CN102711776A - 用于与放射疗法组合治疗癌症的颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物的颗粒，其中金属氧化物选自二氧化钛、氧化锌、氧化铈和其两种或更多种的混合物。本发明还提供了包含该颗粒的药物组合物，并涉及所述颗粒和组合物在治疗和诊断癌症中的用途。

Description

用于与放射疗法组合治疗癌症的颗粒
发明领域
本发明涉及包括掺杂金属氧化物的颗粒，该颗粒在被X-射线，例如用作放射疗法治疗的一部分的X-射线激发时产生自由基。本发明还涉及包含该颗粒的组合物，并涉及该颗粒和组合物在治疗和诊断癌症中的用途。
发明背景
通常使用光动力疗法(PDT)来治疗某些类型的癌症。PDT包括将光敏剂注射到患者的血流中。该药物被遍布全身的细胞吸收，但由于肿瘤脉管系统的异常或缺陷，其通常聚集在肿瘤中。其还被癌细胞快速吸收，癌细胞往往比健康细胞的生长和分裂快得多，且因此具有更高的代谢活性。
在注射后约24至72小时，当大多数药物已离开正常细胞但仍留在肿瘤中时，只有肿瘤暴露于特定频率的光，例如UV光或激光。已聚集在肿瘤中的光敏剂通过暴露于该光而被激发并与在组织中与附近的氧或水分子反应以产生活性氧簇(ROS)例如单态氧(平均寿命为3.7ms且扩散距离为82nm)、超氧化物自由基(平均寿命为50ms且扩散距离为320nm)或羟自由基(平均寿命为10-7s且扩散距离为4.5nm)。所产生的ROS超过了附近细胞的抗氧化防御能力，从而致使破坏肿瘤中的癌细胞。
ROS的短的寿命和扩散距离促使癌细胞受到破坏而很少或没有对附近健康细胞造成损伤。除了直接杀死癌细胞，PDT还表现出通过损坏肿瘤中的血管从而剥夺其营养成分而使收缩或破坏肿瘤。进一步的好处是PDT还可激活患者的免疫系统以攻击肿瘤细胞。
已知二氧化钛经暴露于UV光而产生ROS。实际上，已研究了二氧化钛对UV辐射后的培养的人腺癌细胞的作用(Xu等人，SupramolecularScience，5(1998)，449-451)。在该研究中，透射电子显微镜(TEM)显示了由氧化应激引起的对细胞的细胞膜和内膜系统的破坏。认为二氧化钛颗粒产生氧化细胞的膜脂以产生过氧化剂的羟自由基，然后引发一系列的过氧化链式反应。氧化应激的恶性肿瘤细胞演变到导致其破坏的坏死状态。
用于PDT的二氧化钛和许多光敏剂被不能深度穿透人体的特定波长的光激发。因此，PDT已局限于治疗体表癌症，例如皮肤癌。
但是可使用放射疗法治疗身体其他部位的癌症，这包括使用电离辐射，例如X-射线。然而，某些类型的癌症例如肾细胞癌是抗辐射的，因为所需要的破坏癌症的辐射剂量太高以致于在临床实践中是不安全的。较高剂量的辐射还与致癌风险增加有关。因此需要将增强或改进现有放射疗法治疗的药物。
国际专利申请号PCT/FR2005/001145(WO 2005/120590)描述了可被X-射线活化的复合或聚集颗粒。这些颗粒由被布置以彼此接近的两种不同的无机化合物组成。第一种无机化合物能够吸收X-射线，然后发射UV-可见光。第二种无机化合物可吸收UV-可见光，然后经接触水或氧产生自由基。化合物的这种布置允许通过逐步激发的方法使用X-射线产生ROS。然而，存在与每个激发步骤有关的能量损失，以致于每单位剂量X-射线产生的ROS量是相对低的。
发明概述
本发明人已发现，通过用稀土元素掺杂二氧化钛、氧化锌或氧化铈，所得的掺杂金属氧化物自身可直接被X-射线激发以产生每单位剂量的X-射线大量的自由基，特别是活性氧簇(ROS)。通过X-射线激发定位在癌症部位的颗粒来治疗癌症是侵入性最小的方法且将能够使用现有的临床设施。
ROS可与生物分子反应，改变蛋白质的结构和功能，并通过破坏碱基和产生单链断裂造成对细胞DNA的氧化损伤。另外，已知氧化剂作用于线粒体来引发凋亡的启动。因此，可使用肿瘤部位的ROS的产生和控制来杀死恶性肿瘤细胞。
因此，本发明提供了包含掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物的颗粒，其中金属氧化物选自二氧化钛、氧化锌、氧化铈及其两种或更多种的混合物。在一个优选的方面，本发明涉及包含掺杂有选自La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的至少两种不同的稀土元素的金属氧化物的颗粒，其中所述金属氧化物是二氧化钛。
一般来讲，本发明涉及多种这类颗粒，其用途和方法。
难以以适合有效治疗癌症的尺寸制备具有核-壳结构的复合颗粒或包含纳米颗粒的聚集体的颗粒。由于可能存在于每种材料组分中的空隙、杂质和缺陷，这些颗粒产生ROS方面不是那么有效。本发明提供了由经仅直接暴露于X-射线时产生ROS的单一活性材料(例如，掺杂金属氧化物)制成的颗粒。可通过选择待被特定的X-射线源激发的一种或多种合适的稀土元素掺杂剂调节活性材料，例如存在于单相颗粒中的活性材料。包含该材料的颗粒可易于以有效治疗癌症的尺寸制备。
在本发明中，直接由掺杂有至少一种稀土元素的二氧化钛、氧化锌或氧化铈的X-射线辐射产生ROS。经暴露于X-射线发射UV-可见光的其他无机化合物的存在对于产生ROS不是必不可少的。
通常，本发明的颗粒不包含或包括吸收X-射线并发射UV-可见光的其他无机化合物，例如Y2O3、(Y,Gd)2O3、CaWO4、GdO2S、LaOBr、YTaO3、BaFCl、Gd2O2S、Gd3Ga5O12、Rb3Lu(PO4)2、HfGeO4和Cs3Lu(PO4)2中的一种或多种，这些化合物中的每一种可任选地掺杂稀土元素。
一般地，本发明提供了主要由以下组成的颗粒：(i)掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物，其中金属氧化物选自二氧化钛、氧化锌、氧化铈和其两种或更多种的混合物；和任选地(ii)涂层、接头基团、靶向部分、光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂中的一种或多种。
优选本发明的颗粒不是复合颗粒或纳米颗粒的聚集体，特别是包含Y2O3、(Y，Gd)2O3、CaWO4、GdO2S、LaOBr、YTaO3、BaFCl、Gd2O2S、Gd3Ga5O12、Rb3Lu(PO4)2、HfGeO4和Cs3Lu(PO4)2的一种或多种(其每一种可任选地掺杂稀土元素)，或通常吸收X-射线并发射UV-可见光的无机化合物的复合颗粒或纳米颗粒聚集体。
在本发明的另一方面，本发明的颗粒用于通过疗法治疗人体或动物体，优选在与X-射线辐射组合使用时。通常，所述疗法是X-射线放射疗法。本发明提供了用于癌症治疗的颗粒。在优选的方面，本发明涉及与X-射线辐射组合用于癌症治疗的颗粒，其中所述颗粒包含金属氧化物，所述金属氧化物是二氧化钛并掺杂有至少一种稀土元素。优选地，所述颗粒包含由金属氧化物组成的核。
本发明还涉及所述颗粒在生产与X-射线辐射组合使用(例如当与X-射线放射疗法组合使用时)治疗癌症的药剂中的用途。
本发明还提供了包含(i)多种本发明的颗粒和任选地(ii)一种或多种药学可接受的成分的药物组合物。在本发明的其他方面，所述药物组合物用于通过疗法治疗人体或动物体，优选在与X-射线辐射组合使用时。通常，所述疗法是X-射线放射疗法。本发明提供了用于治疗癌症的药物组合物。
本发明还涉及所述药物组合物在生产与X-射线辐射组合治疗癌症的药剂中的用途(例如当与X-射线放射疗法组合使用时)。
本发明的另一方面是包括(a)多种本发明的颗粒和(b)放射致敏剂的组合。
本发明还提供了包含(a)多种本发明的颗粒和(b)放射致敏剂的产品，作为以当与X-射线辐射组合使用时在癌症治疗中同时、共时、隔开或顺序使用的组合制剂。
本发明的其他方面涉及治疗癌症的方法，该方法包括对受治疗者施用本发明的颗粒或药物组合物，和将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织。
本发明还提供了体外破坏癌细胞的方法，该方法包括向包含癌细胞的细胞培养物、培养基或溶液中加入本文所述的颗粒或药物组合物，然后将X-射线辐射定位到癌细胞。
如以上解释的，本发明的颗粒聚集在肿瘤组织中或癌细胞中。由于重稀土元素的存在，可使用X-射线对定位在肿瘤或癌细胞中的本发明的颗粒的存在成像。这可实现对患者体内的肿瘤或癌细胞的存在的诊断，并实现肿瘤或癌细胞的治疗被监测。
本发明的其他方面涉及用在对人体或动物体实施的诊断方法中的本发明的颗粒或药物组合物。本发明还涉及本发明的颗粒或药物组合物在诊断癌症存在或不存在中的用途。
本发明还提供了诊断癌症存在或不存在的方法，该方法包括对受治疗者施用本发明的颗粒或药物组合物，然后检测被怀疑患癌的位置或部位存在或不存在所述颗粒或药物组合物。
