CN115737932B - 负载x射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备及产品和应用 - Google Patents
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Abstract
一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法及其产品和应用,通过水热合成法制备铽掺杂钨酸钆颗粒(GWOT);通过薄膜分散法制备负载GWOT、光动力光敏剂的纳米脂质体,制备诊疗一体化探针;本发明制备材料所含高Z元素具有X射线放射增敏性,同时钆元素作为纳米谐振器能传递X射线能量给Tb3+发射紫外光,激发光动力光敏剂生成活性氧(ROS),实现X射线诱导光动力治疗/放疗协同;利用骨水泥靶向局部给药的特点,提高探针对骨科肿瘤的治疗效率,促进骨缺损的修复。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法,具体是一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法及其产品和应用。
背景技术
临床上,癌症的骨转移可刺激破骨细胞对骨质的吸收,致使骨溶解、破坏,影响患者的正常生活。骨水泥是临床上常用于治疗由癌症、骨质疏松症等引起的椎体骨缺损的一种植入材料,其中磷酸钙类骨水泥以其良好的生物相容性、骨传导性、骨诱导性和生物可降解性[Apelt D, Biomaterials, 2004],作为临床骨修复替代材料受到了很大的关注。
近年来,光动力治疗(PDT)因其相对较高的疗效、较小的侵袭性和较低的全身毒性而被认为是传统癌症治疗方法的有效替代方案。在紫外/可见光的激发下,光敏剂产生对肿瘤细胞有细胞毒性的活性氧(ROS),杀伤肿瘤和肿瘤血管系统。然而,PDT在应用于骨科肿瘤时的一个主要缺点在于,骨组织对紫外/可见光有很明显的衰减,无法将光精确地传递到积聚在肿瘤附近的光敏剂,以实现预期的治疗效果。X射线诱导光动力治疗是该领域一类新的研究方向,利用X射线的高穿透性有望克服光敏剂激发能量不足的问题。
放射治疗是癌性骨转移治疗的一种常用方法,X射线照射能破坏肿瘤组织,杀死和溶解肿瘤细胞。然而,大剂量的照射可能造成正常细胞的损害,导致骨髓造血功能的抑制等并发症的发生,因此,在肿瘤附近使用具有放射增效性质的纳米药物,可以起到降低辐照计量、增强治疗效果、减少副作用的作用。
基于以上背景,本发明制备了一种以铽掺杂钨酸钆颗粒(GWOT)为核心的多功能纳米探针,该探针具有双峰CT/磁共振(MRI)成像能力和协同放射治疗、X射线诱导光动力治疗的功能。通过骨水泥负载,实现骨缺损部位靶向局部给药,制备用于骨科肿瘤放射治疗的多功能骨水泥,实现放疗/X射线诱导光动力协同治疗。
发明内容
本发明目的在于提供一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法。
本发明的再一目的在于:提供一种上述方法制备的线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥产品。
本发明的又一目的在于:提供一种上述产品的应用。
本发明目的通过下述方案实现:一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,通过水热合成法制备铽掺杂钨酸钆颗粒(GWOT);通过薄膜分散法制备负载GWOT、光动力光敏剂的纳米脂质体,制备诊疗一体化探针;制备负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥;利用冻干法制备骨水泥粉末,与骨水泥固化液调和后,得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥;包括以下步骤:
(1)水热合成法制备铽掺杂钨酸钆颗粒(GWOT):将六水合硝酸轧(Gd(NO3)3·6H2O)、六水合硝酸铽(Tb(NO3)3·6H2O)按摩尔比9:1-7:3加入纯水中配制硝酸盐混合溶液;取上述硝酸盐总摩尔数1.5倍的二水合钨酸钠(Na2WO4·2H2O)和0.75倍的模板剂溶于纯水中。在搅拌下将上述硝酸盐溶液滴加至钨酸钠溶液中,之后继续搅拌15min,悬浊液置于聚四氟乙烯水热釜中于150℃反应24 h;产物离心并用乙醇和蒸馏水洗涤三次,然后在60℃真空干燥过夜,得到纯化的GWOT粉末;
(2)薄膜分散法制备纳米脂质体:按质量比100:10:1-50:10:1称取磷脂、GWOT、光动力光敏剂分散于氯仿中,55℃旋转蒸发60min除去氯仿,得到均匀的脂质薄膜;加入PBS,在超声震荡下使脂质薄膜重悬,在冰浴环境下使用超声波细胞粉碎机进行声振乳化,设置功率为130W,时间6min;产物经8000rpm离心5min,去除上清液,沉淀用PBS洗涤3次,加入PBS重悬沉淀,得到X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针,置于4℃冰箱中备用;
