos, seleccionados de preferência de entre celulose, amido, quitina, proteínas, péptidos, ADN e ARN.
[038] Os sais de metal são sais halogeneto, nitrito, fosfato, perclorato ou carbonato.
[039] Num aspecto a presente invenção tem por objecto macroligandos bidentados de fórmula geral (XIV):
[040] macroligandos monodentados de fórmula geral (XV): (XV)
[041] tal como definidos nas reivindicações anexas.
[042] Num outro aspecto a presente invenção tem por objecto o processo de síntese dos complexos da presente invenção, incluindo dos macroligandos, tal como definidos nas reivindicações anexas.
[043] Constituem outros objectos da presente invenção composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um complexo organometálico macromolecular de metal de transição de fórmula (I), (II), (III) ou (IV), bem como o seu uso como medicamento, opcionalmente com outros ingredientes activos e/ou com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tal como definidos nas reivindicações anexas.
[044] Tal como definido nas reivindicações anexas, os complexos organometálicos macromoleculares de metal de transição e as composições farmacêuticas que os contêm, de acordo com a presente invenção podem ser usados como agentes antitumorais e/ou como agentes radiossensibilizadores para a terapia do cancro e/ou prevenção do cancro, em especial para uso no tratamento de tumores sólidos, líquidos e/ou metástases. A via de administração pode ser tópica, intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal.
[045] Estas e outras vantagens da presente invenção ficarão mais evidentes e serão melhor compreendidas com recurso às figuras, descrição e reivindicações anexas que se seguem. No entanto, os exemplos seguintes e os desenhos são apresentados a título exemplificativo e não se destinam a limitar a presente invenção. Além disso, a presente invenção cobre todas as combinações possíveis das concretizações particulares e preferidas aqui descritas.
[046] As Figuras 1a) a 1f) são gráficos que mostram a estabilidade química em meio aquoso, respectivamente, dos compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6.
[047] As Figuras 2a) a 2f) são gráficos que mostram os resultados de cromatografia de permeação em gel, respectivamente, para os compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6.
[048] As Figura 3a) e 3b) são gráficos representando a actividade citotóxica dos compostos 5 e 6 em células tumorais humanas de adenocarcinoma da mama MCF-7, após 24 h e 72 h de incubação, respectivamente.
[049] As Figuras 4a) e 4b) são gráficos de dose- resposta representando a actividade citotóxica dos compostos 5 e 6, após 72 h de incubação, em células de carcinoma do ovário humanas A2780 e em células de carcinoma da mama humanas MDA-MB-231, respectivamente.
[050] As Figura 5a) a 5d) são gráficos representando a actividade citotóxica em células tumorais humanas dos compostos 1, 2, 3, 4 após 48 h de incubação para as linhas tumorais humanas do ovário A2780, da mama MCF-7, do glioma U87 e do melanoma A345, respectivamente.
[051] A Figura 6 é um gráfico representando a distribuição celular para os compostos 5 e 6 em células tumorais humanas da mama MCF-7 após 24 h de incubação.
[052] A Figura 7 é um gráfico representando os resultados dos processos apoptóticos em células humanas de cancro da mama MCF-7 não tratadas e tratadas com os compostos 5 e 6.
[053] A Figura 8 são gráficos representando os resultados de ensaios de determinação do tipo de mecanismo de morte celular induzida pelos compostos 5 e 6 em células tumorais MCF-7 após 48 h de incubação.
[054] A Figura 9 é um gráfico representando os resultados dos ensaios por imunofluorescência em células humanas de cancro da mama MCF-7 para determinação dos efeitos dos compostos 5 e 6 sobre o citoesqueleto.
[055] Os termos “macroligando”, “ligando monodentado macromolecular” e “ligando bidentado macromolecular” referem-se a uma molécula de peso molecular relativamente elevado (> 1000 g/mol), natural ou sintética, que apresenta uma cadeia linear ou ramificada contendo uma unidade de repetição, e que possui pelo menos numa das suas extremidades um ou mais grupos funcionais que permite(m) a sua coordenação a um centro(s) metálico(s) e que pode também apresentar numa das suas extremidades biomoléculas ou moléculas de interesse biológico tal como a seguir definidas. Os polímeros, que se entendem também como copolímeros ou os biopolímeros, naturais ou sintéticos, constituintes dos macroligandos são definidos abaixo.
[056] Por “monómero de interesse” entende-se qualquer molécula pequena que pode ligar-se a outros monómeros formando moléculas maiores denominadas (co)polímeros.
[057] O termo “polimerização”, que inclui também a(s) copolimerização(ões), deve ser entendido como a reacção química que dá origem aos (co)polímeros.
[058] “Polímero” refere-se a uma molécula, natural ou sintética que apresenta na sua estrutura uma cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais unidades de repetição denominadas monómeros. Exemplos preferidos mas não limitativos de polímeros são polilactídeo, policaprolactona, poli-N-(2-hidroxipropil)metacrilamida, poli(Y,L-ácido glutâmico), poli(ácido cítrico), poli(etilenoglicol), poli(ácido aspártico), entre outros. Na descrição dos processos de síntese e nas fórmulas (I) a (IV) de acordo com a invenção, o termo “polímero” compreende indistintamente também os copolímeros ou os biopolímeros, naturais ou sintéticos.
[059] Por “copolímero” entende-se um polímero formado por monómeros diferentes. Exemplos preferidos mas não limitativos de copolímeros incluem poli(Y,L-ácido glutâmico)-ácido cítrico, poli(etilenoglicol)-bloco-poli(ácido glutâmico), poli(etilenoglicol)-bloco- poli(ácido aspártico), poli(etilenoglicol)-poli(ácido láctico), poli(etilenoglicol)-poli(caprolactona).
[060] No contexto da polimerização entende-se por “catalisador” uma molécula que aumenta a velocidade de uma reacção química sem que ela própria seja consumida. O catalisador entra na reacção mas é regenerado no final de cada ciclo de reacção. Portanto, uma unidade de catalisador resulta na conversão de várias unidades de reagentes. O catalisador deve ser distinguido do “iniciador”. O iniciador começa uma cadeia de reacções, mas é consumido na reacção. Não é um catalisador. (IUPAC - Manual of Symbols and Terminology for Physicochemical Quantities and Units. Prepared for publication by Robert L. Burwell, Jr. Pergamon Press).
[061] Por “biopolímeros”, naturais ou sintéticos entende-se polímeros que sejam produzidos por seres vivos ou polímeros que mimetizem biopolímeros, obtidos por processos químicos; são exemplos preferidos, mas não limitativos, de biopolímeros, a celulose, o amido, a quitina, proteínas, péptidos, ADN e ARN.
[062] Por “biomolécula” entende-se qualquer composto químico existente nos seres vivos ou uma molécula que mimetize uma biomolécula, sintetizada por processos químicos; são biomoléculas preferidas, mas não limitativas, os aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, proteínas, os fragmentos de proteínas, o estradiol e seus derivados, vitaminas, carbo-hidratos, água, ácidos nucleicos, entre outros. Algumas biomoléculas, devido à sua estrutura química contendo átomos heteroaromáticos poderão elas próprias ser entendidas como um “ligando heteroaromático”.
[063] Por “molécula com interesse biológico” entende-se qualquer molécula natural ou sintética com potencial bioactividade. Um composto é considerado “bioactivo” se tiver uma interacção ou efeito com qualquer tecido celular vivo.
[064] Por “ligando heteroaromático” entende-se qualquer molécula com um sistema de anel único ou de múltiplos anéis no(s) qual(ais) pelo menos um dos anéis apresenta pelos menos um heteroátomo, tal como N, O, S, Se, P, entre outros.
[065] Por “ligando monodentado” entende-se qualquer molécula que apresente um átomo com disponibilidade electrónica para efectuar ligações coordenantes ao metal de transição; são ligandos monodentados preferidos, mas não exclusivos, fosfanos, moléculas heteroaromáticas (cujo heteroátomo pode ser O, S, P, N, Se, entre outros), CO, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, nitrilos, isonitrilos, dimetilformamida, entre outros.
[066] Por “ligando bidentado” entende-se qualquer molécula que apresenta dois átomos com disponibilidade electrónica para efectuar ligações coordenantes ao mesmo centro metálico; são ligandos bidentados preferidos, mas não exclusivos, difosfanos, moléculas heteroaromáticas, oxalatos, glicinato, trimetiletilenodiamina, etilenodiamina, entre outros.
[067] Por sais de metal (MX3) entende-se sais halogeneto, nitrito, fosfato, perclorato e carbonato, representados por X, e por metal, qualquer metal de transição adequado, em especial ruténio, ferro, ródio, irídio ou ósmio, representado por M.
