EA010246B1 - Активируемые частицы, их получение и применение - Google Patents
Активируемые частицы, их получение и применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA010246B1 EA010246B1 EA200602077A EA200602077A EA010246B1 EA 010246 B1 EA010246 B1 EA 010246B1 EA 200602077 A EA200602077 A EA 200602077A EA 200602077 A EA200602077 A EA 200602077A EA 010246 B1 EA010246 B1 EA 010246B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- particle
- aggregate
- nanoparticles
- particles
- nanoparticles according
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 141
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 6
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- -1 rare earth cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 2
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 2
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100261999 Rattus norvegicus Tpsab1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100129592 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mcp7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000000942 confocal micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002290 germanium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- AHADSRNLHOHMQK-UHFFFAOYSA-N methylidenecopper Chemical compound [Cu].[C] AHADSRNLHOHMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000001699 photocatalysis Effects 0.000 description 1
- 238000013032 photocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
- A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
- A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N13/00—Treatment of microorganisms or enzymes with electrical or wave energy, e.g. magnetism, sonic waves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
- A61N2005/0661—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used ultraviolet
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым активируемым частицам, применяемым в здравоохранении. Оно касается, в частности, композитных частиц, способных образовывать свободные радикалы или тепло при возбуждении рентгеновскими лучами, а также их применения в здравоохранении. Частицы согласно изобретению содержат ядро на основе неорганических, при необходимости органических соединений, они могут быть также активированы in vivo для мечения или изменения клеток, тканей или органов. Изобретение относится также к способам получения таких частиц и содержащих их фармацевтических или диагностических композиций.
Description
Настоящее изобретение касается новых активируемых частиц, применяемых в области здравоохранения. Она касается, в частности, композитных частиц, способных образовывать свободные радикалы или тепло при воздействии на них рентгеновскими лучами, и их применения в охране здоровья, в частности, населения. Частицы согласно изобретению содержат ядро на основе неорганических, при необходимости органических соединений, они могут быть активированы ίη νίνο контролируемым внешним возбуждением для мечения или изменения клеток, тканей или органов. Также изобретение касается способов получения таких частиц, а также фармацевтических или диагностических композиций, их содержащих.
Уровень техники
Была создана и применяется до настоящего времени фотодинамическая терапия (ΡΌΤ) для лечения поверхностных форм рака, например рака кожи или пищевода (см., например, МсСаидйап, 1.8. 1т., Эгад5 апб Лдшд 15: 49-68 (1999) Р1юЮбупа1шс Тйетару: А Ис\\лс\\· (Лекарственные препараты и старение, № 15, стр. 49-68, 1999 г. «Фотодинамическая терапия»). Этот метод лечения основан на образовании свободных радикалов фоточувствительными молекулами при интенсивном облучении ультрафиолетовым светом или лазерным лучом. Действительно, активированные молекулы преобразуют окружающий их кислород в свободные радикалы, являющиеся в высокой степени реакционноспособными частицами, наносящими невосполнимый урон клеткам. Клеточными органами, подверженными, в основном, их атаке, являются митохондрии, клеточные и ядерные мембраны, лизосомы и др.
Фоточувствительные молекулы инъецируют внутривенно, и они удерживаются, как правило, в большой концентрации раковыми тканями. Это позволяет получить через определённое время в подлежащих лечению тканях их более высокую концентрацию, чем в здоровых тканях. При воздействии светом на эти молекулы (при соответствующей длине волны) они образуют свободные радикалы из кислорода, вступающие в реакцию с жизненными элементами клетки.
Однако фотодинамическая терапия имеет свои пределы. Действительно, пациенты могут обладать определённой светочувствительностью, что ограничивает количество сеансов данной терапии применительно к конкретному индивидууму. С другой же стороны, из-за малой длины волн излучения при возбуждении фоточувствительных молекул не происходит проникания через большую толщу ткани, что имеет своё преимущество, состоящее в низкой токсичности для других тканей, но что ограничивает показание для поверхностных раковых заболеваний (кожа и подкожные слои). Другие потенциальные проблемы, присущие применению фотодинамической терапии, вызваны токсичностью фоточувствительных молекул, а также необходимостью применения кислорода в некоторых случаях для «подзарядки» подлежащих лечению тканей.
Другой подход с использованием частиц ΤίΟ2 показал, что возможно образовывать свободные радикалы на основе молекул воды и кислорода возбуждением их ультрафиолетовым светом |81иЬа1а и др., Вю8С1епсе Вю1ес11по1оду апб Вюсйетщйу 62: 2306-2322 (1998)]. Этот подход был применён ίη νίΐτο и ίη νίνο на моделях рака мочевого пузыря.
Другой подход, основанный на применении частиц, активируемых магнитным полем, описан в патенте США № 6514481. В данном изобретении раскрывается новый класс частиц, обозначаемых как ЫапоХЯау, применимых в фотодинамической терапии. В этом изобретении описываются, в частности, новые частицы, активируемые рентгеновскими лучами и/или ультрафиолетовым светом и способные вызывать терапевтическую или диагностическую ответную реакцию ш νίνο целенаправленно даже в глубинных тканях.
Раскрытие изобретения
Настоящая заявка касается, следовательно, новых соединений, применимых в терапии и/или диагностике (например, для визуализации) человека. Частицы согласно изобретению могут применяться для мечения, изменения или разрушения клеток, тканей или органов, при необходимости целенаправленно, в комбинации с источником рентгеновских и/или ультрафиолетовых лучей. Частицы согласно изобретению применимы для любого типа ткани, поверхностной или глубинной, любого организма млекопитающих.
Следовательно, первый аспект изобретения касается композитных частиц или агрегатов наночастиц, способных образовывать свободные радикалы и/или тепло при возбуждении рентгеновскими и/или ультрафиолетовыми лучами.
Согласно другому аспекту изобретение касается любой частицы или любого агрегата наночастиц, состоящих по меньшей мере из двух неорганических соединений (разного состава) и способных применяться на поверхности, имея своей специфической целью клетки или биологические ткани, нарушая или изменяя своим воздействием биологическую ткань и/или клетку под действием источника возбуждения.
Отдельным объектом изобретения является частица или агрегат наночастиц, являющихся биологически совместимыми, композитными (способными образовывать свободные радикалы или тепло при возбуждении рентгеновскими лучами), содержащиеядро, в котором присутствует первое неорганическое соединение, поглощающее рентгеновские лучи и испускающее энергию в ультрафиолетовой-видимой области спектра, и второе неорганическое или органическое соединение, поглощающее энергию в ульт
- 1 010246 рафиолетовой-видимой области спектра и образующее свободные радикалы при контакте с водой или кислородом, и факультативно биологически совместимую оболочку.
Другим объектом изобретения является способ получения частиц или агрегатов, охарактеризованных выше.
Ещё одним объектом изобретения являются фармацевтические или диагностические композиции, содержащие частицы или агрегаты, охарактеризованные выше или получаемые описанным выше способом.
Другим объектом изобретения является применение композиций, частиц или указанных агрегатов наночастиц, охарактеризованных выше, для мечения или разрушения клеток, тканей или органов ίη νίΐτο, ех νίνο или ίη νίνο, а также применение соответствующих методов.
В рамках настоящего изобретения под понятием композитная «частица» или «агрегат наночастиц» понимаются сложные синтетические продукты малого размера. Их форма может быть разнообразной, например округлой, сплюснутой, вытянутой, сферической, овальной и пр. Форма может задаваться и контролироваться способом их получения и выбираться средним специалистом в зависимости от предполагаемого назначения.