(3)采用固相反应法将原料磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1充分混合后,在1250-1400℃煅烧2-4h并急速冷却至室温,制备α-TCP粉末。将α-TCP粉末按1g/2mL的比例加入质量分数为0.05-0.5%的明胶水溶液,加入1-10%(v/v)探针分散液,混合均匀,冷冻干燥,得到骨水泥粉末。将上述骨水泥粉末,与骨水泥固化液进行调和,即可得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥。
步骤(1)所述的模板剂作用是进一步降低钨酸钆盐的共沉淀速率,模板剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)。
步骤(2)所述的磷脂为一种或多种脂质体磷脂,包括DPPC、DSPE。
步骤(3)所述骨水泥固化液为2.5wt%的Na2HPO4溶液,固液比为1.5-2.5g/mL。
本发明提供一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥,根据上述任一所述方法制备得到。
本发明提供一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥在骨科靶向药物递送系统中的应用。
将上述骨水泥粉末,与骨水泥固化液进行调和,即可得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥。
制备负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥;利用冻干法制备骨水泥粉末,与骨水泥固化液调和后,得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥。本发明制备材料所含高Z元素具有X射线放射增敏性,同时钆元素作为纳米谐振器能传递X射线能量给Tb3+发射紫外光,激发光动力光敏剂生成活性氧(ROS),实现X射线诱导光动力治疗/放疗协同;利用骨水泥靶向局部给药的特点。
本发明的优点在于:
1、材料所含高Z元素具有X射线放射增敏性,同时钆元素作为纳米谐振器能传递X射线能量给Tb3+发射紫外光,激发光动力光敏剂生成活性氧(ROS),实现X射线诱导光动力治疗/放疗协同。
2、利用骨水泥靶向局部给药的特点,提高探针对骨科肿瘤的治疗效率,促进骨缺损的修复。
附图说明
附图1,GWOT颗粒的透射电镜图像。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1
一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥,通过水热合成法制备铽掺杂钨酸钆颗粒(GWOT);通过薄膜分散法制备负载GWOT和光动力光敏剂的纳米脂质体,制备诊疗一体化探针;制备负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥;利用冻干法制备骨水泥粉末,与骨水泥固化液调和后,得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥;按以下步骤制备:
(1)水热合成法制备铽掺杂钨酸钆颗粒(GWOT):称取0.334g(0.9mmol)六水合硝酸轧Gd(NO3)3·6H2O、0.045g(0.1mmol)六水合硝酸铽Tb(NO3)3·6H2O溶于25mL纯水中,配制硝酸盐混合溶液;称取0.495g(1.5mmol)二水合钨酸钠和0.273g(0.75mmol)模板剂CTAB溶解于25mL纯水中高速搅拌下溶于纯水中,得钨酸钠溶液;在搅拌下缓慢滴加上述硝酸盐溶液至钨酸钠溶液中,之后继续搅拌15min所得悬浊液置于聚四氟乙烯水热釜中,于150℃反应24 h;将所得水热产物离心并用乙醇和蒸馏水洗涤三次,然后在60℃真空干燥过夜,得到10%Tb掺杂的GWOT粉末,GWOT颗粒的透射电镜图像如图1所示;
(2)薄膜分散法制备纳米脂质体:称取50mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、10mg胆固醇、10mgGWOT粉末、1mg光动力光敏剂MC540,分散于5mL氯仿中,55℃旋转蒸发60min除去氯仿,得到均匀的脂质薄膜;加入3mL PBS缓冲液,在超声震荡下使脂质薄膜重悬,在冰浴环境下使用超声波细胞粉碎机进行声振乳化,设置功率为130W,时间6min;产物经8000rpm离心5min,去除上清液,沉淀用PBS洗涤3次,加入3mL PBS重悬沉淀,得到X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针分散液,置于4℃冰箱中备用;