[068] Verificou-se que são obtidos os melhores resultados usando como agentes antitumorais os compostos da presente invenção com a fórmula estrutural geral (I):
[069] representáveis pela fórmula molecular [M(CpR)XYZ], onde:
[070] M é ruténio, ferro, ródio, irídio ou ósmio;
[071] CpR é ciclopentadienilo quando R é H ou ciclopentadienilo substituído, sendo R seleccionado de entre: uma biomolécula, um ligando heteroaromático, um composto bioactivo ou um radical -Ri, -R1-NH2, -Ri-CCOH, -Ri-COO-, -Ri-OH, -R1-COONCH3, onde R1 é um grupo alquilo ou arilo; os grupos R, podem estar ligados ao anel de ciclopentadienilo por qualquer um dos carbonos do anel. R pode ocupar mais do que um átomo de carbono, podendo originar um anel ciclopentadienilo substituído na posições 1, 2, 3, 4 e/ou 5;
[072] um dos ligandos X, Y ou Z é um macroligando, o qual pode ser ele próprio um ligando heteroaromático, podendo X, Y e Z ser seleccionados de entre ligandos heteroaromáticos, macroligandos, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico com as seguintes condições:
[073] - pelo menos um de X, Y ou Z é um ligando heteroaromático, CO ou dimetilsulfóxido; e
[074] - pelo menos um dos ligandos X, Y ou Z compreende ou é uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico;
[075] e uma das seguintes condições:
[076] - X, Y e Z são quaisquer ligandos monodentados adequados, seleccionados de preferência de entre fosfanos; moléculas heteroaromáticas em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado, e é, de preferência, seleccionado de entre O, S, P, N ou Se; CO; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; nitrilos; isonitrilos; dimetilformamida; uma biomolécula ou uma molécula de interesse biológico e pelo menos um de X, Y ou Z inclui um macroligando; ou
[077] - X e Y representam em conjunto qualquer macroligando bidentado adequado seleccionado de preferência de entre difosfanos macromoleculares, moléculas heteroaromáticas macromoleculares possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), oxalatos macromoleculares ou glicinatos macromoleculares e Z é qualquer ligando monodentado adequado seleccionado de preferência de entre fosfanos, moléculas heteroaromáticas em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado e é de preferência seleccionado de entre O, S, P, N ou Se; CO; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; nitrilos; isonitrilos; ou dimetilformamida;
[078] - X e Y representam em conjunto qualquer ligando bidentado adequado seleccionado de preferência de entre difosfanos, moléculas heteroaromáticas, oxalatos, glicinatos, trimetiletilenodiamina, etilenodiamina, uma biomolécula ou uma molécula de interesse biológico, e Z é qualquer ligando monodentado adequado seleccionado de preferência de entre fosfanos macromoleculares, moléculas heteroaromáticas macromoleculares em que o heteroátomo pode ser qualquer heteroátomo adequado e é de preferência seleccionado de entre O, S, P, N ou Se; nitrilos macromoleculares; ou isonitrilos macromoleculares.
[079] - Assim, num aspecto da presente invenção um grupo de compostos de fórmula (I) especialmente preferidos é o representado pela fórmula geral (II):
[080] na qual
[081] R é H;
[082] M representa ruténio ou ferro;
[083] X e Y representam em conjunto um macroligando bidentado possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), podendo conter, de preferência, na sua extremidade uma ou mais moléculas de interesse biológico ou uma biomolécula;
[084] Z representa fosfano, CO, dimetilsulfóxido, um ligando heteroaromático monodentado, uma molécula com interesse biológico ou um ligando incluindo uma molécula com interesse biológico ou biomolécula;
[085] a representa polímero; e
[086] b representa uma molécula com interesse biológico.
[087] Um outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmente preferido é o representado pela fórmula geral (III):
[088] na qual
[089] R é H;
[090] M representa ruténio ou ferro;
[091] X e Y representam em conjunto um ligando bidentado heteroaromático ou uma molécula com interesse biológico ou biomolécula;
[092] Z representa um ligando fosfano monodentado macromolecular, podendo na sua extremidade conter uma molécula com interesse biológico ou uma biomolécula;
[093] a representa um polímero; e
[094] b representa uma molécula com interesse biológico.
[095] Um outro grupo de compostos de fórmula (I) especialmente preferido é o representado pela fórmula geral (IV):
[096] na qual
[097] R é H;
[098] M representa ruténio ou ferro;
[099] Z representa um macroligando monodentado, em que preferivelmente o polímero está ligado a um fosfano ou a um ligando heteroaromático, podendo na sua extremidade conter uma molécula com interesse biológico;
[0100] Y representa preferivelmente CO;
[0101] representa um halogeneto, um ligando com interesse biológico ou uma biomolécula;
[0102] a representa um polímero; e
[0103] b representa uma molécula com interesse biológico ou uma biomolécula.
[0104] Os compostos de fórmula (I) podem ser catiónicos ou neutros e podem ser apresentados na forma de sal, cujos aniões podem ser por exemplo, halogenetos, fosfatos, triflatos, fenilboratos, hexafluorofosfatos entre outros.
[0105] São compostos especialmente preferidos de acordo com a presente invenção os seguintes compostos:
[0106] Hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis{metileno}bis(2-{2-(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)- il}propanoato)-k2N,N’)(carbonilo)(n5-ciclopentadienilo)ruténio(II) (Composto 1) de fórmula (V):
[0107] Hexafluorofosfato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'- bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di- il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)diantraceno- 9-carboxilato)-k2N,N’](carbonilo)(n5-ciclopentadienilo)ruténio(II) - (Composto 2) de fórmula (VI):
[0108] Triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina- 4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N’](trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo)ruténio(II)) (Composto 3) de fórmula (VII):
[0109] Triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina- 4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato)- k2N,N’](trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo)ruténio(II) (Composto 4) de fórmula (VIII):
[0110] Triflato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis{metileno}bis(2-{2-(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)- il}propanoato)-k2N,N’)(trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo)ruténio(II) (Composto 5) de fórmula (IX):
[0111] Triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina- 4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis( 1 -oxopropano-2,1 -di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6- tetra-hidroxioxano-2-carboxilato)-k2N,N’] (trifenilfosfano)(n5- ciclopentadienilo)ruténio(II) (Composto 6) de fórmula (X):
[0112] [1-({1-({1-(Benziloxi)-1-oxopropano-2- il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-1-oxopropano-2-il 4- (difenilfosfino)benzoato-k1P] (carbonilo)(iodeto)(n5-ciclopentadienilo)ferro (II) (Composto 7) de fórmula (XI):
[0113] [Tris(1-{1-(1-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)fosfano-k1P] (carbonilo)(iodeto)(n5-ciclopentadienilo) ferro (II) (Composto 8), de fórmula (XII):
[0114] Triflato de [(1-({1-({1-(benziloxi)-1- oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico)}-1-oxopropano-2-il)-4- (difenilfosfino)benzoato-k1P] ((2-benzoílopiridina)-k2N,O)(η5- ciclopentadienilo) ruténio(II) – (Composto 9), de fórmula (XIII):
[0115] A presente invenção refere-se a macroligandos bidentados de fórmula geral (XIV):
[0116] na qual
[0117] X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular ou um ligando heteroaromático bidentado macromolecular possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou aminooxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), podendo conter, de preferência, na sua extremidade uma ou mais moléculas de interesse biológico ou uma biomolécula;
[0118] a representa polímero;
[0119] b representa uma molécula com interesse biológico ou biomolécula.
[0120] A presente invenção refere-se ainda a macroligandos monodentados de fórmula geral (XV):
[0121] na qual
[0122] Z representa um ligando macromolecular heteroaromático monodentado ou um fosfano macromolecular monodentado, podendo conter, de preferência, na sua extremidade uma ou mais moléculas de interesse biológico ou uma biomolécula;
[0123] a representa polímero;
[0124] b representa uma molécula com interesse biológico ou biomolécula.
[0125] São ligandos heteroaromáticos bidentados macromoleculares preferidos da presente invenção:
[0126] a) 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato de fórmula (XVI):
[0127] b) 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato de fórmula (XVII):
[0128] c) 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra- hidroxioxano-2-carboxilato de fórmula (XVIII):
[0129] São ligandos fosfano monodentados macromoleculares preferidos da presente invenção:
[0130] d) 1-({1-({1-(benziloxi)-1-oxopropano-2- il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-1-oxopropano-2-il 4-(difenilfosfino)benzoato de fórmula (XIX):
[0131] e) tris(1-{1-(1- hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)fosfano de fórmula (XX):
[0132] Em outro aspecto, constituem objectivos da presente invenção, processos de síntese dos novos compostos organometálicos.
[0133] Passo 1) Síntese de macroligandos
[0134] a) Síntese de macroligandos heteroaromáticos
[0135] Para a síntese de macroligandos heteroaromáticos pode proceder-se do seguinte modo:
[0136] i) Um ligando heteroaromático, seleccionado de entre piridinas, bipiridinas, imidazóis, entre outros, contendo, por exemplo, uma função álcool ou amina primária, funciona como iniciador e/ou catalisador da polimerização do(s) monómero(s) de interesse, para obtenção do macroligando heteroaromático. O macroligando heteroaromático obtido pode ser purificado, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligado a uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, entre outros) através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox.
[0137] ii) Um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível é feito reagir através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox com um ligando heteroaromático (e.g. piridinas, bipiridinas, imidazóis, entre outros). O macroligando heteroaromático obtido poderá ser purificado, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligado a uma molécula com interesse biológico através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, N-(3-{[5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]carbonilo}-2,4-difluorofenil)propano-1- sulfonamida, bromocriptina, 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8- pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, entre outros.
[0138] iii) Uma molécula com interesse biológico (e.g. aminoácidos, bases do ADN, entre outros) contendo, por exemplo, uma função amina ou álcool primário, serve de iniciador e/ou catalisador à polimerização do(s) monómero(s) de interesse. A macromolécula obtida pode ser purificada, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligada a um ligando heteroaromático (e.g. piridinas, bipiridinas, imidazóis, entre outros) através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox, originando o macroligando heteroaromático.