Форма частиц не оказывает большого влияния на их свойства, в частности на эффективность образования свободных радикалов. Однако форма может влиять на «биологическую совместимость» частиц. Следовательно, по причинам фармакокинетики предпочтительными являются частицы или агрегаты наночастиц преимущественно сферической или округлой формы. С другой же стороны, предпочтительными являются частицы или агрегаты наночастиц достаточно однородной формы.
Предпочтительно, чтобы размер частиц или агрегатов наночастиц согласно изобретению составлял, как правило, около 4-250 нм. В случае применения для человека или животного ίη νίνο особо предпочтительны частицы или агрегаты наночастиц, размер которых составляет 4-100 нм, ещё более предпочтительно 4-50 нм. Действительно, размер частиц в идеале должен быть достаточно малым для того, чтобы они могли диффундировать в организм (ткань, клетки, кровеносные сосуды и пр.), не будучи уловленными макрофагами (фагоцитоз) и не вызывая значительной закупорки. Такие результаты могут быть достигнуты преимущественно для человека при использовании частиц размером менее 100 нм, предпочтительно менее 50 нм.
Частицы или агрегаты наночастиц согласно изобретению должны обладать биологической совместимостью, т.е. обладать способностью вводиться в организм преимущественно млекопитающего. Такая биологическая совместимость определяется, например, типом соединений, из которых состоят частицы и/или вероятная оболочка.
Как было указано выше, частицы согласно изобретению состоят, по меньшей мере, из двух типов неорганических соединений с особыми свойствами, при необходимости они могут иметь оболочку.
Первым соединением, образующим ядро частицы, является неорганическое соединение (или смесь соединений), поглощающее рентгеновские лучи и испускающее энергию в видимой области ультрафиолетового спектра. Основное назначение этого материала состоит в поглощении рентгеновских лучей и образовании энергии в ультрафиолетовой-видимой области спектра, в особенности ультрафиолетовых лучей. Для этого предпочтительно применять неорганическое соединение в виде оксида, гидроксида, оксисульфида или соли, предпочтительно с присадкой, выбранной из редкоземельных элементов. Свойства этого первого соединения средним специалистом могут задаваться в зависимости от типа используемой присадки, электронной конфигурации, кристаллического окружения присадки и её концентрации. Особо предпочтительно выбирать присадку из редкоземельных элементов, преимущественно при концентрации (легирующих) катионов около 15% или менее в твёрдом растворе. Это процентное содержание соответствует соотношению между концентрацией катионов редкоземельного элемента и концентрацией катионов неорганического соединения.
Согласно отдельному варианту выполнения изобретение касается частицы или агрегата наночастиц, которые были описаны выше и в которых первое неорганическое соединение выбирается из оксидов и гидроксидов, легированных редкоземельным элементом, при концентрации предпочтительно менее 15% в твёрдом растворе, а также из смешанных соединений, состоящих из оксидов Ое, НТ и/или Ζτ, легированных или не легированных, предпочтительно легированных катионами редкоземельного элемента.
Предпочтительно выбирать первое неорганическое соединение (или основное соединение) из следующих соединений: Υ2Ο3, (Υ, об)2О3, Са\УО4. ОбО23, ЬаОВт, ΥΤαΟ3, ВаЕС1, Об2О23, Об3Оа5О12, К.Ь3Ьи(РО4)2, НГОеО4 и С83Ьи(РО4)2. Особо предпочтительными соединениями в рамках настоящего изобретения являются оксиды Υ^3, НГОеО4.
Применяемой присадкой является преимущественно редкоземельный элемент, выбранный, например, из Об, Ей, ТЬ, Ег, ИЬ, Рг и Се. Особо предпочтительными присадками являются Об, Ей и ТЬ.
В отдельном примере выполнения частицы согласно изобретению первое неорганическое соединение выбрано из Υ^3, легированное посредством Об, Ей или ТЬ.
Во втором отдельном примере выполнения частицы согласно изобретению первым неорганическим соединением является НГОеО4 с присадкой или без неё, предпочтительно с присадкой, или НГОеО4 в смешанном растворе с содержанием Ζτ (это содержание в смешанном растворе может достигать 50%).
- 2 010246
Само собой разумеется, что и другие неорганические соединения, оксиды, гидроксиды, оксисульфиды или соли и присадки могут применяться средним специалистом для получения частиц согласно изобретению. Кроме того, могут применяться для одной и той же частицы согласно изобретению несколько оксидов, гидроксидов, оксисульфидов или солей и/или присадок в виде смеси.
Вторым соединением, образующим ядро частицы, является неорганическое или органическое соединение (или смесь соединений), поглощающее энергию в ультрафиолетовой-видимой области спектра и образующее свободные радикалы при контакте с водой или кислородом. Основное назначение этого материала заключается в поглощении энергии в ультрафиолетовой-видимой области спектра, в особенности, ультрафиолетовых лучей, и в преобразовании воды (или О2) на поверхности этого соединения в свободные радикалы посредством реакции фотокаталитического типа.
Вторым соединением служит преимущественно неорганическое соединение, которое может выбираться из полупроводниковых соединений, таких как, в частности, ΤίΟ2, Ζη, и, в неограничительном порядке, С68, Сб8с. СбТс. МпТе и смешанные растворы (например, СЖп8с. СбМп8е и др.), при необходимости с присадкой (как описано для первого неорганического соединения).
Согласно предпочтительному варианту применения в качестве второго неорганического соединения используется ΤίΟ2, предпочтительно в виде анатаза, при необходимости с присадкой.
Согласно другому варианту выполнения вторым соединением может служить органическая молекула, поглощающая ультрафиолетовый свет и образующая свободные радикалы в присутствии кислорода (например, некоторые из молекул, применяемых в фотодинамической терапии). Тем не менее, предпочтительно применять в качестве второго соединения неорганическое соединение.
В ядре частиц согласно изобретению неорганические соединения (при необходимости также органические соединения) могут располагаться разным способом.
Таким образом, в первом варианте применения первое неорганическое соединение образует сердцевину ядра, а второе соединение (неорганическое или органическое) представлено в виде слоя или наночастиц на поверхности сердцевины (см. фиг. 1А, 1В).
В отдельном варианте применения оба неорганических соединения ядра располагаются в виде нескольких последовательных слоёв, причём первое неорганическое соединение образует преимущественно внутренний слой (сердцевину).
Таким образом, в предпочтительном варианте выполнения изобретения предусмотрены частицы, ядро которых содержит сердцевину, состоящую из первого неорганического соединения и имеющую покрытие из второго соединения (см. фиг. 1А). Размер ядра, состоящего из первого неорганического соединения, составляет, как правило, около 5-50 нм, например 7-40 нм, покрытие, состоящее из второго соединения и расположенное на поверхности сердцевины, имеет толщину, как правило, около 1-30 нм, например 2-25 нм.
Согласно другому варианту применения оба соединения ядра присутствуют в виде смеси наночастиц (см. фиг. 1С). Эти наночастицы могут иметь разные размер и форму. Как правило, в порядке пояснения, наночастицы имеют размер около 3-100 нм, предпочтительно 5-25 нм.
В другом варианте применения оба неорганических соединения присутствуют в виде двух ядер, соприкасающихся между собой (фиг. 1Ό).
Как правило, эффективность или свойства частиц специалистом могут задаваться применением соответствующего количества обоих соединений, перекрыванием расхождения между спектрами испускания и поглощения обоих неорганических соединений, кристаллической структурой материалов, поверхностью контакта между вторым соединением и водой и/или расстоянием между первым и вторым соединениями.
В том случае, когда речь идёт об относительном количестве обоих соединений, то предпочтительными являются частицы, содержащие оба соединения, как правило, в схожих количествах. Соотношение между количеством или концентрацией первого соединения и второго соединения может задаваться специалистом преимущественно в диапазоне от 0,1 до 10, более предпочтительно от 0,2 до 5.