(3)采用固相反应法将原料磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1充分混合后,在1400℃煅烧4h并急速冷却至室温,制备α-TCP粉末;将α-TCP粉末10g按加入20mL质量分数为0.5%的明胶水溶液,加入2mL探针分散液,混合均匀,冷冻干燥,得到骨水泥粉末;将上述骨水泥粉末,与2.5wt%的Na2HPO4溶液进行调和,即可得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥。
实施例2
一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥,与实施例1步骤(1)和(2),以及制备α-TCP粉末方法和配比相同;按以下步骤制备:
(3)将α-TCP粉末20g加入40mL质量分数为0.5%的明胶水溶液,加入0.5mL探针分散液,混合均匀,冷冻干燥,得到骨水泥粉末;将上述骨水泥粉末,与2.5wt%的Na2HPO4溶液调和,得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥。
实施例3
一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥,与实施例1步骤(2)和(3)相同,只是按步骤(1)的方法制备30%Tb掺杂的GWOT粉末。
实施例4
一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥,与实施例1步骤(1)和(3)步骤及配比相同,只是按以下步骤制备探针分散液:
即:称取50mg二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、10mg胆固醇、10mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、10mgGWOT粉末、1mg光动力光敏剂MC540,分散于5mL氯仿中,55℃旋转蒸发60min除去氯仿,得到均匀的脂质薄膜;加入3mL PBS缓冲液,在超声震荡下使脂质薄膜重悬,在冰浴环境下使用超声波细胞粉碎机进行声振乳化,设置功率为130W,时间6min;产物经8000rpm离心5min,去除上清液,沉淀用PBS洗涤3次,加入3mL PBS重悬沉淀,制备X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针分散液,置于4℃冰箱中备用。
Claims (10)
1.一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,通过水热合成法制备铽掺杂钨酸钆颗粒GWOT;通过薄膜分散法制备负载GWOT和光动力光敏剂的纳米脂质体,制备诊疗一体化探针;制备负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥;利用冻干法制备骨水泥粉末,与骨水泥固化液调和后,得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥;包括以下步骤:
(1)水热合成法制备铽掺杂钨酸钆颗粒GWOT:将六水合硝酸钆Gd(NO3)3·6H2O、六水合硝酸铽Tb(NO3)3·6H2O按摩尔比9:1-7:3加入纯水中配制硝酸盐混合溶液;取上述硝酸盐总摩尔数1.5倍的二水合钨酸钠Na2WO4·2H2O和0.75倍的模板剂溶于纯水中,得钨酸钠溶液;在搅拌下将上述硝酸盐溶液滴加至钨酸钠溶液中,之后继续搅拌15min所得悬浊液置于聚四氟乙烯水热釜中,于150℃反应24 h;将水热产物离心并用乙醇和蒸馏水洗涤三次,然后在60℃真空干燥过夜,得到纯化的GWOT粉末;
(2)薄膜分散法制备纳米脂质体:按质量比100:10:1-50:10:1称取磷脂、GWOT粉末、光动力光敏剂分散于氯仿中,55℃旋转蒸发60min除去氯仿,得到均匀的脂质薄膜;加入PBS缓冲液,在超声震荡下使脂质薄膜重悬,在冰浴环境下使用超声波细胞粉碎机进行声振乳化,设置功率为130W,时间6min;产物经8000rpm离心5min,去除上清液,沉淀用PBS洗涤3次,加入PBS重悬沉淀,得到X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针分散液,置于4℃冰箱中备用;
(3)采用固相反应法将原料磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1充分混合后,在1250-1400℃煅烧2-4h并急速冷却至室温,制备α-TCP粉末;将α-TCP粉末按1g/2mL的比例加入质量分数为0.05-0.5%的明胶水溶液,加入以 v/v 计 1-10%的探针分散液,混合均匀,冷冻干燥,得到骨水泥粉末;将上述骨水泥粉末,与骨水泥固化液进行调和,即可得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥。
2.根据权利要求1所述的一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的模板剂为十六烷基三甲基溴化铵CTAB,以进一步降低钨酸钆盐的共沉淀速率。