[0139] iv) Um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível é feito reagir através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox com uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, N-(3-{[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il]carbonilo}-2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida, bromocriptina, 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9- trieno-9-carboxamida entre outros). Esta macromolécula pode ser purificada, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligada a um ligando heteroaromático através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox, originando o macroligando heteroaromático (e.g. piridinas, bipiridinas, imidazóis, entre outros).
[0140] b) Síntese de fosfanos macromoleculares
[0141] Para a síntese de fosfanos macromoleculares pode proceder-se de um dos seguintes modos:
[0142] i) Um fosfano contendo, por exemplo, uma função álcool ou amina primária, serve de iniciador e/ou catalisador à polimerização do(s) monómero(s) de interesse, para obtenção do fosfano macromolecular. O fosfano macromolecular obtido poderá ser purificado, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligado a uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, N-(3-{[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il]carbonilo}-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida, bromocriptina, 4- metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida entre outros) através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox.
[0143] ii) Um fosfano é feito reagir com um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível, através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox para originar um fosfano macromolecular. Depois de purificado, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação, o fosfano macromolecular poderá será ligado a uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, entre outros) através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox.
[0144] iii) Uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, entre outros) contendo, por exemplo, uma função álcool ou amina primária, serve de iniciador e/ou catalisador à polimerização do(s) monómero(s) de interesse, para obtenção do macroligando. Esta macromolécula poderá ser purificada, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligada a um fosfano através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox, originando o fosfano macromolecular.
[0145] iv) Um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível, é feito reagir, através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox, com uma molécula com interesse biológico (e.g. açúcares, estrogénio, moléculas contendo sistemas π conjugados, N-(3-{[5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]carbonilo}-2,4-difluorofenil)propano-1- sulfonamida, bromocriptina, 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8- pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida entre outros). Esta macromolécula pode ser purificada, se necessário, pelas técnicas usuais de purificação e ligada a um fosfano através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox, originando o fosfano macromolecular.
[0146] Passo 2) Síntese dos complexos organometálicos macromoleculares de metais de transição:
[0147] i) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
[0148] X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares e Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0149] X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular e Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0150] X é um ligando fosfano monodentado macromolecular e Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, faz-se reagir um composto de fórmula [M(CpR)(PP)L] em que PP representa dois ligandos fosfanos monodentados macromoleculares ou um ligando fosfano bidentado macromolecular, L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto, com um ligando L1 heteroaromático, mono ou bidentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico.
[0151] ii) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados, Z é um ligando heteroaromático macromolecular monodentado; ou
[0152] X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado, Z é um ligando heteroaromático macromolecular monodentado; ou
[0153] X é um ligando fosfano monodentado; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático macromolecular bidentado possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), faz-se reagir um ligando heteroaromático macromolecular com um complexo [M(CpR)(PP)L] em que PP representa dois ligandos fosfano monodentado ou um ligando fosfano bidentado; L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto.
[0154] iii) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0155] X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0156] X é um ligando fosfano monodentado macromolecular; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, reacção directa de um sal de metal (MX3, hidratado ou não hidratado) com o derivado do ciclopentadienilo (CpR) e um excesso do fosfano macromolecular. Após purificação do composto obtido de fórmula geral [M(CpR)(PP)L] (em que PP representa dois ligandos fosfano monodentado macromolecular ou um ligando fosfano bidentado macromolecular; L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto), segue-se uma reacção de substituição do halogeneto (e eventualmente de um fosfano macromolecular) por um ligando heteroaromático mono ou bidentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
[0157] iv) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0158] X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0159] X é um ligando fosfano monodentado macromolecular; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, reacção directa de um sal de metal (MX3), hidratado ou não hidratado) com o derivado do ciclopentadienilo (CpR) e um excesso de fosfano contendo um grupo funcional que permita a funcionalização posterior, como por exemplo o grupo carboxilo. Após purificação do composto obtido de fórmula geral [M(CpR)(PP)L] (em que PP representa dois ligandos fosfano monodentados contendo um grupo funcional ou um ligando fosfano bidentado contendo um grupo funcional; L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto), segue-se uma reacção de substituição do halogeneto (e eventualmente de um fosfano contendo um grupo funcional) por um ligando heteroaromático mono ou bidentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico. De seguida, o composto obtido é feito reagir com um polímero previamente preparado ou comercialmente disponível, através de reacções de condensação, substituição, adição, eliminação, pericíclicas, rearranjo ou redox, para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
[0160] v) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0161] X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0162] X é um ligando fosfano monodentado macromolecular; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0163] X e Y representam dois ligandos fosfano monodentado, Z é um ligando heteroaromático macromolecular monodentado; ou
[0164] X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado, Z é um ligando heteroaromático macromolecular monodentado; ou
[0165] X é um ligando fosfano monodentado; Y e Z representam em conjunto um ligando heteroaromático macromolecular bidentado possuindo pelo menos uma função metileno-oxi ou amino-oxi no(s) anel(eis) heteroaromático(s), faz-se reagir um ligando macromolecular com um complexo [M(CpR)(NCMe)3]+[W]- havendo substituição de 1 ou 2 acetonitrilos de acordo com as opções dadas acima. De seguida, sem isolar este composto, é feita a reacção com o(s) outro(s) ligando(s) de interesse (ligando heteroaromático mono ou bidentado, fosfano mono ou bidentado, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico), para obtenção do composto com a fórmula pretendida [M(CpR)XYZ]+[W]- (em que W é um anião seleccionado de preferência de PF6, CF3SO3, Cl, I, BPh4, entre outros).
[0166] vi) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0167] X é um ligando fosfano monodentado macromolecular, Y e Z representam ligandos heteroaromáticos monodentados, CO, dimetilsulfóxido, biomolécula ou molécula com interesse biológico
[0168] reacção entre o sal de metal (MX3), hidratado ou não hidratado, L é um halogeneto como por exemplo cloreto ou iodeto, e um fosfano macromolecular em excesso, originando o composto [Ru(fosfano macromolecular)3Ln] (n é 2 ou 3). Posteriormente, este composto é feito reagir com (CpR)Na, ou (CpR) na presença de KOBut, originando o composto [M(CpR)(PP)L] (PP representa dois ligandos fosfano monodentado macromolecular). Depois de isolado, L (e eventualmente um fosfano macromolecular) é(são) substituído(s) por um ligando(s) heteroaromático(s) mono ou bidentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
[0169] vii) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico
[0170] reacção entre [Ru(PPh3)3Cln] em que n é 2 ou 3 e um fosfano bidentado macromolecular originando o composto [Ru(fosfano bidentado macromolecular)2Cln] (n é 2 ou 3). Posteriormente, este composto é feito reagir com (CpR)Na, ou (CpR) na presença de KOBut, originando o composto [M(CpR)(PP)L] (PP é fosfano bidentado macromolecular; L é um halogeneto). Depois de isolado, L é substituído por um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
[0171] viii) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que X e Y representam dois ligandos fosfano monodentados macromoleculares, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, um halogeneto, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico; ou
[0172] X é um ligando fosfano monodentado macromoleculares, Y e Z representam ligandos heteroaromáticos monodentados, CO, halogeneto, dimetilsulfóxido, biomolécula ou molécula com interesse biológico
[0173] reacção entre [M(CpR)(CO)2L] em que L é um halogeneto, como por exemplo cloreto ou iodeto, e um fosfano macromolecular para originar um complexo do tipo [M(CpR)X(CO)L] em que X é um fosfano monodentado macromolecular, L é um halogeneto. Um ou ambos de CO e L podem ser substituídos por um ligando heteroaromático monodentado, CO, um halogeneto, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico, para obtenção de um composto final com a fórmula [M(CpR)XYZ].
[0174] ix) Para a síntese de complexos da presente invenção de fórmula geral (I) em que
[0175] X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular, Z é um ligando heteroaromático monodentado, CO, um halogeneto, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico,
[0176] reacção entre [M(CpR)(CO)2L] em que L é um halogeneto, e um fosfano bidentado macromolecular para dar um composto de fórmula [M(CpR)XYL] em que X e Y representam em conjunto um ligando fosfano bidentado macromolecular e L é um halogeneto). L é substituído seguidamente por um ligando heteroaromático monodentado, CO, dimetilsulfóxido, uma biomolécula ou uma molécula com interesse biológico. Estes compostos, tendo a mesma estrutura geral, e o mesmo fragmento ‘M(CpR)’ permitem uma síntese muito criteriosa dos polímeros e moléculas de interesse biológico para o fim pretendido, uma vez que as sínteses realizadas têm um elevado grau de rendimento (70-90 %) e, na maioria dos casos, sem necessidade de purificações adicionais. Os produtos são obtidos com um grau de pureza compreendido entre 80-95%, adequado à utilização como fármacos, como se pode verificar pelo carácter monomodal dos cromatogramas obtidos por cromatografia de permeação em gel (Figuras 2a a 2f) e pelos valores de dispersividade compreendidos entre 1.1 - 1.4 (também calculados a partir dos mesmos cromatogramas). A ressonância magnética nuclear permite o cálculo da percentagem de funcionalização que está compreendida entre 80-95% como já foi referido.