Однако проведённые авторами изобретения опыты показали, что чем больше перекрывание между спектром испускания первого неорганического соединения (материала сердцевины) и спектром поглощения второго соединения, тем больше выход частиц.
Точно так же, чем больше поверхность контакта между вторым соединением (например, ΤίΟ2) и водой, тем выше КПД.
С другой же стороны, эффективность передачи энергии в частицы зависит также от расстояния между первым неорганическим соединением (материалом сердцевины) и вторым соединением. Чем меньше это расстояние и/или чем больше поверхность контакта, тем эффективнее происходит передача энергии и тем активнее ведёт себя частица.
Таким образом, специалист в состоянии задавать свойства частиц путём изменения указанных выше параметров, например, с учётом предполагаемого назначения (диагностика, терапия и пр.).
Само собой разумеется, что частицы согласно изобретению могут содержать, помимо описанных выше обоих видов соединений, также другие молекулы, соединения или материалы для образования структуры или поверхности для улучшения их устойчивости, свойств, функции, специфичности и пр.
- 3 010246
Следовательно, как было указано выше, частицы или агрегаты наночастиц согласно изобретению могут дополнительно содержать элемент поверхности для целенаправленного воздействия специально на биологические клетки или ткани. Такой элемент поверхности может связываться с частицами любыми средствами, преимущественно ковалентными, а также при необходимости посредством соединительного сегмента. Он может быть связан с одним из неорганических соединений или с возможно присутствующим покрытием, как это будет описано ниже.
Поверхностным элементом поиска мишеней может служить любая биологическая или химическая структура, обладающая сродством к молекулам тела человека или животного. Следовательно, может применяться пептид, полипептид, нуклеотид, полинуклеотид, гормон, витамины и пр., а также, как правило, любой молекулярный лиганд (например, рецепторы, маркеры, антигены и пр.). Для иллюстрации можно указать на молекулярные лиганды в виде патологических клеток, в частности, например, лиганды опухолевых антигенов, гормональных рецепторов, рецепторов цитокинов или рецепторов факторов роста.
В случае присутствия элемента поиска мишеней он позволяет направлять частицы согласно изобретению преимущественно в нужные клетки, ткани или органы и тем самым придавать активность этим тканям. Такой поиск мишеней особенно эффективен в том случае, когда частицы вводятся системным способом, например, для попадания в глубоко лежащие ткани.
Как указывалось выше, частицы или агрегаты наночастиц согласно изобретению могут дополнительно содержать оболочку. Такая оболочка позволяет эффективно сохранить целостность частиц ίη νίνο, обеспечить или повысить биологическую совместимость и облегчить придание им функциональности (например, посредством соединительных молекул (спейсеров) (красег), биологически совместимых полимеров, веществ для поиска мишеней, белков и пр.).
Оболочка может быть образована любой аморфной или кристаллической структурой. Для сохранения активности частиц согласно изобретению желательно, чтобы оболочка обеспечивала диффузию небольших молекул и свободных радикалов. В частности, важно, чтобы оболочка пропускала воду (или О2) и после преобразования сохраняла радикальную форму. Это может достигаться в результате применения материалов с определённой пористостью и/или пористого покрытия малой толщины. Так, например, применяют, как правило, оболочку с пористостью 0,2-10 нм. Как правило, толщина оболочки составляет около 0,1-50 нм, например 0,2-40 нм.
Как правило, оболочка может быть биологически не разрушаемой или разрушаемой. Для получения биологически не разрушаемых или разрушаемых оболочек применяют, например, один или несколько видов материала, выбранного из диоксида кремния, агарозы, оксида алюминия, насыщенного углеродного полимера или неорганического полимера, структурированного или неструктурированного, модифицированного или немодифицированного (например, полистирола). Для получения биологически разрушаемых оболочек применяют, например, один или несколько видов материала, выбранного из биологических модифицированных или немодифицированных молекул, природных или неприродных, молекулярного биологически модифицированного или немодифицированного, природного или неприродного полимера или биологического полимера, например сахарида, олигосахарида, полисахарида, полисульфатированного или неполисульфатированного, например декстрана. Приведённые материалы или соединения могут применяться отдельно или в смеси, или в сочетаниях, композитных или некомпозитных, ковалентных или нековалентных, при необходимости в комбинации с другими соединениями. С другой же стороны, можно также применять любой материал из приведённых выше материалов, являющийся водо- или жирорастворимым, природным или искусственным.
Оболочка содержит преимущественно одно или несколько соединений, выбранных из диоксида кремния (81О2), оксида алюминия, полиэтиленгликоля (ПЭГ) или декстрана, при необходимости в виде смеси (смесей).
Кроме того, оболочка может содержать разные функциональные группы (или соединительные сегменты), обеспечивающие связь с поверхностью частицы любой необходимой молекулы.
К эффективным функциональным группам относится, например, (СН2)пСООН, в которой η является целым числом от 1 до 10.
Молекулами, связанными с поверхностью частицы, могут являться, например:
вещество для поиска мишеней, молекула, обеспечивающая или улучшающая биологическую совместимость, молекула, позволяющая частице избежать воздействия иммунной системы (в частности, избежать взаимодействия с макрофагами и ретикулоэндотелиальной системой (8КЕ).
Согласно предпочтительному варианту выполнения частицы или агрегаты наночастиц согласно изобретению содержат оболочку, с которой связан элемент поверхности для поиска мишеней преимущественно посредством соединительного сегмента.
Предпочтительные частицы или агрегаты наночастиц согласно изобретению содержат в качестве первого неорганического соединения У2О3, легированную редкоземельным элементом, или НЮеО4, при необходимости легированную и/или находящуюся в твёрдом растворе вместе с Ζγ, в качестве второго неорганического соединения - Т1О2 и предпочтительно оболочку на основе 81О2 или декстрана.
- 4 010246
Частицы или агрегаты наночастиц содержат, в рамках настоящего изобретения, в качестве первого неорганического соединения У;О3:Сй, в качестве второго неорганического соединения - Т1О2 со структурой анатаза и предпочтительно оболочку на основе 81О2.
Другие частицы или агрегаты наночастиц, в рамках данного изобретения, содержат в качестве первого неорганического соединения Υ2Ο3:Τ6, в качестве второго неорганического соединения - Т1О2 и предпочтительно оболочку на основе декстрана.
Примерами частиц могут, в частности, служить частица или агрегат наночастиц с сердцевиной, содержащей Υ^Όά и покрытие из Т1О2, и оболочкой на основе 81О2, предпочтительно наделённой функциональностью. Предпочтительно, чтобы сердцевина имела округлую или сферическую форму и размер от около 5 до 50 нм (как правило, порядка 30 нм), при этом толщина покрытия из Т1О2 составляет около 5-30 нм (как правило, порядка 5 нм), толщина оболочки составляет около 1-50 нм (как правило, порядка 5 нм);
частица или агрегат наночастиц с ядром, содержащим микрочастицы Υ^^'Ρ и Т1О2, и оболочкой на основе декстрана предпочтительно с приданной функциональностью;
частица или агрегат наночастиц с сердцевиной, содержащей Н£СеО4, с покрытием из Т1О2, и оболочкой на основе 81О2 предпочтительно с приданной функциональностью.
Другим объектом изобретения является способ получения частиц или агрегатов наночастиц, охарактеризованных выше, включающий в себя смешивание двух охарактеризованных выше соединений для формирования частицы или агрегата наночастиц и при необходимости нанесение оболочки на частицу или агрегат наночастиц.