3.根据权利要求1所述的一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的磷脂为包括DPPC、DSPE中的一种或多种脂质体磷脂。
4.根据权利要求1所述的一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述骨水泥固化液为2.5wt%的Na2HPO4溶液,固液比为1.5-2.5g/mL。
5.根据权利要求1至4任一项所述的一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,按以下步骤制备:
(1)水热合成法制备铽掺杂钨酸钆颗粒GWOT:称取0.334g六水合硝酸钆Gd(NO3)3·6H2O、0.045g六水合硝酸铽Tb(NO3)3·6H2O溶于25mL纯水中,配制硝酸盐混合溶液;称取0.495g二水合钨酸钠和0.273g模板剂CTAB溶解于25mL纯水中高速搅拌下溶于纯水中,得钨酸钠溶液;在搅拌下缓慢滴加上述硝酸盐溶液至钨酸钠溶液中,之后继续搅拌15min所得悬浊液置于聚四氟乙烯水热釜中,于150℃反应24h;将所得水热产物离心并用乙醇和蒸馏水洗涤三次,然后在60℃真空干燥过夜,得到10%Tb掺杂的GWOT粉末;
(2)薄膜分散法制备纳米脂质体:称取50mg二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、10mg胆固醇、10mgGWOT粉末、1mg光动力光敏剂MC540,分散于5mL氯仿中,55℃旋转蒸发60min除去氯仿,得到均匀的脂质薄膜;加入3mL PBS缓冲液,在超声震荡下使脂质薄膜重悬,在冰浴环境下使用超声波细胞粉碎机进行声振乳化,设置功率为130W,时间6min;产物经8000rpm离心5min,去除上清液,沉淀用PBS洗涤3次,加入3mL PBS重悬沉淀,得到X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针分散液,置于4℃冰箱中备用;
(3)采用固相反应法将原料磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1充分混合后,在1400℃煅烧4h并急速冷却至室温,制备α-TCP粉末;将α-TCP粉末10g按加入20mL质量分数为0.5%的明胶水溶液,加入2mL探针分散液,混合均匀,冷冻干燥,得到骨水泥粉末;将上述骨水泥粉末,与2.5wt%的Na2HPO4溶液进行调和,即可得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥。
6.根据权利要求5所述的一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,将α-TCP粉末20g加入40mL质量分数为0.5%的明胶水溶液,加入0.5mL探针分散液,混合均匀,冷冻干燥,得到骨水泥粉末;将上述骨水泥粉末,与2.5wt%的Na2HPO4溶液调和,得到负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥。
7.根据权利要求5所述的一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,按步骤(1)的方法制备30%Tb掺杂的GWOT粉末。
8.根据权利要求5所述的一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥的制备方法,其特征在于,按以下步骤制备探针分散液:
称取50mg二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、10mg胆固醇、10mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、10mgGWOT粉末、1mg光动力光敏剂MC540,分散于5mL氯仿中,55℃旋转蒸发60min除去氯仿,得到均匀的脂质薄膜;加入3mL PBS缓冲液,在超声震荡下使脂质薄膜重悬,在冰浴环境下使用超声波细胞粉碎机进行声振乳化,设置功率为130W,时间6min;产物经8000rpm离心5min,去除上清液,沉淀用PBS洗涤3次,加入3mL PBS重悬沉淀,制备X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针分散液,置于4℃冰箱中备用。
9.一种负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥,其特征在于根据权利要求1-8任一所述方法制备得到。
10.一种根据权利要求9所述负载X射线诱导光动力治疗/放疗协同诊疗一体化探针的骨水泥在骨科靶向药物递送系统中的应用。
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