[0177] O meio reaccional para todas as sínteses inorgânicas/organometálicas acima descritas compreende um solvente ou uma mistura de solventes seleccionados de entre água, etanol, metanol, acetato de etilo, isopropanol, tert-butanol, etilenoglicol, dimetilglioxima, éter dietílico, clorofórmio, diclorometano, benzeno, tolueno, acetona, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetilformamida ou acetonitrilo.
[0178] Os procedimentos acima descritos podem ocorrer a temperaturas entre -80 °C e 300 °C, e a pressão entre 10-3 a 100 atm, com ou sem agitação, com irradiação por luz UV, e com a adição de um sal sempre que necessário.
[0179] s complexos da presente invenção são estáveis ao ar e em meio aquoso por um período de tempo adequado para fins medicinais e apresentam propriedades antitumorais e antimetastáticas muito relevantes.
[0180] Assim, e num outro aspecto, a presente invenção tem por objecto composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um complexo de metal de transição macromolecular da presente invenção ou de um seu sal, opcionalmente em associação com outros ingredientes activos e/ou com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0181] Os complexos organometálicos macromoleculares de metais de transição de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) como acima definidos e as composições e medicamentos de acordo com a invenção podem ser usados por exemplo no tratamento de tumores, quer do tumor principal, quer das metástases, dele originadas. Exemplos de tumores são carcinomas da mama, carcinoma do ovário, da próstata, do pâncreas, glioma, leucemia e melanoma, entre outros. Podem ser também usados em terapia fotodinâmica para o tratamento de cancros superficiais como o cancro da pele, faringe, entre outros.
[0182] Ainda em outro aspecto, a presente invenção tem por objecto o uso dos compostos de fórmula (I) em medicina, nomeadamente no tratamento e/ou prevenção do cancro, incluindo o tratamento de tumores sólidos, líquidos e/ou metástases. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser usados em composições farmacêuticas ou medicamentos como agentes antitumorais e/ou como agentes radiossensibilizadores para a terapia do cancro.
[0183] Os exemplos particulares que se apresentam a seguir destinam-se apenas a ilustrar a presente invenção não devem ser interpretados como limitações da presente invenção.
[0184] Exemplos:
[0185] I - Síntese
[0186] Exemplo 1
[0187] Síntese de um macroligando heteroaromático: 2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2- hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)
[0188] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Uma mistura de 1 g de 3,6-dimetil-1,4- dioxano-2,5-diona, 56.5 mg de dimetilaminopiridina e 37.5 mg de 2,2’- bipiridina-4,4’-dimetanol foi aquecida a 135 °C num banho de óleo sob agitação. Após fusão da 3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona aguardaram-se 5 minutos, e no final deste tempo a reacção foi terminada com a adição de um excesso de uma mistura de metanol/água. De seguida, o produto foi precipitado em cerca de 50 ml de uma mistura metanol/água. O solvente foi evaporado a vácuo e o produto obtido lavado com éter dietílico e seco a vácuo, obtendo-se assim cerca de 750 mg do composto do título sob a forma de um produto branco.
[0189] 1H NMR [CD3Q3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 8.67 [d, Hmeta bipiridina], 8.30 [s, Hortho bipiridina], 7.27 Hpara bipiridina], 5.26 [s, -CH2O bipiridina], 5.16 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.36 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.49 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0190] Exemplo 2
[0191] Síntese de um macroligando heteroaromático funcionalizado com uma molécula com interesse biológico: 1,1'-{1,1'-(1,1'- {2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis( 1 -oxopropano-2,1-di- il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato
[0192] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 300 mg de 2,2'- bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato), obtido no exemplo 1, em tetra-hidrofurano (THF) anidro e adicionaram-se 25 μl de trietilamina. A reacção prosseguiu durante 1 h. No final deste tempo foram adicionados à solução 36.5 mg de ácido antraceno-9-carboxílico e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo do THF até remoção completa da água formada ao longo da reacção usando uma montagem de Dean-Stark. Finalmente o composto obtido foi seco sob vácuo, obtendo-se assim cerca de 300 mg do composto do título 1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'- bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di- il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato do título sob a forma de um produto branco.
[0193] 1H NMR [CD3Cl3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 8.67 [d, Hmeta bipiridina], 8.38 [d, Hpara antraceno + Hortho bipiridina], 8.16 [d, H-aromático antraceno], 7.95 [d, H- aromático antraceno], 7.43 [t, H-aromático antraceno], 7.27 [d, Hpara bipiridina], 5.26 [s, -CH2O bipiridina], 5.16 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.36 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.57 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.50 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0194] Exemplo 3
[0195] Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2- hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)-k2N,N’)(carbonilo)(n5- ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 1
[0196] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 15 mg de [Ru(Cp)(NCMe)3][PF6] em diclorometano anidro. A solução obtida foi arrefecida até 0 °C usando gelo. Assim que se atingiu a temperatura de 0 °C, adicionam-se 170 mg de 2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2- hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato) obtido no exemplo 1. Após 5 min, a solução foi retirada do gelo e deixada reagir durante cerca de 30 min à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, fez-se passar um fluxo de CO durante cerca de 15 min. De seguida a solução foi filtrada com Celite e o filtrado foi evaporado até ao limite de precipitação do composto. Adicionaram-se cerca de 15 ml de hexano anidro para forçar a precipitação. Decantou-se a solução e o precipitado foi seco a vácuo. O produto foi recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim 150 mg do composto hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis{metileno}bis(2-{2-(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)- il}propanoato)-k2N,N’)(carbonilo)(n5-ciclopenta-dienilo)ruténio(II) do título sob a forma de um sal de cor acastanhada.
[0197] 1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.28 [d, Hmeta bipiridina], 8.49 [s, Hortho bipiridina], 7.69 Hpara bipiridina], 5.51 [s, n5-ciclopentadienilo],5.30 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo + -CH2O bipiridina], [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.39 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0198] Exemplo 4
[0199] Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Hexafluorofosfato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N’] (carbonilo)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 2
[0200] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 15 mg de [Ru(Cp)(NCMe)3][PF6] em diclorometano anidro. A solução obtida foi arrefecida até aos 0 °C usando gelo. Assim que atingiu a temperatura de 0 °C, adicionaram-se 170 mg de 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato obtido no exemplo 2. Após 5 min, a solução foi retirada do gelo e deixada reagir durante cerca de 30 min à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, fez-se passar um fluxo de CO durante cerca de 15 min. De seguida a solução foi filtrada com Celite e o filtrado foi evaporado até ao limite de precipitação do composto. Adicionaram-se cerca de 15 ml de hexano anidro para forçar a precipitação. Decantou-se a solução e o precipitado foi seco a vácuo. O produto foi recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 150 mg do composto hexafluorofosfato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'- {2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis( 1 -oxopropano-2,1-di- il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N’] (carbonilo)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) sob a forma de um sal de cor acastanhada.
[0201] 1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 8.71 [d, Hmeta bipiridina], 8.62 [s, Hpara antraceno], 8.49 [s, Hortho bipiridina], 8.22 [d, H-aromático antraceno], 8.11 [d, H-aromático antraceno], 7.55 [m, H-aromático antraceno], 7.45 [d, Hpara bipiridina], 5.38 [s, n5-ciclopentadienilo], 5.21 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo + -CH2O bipiridina], 4.31 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.39 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0202] Exemplo 5
[0203] Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N’] (trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II)) - Composto 3
[0204] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 70 mg de [RuCp(PPh3)2Cl] em diclorometano anidro. Em seguida juntaram-se 450 mg de 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1- oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano- 2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato obtido no exemplo 2 e 24.6 mg de AgCF3SO3. A mistura obtida foi levada a refluxo durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução para remover o AgCl precipitado. Seguidamente o produto foi seco a vácuo, lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 430 mg do composto triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N’] (trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) do título sob a forma de um sal de cor laranja.
[0205] 1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.51 [d, Hmeta bipiridina], 8.49 [m, H-aromático antraceno + Hortho bipiridina], 7.70 [m, H-aromático antraceno], 7.57 [m, H- aromático fosfano], 7.57 [d, Hpara bipiridina], 7.43 [m, H-aromático fosfano], 7.13 [m, H-aromático fosfano], 5.35 [s, -CH2O- bipiridina], 5.21 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.94 [s, n5-ciclopentadienilo], 4.31 [m, -CH- terminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.39 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0206] Exemplo 6
[0207] Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) dinaftaleno-2-carboxilato)- k2N,N’] (trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 4
[0208] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 70 mg de [RuCp(PPh3)2Cl] em diclorometano anidro. Em seguida juntaram-se 450 mg de (1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis( 1 - oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano- 2,1-di-il) dinaftaleno-2-carboxilato) e 24.6 mg de AgCF3SO3. A mistura obtida foi levada a refluxo durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução para remover o AgCl precipitado. Seguidamente o produto foi seco a vácuo, lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 420 mg de triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis( 1 - oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano- 2,1-di-il) dinaftaleno-2-carboxilato)-k2N,N’](trifenilfosfano)(n5- ciclopentadienilo)ruténio(II) do título sob a forma de um sal de cor laranja.