本发明还提供了制备本发明的颗粒的方法，该方法包含在400℃或更高的温度下加热颗粒的步骤，其中所述颗粒包含掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物，其中金属氧化物选自二氧化钛、氧化锌、氧化铈和其两种或更多种的混合物。在优选的方面，金属氧化物是二氧化钛。
附图简述
图1是钆的以MeV计的入射光子能量(x-轴上所示)对以cm2/g计的质量衰减系数(μ/ρ)(y-轴上所示)的图(选自物理学文献数据库，美国国家标准与技术研究院)。该图示出了钆吸收特定的入射光子能量的X-射线的强烈程度。
图2示出了根据本发明的掺杂有钆的二氧化钛颗粒的以重量计的粒度分布。
图3是示出了与市售二氧化钛光催化剂P25(Degussa)相比，多种稀土元素掺杂的二氧化钛颗粒的光敏性的直方图。
图4是示出了钆掺杂的二氧化钛颗粒和铒掺杂的二氧化钛颗粒在该颗粒已在多种温度下煅烧之后的光敏性。已测量了相对市售二氧化钛光催化剂P25(Degussa)的光敏性的直方图。
图5是一系列的幻灯片，示出了某些横纹肌肉瘤细胞在与钆掺杂的二氧化钛颗粒孵育之后的图像。幻灯片(A)示出了用4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色的细胞的蓝色荧光信号。幻灯片(B)示出了来自与已进入细胞的钆掺杂的二氧化钛颗粒的二氧化硅涂层结合的FITC标记的绿色荧光信号。幻灯片(C)是细胞的亮视野图像。幻灯片(D)是复合图像，其示出了细胞核与掺杂二氧化钛颗粒的位置。
图6是示出了横纹肌肉瘤细胞(RH30，骨癌来源的细胞系)在它们与掺杂有不同量的钆的二氧化钛颗粒一起孵育，然后被X-射线辐照之后的细胞死亡量的直方图。
图7是示出了先与掺杂有钆的二氧化钛颗粒一起孵育，然后暴露于不同剂量的X-射线的横纹肌肉瘤细胞的细胞死亡量的直方图。
图8是示出了RH30(骨癌来源的细胞系)在它们与掺杂有不同量的钆、铒和铕的二氧化钛颗粒一起孵育，然后被X-射线辐射之后的细胞死亡量的直方图。
图9是示出了先与掺杂有钆、铒和铕的二氧化钛颗粒一起孵育，然后暴露于不同剂量的X-射线的横纹肌肉瘤细胞的细胞死亡量的直方图。
图10是一系列的幻灯片，示出了某些A549细胞在它们与具有30nm的尺寸的二氧化钛颗粒孵育之后的图像。幻灯片(A)示出了用4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色的细胞的蓝色荧光信号。幻灯片(B)示出了来自与已进入细胞的钆掺杂的二氧化钛颗粒的二氧化硅涂层结合的FITC标记的绿色荧光信号。幻灯片(C)是细胞的亮视野图像。幻灯片(D)复合图像并示出了位于A549细胞的细胞核附近的颗粒。
图11是一系列的幻灯片，其示出了球状体细胞。在A1中，球状体细胞已与掺杂有5mol％Gd、1mol％Eu、1mol％Er的二氧化钛颗粒孵育(A2是A1中所示细胞的放大图像)，但未暴露于X-射线辐射。在B1中，球状体细胞未与二氧化钛颗粒孵育，但已被X-射线辐照(B2是B1中所示细胞的放大图像)。在C1中，球状体细胞已与二氧化钛颗粒孵育且已被X-射线辐照(C2是C1中所示细胞的放大图像)。
发明详述
可通过使用穿透力更强的能量源例如X-射线来引发光催化反应，例如通过激发二氧化钛，克服与使用UV光有关的局限性。当X-射线撞击材料的原子时，电磁辐射的振荡场与结合在原子中的电子反应。辐射将被这些电子分散或被吸收并激发电子。如以下等式提供的，具有初始强度I0的窄平行单色X-射线束穿过厚度为“t”的样品时，将被降低至强度I：
I＝I0e-(μ/ρ)ρt
其中μ/ρ是质量衰减系数，其取决于原子的类型和材料的密度ρ。
在特定能量下，材料的吸收明显增加且升高至吸收限。每一种该限值发生在入射光子的能量仅足够引起将吸收性原子的芯电子激发至连续态，即以产生光电子。用于实施常规放射疗法的装置中的X-射线源的能量通常为0.08至0.09MeV。该能量范围的X-射线的光电子被稀土元素吸收并呈现出吸收限(参见，例如图1的稀土元素钆)。例如，用高吸收横截面的材料例如钆掺杂金属氧化物例如二氧化钛将使能量吸收最大化。
本发明提供了一种或多种颗粒，通常是各自包含掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物的多种颗粒，其中金属氧化物选自二氧化钛(TiO2；也称为二氧化钛(titania))、氧化锌(ZnO)、氧化铈(CeO2；也称为铈土)和其两种或更多种的混合物。
通常，每种颗粒包含掺杂有至少一种稀土元素的单一金属氧化物，其中金属氧化物选自二氧化钛、氧化锌和氧化铈。
在一个实施方式中，金属氧化物掺杂有至少两种不同的稀土元素。优选地，金属氧化物掺杂有至少三种不同的稀土元素。
在国际专利申请号PCT/GB99/01685(WO 99/60994)和PCT/GB00/04587(WO 01/40114)，和在US 2009/0110929中已描述了制备掺杂的二氧化钛颗粒和掺杂的氧化锌颗粒的方法。在国际专利申请号PCT/GB02/05013(WO 03/040270)中已描述了制备掺杂的二氧化铈颗粒的方法。
通常，例如，使用标准方法例如通过一种上述方法制备掺杂的金属氧化物的颗粒，然后对其进行加热步骤。优选通过在400℃或更高的温度下加热颗粒(即，前体颗粒)来制备本发明的颗粒，其中所述颗粒(即，前体颗粒)包含掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物，其中金属氧化物选自二氧化钛、氧化锌、氧化铈和其两种或更多种的混合物。在优选的方面，金属氧化物是二氧化钛。更优选地，通过在500℃或更高，特别是650℃或更高，尤其是至少700℃的温度下加热来制备颗粒。持续加热颗粒至少2小时，更优选至少3小时。
在某些情况下，小量的稀土元素掺杂剂可存在于金属氧化物的表面，但大多数的掺杂剂将存在于金属氧化物的主体或主晶格中。
通常，可用至少一种稀土元素置换掺杂或空隙掺杂金属氧化物的主晶格。优选地，用至少一种稀土元素置换掺杂金属氧化物。
优选金属氧化物是二氧化钛。二氧化钛可以是任何形式，例如锐钛矿、金红石或板钛矿形式。更优选二氧化钛是锐钛矿形式。有利地，锐钛矿形式的二氧化钛比其他形式的二氧化钛具有更高的固有光敏性。
在一个实施方式中，以重量计至少80％的二氧化钛是锐钛矿形式。优选以重量计至少85％，特别地以重量计至少90％的二氧化钛是锐钛矿形式。更优选以重量计至少95％，尤其是以重量计至少99％的二氧化钛是锐钛矿形式。
在本发明背景下述及“两种或更多种(金属氧化物)的混合物”是指二氧化钛和氧化锌的混合物；二氧化钛和氧化铈的混合物；氧化锌和氧化铈的混合物；或二氧化钛、氧化锌和氧化铈的混合物；其中至少一种金属氧化物，但优选每一种金属氧化物掺杂有至少一种稀土元素。
如本文所用的术语“稀土元素”指选自化学元素周期表的镧系元素，即La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。钷(Pm)的所有同位素都是放射性的。因此优选金属氧化物掺杂有选自La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的至少一种稀土元素。稀土金属通常以阳离子形式作为金属氧化物主晶格中的掺杂剂存在。当金属氧化物是氧化铈时，则优选氧化铈掺杂有除铈以外的至少一种稀土元素。
一种或多种稀土元素在二氧化钛、氧化锌或氧化铈的主晶格中作为掺杂剂的存在允许这些金属氧化物被X-射线激发以产生自由基，例如在治疗人体或动物体中具有用途的活性氧簇(ROS)。除了其他因素以外，掺杂金属氧化物产生的ROS的量将取决于稀土元素掺杂剂的性质和用作治疗的一部分的X-射线的能量。因此，应选择当特定波长(即，能量)的X-射线用作治疗的一部分时产生适量ROS的金属氧化物和稀土元素。这可通过选择强烈吸收落入入射X-射线的能量范围的能量下的X-射线的稀土元素作为掺杂剂来实现。
实际上，无论是用于放射疗法或用于诊断成像(例如，射线照相)，为医疗用途常规用来产生X-射线的装置往往产生具有特定范围的能量的X-射线。通常，放射疗法中使用的X-射线的能量往往高于用于诊断成像的那些X-射线的能量。
通常，金属氧化物掺杂有选自La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的至少两种不同的稀土元素。更优选地，金属氧化物掺杂有选自La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的至少三种不同的稀土元素。
