BRPI0510290B1 - Partícula ou agregado nanoparticulado compósito biocompatível, seu processo de produção, composição farmacêutica ou de diagnóstico e utilização de partículas ou agregados nanoparticulados ou de uma composição - Google Patents
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Abstract
partícula ou agregado nanoparticulado compósito biocompatível, seu processo de produção, composição farmacêutica ou de diagnóstico e utilização de partículas ou agregados nanoparticulados ou de uma composição. a presente invenção refere-se a novas partículas ativáveis utilizáveis no domínio da saúde. ela refere-se notadamente a partículas compósitas capazes de gerar radicais livres ou no calor sob excitação dos raios x, e suas utilizações em saúde, notadamente humana. as partículas da invenção compreendem um núcleo à base de compostos inorgânicos e, eventualmente, orgânicos, e elas podem ser ativadas in vivo, para marcar ou alterar células, tecidos ou órgãos. a invenção refere-se igualmente a processos de produção de tais partículas, assim como de composições farmacêuticas ou diagnósticos que as contenham.
Description
O presente pedido refere-se a novas partículas ativáveis utilizáveis no domínio da saúde. Ela refere-se notadamente a partículas compósitas capazes de gerar radicais livres ou calor sob excitação dos raios X, e suas utilizações em saúde, notadamente humana. As partículas da invenção compreendem um núcleo à base de compostos inorgânicos e, eventualmente, orgânicos, e elas podem ser ativadas in vivo, por excitação externa controlável, para marcar ou alterar células, tecidos ou órgãos. A invenção refere-se igualmente a processos de produção de tais partículas, assim como composições farmacêuticas ou de diagnóstico que as contenham.
A terapia foto dinâmica (PDT) foi qualificada e é agora utilizada para tratar os cânceres superficiais como aquele da pele ou do esôfago (ver por exemplo McCaughan, J.S. Jr., Drugs and Aging. 15: 49-68 (1999) "'Photodynamic Therapy: A Review").Este tratamento é baseado na produção de radicais livres pelas moléculas fotossensíveis, durante a exposição a altas radiações UV ou LASER. Com efeito, as moléculas ativadas transformam o oxigênio que as envolve em radicais livres que são espécies altamente reativas que produzem danos irreversíveis nas células. Os órgãos celulares principalmente atacados são as mitocôndrias, as membranas celular e nuclear, os lisossomos etc ..
As moléculas fotossensíveis são injetadas por via intravenosa e são geralmente retidas em concentração superior nos tecidos cancerosos. Isto permite, após algum tempo, ter uma concentração nos tecidos a tratar maior do que nos tecidos sãos. Quando essas moléculas estão expostas à luz (com um comprimento de onda apropriado), elas produzem radicais livres a partir do oxigênio, que vão reagir com elementos vitais da célula.
A terapia fotodinâmica apresenta entretanto alguns limites. Com efeito, os pacientes podem desenvolver uma certa sensibilidade à luz, o que limita o número de aplicações desta terapia a um indivíduo dado. Por outro lado, os pequenos comprimentos de ondas das radiações utilizados para a excitação das moléculas fotossensíveis não permitem atravessar uma grande espessura de tecido, o que apresenta a vantagem de ser pouco tóxico para os outros tecidos, mas restringe a indicação aos cânceres superficiais (pele e subcutâneos). Outros problemas potenciais inerentes à utilização da terapia fotodinâmica estão ligados à toxicidade das moléculas fotossensíveis e a necessidade, em certos casos, de utilização de oxigênio para «carregar» os tecidos a tratar.
Uma outra abordagem que utiliza partículas de TiO2 mostrou que seria possível gerar radicais livres a partir de moléculas de água e de oxigênio sob uma excitação UV [Shibata et al., Bioscience Biotechnology and Biochemistry 62:2306-2311 (1998)]. Esta abordagem foi utilizada sobre modelos in vitro e in vivo de câncer da bexiga.
Uma outra abordagem, baseada na utilização de partículas ativáveis por aplicação de um campo magnético, foi descrita na patente US 6.514.481. A presente invenção descreve uma nova classe de partículas, designadas NanoXRay, utilizáveis em terapia foto-dinâmica. A presente invenção descreve notadamente novas partículas, ativáveis pelos raios X e/ou pelos UV, capazes de induzir uma resposta terapêutica ou diagnóstico in vivo, de maneira visada, mesmo nos tecidos profundos.
O presente pedido oferece então, assim, novos compostos utilizáveis em terapêutica e/ou em diagnose (por exemplo em formação de imagem), notadamente no homem. As partículas da invenção podem ser empregadas para marcar, alterar ou destruir células, tecidos, ou órgãos, se necessário de maneira visada, em combinação com uma fonte de raios X e/ou de raios UV. As partículas da invenção são aplicáveis a qualquer tipo de tecido, superficial ou profundo, em qualquer organismo mamífero.
Um primeiro aspecto da invenção refere-se então a partículas ou agregados nanoparticulados compósitos, capazes de gerar radicais livres e/ou calor sob excitação por raios X e/ou UV.
De acordo com um outro aspecto, a invenção refere-se a qualquer partícula ou qualquer agregado nanoparticulado composto de pelo menos dois compostos inorgânicos (de composições distintas), podendo ser tratada em superfície a fim de alvejar especificamente células ou tecidos biológicos, e tendo por ação perturbar ou modificar um tecido biológico e/ou uma célula sob o efeito de uma fonte de excitação.