[0209] 1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.51 [d, Hmeta bipiridina], 8.66 [m, H-aromático naftaleno + Hortho bipiridina], 8.09 [m, Hpara bipiridina], 7.97 [d, H-aromático naftaleno], 7.77 [d, H-aromático naftaleno], 7.57 [m, H-aromático naftaleno], 7.45 [t, H-aromático fosfano], 7.34, [t, H-aromático fosfano], 7.16 [m, H- aromático naftaleno], 5.22 [m, -CH2O- bipiridina + -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.95 [s, n5-ciclopentadienilo], 4.30 [m, -CH- terminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo + -CH3 terminal do polilactídeo].
[0210] Exemplo 7
[0211] Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: triflato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2- hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)- k2N,N’)(trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 5
[0212] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 70 mg de [RuCp(PPh3)2Cl] em diclorometano anidro. Em seguida juntaram-se 450 mg de 2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2-hidroxipropanoiloxi) poli(ácido láctico)-il}propanoato) obtido no exemplo 1 e 24.6 mg de AgCF3SO3. A mistura obtida foi levada a refluxo durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução para remover o AgCl precipitado. Seguidamente o produto foi seco a vácuo, lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 430 mg de triflato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis{metileno}bis(2-{2-(2- hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)- k2N,N’)(trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) sob a forma de um sal de cor laranja.
[0213] 1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.53 [d, Hmeta bipiridina], 8.11 [s, Hortho bipiridina], 7.69 [d, Hpara bipiridina], 7.60-7.10 [m, H-aromático fosfano], 5.48 [s,-CH2O- bipiridina], 5.20 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.97 [s, n5-ciclopentadienilo], 4.32 [m, -CH- terminal do polilactídeo], 1.57 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.40 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0214] Exemplo 8
[0215] Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um macroligando heteroaromático: Triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra- hidroxioxano-2-carboxilato)- k2N,N’] (trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 6
[0216] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 70 mg de [RuCp(PPh3)2Cl] em diclorometano anidro. Em seguida juntaram-se 450 mg de 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis( 1 - oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano- 2,1-di-il) di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra-hidroxioxano-2-carboxilato) e 24.6 mg de AgCF3SO3. A mistura obtida foi levada a refluxo durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução para remover o AgCl precipitado. Seguidamente o produto foi seco a vácuo, lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se assim 400 mg de triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il) di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra- hidroxioxano-2-carboxilato)- k2N,N’] (trifenilfosfano) (n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) do título sob a forma de um sal de cor laranja.
[0217] 1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.53 [d, Hmeta bipiridina], 8.10 [s, Hortho bipiridina], 7.67-7.11 [m, H-aromático fosfano + Hpara bipiridina], 5.49-5.31 [m, H éster glucorónico], 5.20 [m, -CH2O- bipiridina + -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.96 [s, n5-ciclopentadienilo], 4.30 [m, -CH- terminal do polilactídeo + H éster glucorónico], 3.47-3.29 [m, H éster glucorónico], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.39 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0218] Exemplo 9
[0219] Síntese de um fosfano macromolecular: 1- ({1-({1-(benziloxi)-1-oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-1- oxopropano-2-il)-4-(difenilfosfino)benzoato
[0220] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Uma mistura de 1 g de 3,6-dimetil-1,4- dioxano-2,5-diona, 28.25 mg de dimetilaminopiridina e 11.98 μl de isopropanol foi aquecida a 135 °C num banho de óleo e com agitação. Assim que o 3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona fundiu aguardaram-se 5 minutos. No final deste tempo a reacção foi terminada com a adição de um excesso de uma mistura de metanol/água. De seguida, o produto foi precipitado em cerca de 50 ml de uma mistura metanol/água. O solvente foi evaporado a vácuo e o produto foi lavado com éter dietílico e seco a vácuo. De seguida dissolveram- se 270 mg deste polímero em THF anidro e adicionaram-se 10 μl de trietilamina. A reacção prosseguiu durante 1 h. No final deste tempo adicionaram-se 23 mg de ácido 4-(difenilfosfano)benzóico e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo do THF até remoção completa da água formada ao longo da reacção usando uma montagem de Dean-Stark. Finalmente o produto foi seco sob vácuo, obtendo-se assim 700 mg do composto do título sob a forma de um produto branco.
[0221] 1H NMR [CD3Q3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 7.41-7.20 [m, H-aromáticos benzil e fosfano], 5.19 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.39 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.52 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.41 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0222] Exemplo 10
[0223] Síntese de um complexo organometálico de ferro contendo um fosfano macromolecular: [1-({1-({1-(benziloxi)-1- oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-1-oxopropano-2-il 4- (difenilfosfmo)benzoato-k1P] (carbonilo)(iodeto)(n5-ciclopentadienilo) ferro (II)- Composto 7
[0224] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. 810 mg de [FeCp(CO)2I] foram dissolvidos em acetona anidra. De seguida juntaram-se 900 mg de ácido 4- (difenilfosfano)benzoico (BZA). A mistura foi irradiada com UV (lâmpada de 230V, 300W) durante 3 h com agitação. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução; seguidamente o solvente do filtrado foi evaporado. O composto obtido foi lavado com hexano e recristalizado com diclorometano/hexano anidros, obtendo-se o composto pretendido [FeCp(P(Ph2)(BZA))(CO)I]. 95 mg deste composto foram dissolvidos em cerca de 50 ml de THF anidro e adicionam-se 50 μl de trietilamina. A reacção prosseguiu durante 1 h. No final deste tempo foram adicionados 420 mg do polímero pretendido e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo do THF até remoção completa da água formada ao longo da reacção usando uma montagem de Dean-Stark. Finalmente o produto foi seco sob vácuo, obtendo-se assim 390 mg do composto [1-({1-({1-(benziloxi)-1-oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-1-oxopropano-2-il 4-(difenilfosfino)benzoato-k1P] (carbonilo)(iodeto)(n5-ciclopentadienilo) ferro (II) do título sob a forma de um composto sólido neutro de cor verde acastanhado.
[0225] 1H NMR [dmso-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 7.90-7.30 [m, H aromáticos fosfano + H aromáticos benzil], 5.1 [m, n5-ciclopentadienilo + -CH- cadeia principal do polilactídeo + -CH2O benzil], 4.63 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.24 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.24 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0226] O carácter monomodal da distribuição das macromoléculas, representado nas Figuras 2a a 2f, mostra uma dispersividade de 1,1 para o composto 6, de 1,2 para os compostos 2, 3 e 5, de 1,3 para o composto 4 e de 1,4 para o composto 1, o que evidencia a presença de uma única população/espécie de composto (carácter monomodal) com valores de massas moleculares muito similares (dispersividade próxima de 1).
[0227] Exemplo 11
[0228] Síntese de um fosfano macromolecular: tris( 1-{1-(1 -hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)fosfano
[0229] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Uma mistura de 1 g de (3S)-cis-3,6- dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona, 56.5 mg de dimetilaminopiridina e 30 mg de tris(hidroximetil)fosfina foi aquecida a 120 °C num banho de óleo sob agitação. Após fusão da (3S)-cis-3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona aguardaram-se 15 minutos, e no final deste tempo a reação foi terminada com a adição de um excesso de uma mistura de metanol/água. De seguida, o produto foi precipitado em cerca de 50 ml de uma mistura metanol/água. O solvente foi evaporado a vácuo e o produto obtido lavado com éter dietílico e seco a vácuo, obtendo-se assim cerca de 900 mg do composto do título sob a forma de um produto branco.
[0230] 1H NMR [CDCl3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 5.16 [m, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.58 [s, -CH2O fosfina], 4.36 [q, -CH- terminal do polilactídeo], 1.58 [m, - CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.50 [m, -CH3 terminal do polilactídeo].
[0231] Exemplo 12
[0232] Síntese de um complexo organometálico de ferro contendo um fosfano macromolecular: [tris(1-{1-(1- hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)fosfano-k1P] (carbonilo)(iodeto)(n5-ciclopentadienilo) ferro (II)- Composto 8
[0233] A síntese foi efectuada usando técnicas de Schlenk sob atmosfera inerte de azoto e os solventes foram previamente secos e destilados sob atmosfera de azoto. Dissolveram-se 40 mg de [FeCp(CO)2I] em acetona anidra. Em seguida juntaram-se 445 mg de tris(1-{1-(1- hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)fosfano preparado no exemplo 11. A mistura obtida foi irradiada por com UV (lâmpada de 230V, 300W) durante 8 horas sob agitação e atmosfera de azoto. Deixou-se repousar e filtrou-se a solução; seguidamente o solvente do filtrado foi evaporado. O composto obtido foi lavado com hexano e recristalizado com acetona/n- hexano anidros, obtendo-se assim cerca de 450 mg do composto do título sob a forma de um sólido neutro de cor verde acastanhado.
[0234] 1H NMR [CDCl3, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 5.16 [m, -CH2O- fosfina, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.63 [s, n5-ciclopentadienilo], 4.31 [m, -CH- terminal do polilactídeo], 1.57 [m, -CH3cadeia principal do polilactídeo], 1.50 [m, -CH3 terminal do polilactídeo]
[0235] Exemplo 13
[0236] Síntese alternativa de um complexo organometálico de ruténio contendo um fosfano macromolecular de fórmula (III): Triflato de [(1-({1-({1-(benziloxi)-1-oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli- (ácido láctico)} -1 -oxopropano-2-il)-4-(difenilfosfino)benzoato-k1P] ((2- benzoílopiridina)-k2N,O)(n5-ciclopentadienilo) ruténio(II) - Composto 9
[0237] 137 mg de ({1-({1-(benziloxi)-1- oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-1-oxopropano-2-il) foram dissolvidos em cerca de 50 ml de THF anidro e adicionaram-se 50 μl de trietilamina. A reacção prosseguiu durante 1h. Após este tempo foram adicionados 68 mg de triflato de [(2-benzoílopiridina) -k2N,O ][(4- (difenilofosfínobenzoato))-k1P]( n5-ciclopentadienilo) ruténio (II) e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo do THF até remoção completa da água formada ao longo da reacção usando uma montagem de Dean-Stark. O produto foi seco a vácuo, obtendo-se assim 93 mg do composto do título sob a forma de um produto sólido de cor violeta.