Согласно варианту применения способ содержит дополнительно стадию придания функциональности, для чего в частицу или агрегат наночастиц вводится элемент поиска мишеней.
Материалы, из которых состоят частицы или агрегаты наночастиц согласно изобретению, могут быть получены разными приёмами, известными сами по себе специалисту. Способ может применяться специалистом в соответствии с типом применяемых соединений и их расположением в частицах и агрегатах наночастиц. Следовательно согласно отдельному варианту выполнения способ включает в себя приготовление сердцевины частицы, содержащей первое неорганическое соединение, нанесение на полученную сердцевину покрытия, состоящего из второго соединения, и предпочтительно образование оболочки из пористого материала на частице или агрегате наночастиц.
Альтернативные методы получения материалов для приготовления частиц согласно изобретению описаны, например, в №1§ои и др., Сйет. Ма1ег. 2003, 15, стр. 688 - 693 №1посп51а11ше Υ^Ε Рйокрйогк Ргерагей Ьу А1каййе Кейисйоп, а также в Ьш и др., 1оигпа1 о£ Мадпейкт апй Мадпейс Ма1епак № 270, 2004 г., стр. 1-6, Ргерагайоп апй сйагас1епха1юп о£ атшокйапе тойШей киреграгатадпейс кШса папокрйегек.
Согласно специальному примеру выполнения, описанному подробно в экспериментальной части и позволяющему производить или синтезировать частицу или агрегат наночастиц с сердцевиной, содержащей У2О3:Еи с покрытием из Т1О2, и оболочкой на основе 81О2, способ включает следующие стадии:
приготовление наночастиц Υ^^Ευ восстановлением с помощью Υί.Ί3. ЕиС13 и краун-эфира в однородной среде, покрытие из Т1О2 может наноситься осаждением Т1С14 в кислом растворе, факультативное покрытие из диоксида кремния может наноситься осаждением в основной среде силиката натрия.
Согласно второму специальному примеру выполнения, подробно описанному в экспериментальной части, позволяющему производить или синтезировать частицу или агрегат наночастиц с сердцевиной, содержащей Н£СеО4 с покрытием из Т1О2, способ включает следующие стадии:
синтез сердцевины совместным осаждением солей гафния и аморфного германия, нанесение оболочки из Т1О2, нанесение оболочки из 81О2 на основе ТЕО8 и/или силиката натрия.
Ещё одним объектом изобретения является любая композиция, содержащая частицы или агрегаты наночастиц, охарактеризованные выше, которые могут быть получены описанным выше способом. Хотя это и не является обязательным условием, в композициях согласно изобретению частицы имеют преимущественно достаточно однородные форму и размер. Как правило, композиции содержат 0,3-3000 мг частиц на 100 мл. Композиции могут быть твёрдыми, жидкими (суспензии), в виде геля, пасты и пр.
Отдельным объектом изобретения является фармацевтическая композиция с содержанием частиц или агрегатов наночастиц, охарактеризованных выше, и при необходимости эксципиента или наполнителя, являющегося фармацевтически приемлемым.
Ещё одним отдельным объектом изобретения является диагностическая композиция или композиция для визуализации, содержащая частицы или агрегаты наночастиц, охарактеризованные выше, при необходимости эксципиента или наполнителя, являющегося физиологически приемлемым.
Применяемым эксципиентом или наполнителем может служить любой носитель, обычно исполь
- 5 010246 зуемый в таких случаях, например солевой, изоосмотический, стерильный, буферный и другие растворы. Они могут дополнительно содержать стабилизаторы, подслащивающие средства, ПАВ и пр. Они могут выпускаться в виде ампул, флаконов, таблеток, желатиновых капсул, с применением галеновых способов, известных сами по себе.
Композиции, частицы и агрегаты наночастиц согласно изобретению могут найти применение во многих областях, в частности в медицине и ветеринарии. Под действием рентгеновских лучей сердцевина наночастицы возбуждается и производит энергию в ультрафиолетовой-видимой области спектра, в частности ультрафиолетовые лучи. Ультрафиолетовые лучи возбуждают второе соединение, которое, будучи в контакте с водой, образует свободные радикалы. В зависимости от продолжительности воздействия источника возбуждения частицы могут вызвать разрушение ткани (продолжительность воздействия составляет, например, несколько минут, например 5 мин) или произвести просто визуализацию (диагностические снимки : продолжительность воздействия очень краткая : порядка нескольких секунд). Благодаря глубокому проникновению рентгеновских лучей частицы согласно изобретению могут применяться для просвечивания любых тканей организма. Также они могут применяться вместе с источником ультрафиолетового возбуждения для поверхностных тканей или для полостей (кожа, мочевой пузырь, лёгкие, толстая кишка и пр.).
Отдельным объектом изобретения является применение композиций, частиц или агрегатов наночастиц, охарактеризованных выше, в комбинации с рентгеновскими лучами для приготовления лекарственного средства для разрушения клеток-мишеней.
Ещё одним объектом изобретения является применение композиций, частиц или агрегатов наночастиц, охарактеризованных выше, в комбинации с ультрафиолетовыми лучами для приготовления лекарственного средства для разрушения клеток-мишеней на поверхности или в полостях.
Другим отдельным объектом изобретения является способ индукции или вызывания лизиса, или разрушения клеток-мишеней ίη νίίτο, ех νίΐΓΟ или ίη νίνο, при котором клетки-мишени приводятся в контакт с одной или несколькими частицами или агрегатами наночастиц, охарактеризованных выше, в течение времени, достаточного для проникновения частиц или агрегатов наночастиц в клетки-мишени, затем проводится воздействие рентгеновскими или ультрафиолетовыми лучами на клетки, во время которого происходит лизис или распад этих клеток-мишеней.
Клетками-мишенями могут служить любые патологические клетки, т.е. клетки, вовлечённые в патологический процесс, например пролиферирующие клетки, такие как опухолевые, суживающиеся (клетки гладкой мышцы) или клетки иммунной системы (клоны патологических клеток). Предпочтительным применением является применение при лечении раковых клеток (например, разрушение или изменение функций).
Отдельным объектом изобретения является в связи с этим применение композиций, частиц или агрегатов наночастиц, охарактеризованных выше (в комбинации с рентгеновскими или ультрафиолетовыми лучами), в производстве лекарственного средства для лечения ракового заболевания.
Ещё одним отдельным объектом изобретения является способ индукции или вызывания лизиса, или разрушения раковых клеток ίη νίίτο, ех νίίτο или ίη νίνο, включающий в себя контактирование раковых клеток с одной или несколькими частицами или агрегатами наночастиц, охарактеризованных выше, в течение периода времени, достаточного для проникания частиц или агрегатов наночастиц внутрь раковых клеток, и воздействие рентгеновских или ультрафиолетовых лучей на клетки, при этом такое воздействие вызывает лизис или разрушение указанных клеток.
Ещё одним объектом изобретения является способ лечения злокачественной опухоли, при котором раковому больному вводят композицию, или частицы, или агрегаты наночастиц, охарактеризованные выше, в условиях, при которых частицы или агрегаты наночастиц способны проникнуть в раковые клетки, и последующее лечение пациента проводится с применением источника возбуждения, выбранного из рентгеновских и ультрафиолетовых лучей, для изменения, расстройства или функционального разрушения раковых клеток пациента при данном курсе лечения.
Изобретение пригодно для лечения рака любого типа, в частности, солидных, метастазных или неметастазных опухолей, например рака лёгких, печени, почек, мочевого пузыря, груди, шейно-головного отдела, мозга, яичника, простаты, кожи, кишечника, ободочной кишки и пр.
Облучение может проводиться в любой момент после принятия частиц за один или несколько приёмов с использованием любой системы лучевой терапии или имеющейся рентгенографии. Частицы могут вводиться, предпочтительно, системной или локальной инъекцией или орально. При необходимости инъекции или оральные приёмы могут повторяться.
Как правило, могут применяться, не нося ограничительного характера, следующие виды облучения в разных случаях для возбуждения частиц:
поверхностное рентгеновское облучение (20-50 кэВ): возбуждение наночастиц на поверхности (проникновение на глубину в несколько мм);
рентгеновское облучение для диагностики 50-150 кэВ;
рентгеновское облучение (ортонапряжение) 200-500 кэВ, обеспечивающее проникновение в ткани на глубину до 6 см;
- 6 010246 рентгеновское облучение (меганапряжение) 1000-25000 кэВ. Например, возбуждение наночастиц при лечении рака простаты может достигаться с помощью 5 фокусированных рентгеновских лучей с энергией 15000 кэВ.
В области диагностики частицы согласно изобретению могут применяться в качестве контрастирующего вещества для диагностирования и/или визуализации ткани любого типа. Следовательно, объектом изобретения является применение композиций, частиц или агрегатов наночастиц, охарактеризованных выше, в комбинации с рентгеновскими лучами для приготовления композиции для диагностирования или визуализации клеток, тканей или органов.
Другим объектом изобретения является применение композиций, частиц или агрегатов наночастиц, охарактеризованных выше, в комбинации с ультрафиолетовыми лучами для приготовления композиции для диагностирования или визуализации клеток, тканей или органов на поверхности или в полостях.
Выражение «в комбинации» означает, что требуемый эффект достигается в том случае, когда после частичного введения наночастиц согласно изобретению соответствующие клетки, ткани или органы возбуждаются соответствующим источником. Однако при этом не требуется, чтобы введение частиц и воздействие рентгеновскими лучами происходили одновременно или по одному и тому же протоколу.
Выражение «лечение» означает всякое улучшение патологических признаков, как, например, уменьшение размера или скорости развития опухоли или участка патологической ткани, подавление или разрушение патологических клеток или тканей, замедление развития патологии, уменьшение образования метастаз, полная регрессия или ремиссия и т. д.
Частицы согласно изобретению могут также применяться ίη νίίτο или ех νίνο.
Другие аспекты и преимущества изобретения подробнее поясняются ниже с помощью примеров, которые служат для иллюстрации и не являются ограничительными.
Краткий перечень фигур
На фиг. 1 в схематическом виде представлена структура частиц согласно изобретению;
на фиг. 2 - способ активирования частиц согласно изобретению при использовании источника рентгеновского излучения;
на фиг. 3 - снимок просвечивающей электронной микроскопии, на котором изображены наночастицы Υ2Ο3, легированные гадолинием;
на фиг. 4 - процент выживания клеток после инкубации в присутствии наночастиц;
на фиг. 5 - микроснимок, полученный конфокальным лазерным лучом, на котором изображен агрегат наночастиц (серый цвет на снимке) в мембранах клетки.
Осуществление изобретения
Примеры
1. Приготовление наночастщ из Υ2Ο3, легированных эрбием или гадолинием
Наночастицы из Υ2Ο3, легированные эрбием или гадолинием, синтезировали из наделённых функциональностью поверхностно-активных веществ (Υ-ΑΟΤ3, Еи-АОТЗ или О6-АОТ3). Соответствующую смесь из поверхностно-активных веществ (в зависимости от требуемой конечной концентрации [ЕиАОТ3]/[Υ-ΑΟΤ3] = 0,01; 0,05; 0,1; 0,15) диспергировали в изооктане или циклогексане, добавили воду для образовании мицелл. Размер мицелл, влияющий на размер получаемых материалов, контролировали количеством добавляемой в смесь воды. Гидроксид получили добавкой основания. Затем частицы промыли (смесью воды и этанола), просушили и нагрели до 800°С для образования кристаллических наночастиц.
мг наночастиц диспергировали в 50 мл воды при рН 7,5. Каплю этой дисперсии поместили на медно-углеродную сетку и наблюдали с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Полученная микроскопией фотография представлена на фиг. 3.
Приготовленные соединения обладали ультрафиолетовой флуоресценцией при возбуждении рентгеновскими лучами (Υ2Ο3, легированная с помощью Об).
2. Приготовление наночастиц из ΗΓСеΟ4 с покрытием из оксида титана и диоксида кремния
Синтез материала для сердцевины из Ηί^Ο4 проводился простым совместным осаждением солей гафния (НЮС12, 8Н2О) и аморфного германия (6еΟ2) в водной среде. После этого кристаллизовали Ηί^Ο4 в виде наночастиц термообработкой в течение 4-10 ч при 1100°С или более низкой температуре. Нанесение оболочки на частицы с применением ΤίΟ2 проводилось с помощью предшественника титана Т1С14. Его реакция с едким натром образовала конденсат ТЮ(ОН)2 на поверхности Ηί6еΟ4. Последующая термообработка при 500°С в течение 1ч 30 мин - 3 ч 00 мин обеспечила переход ΤίΟ2 в кристаллическую форму, анатаз, с фотокаталитическими свойствами. Образование оболочки из диоксида кремния проводилось на основе ΊΈΟ8. Медленный и контролируемый гидролиз ΊΈΟ8 в аммиачно-спиртовой среде сопровождался образованием слоя диоксида кремния на поверхности частиц.
3. Биологическая совместимость наночастщ
Биологическую совместимость и отсутствие токсичности наночастиц с оболочкой из диоксида кремния ίη νίίτο тестировали ίη νίίτο на клеточных линиях МСБ7, КБ и ИС1. Наночастицы (30-1000 пг частиц на 1000 клеток) инкубировали вместе с клетками в течение 24, 48, 72 ч. Коэффициент выживших клеток определили следующим образом:
- 7 010246
Количество живых клеток (вместе с частвцами)/количество мёртвых клеток (с частицами)
Квит =-Количество живых клеток (без частиц) /количество мёртвых клеток (без частиц)
На примере контрольных образцов не было установлено значительной разницы между процентом выживших клеток и делением клеток (фиг. 4).
4. Поиск мишеней и интернализация наночастиц
Поиск мишеней и специфическое проникновение наночастиц (вместе с элементами поверхности для поиска мишеней) в клетки через поверхностные рецепторы наблюдалось на лазерном конфокальном микроконе. Наночастицы имели покрытие из диоксида кремния, им была придана функциональность посредством ЬНКН через химическую связь (как это описано в Ьеуу и др., СНсш. Ма1ет.; 2002, 14(9), стр. 3715; М-тосНетйНу: 8уп111е5Й апб С’НагасЮп/абоп οί Ми1б1ипсйопа1 Ναηοοίίηίοδ ίοτ Вю1ощса1 Аррйсаΐίοδ). Наночастицы инкубировали в течение 24 ч вместе с клетками МСР7 (носителями рецептора ЬНКН) и наблюдали на лазерном конфокальном микроснимке. На фиг. 5 показан снимок, полученный через 24 ч, на котором видна аккумуляция наночастиц на мембранах и ядрах клеток.
5. Протокол введения препаратов внутрь животного и лечение
Наночастицы диспергировали в изотоническом растворе (солевой физиологический раствор с фосфатным буфером) с концентрацией 1-20 мг/мл. Инъекции по 0,5 мл делали внутривенно, внутрибрюшинно и внутрь опухоли. Через 24-48 ч после инъекции животных подвергали воздействию рентгеновских лучей:
целиком всё тело для диагностирования или лечения метастаз, применяемые рентгеновские лучи могут быть генерированы обычным рентгеновским оборудованием;
фокусирование было рассчитано на лечение солидной опухоли или отдельной зоны тела.
При этом могут применяться следующие дополнительные приёмы: многократное воздействие рентгеновскими лучами после одноразовой инъекции;
многократные инъекции (проводимые через несколько недель), сопровождаемые одноразовым или многократным воздействием рентгеновскими лучами;
многократные инъекции (проводимые через несколько дней), сопровождаемые однократным или многократным воздействием рентгеновскими лучами.
Claims (34)
1. Композитная биологически совместимая частица или агрегат наночастиц, способные образовывать свободные радикалы или тепло при возбуждении рентгеновскими лучами, содержащие ядро, содержащее первое неорганическое соединение, поглощающее рентгеновские лучи и испускающее энергию в ультрафиолетовой-видимой области спектра, и второе соединение, неорганическое или органическое, поглощающее энергию в ультрафиолетовой-видимой области спектра и образующее свободные радикалы при контакте с водой или кислородом.
2. Частица или агрегат наночастиц по п.1, отличающиеся тем, что они дополнительно включают биологически совместимую оболочку.
3. Частица или агрегат наночастиц по п.1 или 2, отличающиеся тем, что их размер составляет 4-250 нм, предпочтительно 4-100 нм, особо предпочтительно 4-50 нм.
4. Частица или агрегат наночастиц по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что первое неорганическое соединение присутствует в виде оксида, гидроксида, оксисульфида или соли с присадкой из редкоземельного элемента предпочтительно с концентрацией катионов в твёрдом растворе менее 15%.
5. Частица или агрегат наночастиц по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что первое неорганическое соединение выбирается из Υ2Ο3, (Υ, Об)2О3, Са№О4, ОбО28, ЬаОВг, ΥΤаΟ3, ВаРС1, Об2О28, Об3Оа5О12, ШОеО4, КЬ3Еи(РО4)2 и С83Ьи(РО4)2 с присадкой редкоземельного элемента, выбранного из Об, Ей, ТЬ, Ег, №. Рг и Се.
6. Частица или агрегат наночастиц по п.5, отличающиеся тем, что первое неорганическое соединение выбирается из группы, состоящей из Υ^3 с присадкой из Об, Ей или ТЬ.
7. Частица или агрегат наночастиц по п.5, отличающиеся тем, что первое неорганическое соединение представляет собой ШОеО4 в смешанном растворе с содержанием Ζτ.
8. Частица или агрегат наночастиц по любому из пп.1-7, отличающиеся тем, что второе соединение представляет собой неорганическое соединение, выбираемое из полупроводниковых соединений, предпочтительно таких, как Т1О2, ΖηΟ, Сб8, Сб8е, СбТе, МпТе, и смешанных растворов, при необходимости с присадками.
9. Частица или агрегат наночастиц по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что первое неорганическое соединение образует сердцевину ядра и что второе соединение присутствует в виде покрытия или наночастиц на поверхности сердцевины.
10. Частица или агрегат наночастиц по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что оба неорганических соединения ядра расположены в виде нескольких последовательных слоев.
- 8 010246
11. Частица или агрегат наночастиц по п.10, отличающиеся тем, что размер сердцевины ядра, состоящей из первого неорганического соединения, составляет около 5-50 нм и что покрытие, образованное вторым соединением на поверхности сердцевины, имеет толщину около 1-30 нм.
12. Частица или агрегат наночастиц по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что оба соединения присутствуют в ядре в виде смеси наночастиц.
13. Частица или агрегат наночастиц по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что соотношение между количеством или концентрацией первого и второго соединений составляет 0,2-5.
14. Частица или агрегат наночастиц по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат элемент поверхности, обеспечивающий специфический поиск биологических клеток или тканей в качестве мишеней.
15. Частица или агрегат наночастиц по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они содержат оболочку, позволяющую небольшим молекулам и свободным радикалам диффундировать.
16. Частица или агрегат наночастиц по п.15, отличающиеся тем, что оболочка состоит из соединения с пористой аморфной или кристаллической структурой, предпочтительно включает соединение, выбранное из диоксида кремния, оксида алюминия, полиэтиленгликоля и декстрана.
17. Частица или агрегат наночастиц по любому из пп.14-16, отличающиеся тем, что элемент поверхности, обеспечивающий специфический поиск биологических клеток или тканей в качестве мишеней, связан с оболочкой.
18. Частица или агрегат наночастиц по любому из пп.14-17, отличающиеся тем, что элемент поверхности для поиска мишеней представляет собой биологическую или химическую структуру, имеющую сродство к молекулам тела человека или животного, такую как пептид, полипептид, нуклеотид, полинуклеотид, гормон или витамин.
19. Частица или агрегат наночастиц, отличающиеся тем, что они содержат сердцевину, включающую У2О3:Сб с покрытием из слоя Т1О2, и оболочку на основе 8ίΘ2.
20. Частица или агрегат наночастиц, отличающиеся тем, что они содержат ядро, включающее микрочастицы У2О3:ТЬ и Т1О2, и оболочку на основе декстрана.
21. Частица или агрегат наночастиц по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что форма частицы или агрегата наночастиц является, по существу, сферической.
22. Способ получения частиц или агрегатов наночастиц по любому из пп.1-21, в соответствии с которым соединения, охарактеризованные в пп.1-20, смешивают для образования частицы или агрегата.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что он дополнительно включает нанесение оболочки на частицу или агрегат.
24. Способ по п.22, отличающийся тем, что он включает приготовление сердцевины частицы, содержащей первое неорганическое соединение, и нанесение на полученную сердцевину покрытия, содержащего второе соединение.
25. Способ по п.22, отличающийся тем, что он дополнительно включает нанесение оболочки из пористого материала на полученные частицу или агрегат.
26. Фармацевтическая или диагностическая композиция, содержащая частицы или агрегаты наночастиц по любому из пп.1-21.
27. Применение частиц или агрегатов наночастиц по любому из пп.1-21 при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для разрушения клеток-мишеней при использовании в комбинации с рентгеновскими лучами.
28. Применение композиции по п.26 в качестве лекарственного средства, предназначенного для разрушения клеток-мишеней при использовании в комбинации с рентгеновскими лучами.
29. Применение частиц или агрегатов наночастиц по любому из пп.1-21 при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для разрушения клеток-мишеней на поверхности или в полостях при использовании в комбинации с ультрафиолетовыми лучами.
30. Применение композиции по п.26 в качестве лекарственного средства, предназначенного для разрушения клеток-мишеней на поверхности или в полостях при использовании в комбинации с ультрафиолетовыми лучами.
31. Применение частиц или агрегатов наночастиц по любому из пп.1-21 при приготовлении средства, предназначенного для детекции или визуализации клеток, тканей или органов при использовании в комбинации с рентгеновскими или ультрафиолетовыми лучами.
32. Применение композиции по п.26 в качестве средства, предназначенного для детекции или визуализации клеток, тканей или органов при использовании в комбинации с рентгеновскими или ультрафиолетовыми лучами.
33. Применение по любому из пп.27-32, отличающееся тем, что клетками-мишенями служат раковые клетки.
34. Применение по любому из пп.27-33, отличающееся тем, что для облучения применяется либо рентгенотерапевтическая, либо рентгенографическая система.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0405036A FR2869803B1 (fr) | 2004-05-10 | 2004-05-10 | Particules activables, preparation et utilisations |
| PCT/FR2005/001145 WO2005120590A1 (fr) | 2004-05-10 | 2005-05-09 | Particules activables, preparation et utilisations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200602077A1 EA200602077A1 (ru) | 2007-04-27 |
| EA010246B1 true EA010246B1 (ru) | 2008-06-30 |
Family
ID=34945762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200602077A EA010246B1 (ru) | 2004-05-10 | 2005-05-09 | Активируемые частицы, их получение и применение |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9162079B2 (ru) |
| EP (1) | EP1744789B1 (ru) |
| JP (1) | JP5150251B2 (ru) |
| KR (2) | KR101234334B1 (ru) |
| CN (1) | CN100592921C (ru) |
| AT (1) | ATE403444T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005251499B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0510290B8 (ru) |
| CA (1) | CA2564197C (ru) |
| CY (1) | CY1108369T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005008731D1 (ru) |
| DK (1) | DK1744789T3 (ru) |
| EA (1) | EA010246B1 (ru) |
| ES (1) | ES2312004T3 (ru) |
| FR (1) | FR2869803B1 (ru) |
| HK (1) | HK1099508A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20080534T3 (ru) |
| IL (1) | IL178877A (ru) |
| MX (1) | MXPA06013095A (ru) |
| PL (1) | PL1744789T3 (ru) |
| PT (1) | PT1744789E (ru) |
| RS (1) | RS50615B (ru) |
| SI (1) | SI1744789T1 (ru) |
| WO (1) | WO2005120590A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200610255B (ru) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2867180B1 (fr) | 2004-03-02 | 2006-06-16 | Univ Claude Bernard Lyon | Nanoparticules hybrides comprenant un coeur de ln203 porteuses de ligands biologiques et leur procede de preparation |
| FR2869803B1 (fr) | 2004-05-10 | 2006-07-28 | Nanobiotix Sarl | Particules activables, preparation et utilisations |
| FR2877571B1 (fr) * | 2004-11-05 | 2007-04-13 | Nanobiotix Sarl | Nanoparticules pourvues d'un element de ciblage intracellulaire, preparation et utilisations |
| CN101090712A (zh) * | 2004-11-15 | 2007-12-19 | 澳大利亚核科学技术组织 | 通过使微乳液受控去稳定得到的固体颗粒 |
| US20070218049A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-09-20 | Wei Chen | Nanoparticle based photodynamic therapy and methods of making and using same |
| US20090130050A1 (en) * | 2006-03-24 | 2009-05-21 | Toto Ltd. | Titanium Oxide Composite Particles, Dispersion Liquid Thereof, and Process for Producing Them |
| EP1852107A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-07 | Nanobiotix | Magnetic nanoparticles compositions and uses thereof |
| EP1920784A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-14 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Radiation sensitizers in ionizing radiation therapy and imaging |
| US8376013B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-19 | Duke University | Plasmonic assisted systems and methods for interior energy-activation from an exterior source |
| US9488916B2 (en) | 2007-04-08 | 2016-11-08 | Immunolight, Llc. | Interior energy-activation of photo-reactive species inside a medium or body |
| US9358292B2 (en) | 2007-04-08 | 2016-06-07 | Immunolight, Llc | Methods and systems for treating cell proliferation disorders |
| FR2922106B1 (fr) * | 2007-10-16 | 2011-07-01 | Univ Claude Bernard Lyon | Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants. |
| GB2453860B (en) * | 2007-10-18 | 2011-03-16 | Searete Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions,methods and systems |
| US8168958B2 (en) * | 2007-10-18 | 2012-05-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US20090104113A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Searete Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US8164074B2 (en) * | 2007-10-18 | 2012-04-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US8227204B2 (en) * | 2007-10-18 | 2012-07-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US9557635B2 (en) * | 2007-10-18 | 2017-01-31 | Gearbox, Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US8684898B2 (en) * | 2007-10-18 | 2014-04-01 | The Invention Science Fund I Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US8529426B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-09-10 | The Invention Science Fund I Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US9302116B2 (en) | 2007-11-06 | 2016-04-05 | Duke University | Non-invasive energy upconversion methods and systems for in-situ photobiomodulation |
| CL2009000393A1 (es) | 2008-02-21 | 2010-01-04 | Duke Univ Y Immunolight Llc | Composición farmaceutica que comprende a) un agente farmaceutico activable, b) un agente activo plasmonico; util para el tratamiento de trastornos de proliferación celular. |
| CN105288619A (zh) * | 2008-04-04 | 2016-02-03 | 免疫之光有限责任公司 | 用于原位光生物调节的非侵入性系统和方法 |
| EP2130553A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-09 | Nanobiotix | Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo |
| US8770203B2 (en) * | 2008-07-14 | 2014-07-08 | Immunolight, Llc. | Advanced methods and systems for treating cell proliferation disorders |
| US8771642B2 (en) | 2008-07-31 | 2014-07-08 | Alma Mater Studiorum—Universita' di Bologna | Active particles for bio-analytical applications and methods for their preparation |
| TWI572389B (zh) | 2009-11-10 | 2017-03-01 | 伊穆諾萊特公司 | 用於產生介質中之改變之儀器組及系統、用於產生光或固化之系統、輻射固化或可固化物品、微波或rf接受器及用於治療或診斷之系統 |
| GB0921596D0 (en) | 2009-12-09 | 2010-01-27 | Isis Innovation | Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy |
| ES2880840T3 (es) | 2010-05-06 | 2021-11-25 | Immunolight Llc | Composición de unión adhesiva y método de uso |
| PL3222266T3 (pl) | 2010-08-27 | 2018-10-31 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Kompozycje i sposoby do termomodulacji celowanej |
| US9572880B2 (en) | 2010-08-27 | 2017-02-21 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Ultrasound delivery of nanoparticles |
| US9116246B2 (en) * | 2011-04-07 | 2015-08-25 | Stc.Unm | Thermal neutron detectors based on gadolinium-containing nanoscintillators |
| WO2012153820A1 (ja) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | コニカミノルタエムジー株式会社 | X線吸収蛍光ナノ粒子 |
| EP3494974B1 (en) | 2011-07-08 | 2023-10-18 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders |
| EP2729175B1 (en) | 2011-07-08 | 2021-12-01 | Duke University | System for light stimulation within a medium |
| WO2013035739A1 (ja) * | 2011-09-05 | 2013-03-14 | 株式会社Ihi | 温熱治療用材料、温熱治療用システム及び温熱治療方法 |
| SG11201403096VA (en) | 2011-12-16 | 2014-07-30 | Nanobiotix | Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof |
| DK2906286T3 (en) | 2012-10-11 | 2017-07-17 | Nanocomposix Inc | SILVER CHARACTER COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
| MX2015017774A (es) * | 2013-06-20 | 2016-03-31 | Nanobiotix | Composiciones y metodos para el uso en el diagnostico medico. |
| SG11201510468TA (en) * | 2013-06-20 | 2016-01-28 | Nanobiotix | Compositions and methods for use in oncology |
| FR3018451A1 (fr) * | 2014-03-13 | 2015-09-18 | Chromalys | Nanoparticules pour leur utilisation dans la detection de tumeurs mobiles |
| WO2015149188A1 (en) * | 2014-04-03 | 2015-10-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Multifunctional nanoparticle compositions and uses thereof |
| WO2016061256A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | The University Of Chicago | Nanoparticles for photodynamic therapy, x-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof |
| US10806694B2 (en) | 2014-10-14 | 2020-10-20 | The University Of Chicago | Nanoparticles for photodynamic therapy, X-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, radiodynamic therapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof |
| WO2016112314A1 (en) * | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Purdue Research Foundation | Non-toxic formulations of radio-luminescent nanoparticles for use as cancer radio-sensitizing agents |
| TW201705977A (zh) | 2015-05-28 | 2017-02-16 | 奈諾生技公司 | 作為治療疫苗之奈米顆粒 |
| US9770688B2 (en) | 2015-10-22 | 2017-09-26 | King Fahd University Of Petroleum And Minerals | Si—Y nanocomposite membrane and methods of making and use thereof |
| EP3439666A4 (en) | 2016-05-20 | 2019-12-11 | The University of Chicago | NANOPARTICLES FOR CHEMOTHERAPY, TARGETED THERAPY, PHOTODYNAMIC THERAPY, IMMUNOTHERAPY AND ANY COMBINATION THEREOF |
| CA3046837A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bismuth-gadolinium nanoparticles |
| US10283476B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-05-07 | Immunolight, Llc. | Adhesive bonding composition and electronic components prepared from the same |
| WO2019028250A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | The University Of Chicago | NOMOGENEOUS ORGANOMETALLIC ORGANOMETRIC ORGANOMETRIC LAYERS FOR X-RAY INDUCED PHOTODYNAMIC THERAPY, RADIOTHERAPY, RODIODYNAMIC THERAPY, CHEMOTHERAPY, IMMUNOTHERAPY, AND ANY COMBINATION THEREOF |
| CN113038968A (zh) | 2018-06-01 | 2021-06-25 | Tae生命科学有限责任公司 | 用于中子捕获疗法的可生物降解纳米载体(bpmo)和其方法 |
| EP4255488A1 (en) * | 2020-12-01 | 2023-10-11 | Nanobiotix | Porous, high-z and carbon-free particles as radioenhancers |
| CN112655715A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-16 | 杭州甜蜜按钮科技有限公司 | 一种哺乳期羊舍专用消毒剂的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1162626A1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-12-12 | Kansai Technology Licensing Organization Co., Ltd. | Radioactive microsphere and method for preparation thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985173A (en) * | 1997-11-18 | 1999-11-16 | Gray; Henry F. | Phosphors having a semiconductor host surrounded by a shell |
| AU3679801A (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-20 | Rice University | Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods |
| ATE320605T1 (de) * | 2000-05-05 | 2006-04-15 | Dotierte nanoteilchen als biolabel | |
| US20020127224A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | James Chen | Use of photoluminescent nanoparticles for photodynamic therapy |
| EP1696957A2 (en) * | 2003-12-17 | 2006-09-06 | Philips Intellectual Property & Standards GmbH | Radiation therapy and medical imaging using uv emitting nanoparticles |
| US8128908B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-03-06 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Nanoparticles and their use for multifunctional bioimaging |
| FR2869803B1 (fr) | 2004-05-10 | 2006-07-28 | Nanobiotix Sarl | Particules activables, preparation et utilisations |
| US20070218049A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-09-20 | Wei Chen | Nanoparticle based photodynamic therapy and methods of making and using same |
-
2004
- 2004-05-10 FR FR0405036A patent/FR2869803B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-09 PT PT05769516T patent/PT1744789E/pt unknown
- 2005-05-09 US US11/579,867 patent/US9162079B2/en active Active
- 2005-05-09 EA EA200602077A patent/EA010246B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-09 JP JP2007512273A patent/JP5150251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-09 DE DE602005008731T patent/DE602005008731D1/de active Active
- 2005-05-09 CA CA2564197A patent/CA2564197C/fr active Active
- 2005-05-09 BR BRPI0510290A patent/BRPI0510290B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-09 MX MXPA06013095A patent/MXPA06013095A/es active IP Right Grant
- 2005-05-09 PL PL05769516T patent/PL1744789T3/pl unknown
- 2005-05-09 KR KR1020067023550A patent/KR101234334B1/ko active IP Right Grant
- 2005-05-09 ES ES05769516T patent/ES2312004T3/es active Active
- 2005-05-09 AU AU2005251499A patent/AU2005251499B2/en not_active Ceased
- 2005-05-09 WO PCT/FR2005/001145 patent/WO2005120590A1/fr active Application Filing
- 2005-05-09 SI SI200530367T patent/SI1744789T1/sl unknown
- 2005-05-09 DK DK05769516T patent/DK1744789T3/da active
- 2005-05-09 EP EP05769516A patent/EP1744789B1/fr active Active
- 2005-05-09 CN CN200580014476A patent/CN100592921C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-09 RS RSP-2008/0456A patent/RS50615B/sr unknown
- 2005-05-09 AT AT05769516T patent/ATE403444T1/de active
- 2005-05-09 KR KR1020127027128A patent/KR20120123731A/ko not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-26 IL IL178877A patent/IL178877A/en unknown
- 2006-12-08 ZA ZA200610255A patent/ZA200610255B/xx unknown
-
2007
- 2007-02-28 HK HK07102261.1A patent/HK1099508A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-24 CY CY20081101047T patent/CY1108369T1/el unknown
- 2008-10-22 HR HR20080534T patent/HRP20080534T3/xx unknown
-
2015
- 2015-05-08 US US14/707,529 patent/US9433800B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1162626A1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-12-12 | Kansai Technology Licensing Organization Co., Ltd. | Radioactive microsphere and method for preparation thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHIBATA HITOSHI ET AL.: "Hydroxyl radical generation depending on 02 or H20 by a photocatalyzed reaction in an aqueous suspension of titanium dioxide", BIOSCIENCE BIOTECHNOLOGY AND BIOCHEMISTRY, vol. 62, no. 12, December 1998 (1998-12), pages 2306-2311, XP009042440 ISSN: 0916-8451, cited in the application the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA010246B1 (ru) | Активируемые частицы, их получение и применение | |
| JP5224814B2 (ja) | 細胞内ターゲティングエレメントを含んでなるナノ粒子、その調製および使用 | |
| CN105434366B (zh) | 用于与放射疗法组合治疗癌症的颗粒 | |
| CN107551279B (zh) | 具有近红外光热效应和多模态成像功能的超小蛋白复合纳米粒及其制备方法和应用 | |
| US20140335015A1 (en) | Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof | |
| EA016541B1 (ru) | Композиции магнитных наночастиц и их применения | |
| Guo et al. | Emerging biocompatible nanoplatforms for the potential application in diagnosis and therapy of deep tumors | |
| JP5875578B2 (ja) | 光線力学治療用ナノ粒子 | |
| WO2020029098A1 (zh) | 具有近红外光热效应和多模态成像功能的硫化铂蛋白纳米粒及其制备方法和应用 | |
| WO2022112944A1 (en) | Nanosystem for diagnosis and photothermal treatment of tumors | |
| CN114432265B (zh) | 负载日蟾蜍他灵的仿生纳米递送系统及其制备方法和应用 | |
| Sun et al. | Light conversion nanomaterials for wireless phototherapy | |
| CN105999267B (zh) | 二硫化钼纳米点/聚苯胺纳米杂化物及制备方法及应用 | |
| Chintamaneni et al. | Engineered upconversion nanocarriers for synergistic breast cancer imaging and therapy: current state of art | |
| JP2020111562A (ja) | 複合両親媒性ペプチドナノミセル及びその製造方法、応用 | |
| CN104784692A (zh) | 一种具有近红外光远程响应的核壳结构药物载体的制备方法及其应用 | |
| CN105396135B (zh) | 靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物及其用途和制备方法 | |
| CN109602907A (zh) | 一种硅质体纳米粒子药物载体及其诊断治疗制剂和制备方法 | |
| Huang et al. | Hyperthermia-sensitive Liposomes Containing Brucea Javanica Oil for Synergistic Photothermal-/Chemo-Therapy in Breast Cancer Treatment | |
| JP2004026717A (ja) | 脈管病に関する光物理化学的診断・治療薬 | |
| Wang | Silica Hollow Particles as Theranostic Agents for Tumor Imaging and Therapy | |
| TWI538691B (zh) | 輻射敏感型共聚合物之奈米藥物載體的製備方法 | |
| NZ625848B2 (en) | Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY MD |