Um objeto mais particular da invenção reside em uma partícula ou um agregado nanoparticulado compósita biocompatível (capaz de gerar radicais livres ou calor sob excitação por raios X), compreendendo: - um núcleo compreendendo um primeiro composto inorgânico que absorve os raios X e emitindo a energia UV-visível, e um segundo composto, inorgânico ou orgânico, que absorve a energia UV-visível e que produz radicais livres em contato com a água ou o oxigênio, e - de maneira facultativa, um revestimento biocompatível.
Um outro objeto da invenção refere-se a um processo de preparação de partículas ou agregados tais como definidos acima.
Um outro objeto da invenção reside nas composições, farmacêuticas ou de diagnóstico, compreendendo partículas ou agregados tais como definidos acima ou suscetíveis de serem obtidos pelo processo acima.
Um outro objeto da invenção reside na utilização das composições, partículas ou agregados tais como definidos acima, para a marcação ou a destruição de células, tecidos ou órgãos, in vitro, ex vivo ou in vivo, assim como métodos correspondentes.
No sentido da invenção, entende-se por “partícula” ou “agregado nanoparticulado” compósito produtos complexos, sintéticos, de tamanho reduzido. Sua forma pode ser variada, por exemplo arredondada, achatada, alongada, esférica, oval, etc. A forma pode ser determinada ou controlada pelo processo de fabricação, e adaptada pelo especialista de acordo com as aplicações procuradas.
A forma das partículas não tem uma grande influência sobre suas propriedades, notadamente sobre o rendimento da produção de radicais livres. Entretanto, a forma pode influenciar a «biocompatibilidade» das partículas. Assim, por razões de farmacocinética, prefere-se partículas ou agregados nanoparticulados de forma essencialmente esférica ou arredondada. Prefere-se por outro lado partículas ou agregados nanoparticulados de forma bastante homogênea.
De maneira preferida, o tamanho das partículas ou agregados nanoparticulados de acordo com a invenção está tipicamente compreendido entre cerca de 4 e 250 nm. Para aplicações in vivo no homem ou no animal, prefere-se muito particularmente partículas ou agregados nanoparticulados cujo tamanho está compreendido entre 4 e 100 nm, ainda mais preferencialmente entre 4 e 50 nm. Com efeito, o tamanho dos objetos deve, de maneira ideal, ser suficientemente pequeno para lhe permitir se difundir no organismo (tecidos, células, vasos sanguíneos, etc.), essencialmente sem ser captados pelos macrófagos (fagocitose) e sem provocar obstrução significativa. Tais efeitos podem ser obtidos vantajosamente no homem com partículas de um tamanho inferior a 100 nm, preferencialmente inferior a 50 nm.
As partículas ou agregados de acordo com a invenção devem ser biocompatíveis, ou seja poder ser administrada a um organismo, tipicamente um mamífero. Este caráter biocompatível pode ser assegurado por exemplo pela natureza dos compostos constitutivos da partícula e/ou do revestimento eventual.
Como indicado precedentemente, as partículas de acordo com a invenção compreendem pelo menos dois tipos de compostos inorgânicos que têm propriedades particulares, eventualmente recobertos por um revestimento. O primeiro composto formando o núcleo da partícula é um composto (ou uma mistura de compostos) inorgânico(s) que absorve os raios X e emite a energia UV-visível. A função principal deste material é absorver os raios X e gerar a energia UV-visível, em particular dos UV. Utiliza-se vantajosamente um composto inorgânico sob forma de óxido, hidróxido, oxissulfeto ou de sal, preferencialmente dopado por um agente dopante, de preferência escolhido dentre as terras raras. As propriedades deste primeiro composto podem ser ajustadas pelo especialista em função do tipo de dopante utilizado, da configuração eletrônica e do ambiente cristalino em tomo deste dopante, assim como de sua concentração. De modo particularmente preferido, o dopante é escolhido dentre as terras raras, de preferência a uma concentração em cátions (dopante) inferior ou igual a cerca de 15% em solução sólida. Esta % corresponde à relação de concentração dos cátions de terra rara sobre os cátions do composto inorgânico.
Em um modo de execução particular, a invenção refere-se uma partícula ou um agregado nanoparticulado tal como definidos precedentemente, em que o primeiro composto inorgânico é .escolhido dentre os óxidos e os hidróxidos dopados com uma terra rara, de preferência a uma concentração inferior a 15% em solução sólida, assim como os compostos mistos de óxidos de Ge, Hf e/ou Zr, dopados ou não, de preferência dopados com a ajuda de cátions de terra rara.
O primeiro composto inorgânico (ou composto principal) pode ser escolhido vantajosamente dentre os seguintes compostos: Y2O3, (Y,Gd)2O3, CaWC>4, GdO2S, LaOBr, YTaO3, BaFCl, Gd2O2S, Gd3Ga5Oi2, Rb3Lu(PO4)2, HfGeO4, e Cs3Lu(PO4)2. Compostos particularmente preferidos no quadro da invenção são os óxidos Y2O3 e HfGeO4.
O dopante utilizado é vantajosamente uma terra rara escolhida por exemplo dentre Gd, Eu, Tb, Er, Nb, Pr e Ce. Dopantes particularmente preferidos são Gd, Eu e Tb.
Em um exemplo específico de partícula, de acordo com a invenção, 0 primeiro composto inorgânico é escolhido dentre Y2O3 dopado com Gd, Eu ou Tb.
Em um segundo exemplo específico de partícula de acordo com a invenção, o primeiro composto inorgânico é o HfGeO4 dopado ou não, de preferência dopado, ou 0 HfGeO4 em solução mista com Zr (que pode representar até 50% da solução mista).