[0238] 1H NMR [acetona-d6, Me4Si, δ/ppm (multiplicidade, atribuição)]: 9.89 [d, Hortho piridina], 8.30 [d, Hmeta piridina], 8.05 [t, Hpara piridina], 7.95 [d, H-aromático fosfano], 7.60-7.20 [m, H- aromático fosfano + H-aromático benzil], 5.20 [m, -CH2-benzil do grupo terminal do polilactídeo, -CH- cadeia principal do polilactídeo], 4.88 [s, n5- ciclopentadienilo], 4.32 [m, -CH- terminal do polilactídeo], 1.55 [m, -CH3 cadeia principal do polilactídeo], 1.47 [m, -CH3 terminal do polilactídeo]
[0239] II - Actividade biológica
[0240] Exemplo 14
[0241] Ensaios de inibição de viabilidade celular in vitro
[0242] A título exemplificativo estudou-se a actividade citotóxica dos compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, através da determinação da concentração requerida para a inibição em 50% da viabilidade celular (IC50), parâmetro usado para avaliar a inibição da actividade in vitro, em linhas tumorais humanas para alguns compostos da presente invenção.
[0243] a) A actividade citotóxica dos compostos 5 e 6 foi avaliada em células tumorais humanas de adenocarcinoma da mama MCF-7 procedendo do seguinte modo para cada composto em ensaio:
[0244] A cultura da linha celular de carcinoma humano da mama (MCF-7; ATCC), foi efectuada em meio DMEM (Gibco) contendo GlutaMax I e foi completado com 10% de FBS e 1% de penicilina- estreptomicina e mantido a 37 °C numa atmosfera humidificada contendo 5% de CO2.
[0245] A cultura de células foi feita em frascos contendo o meio próprio à proliferação celular e que permite a adesão das células.
[0246] Quando as células atingiram a confluência necessária, foram dissociadas através da adição de uma solução de tripsina- EDTA a 0.05% (Gbico). A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio do MTT que mede a redução do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazólio (MTT) a azul de formazano pelas células viáveis. Para isso, as células foram semeadas em 200 μl de meio celular completo em placas de 96 poços. A densidade celular foi de 2 x 104 células (MCF-7) viáveis por poço.
[0247] As células ficaram a aderir durante 24 h, seguindo-se a adição das várias diluições em meio (200 μl) do composto em ensaio. O composto em ensaio foi primeiramente solubilizado em DMSO e depois no meio celular e adicionado às células em concentrações 1-100 μM. As concentrações finais de DMSO no meio foram inferiores a 0.5 %. Após as 24 h e 72 h de incubação, 37 °C/5% CO2, o meio foi substituído por 200 μl da solução de MTT (0.5 mg/ml em tampão fosfatos-PBS). Após 3-4 h de incubação, a solução de MTT foi removida e os cristais de formazano formados pelas células viáveis foram dissolvidos em DMSO (200 μl). A viabilidade celular foi avaliada medindo a absorvância a 570 nm, usando o espectrofotómetro de placas. A citotoxicidade do composto em ensaio foi quantificada calculando a concentração de droga que inibe o crescimento de 50 % das células (IC50) (GraphPad Prism software). A avaliação foi feita com, pelo menos duas experiências independentes, cada uma compreendendo seis replicados por concentração. As curvas dose-resposta de viabilidade celular, respectivamente após 24 h e 72 h de incubação, estão representadas nos gráficos das Figuras 3a e 3b. Os resultados obtidos mostram claramente que ambos os compostos 5 e 6 são citotóxicos para a linha celular MCF-7 na gama dos micromolar. Para além disso, há uma clara relação de dose- resposta.
[0248] b) A actividade citotóxica dos compostos 5 e 6 foi avaliada em células de carcinoma do ovário humanas A2780 e em células de carcinoma da mama humanas MDA-MB-231 procedendo do seguinte modo para cada composto em ensaio:
[0249] As culturas das linhas celulares de carcinoma humano da mama (MDA-MB-231; ATCC) e do ovário (A2780, ATCC), foram efectuadas em meio DMEM (Gibco) contendo GlutaMax I (MDA-MB- 231) ou RPMI (A2780) e foram completados com 10% de FBS e 1% de penicilina-estreptomicina e mantidas a 37 °C numa atmosfera humidificada contendo 5% de CO2.
[0250] A cultura de células foi feita em frascos contendo o meio próprio à proliferação celular e que permite a adesão das células.
[0251] uando as células atingiram a confluência necessária, foram dissociadas através da adição de uma solução de tripsina- EDTA a 0.05% (Gbico). A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio do MTT que mede a redução do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazólio (MTT) a azul de formazano pelas células viáveis. Para isso, as células foram semeadas em 200 μl de meio celular completo em placas de 96 poços. A densidade celular foi de 2 * 104 células (MDA-MB-231 e A2780) viáveis por poço. As células ficaram a aderir durante 24 h, seguindo- se a adição das várias diluições em meio (200 μl) do composto em ensaio. O composto em ensaio foi primeiramente solubilizado em DMSO e depois no meio celular e adicionado às células em concentrações 1-100 μM. As concentrações finais de DMSO no meio foram inferiores a 0.5 %. Após as 24 h e 72 h de incubação, 37 °C/5% CO2, o meio foi substituído por 200 μl da solução de MTT (0.5 mg/ml em tampão fosfatos-PBS). Após 3-4 h de incubação, a solução de MTT foi removida e os cristais de formazano formados pelas células viáveis foram dissolvidos em DMSO (200 μl). A viabilidade celular foi avaliada medindo a absorvância a 570 nm, usando o espectrofotómetro de placas. A citotoxicidade do composto em ensaio foi quantificada calculando a concentração de droga que inibe o crescimento de 50 % das células (IC50) (GraphPad Prism software). A avaliação foi feita com, pelo menos duas experiências independentes, cada uma compreendendo seis replicados por concentração. As curvas dose-resposta de viabilidade celular após 72 h de incubação estão representadas nos gráficos das Figuras 4a e 4b. Os resultados obtidos evidenciam que ambos os compostos 5 e 6 são citotóxicos para as linhas celulares MDA-MB-231 e A2780 na gama dos micromolar. Para além disso, há uma clara relação de dose-resposta.
[0252] c) A actividade citotóxica dos compostos 1, 2, 3 e 4 foi avaliada em células tumorais das linhas tumorais humanas do ovário A2780, da mama MCF-7, do glioma U87 e do melanoma A345 procedendo do seguinte modo para cada composto em ensaio:
[0253] As culturas das linhas celulares de carcinoma humano da mama (MCF-7; ATCC), do ovário (A2780, ATCC), do glioma (U87, ATCC) e do melanoma (A345; ATCC) foram efectuadas em meio DMEM (Gibco) contendo GlutaMax I (MCF-7; U87; A345) ou RPMI (A2780) e foram completados com 10% de FBS e 1% de penicilina- estreptomicina e mantida a 37 °C numa atmosfera humidificada contendo 5% de CO2. A cultura de células foi feita em frascos contendo o meio próprio à proliferação celular e que permite a adesão das células. Quando as células atingiram a confluência necessária, foram dissociadas através da adição de uma solução de tripsina-EDTA a 0.05% (Gbico). A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio do MTT que mede a redução do brometo de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) a azul de formazano pelas células viáveis. Para isso, as células foram semeadas em 200 μl de meio celular completo em placas de 96 poços. A densidade celular foi de 2 x 104 (MCF-7) células viáveis por poço. As células ficaram a aderir durante 24 h, seguindo-se a adição das várias diluições em meio (200 μl) do composto em ensaio. O composto em ensaio foi primeiramente solubilizado em DMSO e depois no meio celular e adicionado às células em concentrações 1-100 μM. As concentrações finais de DMSO no meio foram inferiores a 0.5 %. Após as 24 h e 72 h de incubação, 37 °C/5% CO2, o meio foi substituído por 200 μl da solução de MTT (0.5 mg/ml em tampão fosfatos - PBS). Após 3-4 h de incubação, a solução de MTT foi removida e os cristais de formazano formados pelas células viáveis foram dissolvidos em DMSO (200 μl). A viabilidade celular foi avaliada medindo a absorvância a 570 nm, usando o espectrofotómetro de placas. A citotoxicidade do composto em ensaio foi quantificada calculando a concentração de droga que inibe o crescimento de 50 % das células (IC50) (GraphPad Prism software). A avaliação foi feita com, pelo menos duas experiências independentes, cada uma compreendendo seis replicados por concentração. Os resultados obtidos após 48 h de incubação são apresentados nos gráficos das Figuras 5a a 5d, respectivamente, demonstrando que todos os compostos são citotóxicos para as quatro linhas celulares. Os compostos 3 e 4 (contendo o ligando trifenilfosfano), são os mais activos (relativamente aos compostos 1 e 2 que contêm um ligando CO). De notar os valores notáveis obtidos para a linha altamente mortífera do glioma (o valor encontrado na literatura para a cisplatina é de 130 ± 53 μM (O. Patapova, A. Haghighi, F. Bost, C. Liu, M.J. Birrer, R. Gjerset, D. Mercota, J. Biol. Chem. 1997, 272:14041-14044).