在一个实施方式中，金属氧化物掺杂有钆(Gd)。优选地，金属氧化物掺杂有钆和铕(Eu)、铒(Er)或钕(Nd)中的一种或多种。因此，可优选金属氧化物掺杂有Gd和Eu；Gd和Er；Gd和Nd；Gd、Eu和Er；Gd、Eu和Nd；Gd、Er和Nd；或Gd、Eu、Er和Nd。更优选地，金属氧化物掺杂有钆、铕和铒。
在另一个实施方式中，金属氧化物掺杂有铕。优选地，金属氧化物掺杂有铕和钆、铒或钕中的一种或多种。因此，可优选金属氧化物掺杂有Eu和Er；Eu和Nd；或Eu、Er和Nd。
在其他实施方式中，金属氧化物掺杂有铒。优选地，金属氧化物掺杂有铒，和钆、铕或钕中的一种或多种。因此，可优选金属氧化物掺杂有Eu和Er；或Er和Nd。
在另一个实施方式中，金属氧化物掺杂有钕。优选地，金属氧化物掺杂有钕，和钆、铕或铒中的一种或多种。
通常，金属氧化物掺杂有总量从0.1至25mol％(例如7.5至25mol％)、优选1至20mol％、更优选2.5至15mol％、尤其是5至13.5mol％、且甚至更优选的是7.5至12.5mol％的一种或多种稀土元素。
在一个实施方式中，金属氧化物掺杂有钆和至少一种其他稀土金属，其中金属氧化物掺杂有1至12.5mol％，优选从5至10mol％的量的钆。
在一个实施方式中，金属氧化物掺杂有(i)以重量计从3.5至12.5％的量的钆；(ii)以重量计从0.5至1.5％的量的铕；和(iii)以重量计从0.5至1.5％的量的铒。更优选地，金属氧化物掺杂有(i)以重量计从5至10％的量的钆；(ii)以重量计从0.75至1.25％的量的铕(例如以重量计约1％)；和(iii)以重量计从0.75至1.25％的量的铒(例如以重量计约1％)。
在另一个实施方式中，金属氧化物掺杂有(i)从3.5至12.5mol％的量的钆；(ii)从0.5至1.5mol％的量的铕；和(iii)从0.5至1.5mol％的量的铒。更优选地，金属氧化物掺杂有(i)从5至10mol％的量的钆；(ii)从0.75至1.25mol％的量的铕(例如约1mol％)；和(iii)从0.75至1.25mol％的量的铒(例如约1mol％)。
作为一种掺杂剂或多种掺杂剂包含在金属氧化物中的一种或多种稀土元素的总量将取决于包含稀土元素的起始材料对用来制备金属氧化物的起始材料的相对摩尔量。作为掺杂剂包含在金属氧化物中的稀土元素的量可能取决于用来生产颗粒的方法，可常规地调整该方法以获得掺杂剂在颗粒中的期望量。可使用本领域技术人员熟知的技术容易地测量在金属氧化物中作为掺杂剂的稀土元素的量。当存在本发明的多种颗粒或将其用作疗法或治疗的一部分时，以mol％计的上述量指掺入颗粒的金属氧化物的稀土元素的平均(即，平均值)总量。
通常，本发明的颗粒具有小于400nm的尺寸。这允许颗粒离开人体或动物体的血流。优选颗粒具有小于380nm，尤其是小于300nm的尺寸。肿瘤的脉管系统是高度渗透性的并具有从50至600nm的孔径尺寸。
大的颗粒可易于被肉状内皮系统隔离并可被肝脏或脾脏吸收或可从身体快速清除。优选本发明的颗粒具有小于或等于100nm的尺寸。具有该尺寸的颗粒将避免通过吞噬吸收和肝脏过滤而被清除。
小的颗粒可容易地穿过肿瘤的渗漏毛细血管壁。然而，肾也可通过肾小球过滤清除非常小的颗粒。优选本发明的颗粒具有大于或等于5nT的尺寸。具有该尺寸的颗粒将避免肾的颗粒清除并提供在肿瘤中的良好颗粒滞留。
通常，优选本发明的颗粒具有从1至100nm，例如15至50nm，更优选5至75nm(例如10至75nm)，特别是10nm至65nm的尺寸。可选择允许颗粒进入细胞的颗粒尺寸。为了该目的，优选颗粒具有小于65nm的尺寸。颗粒还可能能够进入细胞的细胞器。为实现该目的，优选颗粒具有小于50nm，特别是20至35nm的尺寸。
一般来讲，本发明的颗粒可具有可以是规则的或不规则的任何形状。颗粒的形状可取决于用来制备它们的方法。当颗粒是球形时，则颗粒的尺寸简单地是指那个颗粒的直径。然而，本发明还包括非球形的颗粒。在这些情况下，颗粒的尺寸是指与具有非球形形状的颗粒具有相同重量的球形颗粒的直径(即，基于重量的粒度测量)
通常地，获得了具有不同尺寸的颗粒的分布。因此，当例如在本发明的药物组合物、疗法或治疗中存在本发明的多种颗粒时，则单个颗粒的上述尺寸是指分布中的颗粒的平均(即，平均值)尺寸。可使用标准离心测量技术测定分布中的颗粒的平均尺寸。
应当理解本发明不排除具有生物惰性材料(例如二氧化硅或氧化铝)的核，且在该核上具有掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物的层的颗粒。然而，制备具有例如以上提及的那些尺寸的这种颗粒是困难的。
优选本发明的颗粒包括由掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物组成的核。通常，本发明的颗粒具有由掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物组成的单个核。
通常，本发明的颗粒具有涂层，优选具有选自以下的一种或多种化合物的涂层：二氧化硅、氧化铝、聚乙二醇、聚苯乙烯、糖、低聚糖、多糖及其两种或更多种的混合物。在颗粒上包含涂层可提高其生物相容性，防止其免于体内聚集并允许其与其他药物一起发挥作用。当其与水或氧接触时，在颗粒表面上产生ROS。因此，优选该涂层不完全覆盖掺杂有至少一种稀土元素的金属氧化物的外表面。更优选涂层是多孔的。
以上对颗粒尺寸的任何表述是指包括可能存在的任何涂层的颗粒的总尺寸。因此当存在多种颗粒，使得所述尺寸是平均粒度时，则所述尺寸是指包括可能存在的任何涂层的颗粒的总平均尺寸。通常，涂层的厚度是从0.1至10nm，优选从1至5nm。然而，对一种颗粒或多种颗粒的尺寸的任何表述不包括与颗粒连接或结合的任何接头接团、靶向部分、光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂。
优选所述涂层是二氧化硅或蔗糖。更优所述选涂层是二氧化硅。
通常，本发明的颗粒用于通过向待治疗的受治疗者的肿瘤组织(即，肿瘤内注射)或癌症部位注射来施用颗粒而治疗癌症。还可肠胃外施用颗粒。
本发明的颗粒可通过两种机制累积在靶组织，例如肿瘤组织中。第一种机制，所谓的被动靶向是非特异性的且取决于颗粒在肿瘤组织中的累积。可发生这种情况是因为肿瘤具有高度渗透性的脉管系统或可能具有某些其他生理异常。第二种机制是主动靶向过程，其中靶向部分(例如，配体)指导颗粒在靶组织的位置特异性累积。这可通过将对主要或唯一发现于恶性肿瘤细胞中的分子标志或结构具有高亲和力的靶向部分结合或偶联到颗粒上实现。靶向部分具有对通常仅存在于癌细胞或肿瘤组织中的生物部分例如分子标志或结构(例如，基因、蛋白质、细胞器例如线粒体)具有优先的结合亲和力。靶向部分能够将颗粒浓缩在肿瘤组织或癌细胞中。
在一个实施方式中，本发明的颗粒包括至少一个靶向部分。优选靶向部分结合到颗粒或每个颗粒的涂层上。
通常，靶向部分是肽、多肽、核酸、核苷酸、脂质、代谢产物、抗体、受体的配体、配体的受体、激素、糖、酶、维生素或类似物。例如，靶向部分可选自药物(例如，曲妥珠单抗、吉非替尼、PSMA、他莫昔芬/托瑞米芬、伊马替尼、吉妥珠单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗)、DNA拓扑异构酶抑制因子、抗代谢物、疾病细胞周期靶向化合物、基因表达标志、血管生成靶向配体、肿瘤标志、叶酸受体靶向配体、凋亡细胞靶向配体、低氧靶向配体、DNA嵌入剂、疾病受体靶向配体、受体标志、肽(例如，信号肽、促黑激素(MSH)肽)、核苷酸、抗体(例如抗人表皮生长因子受体2(HER2)抗体、单克隆抗体C225、单克隆抗体CD31、单克隆抗体CD40、反义分子、siRNA、谷氨酸五肽、模拟葡萄糖的药物、氨磷汀、制管张素、卡培他滨、脱氧胞嘧啶、富勒烯、赫赛汀、人血清白蛋白、乳糖、喹唑啉、反应停、转铁蛋白和三甲基赖氨酸。优选地，靶向部分是核定位信号(NLS)肽。NLS肽的实例是PPKKKRKV或CGGFSTSLRARKA。优选NLS肽是CGGFSTSLRARKA。
通常，靶向部分与颗粒或颗粒的涂层共价或非共价结合。优选地，靶向部分与每个颗粒的涂层共价结合(即，通过形成共价键)
靶向部分可与颗粒或颗粒的涂层直接结合或通过接头基团结合。优选靶向部分通过接头基团结合到颗粒的涂层上，特别是共价结合到颗粒的涂层上。
接头基团的性质不是本发明的重要部分。然而，在对人体或动物体施用颗粒后，接头基团必须无限期地，或在至少持续足够允许发生主动靶向的一段时间内保持完整，以使颗粒聚集于目标靶点。接头基团可以是能够将所述靶向部分连接到颗粒或颗粒涂层上的任何部分。这些接头部分是本领域熟知的。
通常，接头基团具有50至1000、优选100至500的分子量。