Entende-se que outros compostos inorgânicos, óxidos, hidróxidos, oxissulfetos ou sais e dopantes podem ser considerados pelo especialista para a realização de partículas de acordo com a invenção. Além disso, vários óxidos, hidróxidos, oxissulfetos ou sais e/ou dopantes podem ser utilizados em mistura em uma mesma partícula da invenção.
O segundo composto formando o núcleo da partícula é um composto (ou uma mistura de compostos) inorgânico ou orgânico que absorve a energia UV-visível e que produz radicais livres em contato com a água ou com 0 oxigênio. A principal função deste material é absorver a energia UV-visível, notadamente os UV, e transformar a água (ou O2) presente na superfície deste composto em radicais livres por uma reação do tipo foto-catalítica.
O segundo composto é vantajosamente um composto inorgânico, que pode ser escolhido dentre os compostos semicondutores, tais como notadamente o TiO2, 0 ZnO e, de modo não restritivo, CdS, CdSe, CdTe, MnTe e soluções mistas (por exemplo CdZnSe, CdMnSe, etc.), eventualmente dopados (como descrito para 0 primeiro composto inorgânico).
Em um modo particular de emprego, utiliza-se como segundo composto inorgânico TiO2, vantajosamente sob forma anatase, e eventualmente dopado.
Em uma outra variante de realização, o segundo composto pode ser uma molécula orgânica que absorve na região do UV e gera radicais livres na presença de oxigênio (por exemplo algumas moléculas utilizadas em terapia fotodinâmica). Prefere-se entretanto utilizar como segundo composto um composto inorgânico.
No núcleo das partículas da invenção, os compostos inorgânicos (e eventualmente orgânicos) podem ser arranjados ou organizados de diferentes maneiras.
Assim, em uma primeira variante de execução, o primeiro composto inorgânico forma o âmago do núcleo, e o segundo composto (inorgânico ou orgânico) se apresenta sob forma de uma camada ou de nanopartículas na superfície do âmago (ver Figura 1A e 1 B).
Em uma variante de execução específica, os dois compostos inorgânicos do núcleo estão dispostos em multicamadas sucessivas, o primeiro composto inorgânico formando preferencialmente a camada interna (o âmago).
Assim, uma forma de realização preferida da invenção consiste nas partículas cujo núcleo compreende um âmago constituído pelo primeiro composto inorgânico, recoberto por uma camada formada pelo segundo composto (Figura IA). O âmago do núcleo formado pelo primeiro composto inorgânico apresenta tipicamente uma dimensão compreendida entre cerca de 5 e 50 nm, por exemplo entre 7 e 40 nm, e/ou a camada formada pelo segundo composto na superfície do âmago possui uma espessura compreendida tipicamente entre cerca de 1 e 30 nm, por exemplo entre 2 e 25 nm.
Em uma outra variante de execução, os dois compostos do núcleo estão presentes sob forma de uma mistura de nanopartículas (Figura 1 C). Tais nanopartículas podem ser de tamanho e de forma variados. De uma maneira geral, a título indicativo, as nanopartículas apresentam um tamanho compreendido entre cerca de 3 e 100 nm e preferencialmente entre 5 a 25 nm.
Em uma outra variante de execução, os dois compostos inorgânicos do núcleo estão presentes sob forma de dois núcleos em contato um com o outro (Figura 1 D).
De maneira geral, a eficácia ou as propriedades das partículas podem ser adaptadas pelo especialista atuando sobre a quantidade relativa dos dois tipos de compostos, o recobrimento entre os espectros de emissão e de absorção dos dois compostos inorgânicos, a estrutura cristalina dos materiais, a superfície de contato entre o segundo composto e a água e/ou a distância entre o primeiro e o segundo compostos.
Tratando-se da quantidade relativa dos dois compostos, prefere-se tipicamente partículas nas quais os dois compostos estão presentes em quantidades similares. A relação da quantidade ou da concentração do primeiro composto sobre o segundo composto pode entretanto ser ajustada pelo especialista, de preferência em uma gama indo de 0,1 a 10, mais preferencialmente de 0,2 a 5.
Além disso, as experiências realizadas pelos inventores mostram quanto maior o recobrimento entre o espectro de emissão do primeiro composto inorgânico (material de âmago) e o espectro de absorção do segundo composto, maior o rendimento das partículas.
Além disso, quanto maior a superfície de contato entre o segundo composto (p°r exemplo TiOa) e a água, maior é 0 rendimento.
Por outro lado, o rendimento da transferência de energia nas partículas depende igualmente da distância entre o primeiro composto inorgânico (material de âmago) e 0 segundo. Quanto mais curta for a distância e/ou maior for a superfície de contato, mais eficaz é a transferência de energia e mais ativa é a partícula.
O especialista pode então adaptar as propriedades das partículas fazendo variar os parâmetros mencionados acima, por exemplo em função das utilizações consideradas (diagnose, terapêutica, etc.).
Entende-se que as partículas da invenção podem compreender, outros dois tipos de compostos descritos precedentemente, outras moléculas, compostos ou materiais de estrutura ou de superfície, destinados a melhorar sua estabilidade, propriedade, função, especificidade, etc.
Assim, como indicado precedentemente, as partículas ou agregados nanoparticulados de acordo com a invenção podem compreender além disso um elemento de superfície que permite alvejar especificamente células ou tecidos biológicos. Este elemento de superfície pode estar ligado às partículas por qualquer meio, de preferência covalente, eventualmente por intermédio de um segmento de ligação. Ele pode estar associado a um dos compostos inorgânicos ou ao revestimento eventualmente presente, como será descrito em seguida no texto.