[0254] Tal como representado nas Figuras 1a a 1f a variação relativa (%) da absorvância a comprimento de onda fixo ao longo do tempo (>24 h) respectivamente para os compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 numa mistura de 5% de DMSO : 95% de meio celular mostram a estabilidade química adequada em meio aquoso dos compostos.
[0255] Os resultados encontram-se entre os valores mais baixos de citotoxicidade para compostos com estrutura do tipo “banco de piano” (e.g. P. C. A. Bruijnincx, P. J. Sadler, In: in R. Van Eldik, C. D. Hubbard (Eds), Advances in Inorganic Chemistry, 61, Academic Press, London, 2009, pp. 1-61) e exibem actividade numa gama de concentrações micromolar, sendo, na maioria dos casos melhores que a do composto de referência cisplatina tal como se pode ver na Tabela 1 seguinte. Na Tabela 1 apresentam-se os valores de IC50, a concentração requerida para a inibição da viabilidade celular em 50% em células MCF-7, A2780 e MDA-MB-231, correspondentes a dois novos compostos, compostos 5 e 6, cujas curvas dose- resposta de viabilidade celular estão representadas nas Figuras 3b), 4a) e 4b).
[0256] TABELA 1
[0257] Na tabela 2, que se segue, apresentam-se os valores de IC50, em células MCF-7, correspondentes aos compostos 5 e 6, cujas curvas dose-resposta de viabilidade celular estão representadas na Figura 3a).
[0258] TABELA 2
[0259] Uma vez atingido o tecido tumoral e por efeito de permeabilidade e retenção melhorado (EPR) os compostos poderão acumular-se aí, aumentando a eficiência do fármaco e permitindo por isso diminuir o número de doses de tratamento e o espaçamento temporal, o que representa uma vantagem de grande importância em quimioterapia.
[0260] Os estudos de distribuição celular destes compostos em células tumorais mostram que os mesmos se encontram maioritariamente localizados no citoesqueleto, núcleo e/ou citoplasma destas células, indicando que os mesmos se acumulam no interior da célula, o que abre boas perspectivas para o seu uso em terapia dirigida, nomeadamente a alvos intracelulares. No gráfico da Figura 6 mostra-se a distribuição celular dos compostos 5 e 6 em células tumorais humanas da mama MCF-7 após 24 h de incubação estando as diferenças observadas relacionadas com a molécula de interesse biológico (-OH em composto5 vs. açúcar em composto 6) usada em cada um dos diferentes compostos.
[0261] Pode concluir-se pela evidência que os fármacos de acordo com a presente invenção que incluem moléculas reconhecidas pelo alvo tumoral chegam às células tumorais com elevada precisão. A eficiência de estes fármacos é acrescida também de o produto remanescente da biodegradação do polímero, que contém a unidade organometálica, apresenta igualmente citotoxicidade para as células tumorais. Esta característica dos compostos da presente invenção pode ser também a chave para ultrapassar os terríveis efeitos seundários da quimioterapia, causados pelos fármacos actualmente em uso.
[0262] A capacidade de actuação ao nível das metástases é de extrema importância, uma vez que a grande maioria das mortes causadas por cancro é devida às metástases e não ao tumor primário. É previsível que os compostos de acordo com a presente invenção apresentem também propriedades favoráveis no combate a metástases, para além da actuação a nível do tumor primário, tendo em consideração, em primeiro lugar, os excelentes resultados obtidos in vitro em linhas celulares altamente metastáticas, como as MDA-MB-231 e em segundo lugar, os resultados dos estudos in vivo em ratinhos nude usando compostos de baixo peso molecular (ou seja que não incluem polímeros na sua estrutura) por nós já sintetizados. Os resultados obtidos em ratinhos nude N:NIH(S)II-nu/nu, aos quais foi induzido um tumor (MDA-MB-231) na glândula mamária, mostraram que a injecção de 2.5 mg/kg por dia da droga em estudo, durante 10 dias, induz uma supressão tumoral em cerca de 50 % relativamente aos ratinhos controlo. O resultado mais importante é a ausência de metástases nos principais órgãos (pulmão, rins, fígado, coração) após o tratamento, enquanto que todos os ratinhos controlo apresentaram metástases. Estes resultados sugerem que esta droga pode actuar não só sobre o tumor primário, mas também pela inibição do comportamento metastático, provavelmente interferindo com a angiogénese tumoral.
[0263] Para além disso, os compostos da presente invenção provocam morte celular por apoptose, que é um mecanismo de morte celular controlada que evita a lise da célula afectada para o meio circundante, aparentemente por via mitocondrial, como comprovado por ensaios de apoptose e microscopia electrónica de varrimento como a seguir se descreve.
[0264] Exemplo 15
[0265] Ensaios de apoptose
[0266] Usou-se um kit para detecção de processos apoptóticos, o Human Apoptosis Array, que proporciona um método rápido e sensível para detectar simultaneamente os níveis de expressão relativos de 35 proteínas relacionadas com o processo de apoptose (as células-controlo indicam um nível de expressão de 100%) para ensaiar a apoptose induzida pelos compostos 5 e 6 em células humanas de cancro da mama MCF-7, comparando com células não tratadas, procedendo de acordo com as instruções do fabricante.
[0267] Após incubação de 24 h com os compostos 5 e 6 verificou-se uma diminuição da expressão das proteínas catalase e SMAC diablo em estudo sugerindo que o processo de apoptose é induzido através da via intrínseca-mitocondrial. A via intrínseca é ativada por stress intracelular ou extracelular. Os sinais que são transduzidos em resposta a estes estímulos convergem principalmente para a mitocôndria. Este organelo integra os estímulos de morte celular, induzindo a permeabilização mitocondrial e consequente libertação de moléculas pró-apoptóticas nela presentes. Estes resultados sugerem também que os complexos parecem induzir níveis elevados de stress oxidativo nas células tumorais. Os resultados obtidos são apresentados no gráfico da Figura 7.
[0268] Exemplo 16
[0269] Determinação do mecanismo de morte celular causado pelos compostos 5 e 6
[0270] O tipo de mecanismo de morte celular induzido pelos compostos 5 e 6 nas células tumorais MCF-7 após 48 h de incubação a uma concentração de 10 μM foi determinada usando o ensaio de citometria Anexina V/ Iodeto de Propídeo (PI). Este ensaio é comummente usado para determinar as células viáveis, apoptóticas ou necróticas de acordo com as diferenças na integridade e permeabilidade da membrana plasmática. No geral, o ensaio de Anexina V/PI é usado para estudar o mecanismo de morte celular (Rieger et al. 2011). Os resultados mostraram que a incubação dos compostos 5 e 6 levaram a um aumento da percentagem de células coradas com Anexina V (Figura 8) comparativamente com as células controle. A Anexina V é um marcador de apoptose em fase inicial. Isto indica que no presente caso os compostos provocam apoptose. Há também um aumento das células duplamente coradas sugerindo também a presença de apoptose tardia. A cisplatina foi usada como um controlo positivo, uma vez que se sabe que induz apoptose.
[0271] Exemplo 17
[0272] Efeito dos compostos 5 e 6 no citoesqueleto
[0273] De acordo com os resultados prévios que sugeriam que ambos os compostos 5 e 6 interagem com o citoesqueleto (Figura 9), um ensaio baseado numa técnica de imunofluorescência foi realizado usando as células tumorais MCF-7. Neste ensaio de imunofluorescência usou-se a faloidina Alexa Fluor 488®, que é uma sonda de actina filamentosa (F-actina) com elevada afinidade conjugada ao corante verde-fluorescente Alexa Fluor® 488. Tal como representado na Figura 9, por forma a obter-se uma coloração do núcleo, usou-se o DAPI (azul), podendo- se ver que as células controlo mantém a integridade dos filamentos de F- actina assim como uma clara delimitação das células. Pelo contrário, as células incubadas com os compostos 5 e 6 apresentam um citoesqueleto que perdeu a sua organização. Para além disso, pode verificar-se ainda o aparecimento de estruturas em forma de ponto dentro do núcleo das células tratadas com ambos os compostos.