在一个实施方式中，接头基团是具有式-OOC(CR2)nCOO-的部分，其中n是从1到10的整数且每个R独立地选自氢和任选取代的C1至C6烷基。每个任选取代的C1至C6烷基可独立地被选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、磺酸、磺酸酯、磷酸和磷酸酯的一个或多个取代基取代。优选每个R是氢。
在另一个实施方式中，接头基团是具有式-(CR′2)m-的亚烷基部分，其中m是从1到10的整数且每个R′独立地选自氢和任选取代的C1至C6烷基，且其中亚烷基部分中的0或1至5个，优选1或2个碳原子被选自亚芳基、-O-、-S-和-NR″-的部分取代，其中R″是氢或C1至C6烷基且亚芳基部分是未取代的或被选自卤素、羟基、C1至C6烷基和C1至C6烷氧基的1、2、或3个取代基取代。每个任选地取代的C1至C6烷基可独立地被选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、磺酸、磺酸酯、磷酸和磷酸酯的一个或多个取代基取代。当亚烷基部分中的至少两个碳原子被-O-和/或-NR″-取代时，优选该亚烷基部分中被取代的碳原子不直接彼此相邻。这避免了包含化学反应性官能团-O-O-、-O-NR″-和-NR″-NR″-的接头基团的存在。
本发明的颗粒还包括光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂。如果存在这些物质中的一个或多个，则其可用来确定颗粒是否已在靶部位聚集。合适的光学造影剂的实例是Cy5.5(氯代毒素和花青的组合)；异硫氰酸酯化合物例如FITC和TRITC；胺反应性琥珀酰亚胺酯例如NHS-荧光素；和巯基反应性马来酰亚胺活化的荧光剂例如荧光素-5-马来酰亚胺。合适的放射性同位素的实例包括铜-67、镓-66、镓-67、钇-90、钇-88、锝-99m、碘-123、碘-125、碘-131、铟-111、铟-114m和铟-114。超顺磁性造影剂的实例是氧化铁纳米颗粒或纳米颗粒。
优选光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂与颗粒或每个颗粒的涂层结合。光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂、超顺磁性造影剂或靶向部分可以在颗粒上形成涂层期间嵌入到涂层中，从而与涂层结合。这可简单地通过混合光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂、超顺磁性造影剂或靶向部分与用于制备涂层的起始材料来实现。
通常，光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂可直接地或通过接头基团，例如上述接头基团，与颗粒或颗粒的涂层结合。接头基团可具有能够螯合放射性同位素的官能团。该基团与涂层结合后，该基团可存在于接头化合物本身或可添加到接头上。优选光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂通过接头基团结合，特别是共价结合到颗粒的涂层上。
本发明还提供了包含(i)多种本发明的颗粒和任选地(ii)一种或多种药学可接受的成分的药物组合物。合适的药学可接受的成分是本领域技术人员熟知的，且包括药学可接受的载体(例如，盐水溶液、等渗溶液)、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲液、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。在标准药学教科书中可找到合适的载体、稀释剂、赋形剂等。参见，例如，Handbook for Pharmaceutical Additives，第二版(M.Ash和I.Ash编辑)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，NewYork，USA)、Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins出版，2000和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，1994。
药物组合物可以是液体、溶液或悬浮液(例如，水溶液或非水溶液)、乳液(例如，水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆、药糖剂、片剂(例如，包衣片)、颗粒、粉末、糖锭、锭剂、胶囊(例如硬质和软质明胶胶囊)、丸剂、安瓿、大药丸、酊剂、凝胶、糊剂或油的形式。
通常，本发明的颗粒溶解于或悬浮于一种或多种药学可接受的成分中或与之混合。
适合肠胃外施用(例如通过注射)的药物组合物可包括其中溶解或悬浮本发明的颗粒的水性或非水性的无菌液体。这些液体可额外地包含其他药学可接受的成分，例如抗氧化剂、缓冲液、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂和使制剂与期望的接受者的血液(或其他相关的体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括水、醇、多元醇、甘油、植物油及类似物。用于这些制剂中的合适的等渗溶液的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸化的林格氏注射液。
通常，药物组合物中的颗粒浓度为从1x1010颗粒/ml至1x1024颗粒/ml，例如从1x1013颗粒/ml至1x1021颗粒/ml，更优选1x1015颗粒/ml至1x1018颗粒/ml。
可以在单位剂量或多剂量密封容器中提供药物组合物。可由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射液。
适合口服施用(例如，通过吞咽)的药物组合物包括液体、溶液或悬浮液(例如，水性的或非水性的)、乳液(例如，水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆、药糖剂、片剂、颗粒、粉末、胶囊、丸剂、安瓿或大丸剂。
可通过常规方法例如通过压制或模制，任选地与一种或多种辅助成分一起来制备片剂。可通过在合适的机器中压制任选地与一种或多种粘合剂(例如，聚维酮、明胶、阿拉伯树胶、山梨醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)、填充剂或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、硫酸氢钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)、调味剂、风味增强剂和甜味剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性化合物来制备压制片剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。例如为了影响释放，可任选地包衣片剂(例如，提供在胃以外的肠道部分释放的肠衣)。
通常，药物组合物会包含治疗有效量的本发明的颗粒。本领域技术人员将理解颗粒或包含颗粒的药物组合物的适当剂量可因患者而异。测定最佳剂量将通常包括针对任何风险或有害副作用平衡疗效水平。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括施用途径、施用时间、颗粒的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其他化合物和/或材料、病症的严重度和患者的物种、性别、年龄、重量、病症、综合健康状况和之前的医疗史。尽管通常会选择在作用部位达到实现期望作用的局部浓度的剂量，颗粒量和施用途径将最终是医师、兽医或临床医生的判断。
本发明还提供了包含(a)多种上述本发明的颗粒和(b)放射致敏剂的组合。优选地，放射致敏剂是X-射线放射致敏剂。合适的放射致敏剂包括米索硝唑、甲硝唑和替拉扎明(tirapazamine)。如本文对本发明的颗粒或药物组合物所述的，该组合可用于通过疗法治疗人体或动物体，用于治疗癌症或用于生产与X-射线辐射组合治疗癌症的药剂。
本发明还涉及还包括(iii)上述放射致敏剂的上述药物组合物。优选本发明的颗粒和放射致敏剂形成单一药物组合物的一部分。
本发明的其他方面涉及包含(a)多种本文所述的本发明的颗粒和(b)上述放射致敏剂的产品，作为与X-射线辐射组合使用时在癌症治疗中同时、共时、隔开或顺序使用的组合制剂。
本发明还涉及治疗的方法和用途，或通常当与X-射线辐射组合使用时用于治疗癌症的方法和用途。作为疗法或治疗的一部分，可通过任何方便的施用途径对受治疗者施用无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒。因此，对与X-射线辐射组合治疗癌症的任何表述通常是指通过对受治疗者施用无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒或多种颗粒，然后将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织来治疗癌症。
一般来讲，本发明的癌症治疗包括通过向肿瘤组织中注射(即，肿瘤内注射)或在癌症部位或位置注射对受治疗者施用无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒或多种颗粒。
优选本发明的颗粒的施用是全身性的，通常在期望作用的部位。
通常，治疗癌症或癌症的治疗包括经口服(例如通过吞咽)或更优选肠胃外对受治疗者施用无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒或多种颗粒。优选肠胃外施用选自皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、包膜下、眼眶内、腹腔内、气管内、角质层下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射。
通常，本发明的用于治疗癌症的治疗或方法包括对受治疗者施用治疗有效量的无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒或多种颗粒。
可以在整个治疗过程中以一种剂量连续或间歇地(例如，在以合适间隔的分次剂量)进行施用。确定最有效的施用方式和剂量的方法是本领域技术人员熟知的，且随用于疗法的制剂、疗法的目的、被治疗的靶组织或细胞和被治疗的受治疗者而变化。可用治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式进行单次或多次施用。
一般来讲，本发明的用于治疗癌症的治疗或方法包括将指定剂量的X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织。可以在整个治疗过程中以一种剂量连续或间歇地(例如，以合适间隔的分次剂量)施用X-射线。可用治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式进行单次或多次给药。
通常使用其他类型的辐射例如UV辐射来产生ROS是不必要的。因此，优选本发明的用于治疗癌症的治疗或方法不包括将UV辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织的步骤。更优选地，本发明的用于治疗癌症的治疗或方法中使用的唯一类型的辐射是X-射线辐射。
通常，本发明的用于治疗癌症的治疗或方法包括对受治疗者施用无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒或多种颗粒的第一步骤，然后将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织的第二步骤，接着连续重复第一和第二步骤直到受治疗者已接受X-射线的指定总剂量。
原则上，可治疗任何类型的癌症，并避免与药物抗性肿瘤相关的问题。因此，本发明可用于治疗肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、胰腺癌、眼癌、骨髓癌、淋巴系统癌或甲状腺癌。本发明可用来治疗抗辐射的癌症，例如肾细胞癌。
通常，本发明的颗粒增强了放射疗法在癌症治疗中的作用。因此，本发明涉及优选当与X-射线辐射组合使用时无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的一部分的颗粒作为癌症治疗中的放射致敏剂的用途。放射致敏剂可允许降低X-射线的剂量而不损失功效，以获得与不存在本发明的颗粒下使用更高剂量的X-射线获得的治疗结果相比，相似的治疗结果。可选择地，放射致敏剂提高了X-射线的作用，这产生与当不存在本发明的颗粒下使用相同剂量的X-射线时获得的治疗结果相比改善的患者治疗结果。
在一个实施方式中，用于治疗癌症的治疗或方法包括通过向肿瘤组织中注射或在癌症部位或位置注射对受治疗者施用无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒。
通常，通过向肿瘤组织中注射或在癌症部位或位置注射对受治疗者施用颗粒后直接进行将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织的步骤。在某些情况下，在将X-射线辐射定位到该位置前，使颗粒遍布肿瘤组织或癌症部位的短的时段可能是必要的。通常，在对受治疗者施用颗粒或药物组合物后1小时内进行将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织的步骤。优选地，在对受治疗者施用颗粒或药物组合物后45分钟内、优选之后30分钟内、特别是之后15分钟内、尤其是之后10分钟内、甚至更优选之后5分钟内或施用之后立即进行将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织的步骤。
在另一个实施方式中，用于治疗癌症的治疗或方法包括经口服或肠胃外对受治疗者施用无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒。
通常，在将颗粒施用到受治疗者之后，在将X-射线辐射定位到该位置前，允许流逝足以允许颗粒在癌症位置或肿瘤组织累积的一段时间。除了其他因素以外，施用颗粒和用X-射线辐照之间的时间段将取决于施用方式，是否存在与颗粒结合的靶向基团和癌症的性质。
通常，在优选经口服或肠胃外对受治疗者施用颗粒或药物组合物后至少3小时、尤其是至少6小时、优选9至48小时、特别是12至24小时进行将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织的步骤。
通常，受治疗者暴露于从20至70Gy，诸如例如40至50Gy的总的X-射线剂量。
通常，本发明的用于治疗癌症的治疗或方法包括将1.0至3.0Gy，优选1.5至2.5Gy剂量，更优选1.8至2.0Gy剂量的X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织。期望这种小的频繁的剂量给予健康细胞生长以修复辐射导致的任何损伤的时间。
通常，本发明的用于治疗癌症的治疗或方法中的X-射线辐射具有从0.08MeV至0.09MeV的能量。
该方法还包括在将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织之前检测癌症位置或部位或肿瘤组织存在或不存在本发明的颗粒或多种颗粒的步骤。可如以下所述进行检测步骤。
本发明提供了体外破坏癌细胞的方法，该方法包括向包含癌细胞的细胞培养物、培养基或溶液中加入无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒或多种颗粒，然后将X-射线辐射定位到癌细胞和颗粒或多种颗粒。通常，在将X-射线辐射定位到癌细胞和颗粒或多种颗粒之前，本发明的颗粒或多种颗粒留在例如培养箱中的细胞培养物、培养基或溶液中(存在癌细胞)至少6小时，优选至少12时。
本发明还涉及本发明的颗粒或药物组合物，其用于对人体或动物体实施的诊断方法。本发明涉及它们在诊断癌症存在或不存在中的用途。还提供了诊断癌症存在或不存在的方法，该方法包括对受治疗者施用无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的本发明的颗粒或多种颗粒，然后检测被怀疑患癌的位置或部位存在或不存在所述颗粒或多种颗粒。
无论通过被动靶向或主动靶向，颗粒在靶组织中的累积可允许通过射线照相诊断肿瘤或癌症，通常使用常规的X-射线成像方法。累积在肿瘤中的颗粒的金属氧化物中重稀土元素掺杂剂的存在可允许通过X-射线观察肿瘤组织。
通常，检测某位置或部位存在或不存在颗粒或多种颗粒的步骤包括将X-射线定位到该位置或部位以获得X-射线图像。然后可使用X-射线图像确定该位置或部位存在还是不存在癌症或肿瘤组织。对于诊断用途，受治疗者对X-射线的暴露时间通常从1秒钟至30分钟，优选从1分钟至20分钟，且更优选从1秒钟至5分钟。
如果颗粒或多种颗粒包括光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂，则可使用这些试剂进行检测该位置或部位存在或不存在颗粒或多种颗粒的步骤。检测颗粒或多种颗粒的确切方法将取决于所存在的光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂。
在一个实施方式中，可通过检测本发明的颗粒在被怀疑患癌的位置或部位的累积或富集来诊断癌症的存在。
一般地，本发明涉及哺乳动物，特别是人的治疗或诊断。
定义
如在治疗癌症的上下文中，本文所用的术语“治疗”通常是指无论人或动物(例如，在兽医应用方面)的治疗或疗法，其中实现了某些期望的治疗效果，诸如，例如抑制病症进展。该术语包括进展速度的减小，进展速度的停止、病症的消退、病症的改善和病症的治愈。还包括姑息治疗或作为预防措施的治疗(即，预防、防止)。
如本文所用的术语“治疗有效量”指无论是作为药物组合物、组合、产品或其他形式的一部分的本发明的颗粒的量，当根据期望的治疗方案施用时和当用指定剂量的X-射线辐射治疗受治疗者时，这种量对产生某些期望治疗效果是有效的。
如本文所用的术语“核”通常是指颗粒的主体，特别是当该颗粒不具有壳或涂层时。通常，术语“核”是指颗粒中心的最内部的部分。
如本文所用的术语“壳”通常是指基本上或完全覆盖颗粒的内部表面例如核表面的层，通常是外层。如本文所用的术语“壳”应当理解为是指由金属元素或吸收X-射线并发射UV-可见光的无机化合物例如Y2O3、(Y，Gd)2O3、CaWO4、GdO2S、LaOBr、YTaO3、BaFCl、Gd2O2S、Gd3Ga5O12、Rb3Lu(PO4)2、HfGeO4和Cs3Lu(PO4)2(其中每一种化合物可任选地掺杂稀土元素)中的一种或多种组成的层。
本文使用的对“复合颗粒”的任何表述是指具有核和由不同于核的材料组成的至少一个壳的颗粒(例如，核-壳结构)。
本文使用的对“颗粒聚集体”的任何表述是指一种颗粒，其是多个较小的分散的颗粒，通常是纳米颗粒的凝聚体。通常，颗粒聚集体由两种不同的材料组成，例如金属氧化物和金属元素或吸收X-射线并发射UV-可见光的无机化合物(例如Y2O3、(Y，Gd)2O3、CaWO4、GdO2S、LaOBr、YTaO3、BaFCl、Gd2O2S、Gd3Ga5O12、Rb3Lu(PO4)2、HfGeO4或Cs3Lu(PO4)2，其中每一种化合物可任选地掺杂稀土元素)。
如本文所用的术语“低聚糖”是指包含3至10个组成单糖的糖聚合物。低聚糖的实例是蔗糖。
如本文所用的术语“多糖”是指包含至少11个组成单糖的糖聚合物。多糖的实例是琼脂糖或葡聚糖。
如本文所用的术语“烷基”是指通过从可能是脂族或脂环族且是饱和的通常具有从1至6个碳原子(除非另外指明)的烃化合物的碳原子上去除一个氢原子获得的单价部分。烷基基团和部分的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
如本文所用的术语“卤素原子”是指-F、-Cl、-Br或-I基团或部分。
如本文所用的术语“羟基”是指-OH基团或部分。
如本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基或部分。烷氧基的实例包括-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-OnPr(正丙氧基)、-OiPr。
如本文所用的术语“磺酸”是指-S(＝O)2OH或-SO3H基团或部分。
如本文所用的术语“磺酸酯”是指-S(＝O)2O-(例如-SO3Na或-SO3K)或-S(＝O)2O-烷基或部分。优选磺酸酯是-S(＝O)2O-基团或部分。
如本文所用的术语“磷酸”是指OP(＝O)(＝OH)2基团或部分。
如本文所用的术语“磷酸酯”是指-OPO3 2-(例如-OPO3Na2)或-OP(＝O)(＝OH)O-(例如，-OP(＝O)(＝OH)ONa)基团或部分。优选地，磷酸酯是-OPO3 2-基团或部分。
如本文所用的术语“亚烷基”是指通过从可能是脂族或脂环族且是饱和的具有从1至10个碳原子(除非另外指明)的烃化合物的碳原子上去除两个氢原子获得的二配位基部分，这两个氢原子来自同一碳原子或其中每一个来自两个不同碳原子的各一个。亚烷基的实例包括-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-(亚乙基)、-CH2CH2CH2-(1，3-亚丙基)和-CH2CH2CH2CH2-(1，4亚丁基)。
如本文所用的术语“亚芳基”是指通过从芳族化合物去除两个氢原子获得的二配位基部分，这两个氢原子中的每一个来自两个不同芳环原子中的各一个，所述部分具有从6至10个环原子(除非另外指明)。优选地，芳族化合物具有6个环原子。
还通过以下实施例阐述了本发明。
实施例
制备稀土掺杂的二氧化钛颗粒
将选自六水合硝酸钆(III)、水合硝酸铕(III)、五水合硝酸铽(III)、六水合硝酸钕和五水合硝酸铒(III)悬浮在10mL的异丙醇钛(IV)中，然后加入30mL无水异丙醇。
悬浮在溶液中的稀土金属化合物的量决定了引入到二氧化钛主晶格中的掺杂剂的量。可向二氧化钛的主晶格中引入总量多至25mol％的一种或多种稀土元素。例如，向34毫摩尔的异丙醇钛中加入340微摩尔的硝酸钆以产生掺杂有1mol％钆的二氧化钛颗粒。
然后将溶液逐滴加入500mL的50/50(v/v)水/异丙醇混合物中同时用力搅拌。再搅拌混合物5分钟，然后允许沉淀物沉淀。去除上清液并用200mL异丙醇洗涤沉淀并再搅拌10分钟。随后通过过滤收集上清液，然后在一半填充有ddH2O的管中高压灭菌。然后将浆体保持在100℃下直到干燥。将样品研磨成细粉并随后在不同温度下锻烧(例如，700℃下3小时)。
可使用CPS Disc
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分析颗粒的尺寸分布。
当使用替代性稀土金属硝酸盐化合物时可使用上述方法制备其他稀土掺杂的二氧化钛颗粒。当使用铈或锌酮化物例如乙酰丙酮锌或乙酰丙酮铈作为起始材料时，也可使用上述方法制备稀土掺杂的氧化铈或氧化锌。
制备二氧化硅涂覆的颗粒
通过将掺杂二氧化钛纳米颗粒(4.52g)重悬在200mL的Milli-Q水(ρH4.5)中制备第一溶液。通过向50mL的Milli-Q水中加入3-巯基丙基三甲氧基-硅烷(1.89mL)制备第二溶液。然后将20mL的该第二溶液加入到包含掺杂二氧化钛纳米颗粒的第一溶液中并搅拌。1小时后，加入硅酸钠(40mL)并随着二氧化硅层增长每10分钟取出样品。然后将样品离心并用Milli-Q水洗涤所获得的固体。重复洗涤三次。将所得的二氧化硅涂覆的颗粒在水中超声处理并使其经过0.2微米醋酸纤维素滤器。使用CPS Disc
Figure BDA00001742277300241
分析尺寸分布。图2示出了按照上述方法制备的钆掺杂的二氧化钛的粒度分布。
制备FITC标记的颗粒
通过在干燥氮气氛下向溶于5mL的无水乙醇中的25mg异硫氰酸荧光素混合的异构体(FITC)中加入100μl的3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)制备FITC-APTES。然后搅拌混合物12小时。将所得的FITC-APTES(130μl溶于2.25mL无水乙醇)与130μl的正硅酸四乙酯(TEOS)混合，并然后加入100mL的氢氧化铵(28％溶于水中)。将混合物加入到溶于2.5mL水的二氧化硅涂覆的颗粒中并将其一起超声处理15分钟。然后离心样品，用水洗涤并储存在箔纸中。
估计的来自钆掺杂的二氧化钛的ROS产生
如果使用0.085MeV的X-射线，则可计算来自掺杂有钆的二氧化钛颗粒的理论ROS产生。以焦耳(J)计的光子平均能量为1.36x10-14J。如果对患者施用1Gy剂量(1Gy＝1J.kg-1)的X-射线，则每千克颗粒的平均光子通量将是：
1/1.36x10-14＝7.3x1013(平均)光子通量每千克颗粒。
氧化钆(III)的密度是7.41gcm-3并使用平均密度为4.00gcm-3的二氧化钛(板钛矿、锐钛矿和金红石各自具有略微不同的密度)，则可如下计算由以质量计90％的二氧化钛和以质量计10％的氧化钆(III)组成的30nm颗粒的质量：
每种颗粒的密度(ρ)
0.9x4000(TiO2)+0.1x7410(Gd2O3)＝4341kgm-3。
颗粒的质量＝4/3πr3ρ＝5x10-19kg。
每个颗粒的光子数可计算为：
7.3x1013光子通量kg-1x5x10-19kg＝3.65x10-5光子。
如果施用包含15mg(1.5x10-5kg)颗粒的200μl样品，则每200μL将存在3x1013颗粒且每200μL孔的平均光子通量将为：
3.65x10-5光子x3x1013颗粒＝1.1x109。
颗粒的总体积是：
1.5x 10-5kg/4341kgm-3＝3.45x10-9m3。
假设颗粒存在于半径6x10-3的孔中，则孔内颗粒的厚度“t”为：
3.45x10-9m3/(πx(6x10-3)2m2)＝3x10-5m。
因此，孔中存在高度为3x10-5m的掺杂有钆的二氧化钛(TiO2:Gd)的圆盘的等效量。在每个孔中：
1.1x109X-射线光子撞击3x10-5m的TiO2:Gd。
I＝I0exp(-0.91x4341x3x10-5)
1＝0.88Io
这意味着每1 Gy X-射线辐射每孔有0.88x1.1x109＝9.68亿的光子被吸收。
假设约10％的被吸收的光子导致ROS产生，则每1 Gy X-射线辐射下每孔产生9680万ROS。
如果每孔接种有10000个细胞，则每个细胞将有9680 ROS。
实施例1
根据上述方法制备掺杂有钆、铒、铕、钕、铽或这些掺杂剂的组合的二氧化钛颗粒。然后使用香豆素测定(Ishibashi等人，ElectrochemistryComm.，2(2000)，207-210)测试并测量颗粒相对于市售二氧化钛光催化剂P25(Degussa)的光敏性。例如，向8mL的溶于PBS的2gL-1香豆素中加入0.01g的P25。然后将样品暴露于来自UVA Cube 400或UV灯的白光。在所设时间间隔(例如，每30分钟)取出等分并在荧光计(Ex.345nm，Em.496nm)中测定。将活性表示成P25活性的百分数。图3中示出了结果。
然后通过在多种温度下煅烧改变仅掺杂有钆或铒的颗粒。再次测量相对于光催化剂P25(Degussa)的颗粒光敏性。图4中示出了结果。
这些结果表明一旦金属氧化物的晶格内产生电子空穴对，则金属氧化物被光激发并通过大量的ROS流去激发。这证实了掺杂离子不起电子空穴复合位置的作用且如果X-射线被吸收将产生ROS。
实施例2
使用上述方法制备包含不同浓度的钆的掺杂二氧化钛颗粒。使用0.2μm的纤维素滤器对颗粒进行尺寸筛分并将直径约65nm的颗粒用于随后的细胞实验。二氧化硅涂覆的掺杂二氧化钛颗粒都在200nm以下，带有集中在约65nm的峰值尺寸，这应有助于被动吸收到细胞内(见图2)。使用上述方法用二氧化硅涂覆颗粒以防止聚集并提高生物相容性。
用FITC(绿色)标记颗粒的二氧化硅层。在掺杂二氧化钛颗粒存在下过夜孵育细胞后，如图5所示，发现颗粒已被动地进入细胞并定位到内体中。内体位于细胞核附近。对于所有二氧化硅涂覆的颗粒，细胞表现出80％的最小成活力，这表明其具有良好的生物相容性。
合成带有FITC标签的腺病毒细胞核靶向肽(如Tkachenko等人在J.Am.Chem.Soc，125(2003)，4700-4701中所述)。使用具有N-端FITC修饰和C-端酰胺化的序列CGGFSTSLRARKA。将二氧化硅涂覆的二氧化钛颗粒与5％(v/v)APTES一起孵育并搅拌1小时。然后用pH8.5的100mM碳酸钠缓冲液洗涤颗粒。然后向溶于碳酸钠缓冲液中的颗粒加入交联剂ANB-NOS(N-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸基琥珀酰亚胺)持续2小时，然后加入NLS序列持续30分钟。然后通过暴露于波长312nm的UV光使NLS肽与颗粒交联。
将FITC-NLS-NP标记的掺杂二氧化钛颗粒与横纹肌肉瘤细胞(RH30)在37℃、5％CO2下过夜孵育。作为对照，另外过夜孵育包含细胞而无掺杂二氧化钛的样品。随后用PBS洗涤细胞，然后用冰冷的甲醇固定。加入4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)以对细胞核染色。图5中示出了结果。图5的幻灯片(A)通过DAPI荧光信号示出了细胞核的位置(将其与幻灯片(C)比较，(C)是细胞的亮视野图像)。幻灯片(B)中示出了颗粒的位置，示出了来自FITC标签的绿色荧光信号。幻灯片(D)复合图像，且示出了颗粒已进入细胞。
然后用0.58Gy min-1下的X-射线辐照样品以提供高至3Gy的暴露。这些剂量是将通常对患者实施的治愈性治疗的保守代表。对于实体表皮肿瘤，将通常使用从50至70Gy范围内的辐射剂量，同时通常用20至40Gy的剂量治疗淋巴瘤。这些剂量将通常以每次1.8至2Gy施用每周持续5天。期望这种小的频繁的剂量给予健康细胞在修复由于暴露于辐射导致的损伤之后的恢复生长时间。
辐照后，在37℃下孵育样品24或48小时。孵育后，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞以去除死亡的未贴壁的细胞。然后胰酶消化贴壁(存活的)细胞以允许从多孔培养板上脱离。然后使用Neubauer血球计数器对活细胞计数。
为了说明仅由暴露于X-射线导致的细胞死亡，将细胞成活力表示成不含掺杂二氧化钛颗粒的对照样品的函数。发现用钆掺杂二氧化钛颗粒处理细胞系增加了暴露于X-射线之后的细胞死亡，参见图6中的结果。可看到掺杂有10％钆的颗粒导致约60％的细胞死亡。对于在颗粒存在下孵育但未被X-射线激发的细胞系，几乎没有观察到细胞死亡。
为了重现典型的癌症治疗的条件，将细胞与颗粒一起孵育，然后用3Gy剂量的X-射线辐照。然后将其静置以恢复24小时，并然后再用另外的3Gy剂量的X-射线辐照。24和48小时后评价细胞死亡。结果示出在图7中且表明这种治疗不仅导致细胞死亡，而且抑制随后的细胞增殖。细胞计数表明细胞死亡率维持在60％。
实施例3
根据以上列出的方法制备掺杂有不同浓度的钆、铕和铒的二氧化硅涂覆的二氧化钛颗粒。在以0.58Gy min-1辐射以提供3Gy的X-射线暴露之前，将包含RH30细胞系的样品与掺杂二氧化钛颗粒孵育过夜。还对未在掺杂二氧化钛颗粒存在下孵育的包含该细胞系的对照样品进行辐射。
辐射后，在37℃下孵育细胞24或48小时，然后用PBS洗涤细胞以去除死亡的未贴壁的细胞。然后胰酶消化贴壁(存活的)细胞以允许从多孔培养板上脱离。然后使用Neubauer血球计数器对活细胞计数。
为了说明仅由暴露于X-射线产生的细胞死亡，将细胞存活力表示成不含掺杂二氧化钛颗粒的对照样品的函数。在掺杂有不同浓度的稀土元素钆、铕和铒的二氧化钛颗粒存在下孵育的细胞系产生约65％的细胞死亡(见图8)。再次地，对于在颗粒存在下孵育但未暴露于X-射线的细胞系，几乎没有细胞死亡。
通过对已与颗粒和3Gy剂量的X-射线一起孵育的细胞辐照重现典型的癌症治疗的条件。然后将细胞静置以恢复24小时，并然后再用另外的3Gy剂量的X-射线辐照细胞。24和48小时后评价细胞死亡。结果示出在图9中且表明这种治疗不仅导致细胞死亡，而且抑制随后的细胞增殖。细胞死亡再次维持在60％且结果再次支持事实：这种治疗也抑制随后的细胞增殖。
使用以上实施例2中列出的方法，使用掺杂有钆、铒和铕的二氧化钛颗粒对BHK(仓鼠肾来源)和MCF7(乳腺癌来源)细胞系进行了进一步的实验。当使用这些颗粒时，存在约40％的细胞死亡。
实施例4
用FITC-NLS肽对尺寸为30nm的二氧化钛颗粒(Hombikat XXS100，Sachtleben Chemie，Duisberg)进行表面修饰并如以上实施例2中所述与A549细胞一起孵育。
图10中示出了结果。图10的幻灯片(A)通过DAPI荧光信号示出了细胞核的位置(将其与幻灯片(C)比较，(C)是细胞的亮视野图像)。幻灯片(B)中示出了颗粒的位置，示出了来自FITC标签的绿色荧光信号。幻灯片(D)是复合图像，且表明颗粒已定位在A549细胞的细胞核附近。
实施例5
通过用50,000个细胞接种1％(v/v)琼脂糖孔，由HepG2细胞制备肿瘤细胞球状体。在37℃下在5％CO2的环境下孵育细胞直到形成球状体。
然后将球状体与掺杂有mol％Gd、1mol％Eu和1mol％Er的二氧化钛纳米颗粒孵育过夜。图11A1和A2中示出了孵育之后的球状体的图像。然后用3Gy剂量的X-射线辐照球状体，然后放回至孵箱过夜。然后拍摄孵育之后的球状体的图像且图11C1和C2中示出了这些图像。
作为比较，也用3Gy剂量的X-射线辐照了未与二氧化钛纳米颗粒孵育的球状体。在辐照球状体并过夜孵育后，获得了图11B1和B2中示出的结果。
通过对比图11的C1和C2与B1、B2、A1和A2，将球状体与二氧化钛纳米颗粒孵育，然后对其用X-射线辐照导致与仅将其与纳米颗粒孵育(如A1和A2中所示)或对其用X-射线辐照(如B1和B2中所示)相比更大的球状体细胞的接近性(contiguity)损失是清楚的。当将其与纳米颗粒孵育而不用X-射线辐照时，球状体细胞的接近性未受影响。

Claims (50)

1.一种与X-射线辐射组合用于癌症治疗的颗粒，其中所述颗粒包含金属氧化物，所述金属氧化物是二氧化钛并掺杂有至少一种稀土元素。
2.如权利要求1所述的颗粒，其中所述颗粒包含由所述金属氧化物组成的核。
3.如权利要求1或2所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有至少两种不同的稀土元素。
4.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有钆。
5.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有铕。
6.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有铒。
7.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有钕。
8.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有总量从0.1至25mo1％的一种或多种稀土元素。
9.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，所述颗粒具有小于400nm的尺寸。
10.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，所述颗粒具有选自以下的一种或多种化合物的涂层：二氧化硅、氧化铝、聚乙二醇、聚苯乙烯、糖、低聚糖、多糖及其两种或更多种的混合物。
11.如权利要求10所述的颗粒，其中靶向部分与所述涂层结合。
12.如权利要求10或11所述的颗粒，其中光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂与所述涂层结合。
13.一种与X-射线辐射组合用于癌症治疗的药物组合物，所述组合物包含(i)多种如权利要求1至12中任意一项所定义的颗粒和任选地(ii)一种或多种药学可接受的成分。
14.如权利要求1至12中任意一项所述的颗粒或如权利要求13所述的药物组合物，其中所述癌症是肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、胰腺癌、眼癌、骨髓癌、淋巴系统癌或甲状腺癌。
15.颗粒在生产与X-射线辐射组合用于癌症治疗的药剂中的用途，其中所述颗粒包含金属氧化物，所述金属氧化物是二氧化钛并掺杂有至少一种稀土元素。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述颗粒包含由金属氧化物组成的核。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述金属氧化物掺杂有至少两种不同的稀土元素。
18.根据权利要求15至17中任意一项所述的用途，其中所述金属氧化物掺杂有钆。
19.根据权利要求15至18中任意一项所述的用途，其中所述金属氧化物掺杂有铕。
20.根据权利要求15至19中任意一项所述的用途，其中所述金属氧化物掺杂有铒。
21.根据权利要求15至20中任意一项所述的用途，其中所述金属氧化物掺杂有钕。
22.根据权利要求15至21中任意一项所述的用途，其中所述金属氧化物掺杂有总量从0.1至25mol％的一种或多种稀土元素。
23.根据权利要求15至22中任意一项所述的用途，其中所述颗粒具有小于400nm的尺寸。
24.根据权利要求15至23中任意一项所述的用途，其中所述颗粒具有选自以下的一种或多种化合物的涂层：二氧化硅、氧化铝、聚乙二醇、聚苯乙烯、糖、低聚糖、多糖及其两种或更多种的混合物。
25.根据权利要求24所述的用途，其中靶向部分与所述涂层结合。
26.根据权利要求24或25所述的用途，其中光学造影剂、放射性同位素、顺磁性造影剂或超顺磁性造影剂与所述涂层结合。
27.药物组合物在生产与X-射线辐射组合用于癌症治疗的药剂中的用途，其中所述组合物包含(i)多种如权利要求1至12中任意一项所定义的颗粒和任选地(ii)一种或多种药学可接受的成分。
28.如权利要求15至27中任意一项所述的用途，其中所述癌症是肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、胰腺癌、眼癌、骨髓癌、淋巴系统癌或甲状腺癌。
29.一种治疗癌症的方法，所述方法包括对受治疗者施用如权利要求1至12中任意一项所定义的颗粒或如权利要求13所定义的药物组合物，和将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症是肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、胰腺癌、眼癌、骨髓癌、淋巴系统癌或甲状腺癌。
31.根据权利要求29或30所述的方法，所述方法包括通过以下方式对受治疗者施用所述颗粒或药物组合物：
(a)通过向肿瘤组织或在癌症部位或位置肿瘤内注射来施用；或
(b)肠胃外施用。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，所述方法还包括在将X-射线辐射定位到癌症位置或部位或肿瘤组织之前检测癌症位置或部位或肿瘤组织存在或不存在所述颗粒或药物组合物。
33.一种体外破坏癌细胞的方法，所述方法包括向包含癌细胞的细胞培养物、培养基或溶液中加入如权利要求1至12中任意一项所定义的颗粒或如权利要求13所定义的药物组合物，然后将X-射线辐射定位到所述癌细胞。
34.如权利要求1至12中任意一项所定义的颗粒或如权利要求13所定义的药物组合物用于对人体或动物体实施的诊断方法。
35.如权利要求1至12中任意一项所定义的颗粒或如权利要求13所定义的药物组合物在诊断癌症存在或不存在方面的用途。
36.一种诊断癌症存在或不存在的方法，所述方法包括对受治疗者施用如权利要求1至12中任意一项所定义的颗粒或如权利要求13所定义的药物组合物，然后检测被怀疑患癌的位置或部位存在或不存在所述颗粒或所述药物组合物。
37.一种颗粒，包含掺杂有选自La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的至少两种不同的稀土元素的金属氧化物，其中所述金属氧化物是二氧化钛。
38.根据权利要求38所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有选自La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的至少三种不同的稀土元素。
39.根据权利要求37或38所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有钆。
40.根据权利要求37至39中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有铕。
41.根据权利要求37至40中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有铒。
42.根据权利要求37至41中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有(i)从3.5至12.5mol％的量的钆；(ii)从0.5至1.5mol％的量的铕；和(iii)从0.5至1.5mol％的量的铒。
43.根据权利要求37至42中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有钕。
44.根据权利要求37至43中任意一项所述的颗粒，其中所述金属氧化物掺杂有总量从7.5至25mol％的稀土元素。
45.根据权利要求37至44中任意一项所述的颗粒，所述颗粒具有从10nm至75nm的尺寸。
46.根据权利要求37至45中任意一项所述的颗粒，其中所述二氧化钛是锐钛矿形式。
47.根据权利要求37至46中任意一项所述的颗粒，其中所述颗粒包含由金属氧化物组成的核。
48.一种通过在500℃或更高的温度下、优选在650℃或更高的温度下加热如权利要求1至12和37至47中任意一项所定义的颗粒而获得或可获得的颗粒。
49.一种药物组合物，包含(i)多种如权利要求37至48中任意一项所定义的颗粒和任选地(ii)一种或多种药学可接受的成分。
50.根据权利要求37至48中任意一项所述的颗粒或根据权利要求49所述的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或动物体。
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