O elemento para alvejar a superfície pode ser qualquer estrutura biológica ou química apresentando uma afinidade para moléculas presentes no corpo humano ou animal. Pode assim tratar-se de um peptídeo, polipeptídeo, nucleotídeo, polinucleotídeo, um hormônio, uma vitamina, etc. e, de maneira geral, de qualquer ligando de moléculas (p°r exemplo receptores, marcadores, antígenos, etc.). Pode-se mencionar a título de ilustração dos ligandos moléculas expressas pelas células patológicas, notadamente ligandos de antígenos tumorais, receptores hormonais, receptores de citoquinas ou de receptores de fatores de crescimento, por exemplo.
O elemento para alvejar permite, quando está presente, dirigir preferencialmente as partículas da invenção para células, tecidos ou órgãos de interesse, e assim de confirmar a ação nestes tecidos. Um tal alvejar é particularmente útil quando as partículas são administradas por via sistêmica, por exemplo para os tecidos profundos.
Como indicado precedentemente, as partículas ou agregados nanoparticulados de acordo com a invenção podem compreender além disso um revestimento. Um tal revestimento permite vantajosamente preservar a integridade das partículas in vivo, assegurar ou melhorar sua biocompatibilidade, e facilitar sua fimcionalização (por exemplo com moléculas de ligação (“spacer”), polímeros biocompatíveis, agentes de alvejar, proteínas, etc.).
O revestimento pode ser composto de qualquer estrutura amorfa ou cristalina. Para preservar a atividade das partículas da invenção, é desejável que o revestimento permita a difusão de pequenas moléculas e de radicais livres. Em particular, é importante que o revestimento permita a passagem da água (ou O2) e de sua forma radicalar após transformação. Isto pode ser assegurado utilizando-se materiais que apresentem uma certa porosidade e/ou uma camada de revestimento de pequena espessura e porosa. Assim por exemplo, utiliza-se tipicamente um revestimento possuindo uma porosidade compreendida entre 0,2 e 10 nm. O revestimento possui além disso, uma espessura compreendida geralmente entre cerca de 0,1 e 50 nm, por exemplo entre 0,2 e 40 nm.
De maneira geral, o revestimento pode ser não-biodegradável ou biodegradável. Para os revestimentos não-biodegradáveis, utiliza-se por exemplo um ou vários materiais escolhidos dentre a sílica, a agarose, a alumina, um polímero carbonado saturado ou um polímero inorgânico, reticulado ou não, modificado ou não (o poliestireno por exemplo). Para os revestimentos biodegradáveis, utiliza-se por exemplo um ou diversos materiais escolhidos dentre moléculas biológicas modificadas ou não, naturais ou não, um polímero de molécula biológica modificada ou não, de forma natural ou não, ou um polímero biologico, tal como o sacandeo, um oligossacarídeo, um polissacarídeo, polissulfatado ou não, por exemplo o dextrano. Os materiais ou compostos assim mencionados podem ser utilizados sozinhos ou misturados ou reunidos, compósitos ou não, covalentes ou não, eventualmente em combinação com outros compostos. Por outro lado, pode-se igualmente utilizar qualquer material mencionado acima, hidro- ou lipossolúvel, de maneira natural ou artificial.
O revestimento compreende de preferência um ou mais compostos escolhidos dentre a sílica (SiO2), o alumina, o polietileno Glicol (PEG) ou o Dextrano, eventualmente em mistura(s).
O revestimento pode além disso, comportar diferentes grupos funcionais (ou segmentos de ligação), permitindo a ligação à superfície da partícula de qualquer molécula de interesse. Grupos funcionais úteis são por exemplo (CH2)nCOOH, no qual n é um inteiro indo de 1 a 10.
As moléculas acopladas à superfície da partícula podem ser, por exemplo: - o agente de alvejamento; uma molécula que assegura ou melhora a biocompatibilidade; ou - uma molécula que permite à partícula escapar ao sistema imunológico (e notadamente evitar as interações com os macrófagos e SRE).
Em um modo de realização preferido, as partículas ou agregados nanoparticulados de acordo com a invenção compreendem um revestimento na qual o elemento de alvejamento de superfície é ligado, de preferência por intermédio de um segmento de ligação.
Partículas ou agregados preferidos da invenção compreendem, a título de primeiro composto inorgânico, Y2O3dopado por uma terra rara ou HfGeO4 eventualmente dopado e/ou em solução mista com Zr, a título de segundo composto inorgânico, TiO2 et, de preferência, um revestimento à base de SiO2 ou de Dextrano.
Partículas ou agregados particulares no sentido da invenção compreendem, a título de primeiro composto inorgânico, Y2O3:Td, a título de segundo composto inorgânico, TiO2 de estrutura anatase e, de preferência, 5 um revestimento àbase de SiO2.
Outras partículas ou agregados particulares no sentido da invenção compreendem, a título de primeiro composto inorgânico, Y2O3:Td, a título de segundo composto inorgânico, TiO2 e, de preferência, um revestimento à base de Dextrano.
Exemplos de partículas são notadamente: - uma partícula ou um agregado compreendendo um âmago compreendendo o Y2O3:Td recoberto por uma camada de TiO2, e um revestimento à base de SiO2, de preferência funcionalizado. De preferência, o âmago possui uma forma arredondada ou esférica, de dimensão 15 compreendida entre cerca de 5 e 50 nm (tipicamente da ordem de 30 nm), a camada de TiO2 possui uma espessura compreendida entre cerca de 5 e 30 nm (tipicamente da ordem de 5 nm), e o revestimento possui uma espessura compreendida entre cerca de 1 e 50 nm (tipicamente da ordem de 5 nm). - uma partícula ou um agregado nanoparticulado * 20 compreendendo um núcleo compreendendo micropartículas de Y2O3:Td e de TiO2, e um revestimento à base de Dextrano, de preferência funcionalizada. - uma partícula ou um agregado compreendendo um âmago compreendendo do HfGeO4 recoberto por uma camada de TiO2, e um revestimento à base de SiO2, de preferência funcionalizado.
Um outro objeto da invenção refere-se a um processo de produção de partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente, compreendendo: - a mistura dos dois compostos tais como definidos precedentemente para formar uma partícula ou um agregado e, eventualmente - o revestimento da partícula ou agregado.
Em uma variante de execução, o processo compreende além disso uma etapa de funcionalização, compreendendo a introdução na partícula ou agregado de um elemento de alvejamento.
Os materiais que compõem as partículas ou agregados da invenção podem ser produzidos por diferentes técnicas, que são conhecidas em si pelo especialista. O processo pode ser adaptado pelo especialista de acordo com a natureza dos compostos utilizados, e de acordo com seu arranjo nas partículas e agregados. Assim, em um modo de realização particular, o processo compreende: - a preparação do âmago da partícula compreendendo o primeiro composto inorgânico, - o recobrimento do âmago assim formado por uma camada compreendendo o segundo composto e, de maneira preferida, - o revestimento da partícula ou agregado assim obtido por um material poroso.
Métodos alternativos de produção de materiais utilizáveis para a produção das partículas da invenção estão descritos por exemplo em Nelson et al, Chem. Mater. 2003, 15, 688-693 "Nanocrystalline Y2O3:Eu Phosphors Prepared by Alkalide Reductian"ou ainda em Liu et al., Journal of Magnetism and Magnetic Materiais 270 (2004) 1-6 "Preparatian and characterization af aminosilane madified superparamagnetic silica nanaspheres".
Em um exemplo específico de realização, descreve-se em detalhes na parte experimental, que permite a produção ou a síntese de uma partícula ou de um agregado compreendendo um âmago compreendendo Y2O3:EU recoberto por uma camada de TiO2 e um revestimento à base de SiO2, o processo compreende as seguintes etapas: - as nanopartículas do Y2O3:Eu são fabricadas utilizando-se uma redução com YC13, EUC13 e éter coroa em meio homogêneo, - a cobertura com TiO2 pode ser realizada precipitando-se TiCI4 em solução ácida, e depois, - a camada de sílica facultativa é obtida por precipitação em meio básico de silicato de sódio.
Em um segundo exemplo específico de realização, descreve- se em detalhes na parte experimental, que permite a produção ou a síntese de uma partícula ou de um agregado compreendendo um âmago compreendendo o HfGeO4 recoberto por uma camada de TiO2 e de um revestimento à base de SiO2, o processo compreende as seguintes etapas: - a síntese do âmago por co-precipitação dos sais de háfhio e de germânio amorfo, - o revestimento por TiO2, e - 0 revestimento por SiO2 a partir de TEOS e/ou de silicato de sódio.
Um outro objeto da invenção reside em qualquer composição compreendendo partículas ou agregados tais como definidos precedentemente e/ou suscetíveis de serem obtidos pelo processo descrito precedentemente. Apesar disso não ser obrigatório, nas composições da invenção, as partículas apresenta vantajosamente uma forma e um tamanho bastante homogêneos. Geralmente, as composições compreendem entre 0,3 e 3000 mg de partículas para 100 ml. As composições podem ser sob forma sólida, líquida (partículas em suspensão), de gel, pasta, etc.
Um objeto particular da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente e, eventualmente, um excipiente ou veículo aceitável no plano farmacêutico.
Um outro objeto particular da invenção refere-se a uma composição diagnóstica ou de imagem compreendendo partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente e, eventualmente, um excipiente ou veículo aceitável no plano fisiológico.
O excipiente ou veículo empregado pode ser qualquer suporte habitual para este tipo de aplicações, como por exemplo soluções salinas, isotônicas, estéreis, tamponadas, etc. Elas podem compreender além disso, agentes de estabilização, agentes edulcorantes, tensoativos, etc. Elas podem ser formuladas sob forma de ampolas, de frascos, de comprimidos, gélulas, utilizando-se técnicas de galênica conhecidas em si.
As composições, partículas e agregados da invenção podem ser utilizados nos numerosos domínios, particularmente em medicina humana ou animal. Sob o efeito de raios X, o âmago da nanopartícula é excitado e produz a energia UV-visível, em particular dos UV. Os UV excitam o segundo composto que, em contato com a água, emite radicais livres. De acordo com o tempo de exposição à fonte de excitação, as partículas podem assim permitir a destruição de tecidos (tempo de exposição por exemplo, de vários minutos, por exemplo 5 minutos) ou, simplesmente, uma visualização (formação de imagem, diagnóstico: tempo de exposição muito curtos: da ordem de alguns segundos). Graças à forte penetração dos raios X, as partículas da invenção são aplicáveis para uma varredura de qualquer tecido no corpo. Elas podem igualmente ser utilizadas com uma fonte de excitação UV, para os tecidos de superfície ou das cavidades (pele, bexiga, pulmão, cólon, etc.).
Um objeto particular da invenção reside assim na utilização de composições, partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente, em combinação com os raios X, para a fabricação de um medicamento destinado à destruição de células alvos.
Um outro objeto da invenção reside na utilização de composições, partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente, em combinação com os raios UV, para a fabricação de um medicamento destinado à destruição de células alvos superficiais ou das cavidades.
Um outro objeto particular da invenção reside em um processo para induzir ou causar a lise ou a destruição de células alvos, in vitro, ex vivo ou in vivo, compreendendo a colocação em contato de células alvos com uma ou mais partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente, durante um período de tempo suficiente para permitir às partículas ou agregados penetrarem em células alvos e, a exposição das células aos raios X ou UV, a dita exposição que induz ou causa a lise ou a destruição das ditas células alvos.
As células alvos podem ser quaisquer células patológicas, ou seja, células implicadas em um mecanismo patológico, por exemplo células proliferativas, tais como células tumorais, estenosantes (células do músculo liso), ou do sistema imunológico (clones de células patológicas). Uma aplicação preferida reside no tratamento (por exemplo, a destruição ou alteração das funções) de células cancerígenas.
Para este fato, um objeto particular da invenção reside na utilização de composições, partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente (em combinação com raios X ou UV) para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento do câncer.
Um outro objeto particular da invenção reside em uma processo para induzir ou causar a lise ou a destruição de células cancerígenas, in vitro, ex vivo ou in vivo, compreendendo a colocação em contato de células cancerígenas com uma ou mais partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente, durante uma período de tempo suficiente para permitir às partículas ou agregados penetrarem nas células cancerígenas e, a exposição das células aos raios X ou UV, a dita exposição induzindo ou causando a lise ou a destruição das ditas células.
Um outro objeto da invenção refere-se a um processo de tratamento do câncer, compreendendo a administração a um paciente atingido por um câncer de uma composição ou de partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente, nas condições que permitem às partículas ou agregados nanoparticulados penetrarem nas células cancerígenas, e o tratamento posterior do paciente na presença de uma fonte de excitação escolhida dentre os raios X e os UV, conduzindo a uma alteração, uma perturbação ou uma destruição funcional de células cancerígenas do paciente, tratando assim o câncer.
A invenção é utilizável para tratar qualquer tipo de câncer, notadamente os tumores sólidos, metástases ou não, por exemplo escolhidos dentre os cânceres do pulmão, fígado, rim, bexiga, mama, cabeça-e-pescoço, cérebro, ovários, próstata, pele, intestino, cólon, etc.
Os raios podem ser aplicados a qualquer momento após a administração das partículas, em uma ou várias vezes, utilizando-se qualquer sistema de radioterapia ou de radiografia já disponível. As partículas podem ser administradas por diferentes vias, de preferência por injeção, sistêmica ou local, ou de maneira oral. Injeções ou administrações repetidas podem ser consideradas, se necessário.
De maneira geral e não restritivo, as seguintes radiações podem ser aplicadas em diferentes caso para excitar as partículas: - Raios X superficiais (20 a 50 keV): para a excitação de nanopartículas em superfície (penetração de alguns milímetros). - Raios X para o diagnóstico 50 a 150 keV. - Raios X (orto voltagem) de 200 a 500 keV permitem penetrar espessuras de tecidos até 6 em. - Raios X (mega voltagem) de 1000 keV a 25000 keV. Por exemplo, a excitação de nanopartículas para o tratamento do câncer da próstata pode se fazer via 5 raios X focalizados tendo uma energia de 15000 keV.
No domínio diagnóstico, as partículas da invenção são utilizáveis como agente de contraste, para detectar e/ou visualizar qualquer tipo de tecido. Assim, um objeto da invenção refere-se à utilização de composições, partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente, em combinação com os raios X, para a fabricação de uma composição destinada à detecção ou a visualização de células, tecidos ou órgãos.
Um outro objeto da invenção reside na utilização de composições, partículas ou agregados nanoparticulados tais como definidos precedentemente, em combinação com os raios UV, para a fabricação de uma composição destinada à detecção ou a visualização de células, tecidos ou órgãos superficiais ou das cavidades.
O termo “em combinação” indica que o efeito pesquisado é obtido quando as células, tecidos ou órgãos de interesse, que incorporaram em parte nanopartículas da invenção, são excitados pela fonte determinada. Entretanto, não é necessário que as partículas e os raios sejam administrados simultaneamente, nem de acordo com o mesmo protocolo.
O termo “tratamento” designa qualquer melhoria dos sinais patológicos, como notadamente uma diminuição do tamanho ou do desenvolvimento de um tumor ou de uma zona tissular patológica, a supressão ou a destruição de células ou tecidos patológicos, uma diminuição na progressão da patologia, uma redução da formação de metástases, uma regressão ou uma re-emissão completa, etc.
As partículas da invenção podem igualmente ser utilizadas in vitro ou ex vivo.
Outros aspectos e vantagens da invenção aparecerão à leitura dos exemplos que seguem, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitativos. Legenda das Figuras A figura 1 é uma representação esquemática da estrutura de partículas da invenção. A Figura 2 representa o modo de ativação de partículas de acordo com a invenção na presença de uma fonte de raios X. A figura 3: Reprodução de microscópio eletrônico a transmissão mostrando nanopartículas de Y2O3 dopadas em gadolínio. A figura 4 apresenta a taxa de sobreida das células após incubação com as nanopartículas A figura 5 apresenta uma imagem de microscópio confocal laser mostrando a acumulação das nanopartículas (em cinza sobre a reprodução) nas membranas da célula.
1. Produção de nanopartículas de Y2O3 dopadas com o éfbio ou o gadolínio Nanopartículas de Y2O3 dopadas com o érbio ou o gadolínio foram sintetizadas a partir de surfactantes funcionalizadas (Y- AOT3, Eu-AOT3, e Gd-AOT3). Uma mistura surfactante apropriada (em função da concentração final desejada [Eu-AOT3]/[Y-AOT3] - 0,01; 0,05; 0,1; 0,15) foi dispersada no isooctano ou ciclo-hexano, e foi adicionada à água a fim de permitir a formação de micelas. O tamanho das micelas, que influencia 0 tamanho dos materiais obtidos, é controlado pela quantidade de água adicionada à mistura. A formação do hidróxido se faz por adição de base. As partículas foram lavadas em seguida (com uma mistura água/etanol), secadas e depois aquecidas 800°C a fim de formar nanopartículas cristalinas. Foram dispersados 10 mg de nanopartículas em 50 ml de água com pH=7,5. Uma gota desta dispersão foi depositada sobre uma grade de cobre/carbono e observada por microscópio eletrônico a transmissão. Uma fotografia tomada por microscópio é apresentada na figura 3. Os compostos fabricados mostraram uma fluorescência UV sob excitação com ajuda de raios X (para Y2O3dopado com Gd).
2. Produção de nanopartículas de HfGeO4 recobertos por óxido de titânio e de sílica. A síntese do material de âmago, HfGeOzμ se faz por simples co-precipitação de sais de háfiiio (HfOCl2, 8 H2O) e de germânio amorfo (GeO2) em meio aquoso. Um tratamento térmico de uma duração compreendida entre 4h e 10h a 1100°C ou a uma temperatura inferior assegura em seguida a cristalização de HfGeCU sob forma de nanopartículas. O revestimento dessas partículas com a ajuda de TiO2 se faz via utilização do precursor de titânio TiCl4. Sua reação com a soda conduz, com efeito, a condensação de TiO(OH)2 à superfície de HfGeO4. Um tratamento térmico a 500°C com uma duração compreendida entre l:30h e 3:00h assegura em seguida a passagem de TiO2 sob uma forma cristalina, anatase, dotada de propriedades fotocatalítica. O revestimento com ajuda da sílica se efetua a partir de TEOS. A hidrólise lenta e controlada de TEOS em meio alcoólico e amoníaco conduz à formação de uma camada de sílica à superfície das partículas.
3. Biocompatibilidade das nanopartículas A biocompatibilidade e a não-toxicidade in vitro das nanopartículas envolvidas pela sílica foram testadas in vitro sobre linhas celulares MCF7, KB e UCL As nanopartículas (30 a 1000 pg de partículas/ 1000 células) foram incubadas com essas células durante 24, 48 e 72h. A taxa de sobrevida células foi medida como segue: número de células vivas (com partí culas)/número de células mortas (com partículas) Rsur = número de células vivas (sem partículas)/ número de células mortas (sem partículas) Nenhuma diferença significativa foi observada com as testemunhas sobre a taxa de sobrevida e a divisão celular (Figura 4).
4. Alvejamento e intemalização das nanoparticulas O alvejamento e a entrada específica das partículas (com elementos de alvejamento em superfície) nas células via dos receptores de superfície foram observados por microscópio confocal laser. Nanoparticulas foram recobertas por sílica e funcionalizadas com LHRH via uma ligação química (como se descreve em Lévy et al., Chem. Mater.; 2002; 14(9) pp 3715; Nanochemistry: "Synthesis and Characterization of Multifunctional Nanoclinics for Biological Applications"). AS nanoparticulas foram incubadas durante 24 horas com células MCF7 (trazendo o receptor LHRH) e observadas por microscópio confocal laser. A figura 5 apresenta uma imagem registrada após 24h e mostra uma acumulação das nanoparticulas nas membranas e nos núcleos das células.
5. Protocolo de administração no animal e tratamento. As nanoparticulas estão dispersadas em uma solução isotônica (PBS, Salina) a uma concentração indo de 1 a 20 mg/ml. Injeções de 0,5ml são feitas por via intravenosa, intratumoral ou intraperitonal. 24 a 48 horas pós-injeção, os animais são submetidos aos X: - Corpo inteiro para o diagnóstico ou o tratamento das metastases. Os raios X utilizados podem ser gerados pelos equipamentos de radiografia usuais; - Focalizados para o tratamento de um tumor sólido ou de uma zona particular do corpo. Estratégias complementares podem ser aplicadas: - após uma injeção simples, múltiplas exposições dos raios X são realizadas; - múltiplas injeções (espaçadas de várias semanas), a cada vez seguida de uma exposição simples ou múltipla; - múltiplas injeções (espaçadas de várias dias), seguida de uma exposição simples ou múltipla.
Claims (28)
1. Partícula ou agregado nanoparticulado compósito biocompatível, capaz de gerar radicais livres ou calor sob excitação por raios X, caracterizada(o) pelo fato de que compreende: - um núcleo compreendendo um primeiro composto inorgânico que absorve os raios X e que emite a energia UV-visível, e um segundo composto, inorgânico ou orgânico, que absorve a energia UV-visível e que produz radicais livres em contato com a água ou o oxigênio, e - de maneira facultativa, um revestimento biocompatível.
2. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizada(o) pelo fato de que seu tamanho está compreendido entre 4 e 250 nm, de preferência entre 4 e 100 nm, e mais preferencialmente entre 4 e 50 nm.
3. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada(o) pelo fato de que o primeiro composto inorgânico está sob a forma de óxido, hidróxido, oxissulfeto ou de sal, dopado com uma terra rara, de preferência a uma concentração em cátions inferior a 15% em solução sólida.
4. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada(o) pelo fato de que o primeiro composto inorgânico é escolhido dentre Y2O3, (Y,Gd)2O3, CaWO4, GdO2S, LaOBr, YTaO3, BaFCl, Gd2O2S, Gd3Ga5O12, HfGeO4, Rb3Lu(PO4)2 e Cs3Lu(PO4)2, dopado com uma terra rara escolhida dentre Gd, Eu, Tb, Er, Nb, Pr e Ce.
5. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com a reivindicação 4, caracterizada(o) pelo fato de que o primeiro composto inorgânico é escolhido dentre Y2O3 dopado com Gd, Eu ou Tb.
6. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com a reivindicação 4, caracterizada(o) pelo fato de que o primeiro composto inorgânico é o HfGeO4 em solução mista com Zr.
7. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada(o) pelo fato de que o segundo composto é um composto inorgânico escolhido dentre os compostos semicondutores, de preferência TiO2, ZnO, CdS, CdSe, CdTe, MnTe e soluções mistas, eventualmente dopados.
8. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada(o) pelo fato de que o primeiro composto inorgânico forma o âmago do núcleo, e em que o segundo composto se apresenta sob forma de uma camada ou de nanopartículas na superfície do âmago.
9. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada(o) pelo fato de que os dois compostos inorgânicos do núcleo estão dispostos em multicamadas sucessivas.
10. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com a reivindicação 9, caracterizada(o) pelo fato de que o âmago do núcleo formado pelo primeiro composto inorgânico apresenta uma dimensão compreendida entre 5 e 50 nm, e em que a camada formada pelo segundo composto na superfície do âmago possui uma espessura compreendida entre 1 e 30 nm.
11. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada(o) pelo fato de que os dois compostos do núcleo estão presentes sob forma de uma mistura de nanopartículas.
12. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada(o) pelo fato de que a relação da quantidade ou da concentração do primeiro composto sobre o segundo composto está compreendida entre 0,2 e 5.
13. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada(o) pelo fato de que ela compreende, além, disso um elemento de superfície que permite se alvejar especificamente células ou tecidos biológicos.
14. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada(o) pelo fato de que ela inclui um revestimento que permite a difusão de pequenas moléculas e de radicais livres.
15. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com a reivindicação 14, caracterizada(o) pelo fato de que o revestimento é composto de uma estrutura amorfa ou cristalina porosa, de preferência ela compreende um composto escolhido dentre a sílica, a alumina, o PEG e o Dextran.
16. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizada(o) pelo fato de que o elemento de superfície que permite alvejar especificamente células ou tecidos biológicos está ligado ao revestimento.
17. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada(o) pelo fato de que o elemento para alvejar a superfície é uma estrutura biológica ou química que apresenta uma afinidade para moléculas presentes no corpo humano ou animal, tal como um peptídeo, polipeptídeo, nucleotídeo, polinucleotídeo, um hormônio ou uma vitamina.
18. Partícula ou agregado nanoparticulado, caracterizada(o) pelo fato de que ela compreende um âmago compreendendo o Y2O3:Gd recoberto por uma camada de TiO2, e um revestimento à base de SiO2.
19. Partícula ou agregado nanoparticulado, caracterizada(o) pelo fato de que ela compreende um núcleo compreendendo micropartículas de Y2O3:Tb e de TiO2, e um revestimento à base de dextrano.
20. Partícula ou agregado nanoparticulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada(o) pelo fato de que sua forma é essencialmente esférica.
21. Processo de produção de partículas ou agregados nanoparticulados tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizadopelo fato de que ele compreende: - a mistura dos dois compostos tais como definidos nas reivindicações 1 a 20 para formar uma partícula ou um agregado e, eventualmente - o revestimento da partícula ou agregado.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que ele compreende: - a preparação do âmago da partícula compreendendo o primeiro composto inorgânico, - o recobrimento do âmago assim formado por uma camada compreendendo o segundo composto e, de maneira preferida, - o revestimento da partícula ou agregado assim obtido por um material poroso.
23. Composição farmacêutica ou de diagnóstico, caracterizadapelo fato de que compreende partículas ou agregados nanoparticulados tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
24. Utilização de partículas ou agregados nanoparticulados tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou de uma composição tal como definido na reivindicação 23, em combinação com os raios X, caracterizada pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento destinado à destruição de células alvos.
25. Utilização de partículas ou agregados nanoparticulados tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou de uma composição tal como definida na reivindicação 23, em combinação com os raios UV, caracterizada pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento destinado à destruição de células alvos superficiais ou células alvos das cavidades.
26. Utilização de partículas ou agregados nanoparticulados tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou de uma composição tal como definida na reivindicação 23, em combinação com os raios X ou UV, caracterizadapelo fato de que é para a fabricação de um agente destinado à detecção ou a visualização de células, tecidos ou órgãos.
27. Utilização de acordo com a reivindicação 24, 25 ou 26, caracterizada pelo fato de que células alvos são células cancerígenas.
28. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27, caracterizadapelo fato de que os raios são aplicados utilizando-se um sistema de radioterapia ou de radiografia.
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