Claims (5)
1. COMPLEXOS MACROMOLECULARES DE METAIS DE TRANSIÇÃO, caracterizados por serem: hexafluorofosfato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis{metileno}bis(2-{2-(2-hidroxipropanoiloxi poli(ácido láctico)- il}propanoato)-k2N,N’)(carbonilo)(n5-ciclopentadienilo)rutênio(II); hexafluorofosfato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'- bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis( 1 -oxopropano-2,1-di- il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1 -oxopropano-2,1 -di- il)diantraceno-9-carboxilato)-k2N,N’](carbonilo)(n5- ciclopentadienilo)rutênio(II); triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina- 4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato)- k2N,N’](trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo)rutênio(II); triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina- 4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato)- k2N,N’](trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo)rutênio(II); triflato de (2,2'-bipiridina-4,4'-di- ilbis{metileno}bis(2-{2-(2-hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)- il}propanoato)-k2N,N’)(trifenilfosfano)(n5-ciclopentadienilo)rutênio(II); triflato de [(1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina- 4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6- tetrahidroxioxano-2-carboxilato)-k N,N‘] (trifenilfosfano)(n5- ciclopentadienilo)rutênio(II); [1-({1-({1-(benziloxi)-1-oxopropano-2- il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico))}-1-oxopropano-2-il 4- (difenilfosfino)benzoato-k1P] (carbonilo)(iodeto)(n5-ciclopentadienilo)ferro (II); [tris( 1-{1-(1 -hidroxipropanoiloxi)poli(ácido láctico)-il}propanoato)fosfano-k1P] (carbonilo)(iodeto)(n5-ciclopentadienilo) ferro (II); ou triflato de [(1-({1-({1-(benziloxi)-1- oxopropano-2-il}oxi)-1-(poli-(ácido láctico)}-1-oxopropano-2-il)-4- (difenilfosflno)benzoato-k1P] ((2-benzoílopiridina)-k2N,O)(n5- ciclopentadienilo) rutênio(II) e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
2. COMPLEXOS MACROMOLECULARES DE METAIS DE TRANSIÇÃO compreendendo macroligandos bidentados, caracterizados por serem: 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)diantraceno-9-carboxilato; 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-di-ilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1- oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)-il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano- 2,1-di-il)dinaftaleno-2-carboxilato; ou 1,1'-{1,1'-(1,1'-{2,2'-bipiridina-4,4'-diilbis(metileno)}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il))bis(poli(ácido láctico)- il))}bis(oxi)bis(1-oxopropano-2,1-di-il)di(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6- tetrahidroxioxano-2-carboxilato.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAMENTO DO CÂNCER, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um complexo organometálico macromolecular de metal de transição ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, e compreender adicionalmente veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um complexo organometálico macromolecular de metal de transição ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, em combinação com outros ingredientes ativos.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por ser para uso na terapia e/ou prevenção do câncer, como agente antitumoral em tumores sólidos, tumores líquidos e/ou metástases e/ou como agente radiossensibilizador e pela referida composição ser para administração por via tópica, intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT108082A PT108082B (pt) | 2014-12-06 | 2014-12-06 | Complexos macromoleculares de metais de transição para o tratamento do cancro e seu processo de preparação |
| PT108082 | 2014-12-06 | ||
| PCT/IB2015/002312 WO2016087932A2 (en) | 2014-12-06 | 2015-12-07 | Macromolecular transition metal complexes for treatment of cancer and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112017012022A2 BR112017012022A2 (pt) | 2018-01-16 |
| BR112017012022B1 true BR112017012022B1 (pt) | 2023-11-21 |
Family
ID=55071071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112017012022-4A BR112017012022B1 (pt) | 2014-12-06 | 2015-12-07 | Complexos acromoleculares de metais de transição para o tratamento do cancro e seu processo de preparação |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11168179B2 (pt) |
| EP (1) | EP3227307B1 (pt) |
| JP (1) | JP6726678B2 (pt) |
| CN (1) | CN107466297B (pt) |
| BR (1) | BR112017012022B1 (pt) |
| CA (1) | CA2970026C (pt) |
| EA (1) | EA038640B1 (pt) |
| PT (1) | PT108082B (pt) |
| WO (1) | WO2016087932A2 (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105377862B (zh) | 2013-03-15 | 2019-09-13 | 希瑞·安·麦克法兰 | 用作光动力化合物的金属基配合物及其用途 |
| GB202003320D0 (en) * | 2020-03-06 | 2020-04-22 | Univ Aston | Antibiotics |
| WO2023161781A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Faculdade De Ciências Da Universidade De Lisboa | Use of an organometallic ruthenium compound for the prevention and/or treatment of diseases and/or conditions related to cancer in an individual |
| WO2023199134A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Faculdade De Ciências Da Universidade De Lisboa | Organometallic complex, controlled-release multi-functional drug, pharmaceutical composition, processes for the preparation thereof and their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007128158A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Transition metal complexes for inhibiting resistance in the treatment of cancer and metastasis |
-
2014
- 2014-12-06 PT PT108082A patent/PT108082B/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-12-07 CA CA2970026A patent/CA2970026C/en active Active
- 2015-12-07 US US15/533,289 patent/US11168179B2/en active Active
- 2015-12-07 BR BR112017012022-4A patent/BR112017012022B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-07 EP EP15820592.2A patent/EP3227307B1/en active Active
- 2015-12-07 EA EA201700286A patent/EA038640B1/ru unknown
- 2015-12-07 CN CN201580075620.4A patent/CN107466297B/zh active Active
- 2015-12-07 JP JP2017548356A patent/JP6726678B2/ja active Active
- 2015-12-07 WO PCT/IB2015/002312 patent/WO2016087932A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2970026A1 (en) | 2016-06-09 |
| PT108082B (pt) | 2020-12-15 |
| BR112017012022A2 (pt) | 2018-01-16 |
| EP3227307B1 (en) | 2020-10-21 |
| CN107466297A (zh) | 2017-12-12 |
| US11168179B2 (en) | 2021-11-09 |
| WO2016087932A3 (en) | 2016-08-18 |
| JP6726678B2 (ja) | 2020-07-22 |
| PT108082A (pt) | 2016-06-06 |
| JP2018501306A (ja) | 2018-01-18 |
| EA201700286A1 (ru) | 2018-03-30 |
| WO2016087932A2 (en) | 2016-06-09 |
| US20180009940A1 (en) | 2018-01-11 |
| CA2970026C (en) | 2023-06-13 |
| CN107466297B (zh) | 2020-10-30 |
| EA038640B1 (ru) | 2021-09-28 |
| EP3227307A2 (en) | 2017-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Subarkhan et al. | Novel tetranuclear ruthenium (II) arene complexes showing potent cytotoxic and antimetastatic activity as well as low toxicity in vivo | |
| Li et al. | Half-sandwich iridium and ruthenium complexes: effective tracking in cells and anticancer studies | |
| Wang et al. | Mitochondria-targeted platinum (II) complexes induce apoptosis-dependent autophagic cell death mediated by ER-stress in A549 cancer cells | |
| Babak et al. | Rollover cyclometalated bipyridine platinum complexes as potent anticancer agents: impact of the ancillary ligands on the mode of action | |
| Pérez et al. | New acridine thiourea gold (I) anticancer agents: Targeting the nucleus and inhibiting vasculogenic mimicry | |
| Ruiz et al. | New palladium (II) and platinum (II) complexes with the model nucleobase 1-methylcytosine: antitumor activity and interactions with DNA | |
| Wang et al. | Chirality in metal-based anticancer agents | |
| BR112017012022B1 (pt) | Complexos acromoleculares de metais de transição para o tratamento do cancro e seu processo de preparação | |
| Vajpayee et al. | Self-assembly of cationic, hetero-or homonuclear ruthenium (II) macrocyclic rectangles and their photophysical, electrochemical, and biological studies | |
| Panchangam et al. | Antitumor effects of Ir (III)-2 H-indazole complexes for triple negative breast cancer | |
| Chen et al. | A lysosome-targeted ruthenium (II) polypyridyl complex as photodynamic anticancer agent | |
| Zhao et al. | Novel binuclear and trinuclear metal (II) complexes: DNA interactions and in vitro anticancer activity through apoptosis | |
| Govindarajan et al. | One-pot reaction of amide functionalized Re (I) based dinuclear metallacycles: Synthesis, characterization and evaluation for anticancer potential | |
| Zhang et al. | DNA binding and evaluation of anticancer activity in vitro and in vivo of iridium (III) polypyridyl complexes | |
| Cerrada et al. | Gold and platinum alkynyl complexes for biomedical applications | |
| Lakouraj et al. | Novel anticancer and antibacterial organometallic polymer based on ferrocene as a building block and xanthone bioactive scaffolds: Synthesis, characterization, and biological study | |
| AU2003251159B2 (en) | Ruthenium anticancer complexes | |
| Mitchell et al. | Triarylphosphine-coordinated bipyridyl Ru (II) complexes induce mitochondrial dysfunction | |
| Liu et al. | Improving the anticancer activity of platinum (iv) prodrugs using a dual-targeting strategy with a dichloroacetate axial ligand | |
| JP2004502696A (ja) | 癌治療用のルテニウム（ｉｉ）化合物 | |
| ES2845653T3 (es) | Complejos macromoleculares de metales de transición para el tratamiento del cáncer y procedimiento para su preparación | |
| Das et al. | Synthesis of Ru (II) cyclometallated complexes via C (aryl)–S bond activation: X-ray structure, DNA/BSA protein binding and antiproliferative activity | |
| Abd-Elzaher et al. | Synthesis, Characterization and Anticancer Activity of La (III), Ce (III), Pr (III) and Gd (III) Complexes of 1, 1-Bis (Z)-N-ethyldiene-5-Methylthiazol-2-Amine Ferrocene | |
| Kim et al. | Coordination-driven self-assembly and anticancer studies of thiophene-derived donor and arene ruthenium acceptors | |
| Yang et al. | Fortuitous synthesis of unsaturated half-sandwich Ruthenium (II) complexes via solvent-involved rearrangement and their biological evaluation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/12/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |